Senshio 60 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Senshio 60 mg
Senshio е показан за лечение на умерена до тежка симптоматична вулвовагинална атрофия
(VVA) при жени след менопауза.
Дозировка
Препоръчителната доза е една таблетка 60 mg веднъж дневно с храна, която се приема по едно и също време всеки ден.
Ако е пропусната доза, тя трябва да се приеме с храна веднага след като пациентката се сети. В един и същи ден не трябва да се приема двойна доза.
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациентки над 65-годишна възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациентки с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациентки с лека до умерена степен на чернодробно увреждане.
Оспемифен не е проучван при пациентки с тежка степен на чернодробно увреждане, следователно Senshio не се препоръчва за употреба при такива пациентки (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на оспемифен в педиатричната популация за показанието за лечение на умерена до тежка симптоматична VVA при жени след менопауза.
Начин на приложение
Перорално приложение
Една таблетка трябва да се гълта цяла, веднъж дневно, с храна, по едно и също време всеки ден.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Активна или анамнеза за венозна тромбоемболия (ВТЕ), включително дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на вена на ретинатa.
-
Необяснимо вагинално кървене.
-
Пациентки със съмнение за рак на гърдата или пациентки, подложени на активно лечение (включително адювантна терапия) за рак на гърдата (вж. точка 4.4).
-
Подозирани или активни злокачествени заболявания, зависими от половите хормони (напр. рак на ендометриума).
-
Пациентки с признаци или симптоми на хиперплазия на ендометриума. Безопасността при тази група пациентки не е проучена.
За лечение на вулвовагинална атрофия приемът на оспемифен трябва да започне само за симптоми, които влияят неблагоприятно на качеството на живот, т.е. диспареуния и вагинална сухота. Във всички случаи трябва да се извърши внимателна преценка на рисковете и ползите най-малко веднъж годишно, като се вземат предвид и други симптоми на менопаузата, ефектите върху тъканите на матката и гърдата, тромбоемболични и мозъчносъдови рискове.
Оспемифен трябва да се приема дотогава, докато ползата надвишава риска. Ендометриални находки
В клинични проучвания се наблюдава средно увеличение от 0,8 mm в дебелината на ендометриума след 12 месеца (както е оценено от определената в протокола ехография) и не се наблюдава увеличение на вагиналното кървене или зацапване в групата, лекувана с оспемифен, в сравнение с групата, приемаща плацебо. Ако кървене или зацапване се появи при лечението или продължава след прекратяване на лечението, това винаги трябва да бъде изследвано, което може да включва ендометриална биопсия, за да се изключи злокачествено заболяване на ендометриума. Честотата на хиперплазия на ендометриума е 0,3% (1 случай от 317 биопсии)
1 година след лечение с горна граница на 95% доверителен интервал 1,74% (вж. точка 5.1). При жени след менопауза, които са получавали лечение с оспемифен за период до 1 година, доброкачествени ендометриални полипи се съобщават при 0,4% в сравнение с 0,2% при жени, приемали плацебо.
Венозни тромбоемболични събития (ВТЕ)
Рискът от развитие на ВТЕ (дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия) се увеличава с други селективни модулатори на естрогенните рецептори (СМЕР). Рискът от ВТЕ, свързан с оспемифен, не може да се изключи. Общоприетите рискови фактори за ВТЕ включват напреднала възраст, фамилна анамнеза, тежко затлъстяване (BMI>30 kg/m2) и системен лупус еритематодес (СЛЕ). Рискът от ВТЕ е временно повишен при продължително обездвижване, голяма травма или голяма операция. Оспемифен трябва да се преустанови най-малко 4 до
6 седмици преди и по време на продължително обездвижване (напр. възстановяване след
хирургична интервенция, продължителна почивка на легло). Лечението трябва да се възобнови, само след като пациентката отново стане мобилна.
Ако възникне ВТЕ след започване на лечението, то трябва да се преустанови. Пациентките трябва да бъдат съветвани да се свържат със своя лекар веднага, когато изпитат потенциален тромбоемболичен симптом (напр. болезнен оток на крака, внезапна болка в гърдите, диспнея).
Мозъчносъдови събития
Рискът от мозъчносъдови събития е евентуално увеличен при други СМЕР. Рискът от мозъчносъдови събития, свързан с оспемифен, не може да се изключи. Това трябва да се има предвид, когато се предписва оспемифен на жени в постменопауза с анамнеза за инсулт или други значими рискови фактори за инсулт.
Съществуваща вече гинекологична патология, различна от признаците на вагинална атрофия
Налице са ограничени данни от клинични проучвания за използването на оспемифен при пациентки с други гинекологични заболявания. Препоръчва се всяка допълнителна патология да бъде изследвана и да се лекува по подходящ начин преди започване на оспемифен.
Рак на гърдата
Оспемифен не е официално проучван при жени с анамнеза за рак на гърдата. Липсват данни от съпътстващата му употреба с лекарствени продукти, използвани при лечението на ранен или напреднал стадий на рак на гърдата. Следователно оспемифен трябва да се използва за лечение на VVA само след като лечението на рака на гърдата, включително адювантна терапия, е завършено.
Горещи вълни
Оспемифен може да увеличи честотата на горещите вълни и не е ефективен при намаляване на горещи вълни, свързани с недостиг на естроген. При някои асимптомни пациентки горещи вълни могат да възникнат при започване на лечението. Около 1% от пациентките са преустановили клиничната програма фаза 2/3 поради горещи вълни.
Едновременно приложение с флуконазол
Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на оспемифен с флуконазол (вж. точка 4.5). Ако е необходимо, поради нарушена поносимост, приемът на оспемифен трябва да се прекрати, докато трае лечението с флуконазол.
Съдържание на лактоза
Senshio съдържа лактоза. Пациентки с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Съдържание на натрий
Senshio съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху оспемифен
Флуконазол, умерен CYP3A/умерен CYP2C9/силен CYP2C19 инхибитор, увеличава площта под кривата концентрация-време (AUC) на оспемифен 2,7 пъти. Тези резултати предполагат, че може да се очаква едновременното приложение на оспемифен с всеки лекарствен продукт, който инхибира активността на CYP3A4 и CYP2C9 (напр. флуконазол), да увеличи експозицията на оспемифен по подобен начин. По тази причина се препоръчва повишено внимание при едновременното приложение на флуконазол с оспемифен. В случай на нарушена толерантност към оспемифен, приемът на оспемифен трябва да се спре, докато трае лечението с флуконазол.
Кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4 и умерен инхибитор на P-гликопротеин, увеличава AUC на оспемифен 1,4 пъти. Това увеличение не се счита за клинично значимо предвид присъщата фармакокинетична вариабилност на оспемифен. Следователно няма причина да се очаква, че силни инхибитори на CYP3A4 биха предизвикали клинично значима промяна в експозицията на оспемифен. Едновременното приложение на оспемифен със силни/умерени инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва при пациенти, за които е известно или се подозира, че са CYP2C9 бавни метаболизатори въз основа на определяне на генотипа или анамнеза/опит с други CYP2C9 субстрати.
Рифампицин, силен индуктор на ензима CYP3A/CYP2C9, намалява AUC на оспемифен с 58%. Следователно може да се очаква едновременното приложение на оспемифен със силни ензимни индуктори като карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион и рифабутин, да намали експозицията на оспемифен, което може да понижи клиничния ефект.
Инхибирането на UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 или UGT1A8 може потенциално да засегне глюкуронирането на оспемифен и/или 4-хидроксиоспемифен.
При здрави участници абсорбцията на оспемифен не се засяга от едновременното приложение на перорален омепразол, лекарствен продукт, който повишава стомашното pH.
Ефекти на оспемифен върху други лекарствени продукти
Проучвания за взаимодействията са проведени със субстрати сонди за CYP2C9 (варфарин), CYP3A4 (мидазолам), CYP2C19 и CYP3A4 (омепразол), и CYP2B6 (бупропион). Оспемифен не предизвиква клинично значима промяна при експозиция на субстратите, което показва, че оспемифен не засяга активността на тези ензими in vivo в клинично значима степен.
Оспемифен и основният му метаболит 4-хидроксиоспемифен инхибира транспортера на органични катиони (OCT)1 in vitro в клинично значими концентрации. По тази причина оспемифен може да повиши концентрациите на лекарствени продукти, които са субстрати на OCT1 (напр. метформин, ацикловир, ганцикловир и оксалиплатин).
In vitro оспемифен и 4-хидроксиоспемифен инхибират глюкуронирането основно чрез UGT1A3 и UGT1A9 в клинично значими концентрации. Може да бъде засегната фармакокинетиката на лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез UGT1A3 и UGT1A9, когато се прилагат едновременно с оспемифен, затова едновременното приложение трябва да се извършва с повишено внимание.
Безопасността на използване на оспемифен едновременно с естрогени или други СМЕР, като тамоксифен, торемифен, ралоксифен и базедоксифен, не е проучена и едновременната употреба не се препоръчва.
Благодарение на неговата липофилна природа и абсорбционни характеристики, взаимодействие между оспемифен и лекарствени продукти, като орлистат, не може да се изключи. Ето защо се препоръчва повишено внимание, когато оспемифен се комбинира с орлистат. Трябва да се направи клинично наблюдение за намаляване на ефикасността на оспемифен.
Бременност
Senshio е показан за употреба само при жени след менопауза и не трябва да се използва при жени с детероден потенциал. Ако по време на лечение с оспемифен настъпи бременност, приемът на оспемифен трябва веднага да се преустанови.
Липсват данни от употребата на оспемифен при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Кърмене
Senshio не трябва да се използва в периода на кърмене.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са горещи вълни (7,5%)
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органни класове по MedDRA и по честота. Честотата е дефинирана като много чести (≥1/10); чести (от ≥1/100 до <1/10); нечести (от ≥1/1 000 до <1/100); редки (от ≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции
| Системо-органни класове по MedDRA | Чести | Нечести |
| Инфекции и инфестации | Вулвовагиналнакандидоза/гъбични инфекции | - |
| Нарушения на имунната система | - | Лекарствена свръхчувствителностб, Свръхчувствителностб,Подуване на езика |
| Нарушения на нервната система | Главоболиев | |
| Съдови нарушения | Горещи вълниг | - |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив (включителноеритематозен обрив, генерализиран обрив) | Сърбеж Уртикария |
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан | Мускулни спазми | - |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | Вагинално течение,Генитално течение, Вагинален кръвоизлив | Ендометриална хипертрофияa(дебелина на ендометриума чрез ехографско изследване) |
a Ендометриална хипертрофия е термин от речника MedRA, който представлява ехографски находки за дебелина на ендометриума.
б Съобщени са реакции на свръхчувствителност, включително нежелани реакции, изброени в нарушенията на кожата и подкожната тъкан, подуване на езика, оток на фаринкса и стягане в гърлото.
в Честотата на главоболието, обявена в таблицата, е изчислена от клинични проучвания Фаза 2/3, където честотата е сравнима между групите на 60 mg оспемифен (5,4%) и плацебо (5,9%).
г.Горещи вълни, включително хиперхидроза. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Оспемифен е прилаган на пациентки в единични дози до 800 mg/ден и в многократни дози до 240 mg/ден в продължение на 7 дни и до 200 mg/ден за 12 седмици. Няма специфичен антидот на оспемифен. В случай на предозиране трябва да се предприемат общи поддържащи мерки въз основа на признаците и симптомите на пациентката.
Фармакологични свойства - Senshio 60 mg
Фармакотерапевтична група: Полови хормони и средства, повлияващи половата система, селективни модулатори на естрогенните рецептори; ATC код: G03XC05
Фармакодинамични ефекти
Оспемифен е нестероиден селективен модулатор на естрогенните рецептори. Понижението в нивата на естроген, които се появяват след менопауза, води до VVA,
характеризираща се с намалено съзряване на вагиналните епителни клетки, прогресивно намаляване на съдовете на вагиналните тъкани и намаляване на овлажняването. Съдържанието на гликоген във вагиналните епителни клетки също намалява, което води до намаляване на колонизацията с лактобацили и увеличаване на вагиналното рН. Тези промени водят до клинични признаци, които включват вагинална сухота, зачервяване, патехии, бледост и лющене на лигавицата. В допълнение тези промени могат да доведат до хронични симптоми, свързани с VVA, най-честите от които са вагинална сухота и диспареуния.
Биологичните действия на оспемифен са медиирани чрез свързване на оспемифен и главния му метаболит с естрогенните рецептори. Относителният принос на метаболита към фармакологичния ефект се оценява на около 40%. Това свързване води до активиране на някои естрогенни пътища (агонизъм) и блокада на други естрогенни пътища (антагонизъм). Профилът на биологична активност при хора се дължи предимно на основното съединение.
Неклинични находки показват, че оспемифен и главният му метаболит имат подобен на естрогена ефект във влагалището, като увеличават клетъчното съзряване и овлажняването на вагиналния епител. В млечната жлеза те имат предимно естроген-антагонистичен ефект. В костите оспемифен действа подобно на агонист. В матката оспемифен и главният му метаболит имат слаби частични ефекти на агонист/антагонист. Тези неклинични находки са в съответствие с констатациите от клинични проучвания, в които оспемифен демонстрира ползи
за вагиналната физиология, без очевидни подобни на естроген ефекти върху тъканта на гърдата (вж. подзаглавие „Клинична ефикасност и безопасност“).
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната ефикасност и безопасност на оспемифен са определени основно от две многоцентрови, плацебо-контролирани проучвания с продължителност 12 седмици (проучвания15-50310 и 15-50821) и трето дългосрочно проучване за безопасност с продължителност 52 седмици (проучване 15-50718) при пациентки след менопауза с VVA. В тези проучвания общо 1 102 пациентки са получавали 60 mg оспемифен, а 787 пациентки са получавали плацебо.
В двете 12-седмични проучвания (проучвания 15-50310 и 15-50821) 739 пациентки са получавали оспемифен, а 724 пациентки са получавали плацебо. Всички пациентки са получили нехормонален вагинален лубрикант за употреба при необходимост. По тази причина ефектите по отношение на крайните точки за ефикасност в групата на лечение с оспемифен са в допълнение към тези, постигнати при използване само на лубрикант. Проучваната популация е била съставена от жени в добро общо здравословно състояние след менопауза на възраст между 41 и 80 години (средна възраст = 59 години), които на изходно ниво са имали ≤5,0% повърхностни клетки във вагинална намазка, вагинално рН >5,0 и за които се е изисквало да имат най-малко един умерен или тежък симптом на VVA, като пациентките е трябвало да изберат симптома, който е бил най-притесняващ (most bothersome. MBS). Има четири съставни първични крайни точки, за които е оценена промяната от изходното ниво: процент парабазални клетки и повърхностни клетки във вагинална намазка, вагинално рН и MBS на VVA (сухота или диспареуния).
Дългосрочното проучване (проучване 15-50718) е било 52-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за безопасност и ефикасност при 426 жени след менопауза с интактна матка. От 426-те пациентки, включени в проучването, 363 (85,2%) са били рандомизирани да получават веднъж дневно перорални дози оспемифен 60 mg, а
63 (14,8%) са били рандомизирани на плацебо. Средната възраст на участниците е 61,7 години в групата на оспемифен 60 mg и 62,9 години в групата на плацебо.
Клинична ефикасност
Физиологични отговори (обективни измерители)
Оспемифен (ОСП) е подобрил физиологичните промени след менопауза. В две отделни 12- седмични основни проучвания (проучвания 15-50310 и 15-50821) оспемифен се свързва със статистически значимо средно намаление спрямо изходното ниво на процента на парабазални клетки и вагинално рН и статистически значимо средно увеличение от изходното ниво на процента на повърхностни клетки в сравнение с плацебо (p <0,001 за всеки параметър) в седмици 4 и 12. Това подобрение в обективните измерители (повърхностни и парабазални клетки, и рН) се запазва при лекувани с оспемифен жени в дългосрочно проучване до
52 седмици. Величината на ефекта е подобна в трите проучвания (проучвания 15-50310, 15- 50821 и 15-50718).
Симптоми (субективни измерители)
Най-притесняващият симптом (MBS) е оценен на изходно ниво, в седмици 4 и 12 със скор за тежест както следва: Липсва=0, Лек=1, Умерен=2, Тежък=3. Таблица 2 показва средната промяна в скора за тежест на MBS след 12 седмици със свързаното статистическо изследване за разликата спрямо плацебо за проучвания 15-50310 и 15-50821.
Таблица 2: Първичен анализ за ефикасност - промяна от изходното ниво до 12-та седмица на най-притесняващ симптом (ITT, LOCF)
| Проучване | Сухота | Диспареуния | ||||
| 60 mg OSP | Плацебо | p-стойност(P) | 60 mg OSP | Плацебо | p-стойност(P) | |
| Проучване15-50310 | -1,26 | -0,84 | 0,021 | -1,19 | -0,89 | 0,023 |
| Проучване15-50821 | -1,3 | -1,1 | 0,0803 | -1,5 | -1,2 | 0,0001 |
Таблица 3 показва процента пациентки, които съобщават за промени в MBS в 12-та седмица.
„Подобрение“ се определя като намаление в скора за тежест с 1 или повече.
„Облекчение“ се определя като липса на или само леки симптоми в 12-та седмица.
„Значително подобрение“ е ограничено до пациентки, които са имали умерени или тежки MBS в началото и наблюдаваните промени са от „тежък“ на „лек“ или от „умерен“ на „липсващ“.
Таблица 3. Процент пациентки с подобрение, облекчение или значително подобрение на MBS след 12 седмици на оспемифен спрямо плацебо (ITT, LOCF)
| Подобрение | Облекчение | Значително подобрение | ||||
| 60 mg OSP | Плацебо | 60 mg OSP | Плацебо | 60 mg OSP | Плацебо | |
| Проучване15-50310Сухота | 74,6% | 57,7% | 66,1% | 49,0% | 42,4% | 26,9% |
| P=0,0101 | P=0,0140 | P=0,0172 | ||||
| Проучване15-50821Сухота | 70,6% | 68,2% | 61,9% | 53,2% | 46,3% | 34,3% |
| P=0,7134 | P=0,1380 | P=0,0385 | ||||
| Проучване15-50310Диспареуния | 68,3% | 54,1% | 57,5% | 41,8% | 40,8% | 29,5% |
| P=0,0255 | P=0,0205 | P=0,0799 | ||||
| Проучване15-50821Диспареуния | 79,9% | 63,9% | 63,0% | 47,4% | 52,8% | 38,7% |
| P=0,0000 | P=0,0001 | P=0,0006 | ||||
И в двете проучвания се наблюдава тенденция за подобряване на MBS от изходното ниво до седмица 4 в полза на оспемифен в сравнение с плацебо, въпреки че разликата не е статистически значима.
Клинична безопасност
При всички плацебо контролирани клинични проучвания на оспемифен дълбока венозна тромбоза е възникнала при честота приблизително 3,65 случая на 1 000 пациентогодини при 60 mg оспемифен (95% доверителен интервал от 0,44 до 13,19) спрямо 3,66 случая на 1 000 пациентогодини за плацебо (95% доверителен интервал от 0,09 до 20,41; относителният риск е 1,0).
Безопасността по отношение на ендометриума при жени е оценена на изходно ниво и седмица 12 в две 12-седмични проучвания фаза 3 (проучвания 15-50310 и 15-50821: оспемифен, n=302; плацебо, n=301). За пациентките, завършили продължението на проучване 15-50310 (оспемифен, n=41; плацебо, n=18) и за пациентките в дългосрочното, 52-седмично проучване за безопасност (проучване 15-50718: оспемифен, n=276; плацебо, n=46), безопасността по отношение на ендометриума е оценена чрез ендометриална биопсия на изходно ниво и след
12 месеца. Общо на 317 пациентки на оспемифен и 64 пациентки на плацебо е направена биопсия на изходно ниво и на седмица 52. Няма съобщения за случаи на хиперплазия на ендометриума в никоя от времевите точки.
Една пациентка (0,3%) е развила хиперплазия на ендометриума в групата на оспемифен (обикновена хиперплазия, без атипизъм) 88 дни след последната доза от изпитваното лекарство. Нито една от пациентките в двете групи не е развила ендометриален рак или рак на гърдата по време на проучванията. Във всички плацебо контролирани клинични проучвания не е имало значителна разлика в нежеланите реакции, свързани с гърдите, между оспемифен и плацебо.
Честотата на абнормни, но не клинично значими, находки при палпация на гърдата и мамография намаляват в популацията на оспемифен 60 mg по време на 1-годишно проучване (проучване 15-50718) съответно от 1,6% до 0,6% и от 11,8% до 8,1%. За разлика от това абнормите находки без клинична значимост при мамография са се увеличили в популацията на плацебо от 6,5% на 8,3%. Не са намерени абнормни находки при палпация на гърдата в групата на плацебо на изходно или в края на проучването.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с оспемифен във всички подгрупи на педиатричната популация при VVA (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Оспемифен се абсорбира бързо след перорално приложение, с Tmax от около 3 – 4 часа след прием след хранене. Абсолютната бионаличност на оспемифен не е установена. Средните стойности на Cmax и AUC0-24hr на оспемифен са съответно 785 ng/ml и 5 448 ng•hr/ml след многократно прилагане на оспемифен 60 mg веднъж дневно след хранене.
Когато оспемифен се приема с богата на мазнини храна, Cmax и AUC са съответно 2,5 и 1,9 пъти по-високи, с по-ниска вариабилност спрямо прием на гладно. Бедна на мазнини храна води до приблизително двукратно повишаване на експозицията на оспемифен, а богата на мазнини храна води до приблизително трикратно повишаване на експозицията на оспемифен в две проучвания за ефекта на храната с таблетни форми, различни по състав от продукта на пазара. Препоръчва се оспемифен да се приема с храна по едно и също време всеки ден.
Разпределение
Оспемифен и 4-хидроксиоспемифен са (и двата > 99%) свързани във висока степен със серумните протеини. Разделението плазма/кръвни клетки на [14C]-оспемифен (< 3%) и [14C]-4- хидроксиоспемифен (< 2%) е ниско. Привидният обем на разпределение е 448 l.
Биотрансформация
Оспемифен и основният му метаболит 4-хидроксиоспемифен се метаболизират по няколко метаболитни пътя, като основните участващи ензими са UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 и UGT1A8, както и CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19. Основният метаболит, 4-хидроксиоспемифен, показва елиминиране, ограничено от скоростта на образуването му (с t1/2, подобен на основното съединение) при проучване за баланс на масите при човека. Основният радиоактивен компонент в плазмата и фекалиите е оспемифен, а главният метаболит е 4-хидроксиоспемифен. Оспемифен и 4-хидроксиоспемифен възлизат съответно на около 20% и 14% от общата радиоактивност в серума. Привидният общ телесен клирънс е 9,16 l/час, като се използва популационен подход.
In vitro оспемифен и 4-хидроксиоспемифен не инхибират и не индуцират активността на ензимите CYP450 при клинично значими концентрации. In vitro оспемифен и
4-хидроксиоспемифен инхибират глюкуронирането чрез UGT1A3 и UGT1A9 в клинично значими концентрации. В in vitro проучвания оспемифен е слаб инхибитор на CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 и CYP2D6. Освен това in vitro проучвания са показали, че оспемифен е слаб индуктор на CYP3A4 и CYP2B6. В in vitro проучвания оспемифен и
4-хидроксиоспемифен не инхибират P-гликопротеина (P-gp), протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), полипептид, транспортиращ органични аниони (OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, транспортер на органични аниони (OAT)1, OAT3 или транспортери експортна помпа за жлъчни соли (BSEP) в клинично значими концентрации. Не е известно дали оспемифен е субстрат за BCRP в червата. Затова трябва да се внимава, ако оспемифен се прилага с инхибитор на BCRP.
Елиминиране
Привидният терминален полуживот на оспемифен при жени след менопауза е приблизително 25 часа. След перорално приложение на [3-H]-оспемифен на гладно, приблизително 75% и 7% от дозата се екскретира съответно в изпражненията и урината. По-малко от 0,2% от дозата на оспемифен се екскретира непроменена в урината. След еднократно перорално приложение на 60 mg оспемифен след хранене 17,9%, 10,0% и 1,4% от приетата доза се екскретират в изпражненията съответно като оспeмифен, 4-хидроксиоспемифен и 4’-хидроксиоспемифен. Съдбата на останалото количество е неизвестна, но може да бъде обяснена с образуването на глюкуронидни метаболити.
Линейност/нелинейност
Оспемифен показва линейна фармакокинетика при прием след хранене в рамките на дозовия диапазон от 60 mg до 240 mg.
Специални популации
Възраст
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на оспемифен в проучения възрастов диапазон (40-80 години). Не е необходимо коригиране на дозата при пациентки в старческа възраст.
Педиатрична популация
Фармакокинетични проучвания с оспемифен не са провеждани в педиатричната популация.
Бъбречно увреждане
Бъбречният клирънс на непроменено активно вещество е второстепенен път на елиминиране, по-малко от 0,2% от дозата на оспемифен се екскретира непроменена в урината. При пациентки с тежка степен на бъбречно увреждане експозицията на оспемифен е повишена с около 20% в сравнение със съответстващи здрави участници. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики между пациентки с тежка степен на бъбречно увреждане и здрави участници. Тази разлика не се счита за клинично значима и не се налага корекция на дозата при пациентки с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Оспемифен се метаболизира главно в черния дроб. Фармакокинетиката на оспемифен е само леко засегната от лека и умерена степен на чернодробно увреждане (5-9 по Child Pugh) в сравнение със съответстващи здрави контроли. При пациентки с умерена степен на чернодробно увреждане експозицията на оспемифен и 4-хидроксиоспемифен е приблизително 30% и 70% по-висока. Тези промени във фармакокинетиката на оспемифен при умерена степен на чернодробно увреждане не се считат за клинично значими, като се имат предвид присъщите фармакокинетични вариации на оспемифен. Не е необходима корекция на дозата при пациентки с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на
оспемифен не е проучвана при пациентки с тежка степен на чернодробно увреждане (скор по
Child-Pugh >9).
Пол
Senshio е показан за употреба само при жени след менопауза.
Раса
Фармакокинетичните различия поради расова принадлежност са били проучени при 1 091 жени след менопауза, в това число 93,1% бели, 3,9% чернокожи, 1,8% азиатки и 1,1% други в проучвания на VVA. Няма забележими разлики в плазмените концентрации на оспемифен между тези групи; влиянието на расата обаче не може да бъде категорично определено.
Бавни метаболизатори на CYP2C9
CYP2C9 и CYP3A4 участват в метаболизма на оспемифен. Едновременното приложение на кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, повишава AUC на оспемифен 1,4 пъти. При бавни метаболизатори на CYP2C9 едновременното приложение на инхибитори на CYP3A4 може да повиши в по-голяма степен системната концентрация на оспемифен. Поради това едновременното приложение на оспемифен със силни/умерени инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва при пациенти, за които е известно или се подозира, че са бавни метаболизатори на CYP2C9 въз основа на определяне на генотипа или анамнеза/опит с други CYP2C9 субстрати.
Фармацевтични данни - Senshio 60 mg
Ядро на таблетката
Силициев диоксид, колоиден (E 551)
Магнезиев стеарат (E 578) Манитол (E 421) Микрокристална целулоза (E 460) Повидон (E 1201)
Прежелатинизирано нишесте (царевично) Натриев нишестен гликолат (тип A)
Филмово покритие
Хипромелоза (E 464) Лактоза монохидрат Титанов диоксид (E 171) Триацетин (E 1518)
Макрогол (E 1521)
Блистер от PVC/PVdC-алуминий
Опаковки от 7, 28 или 84 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.