Dovprela е показан в комбинация с бедаквилин и линезолид за лечение на

• възрастни с белодробна туберкулоза (ТБ), причинена от Mycobacterium tuberculosis, резистентна към изониазид, рифампицин, флуорохинолон и инжекционни антибактериални лекарства за втора линия на лечение и

• възрастни с белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към изониазид и към рифампицин, които са с непоносимост към лечението или без отговор към стандартното лечение (вж. точки 5.1).

  Трябва да се имат предвид официалните препоръки за подходящо използване на антибактериални средства.

Лечението с претоманид трябва да се започва и проследява от лекар с опит в лечението на ТБ, причинена от резистентен към лекарства M. tuberculosis.

Претоманид трябва да се прилага чрез директно наблюдавана терапия (directly observed therapy

- DOT) или в съответствие с местната практика.

Дозировка

Препоръчителната доза е 200 mg (една таблетка) претоманид веднъж дневно в продължение на 26 седмици.

Може да се обмисли терапия с по-голяма продължителност при пациенти, които не са отговорили адекватно на лечението към седмица 26, като това трябва да се решава индивидуално във всеки отделен случай (вж. точка 5.1).

Претоманид трябва да се прилага само в комбинация с бедаквилин (400 mg веднъж дневно в продължение на 2 седмици, последван от 200 mg 3 пъти седмично [с най-малко 48 часа между дозите] перорално за общо 26 седмици) и линезолид (600 mg дневно през устата за до

26 седмици).

Трябва да се направи справка с продуктовата информация за бедаквилин и линезолид за допълнителна информация относно употребата на тези лекарствени продукти.

В допълнение, вижте точка 5.1 за подробности от проучването.

Прекратяване на курса на лечение с претоманид-бедаквилин-линезолид (вж. също раздели 4.4, 4.8 и 5.1)

• Ако по някаква причина бъде прекратено прилагането на бедаквилин, или претоманид, цялата схема на комбинирано лечение трябва да бъде прекратена.

• Ако се стигне до трайно спиране на приложението на линезолид по време на първите четири последователни седмици от лечението, цялата схема на комбинирано лечение трябва да бъде прекратена.

• Ако се стигне до спиране на приложението на линезолид след първите четири седмици на последователнo лечение, схемата може да бъде продължена само с бедаквилин или претоманид.

Пропуснати дози

Всички пропуснати дози претоманид и бедаквилин трябва да бъдат допълнени в края на лечението. Пропуснатите поради нежелани реакции към линезолид дози, не трябва да се допълват в края на лечението.

Вижте продуктовата информация на бедаквилин и линезолид за допълнителна информация за тези лекарствени продукти.

Продължителност на лечението

Общата продължителност на лечението с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид е 26 седмици. Данните за по-продължително лечение са ограничени. Може да се обмисли терапия с по-голяма продължителност при пациенти, които не са отговорили адекватно на лечението към седмица 26, като това трябва да се решава индивидуално във всеки отделен случай (вж. точка 5.1).

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Има ограничени клинични данни за употребата на претоманид при пациенти в старческа възраст. Така безопасността и ефикасността на претоманид при пациенти в старческа възраст не са установени.

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на претоманид в популации с чернодробно увреждане не са установени (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Безопасността и ефикасността на претоманид в популации с бъбречно увреждане не са установени. Липсват данни. Не се препоръчва употребата при пациенти с бъбречно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на претоманид при деца и юноши все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Претоманид трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се гълтат с вода.

Свръхчувствителност към активното вещество, други нитроимидазоли или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Безопасността и ефективността на претоманид не са установени за употребата му в комбинация с лекарствени продукти, различни от бедаквилин и линезолид като част от препоръчителната схема на лечение, поради което претоманид не трябва да се използва като част от друго лечение.

Хепатотоксичност

Възможно е да настъпи хепатотоксичност при използване на терапевтична схема с претоманид, бедаквилин и линезолид. Трябва да се проследяват лабораторните показатели, свързани с чернодробната функция. Алкохолът и хепатотоксичните лекарствени продукти (включително растителните добавки), различни от посочените в показанието за индикация (вж. точка 4.1), трябва да се избягват по време на лечението, особено при пациенти с нарушена чернодробна функция.

По време на цялото лечение трябва да се обръща внимание на симптоми и признаци (като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб и хепатомегалия). Трябва да се проследяват лабораторните показатели (аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST], алкална фосфатаза и билирубин) в началото на лечението и минимум веднъж седмично през първия месец от лечението, през седмица през месец 2, и веднъж месечно след това по време на лечението и при необходимост. Ако се появят данни за ново нарушение на чернодробната функция или влошаването на налично такова, трябва да се направи тест за вирусен хепатит и трябва да се прекрати употребата на други хепатотоксични лекарствени продукти. Лечението с цялата комбинирана схема трябва да се прекъсне, ако:

• Повишаването на аминотрансферазата е свързано с повишаване на общия билирубин до над 2 пъти горната граница на нормата.

• Повишаването на аминотрансферазата е над 8 пъти горната граница на нормата.

• Повишаването на аминотрансферазата е над 5 пъти горната граница на нормата и продължава повече от 2 седмици.

  Лечението може да се започне отново при стриктно наблюдение, когато чернодробните ензими и клиничните симптоми се нормализират.

  Промяна/прекъсване на лечението поради нежелани реакции към линезолид

  Може в курса на лечение да се наложат промяна или прекъсване на приложението на линезолид, за справяне с установени токсични ефекти на линезолид. Препоръките по-долу отразяват процедурите, използвани в проучването ZeNix (точка 5.1).

  Миелосупресия

  Пълната кръвна картина трябва да се проследява минимум към началото на лечението, на вторта седмица и след това месечно при пациенти, приемащи линезолид като част от комбинирания режим. Хематологичните параметри варират от измерване до измерване и пониженията им трябва да се оценяват в контекста на цялостното медицинско състояние на пациента. Посочените по-долу препоръки за поведение могат да бъдат разгледани, когато има вероятност понижението на хематологичните показатели да е свързано с линезолид. Обмислете временно спиране или намаляване на дозировката на 300 mg при следните ситуации.

• Анемия - ако хемоглобинът спадне под 80 g/l или повече от 25% под нивото от началото на лечението.

• Левкопения - ако абсолютния брой на неутрофилите (Absolute Neutrophil Count - ANC) спадне под 0,75 × 10⁹/l или значително под изходното ниво. Потвърдете с повторен тест, преди да вземете по-нататъшни решения, тъй стойностите за ANC варират в хода на денонощието или по други причини.

• Тромбоцитопения - ако тромбоцитите спаднат под 50 × 10⁹/l или значително под изходното ниво. Най-добре е изследването да се повтори за потвърждение, преди да вземете допълнителни решения.

  Когато се установи подобрение на миелосупресията, обмислете подновяване на терапията с линезолид в първоначалната доза или с половината от първоначалната доза.

  Периферна невропатия и оптична невропатия

  Свързаната с линезолид периферна невропатия обикновено е обратима и се подобрява при прекъсване на приема, намаляване на дозата или прекратяване на лечението с линезолид. Когато се установи подобрение на периферната невропатия, обмислете подновяване на терапията с линезолид при 300 mg (половината от първоначалната доза). В клиничните проучвания (точка 5.1) честотата на прекъсване/редукция на дозата/прекратяване на линезолид поради периферна невропатия се увеличава непрекъснато от около 2-рия месец на лечение до приключване на терапията. Проследявайте симптомите от страна на зрителната система при всички пациенти, които получават комбинирана терапия с претоманид, бедаквилин и линезолид. Ако пациент получи симптоми на нарушение на зрението прекъснете приема на линезолид и осигурете незабавно офталмологично изследване за оценка на признаци на оптична невропатия.

  Лактатна ацидоза

  Лактатната ацидоза е известна нежелана реакция на линезолид. Пациентите с повтарящо се гадене или повръщане трябва незабавно да получат медицинска оценка, включително оценка на нивата на бикарбонат и млечна киселина и трябва да се обмисли прекъсване на лечението с линезолид. Когато признаците и симптомите на лактатна ацидоза отзвучат, може да се поднови терапията с линезолид с по-ниска доза при внимателно проследяване.

  Удължаване на QT-интервала

  Съобщава се за удължаване на QT при комбинирана терапия с претоманид, бедаквилин и линезолид. Удължаването на QT-интервала е известна нежелана реакция на линезолид. Бедаквилин в комбинация с претоманид изглежда води до по-голямо удължаване на QT- интервала от очакваното само при лечение само с бедаквилин. Ролята на претоманид, обаче, не е напълно охарактеризирана.

  Необходимо е да се направи ЕКГ преди започване на лечението и поне веднъж месечно по време на лечението с комбинирания режим на претоманид, бедаквилин и линезолид.

  Необходимо е измерване на изходните нива на серумния калий, калций и магнезий и коригирането им, ако не са в норма. Необходимо е проследяване на електролитите при установяване на удължен QT-интервал.

  Следното може да повиши риска от удължаване на QT-интервала:

• анамнеза за Torsade de Pointes,

• лична или семейна анамнеза за вроден синдром на удължен QT-интервал,

• анамнеза за или персистиращ хипотиреоидизъм,

• персистираща брадиаритмия,

• сърдечна недостатъчност или налично структурно сърдечно заболяване,

• коригиран QT-интервал по метода на Fridericia (QTcF) > 450 ms (потвърден с повторна електрокардиограма) или

• серумни нива на калция, магнезия или калия под долните граници на нормата.

Трябва да спре цялото лечение с претоманид, бедаквилин и линезолид, ако пациентът развие клинично значима камерна аритмия или QTcF интервал над 500 ms (потвърден с повторно ЕКГ). Ако настъпи синкоп, трябва да се направи ЕКГ за откриване на удължаване на QT- интервала.

Рискът за удължаване на QT-интервала при комбинирано лечение не е установен при експозиции, по-високи от терапевтичните нива. Възможно е рискът да се увеличи, ако системната експозиция на претоманид е повишена (вж. точки 5.2).

Помощни вещества

Dovprela съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, пълна лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Dovprela съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефекти на други лекарствени продукти върху претоманид

Индуктори на CYP3A4

Претоманид се метаболизира частично от CYP3A4. В следствие на това експозицията на претоманид може да бъде намалена по време на съвместно приложение с индуктори на CYP3A4. При проучвания за взаимодействия на многократни дози претоманид с многократни дози рифампицин или ефавиренц, AUC0-24h на претоманид спада съответно със 66% или с 35%. Поради възможността за намаляване на терапевтичния ефект на претоманид поради намаляване на системната експозиция, едновременното приложение на претоманид и умерени или силни индуктори на CYP3A4 (напр. ефавиренц, етравирин, рифамицини, включително рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum)), използвани системно, трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

При едно проучване за взаимодействия на многократни дози претоманид с многократни дози потенциран с ритонавир лопинавир, AUC0-24h на претоманид спада със 17%.

Ефекти на претоманид върху други лекарствени продукти

Субстрати на CYP2C8, 2C9 и 2C19

In vitro проучвания показват, че претоманид е индуктор на CYP2C8, като същевременно данните от проучванията са неубедителни по отношение на потенциала на претоманид да индуцира CYP2C9 и 2C19. In vivo индукция не може да бъде изключена, тъй като не са проведени клинични проучвания. Ако претоманид се прилага едновременно със субстрати на CYP2C8, 2C9 и 2C19, напр. паклитаксел, варфарин, мефенитоин, предписващите лекари и техните пациенти трябва да наблюдават за потенциално намалена ефикасност на тези субстрати.

Субстрати на OAT3, OATP1B3, P-gp и BCRP

Претоманид е инхибитор на OAT3 транспортер in vitro, което може да доведе до повишени концентрации на OAT3 субстратни лекарствени продукти клинично и може да увеличи риска от нежелани реакции на тези лекарства. Ако претоманид се прилага едновременно с

лекарствени продукти субстрати на OAT3 (напр. метотрексат, бензилпеницилин, индометацин, ципрофлоксацин), трябва да се извърши мониторинг на нежеланите реакции, на лекарството субстрат на OAT3, и да се обмисли намаляване на дозата на OAT3 лекарствения продукт, ако е необходимо (вж. точка 4.4).

In vitro проучвания показват, че претоманид е инхибитор на BCRP, OATP1B3 и P-gp. Не са извършени клинични проучвания за изследване на тези взаимодействия. Следователно не може да се изключи, че едновременното прилагане на претоманид с чувствителни субстрати на OATP1B3 (напр. валсартан, статини), субстрати на BCRP (напр. розувастатин, празозин, глибурид, сулфасалазин) и субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран етексилат, верапамил) може да увеличи тяхната експозиция. Ако претоманид се прилага едновременно със субстрати на OATP1B3, BCRP или P-gp, трябва да се извършва мониторинг за свързани с лекарството нежелани реакции на приложения едновременно лекарствен продукт.

Бременност

Има силно ограничени данни от употребата на претоманид при бременни жени. Проучванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие по отношение на ембриофеталното развитие (вж. точка 5.3).

Претоманид трябва да се използва по време на бременност само ако ползите за пациента надвишават потенцилания риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали претоманид/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на претоманид в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с претоманид, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на претоманид върху фертилитета. Пероралното приложение на претоманид е довело до значително намален фертилитет при мъжки плъхове (вж. точка 5.3).

Възможно е претоманид да оказва леко влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се замайване при отделни пациенти, приемащи претоманид, а при някои пациенти има зрително увреждане. Това трябва да се има предвид при оценяване способността на пациента да шофира или работи с машини (вж. точка 4.8).

Най-честите нежелани лекарствени реакции по време на лечение с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид са гадене, повръщане и повишение на трансаминази. Пациентите са имали периферна невропатия и анемия, които съответно са известни нежелани реакции към линезолид. Гаденето, повръщането и повишението на трансаминазите са възможни нежелани реакции към всичките три лекарствени продукта в схемата. Вижте кратката характеристика на продукта за бедаквилин и линезолид за повече информация за нежелани лекарствени реакции, причинени от тези лекарствени продукти.

Списък на нежелани реакции на претоманид в табличен вид

Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), съобщени при 109 пациенти, лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид (1 200 mg дневно) за 26 седмици от неконтролираното изпитване фаза 3 Nix-TB, заедно с НЛР, съобщени при 45 пациенти, лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид (1 200 mg дневно) за 26 седмици, и при 45 пациенти, лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид (600 mg дневно) за 26 седмици в изпитването фаза 3 ZeNix, са обобщени в таблицата по-долу по системо-органни класове и честота. Нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, отразяват отчасти профила на безопасност на проучваната BpaL схема, тъй като е трудно да се разграничи причинно- следствената връзка при отделните лекарства. НЛР, за които се смята че са свързани с линезолид, са маркирани с Δ.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции на претоманид от клинични проучвания

*Избрани термини са редуцирани, както следва: периферна невропатия (усещане за парене, хипестезия, хипорефлексия, периферна невропатия, парестезия, периферна двигателна невропатия, периферна сенсомоторна невропатия, периферна сензорна невропатия, полиневропатия); гастрит (гастрит, хроничен гастрит); акне (акне, дерматит акнеиформен); мускулно-скелетна болка (артралгия, болки в гърба, костохондрит, миалгия, болка в крайниците, мускулно-скелетна болка); повишение на трансаминазите (повишена аланин аминотрансфераза (ALT), повишена аспартат аминотрансфераза (AST), лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб, повишение нивото на чернодробен ензим, отклонения в чернодробната функция, повишения на стойностите в тестовете на чернодробната функция, повишени трансаминази); обрив (обрив, еритематозен обрив, макуло-папуларен обрив, папуларен обрив, везикуларен обрив, нодуларен обрив); сърбеж (сърбеж, генерализиран сърбеж, сърбящо обрив); коремна болка (коремна болка, ниска коремна болка, висока коремна болка, напрегнатост в областта на корема); зрително увреждане (замъглено зрение, намалена острота на зрението, зрително увреждане); повишена амилаза (повишена амилаза, хиперамилаземия); повишена липаза (хиперлипаземия, повишена липаза); оптична невропатия (оптична невропатия, оптичен неврит); панкреатит (панкреатит, хеморагичен панкреатит); анемия (анемия, понижен хемоглобин); тромбоцитопения (тромбоцитопения, понижен брой на тромбоцитите); неутропения (неутропения, понижен брой на неутрофилите); хипербилирубинемия (хипербилирубинемия, повишен билирубин в кръвта); лактатна ацидоза (лактатна ацидоза, ацидоза); мускулни спазми (мускулни спазми, мускулно-скелетна скованост); умора (умора, астения); орална кандидоза (орална кандидоза, орална гъбична инфекция, ангуларен хейлит).

∆: НЛР, приписвани на линезолид Описание на избрани нежелани реакции

Повишени нива на трансаминазите

В проучването Nix-TB, в което 109 пациенти са били лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид, в комбинация с пациентите от ZeNix, лекувани в рамките на рамената с приложение на линезолид в продължение на 26 седмици, 19 % от пациентите са имали НЛР, изразяващи се в повишение на трансаминазите (много чести). С изключение на един пациент, който е починал поради пневмония и сепсис, всички пациенти, които са имали повишение на

трансаминазите, са били в състояние да продължат или възобновят терапията след прекъсване и да завършат пълния курс на лечение.

Удължаване на QT-интервала на ЕКГ

Удължаването на QT-интервала е известна нежелана реакция на линезолид. Бедаквилин в комбинация с претоманид изглежда води до по-голямо удължаване на QT-интервала от очакваното само при лечение само с бедаквилин. Ролята на претоманид, обаче, не е напълно охарактеризирана. В проучването Nix-TB 6 пациенти (5,5%, често) са имали преходни нежелани събития, появили се по време на лечението (TEAEs), свързани с удължаване на QT- интервала в електрокардиограмата. В цялото Nix-TB изпитване не се съобщава нито един пациент да е имал свързано с лечението повишаване на QTcF над 480 ms. Само за един пациент се съобщава да е е имал промяна в стойността на QTcF спрямо изходната над 60 ms.В проучването ZeNix не е наблюдавано удължаване на QT-интервала в електрокардиограмата при пациентите от рамото с 26-седмично лечение.

Миелосупресия

Миелосупресията е позната нежелана лекарствена реакция на линезолид. В проучването Nix- TB 37% (много често) от пациентите са имали анемия, като най-честа НЛР на хематопоетична цитопения, свързвана с линезолид. В повечето случай цитопенията започва след 2 седмици лечение. Като цяло при трима пациенти се наблюдава цитопения, която се смятат за тежка: неутропения при 1 пациент и анемия при 2 пациенти. И трите нежелани събития са довели или до прекъсване на лечението с линезолид, или до прекъсване на лечението с комбинацията претоманид, бедаквилин и линезолид, и всички са отзвучали.

В проучването ZeNix е имало по-голяма честота на случаи на миелосупресия - 28,9 % спрямо 13,3 % за групата с 1 200 mg в сравнение с групата с 600 mg линезолид за 26 седмици. Повечето от TEAE събитията, свързани с миелосупресия, са били степен 1 или 2 по тежест. Като цяло по- голямата част от първите TEAE събития, свързани с миелосупресия, са настъпили през първите 9 седмици от лечението, с изключение на групата с 26-седмично лечение с 1 200 mg, при която приблизително половината от събитията са настъпили след 9-та седмица.

В комбинираните данни от проучването 2 пациенти съобщават сериозни случаи на анемия при лечението с линезолид 1 200 mg, а в групата с 600 mg не са съобщавани такива.

Периферната невропатия

Периферната невропатия е известна НЛР на линезолид. В проучването на Nix-TB, 81% от пациентите (много често) са имали периферна невропатия. В проучването ZeNix 17 (37,8%) от пациентите съобщават за възникнали при лечението случаи на периферна невропатия в групата на 26-седмичното лечение с 1 200 mg; един от тези случаи е довел до прекратяване на лечението. В групата с 26-седмично лечение с 600 mg по-малък брой пациенти са съобщили за периферна невропатия - 11 (24,4%), като при нито един от тях не се е наложило прекъсване на лечението с линезолид или прекратяване на лечението.

Повечето от тези нежелани реакции са били степен 1 и са настъпили след 8 седмици.

Оптична невропатия

Оптичната невропатия е позната нежелана лекарствена реакция на линезолид. Двама пациенти (2%, често срещано) в проучването Nix-TB развиват оптична невропатия, и двамата след

16 седмици лечение. И двата случая са били тежки, потвърдено при прегледа на ретината като оптична невропатия/неврит и са довели до прекратяване на терапията с линезолид; и двете нежелани реакции са отзвучали.

В проучването ZeNix като цяло 4 (2,2 %) пациенти съобщават за възникнал при лечението случай на оптична невропатия. Всичките 4 пациенти са били в групата на 26-седмично лечение с 1 200 mg линезолид (8,9%). Максималната тежест е била степен 1 (лека) при 1 пациент, степен 2 (умерена) при 2 пациенти и степен 3 (тежка) при 1 пациент. При всички пациенти лечението с линезолид е било окончателно преустановено, с изключение на 1, който вече е бил

завършил лечението, когато е настъпило събитието. Началото на събитията е настъпило след 3 месеца лечение и всичките са отшумели. Не са съобщавани случаи на оптична невропатия при доза 600 mg линезолид в изпитването ZeNix.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Липсва опит от остро предозиране на претоманид. Трябва да се вземат общи мерки за подпомагане на основните жизнени функции, включително мониториране на жизнените показатели и ЕКГ в случай на умишлено или случайно предозиране.