Dovprela 200 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Dovprela 200 mg
Dovprela е показан в комбинация с бедаквилин, линезолид и моксифлоксацин за лечение на
-
възрастни с белодробна туберкулоза (ТБ), причинена от Mycobacterium tuberculosis,
резистентна към рифампицин, със или без резистентност към изониазид.
Dovprela е показан в комбинация с бедаквилин и линезолид за лечение на
-
възрастни с белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към рифампицин и флуорохинолон, със или без резистентност към изониазид (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Трябва да се имат предвид официалните препоръки за подходящо използване на антибактериални средства.
Лечението с претоманид трябва да се започва и проследява от лекар с опит в лечението на ТБ, причинена от резистентен към лекарства M. tuberculosis.
Претоманид трябва да се прилага чрез директно наблюдавана терапия (directly observed therapy
- DOT) или в съответствие с местната практика.
Дозировка
Препоръчителната доза е 200 mg (една таблетка) претоманид веднъж дневно в продължение на
26 седмици.
Претоманид трябва да се прилага само в комбинация с бедаквилин (400 mg веднъж дневно в продължение на 2 седмици, последван от 200 mg 3 пъти седмично [с най-малко 48 часа между дозите] перорално за общо 26 седмици) и линезолид (600 mg дневно през устата за до
26 седмици), със или без моксифлоксацин (400 mg веднъж дневно за 26 седмици). За продължителността на лечението вижте също по-долу.
В случай на потвърдена белодробна ТБ, резистентна към рифампицин и флуорохинолон, със или без резистентност към изониазид, претоманид трябва да се комбинира с бедаквилин и линезолид, а моксифлоксацин трябва да се пропусне.
Трябва да се направи справка с продуктовата информация за бедаквилин, линезолид и моксифлоксацин за допълнителна информация относно употребата на тези лекарствени продукти.
В допълнение, вижте точка 4.4 за информация относно промяната на дозата на линезолид, приложена по време на клиничното проучване ZeNix, и вижте точка 5.1 за подробности от проучването.
Прекратяване на курса на лечение с претоманид-бедаквилин-линезолид +/- моксифлоксацин
(вж. също раздели 4.4, 4.8 и 5.1)
-
Ако по някаква причина бъде прекратено прилагането на бедаквилин, или претоманид, цялата схема на комбинирано лечение трябва да бъде прекратена.
-
Ако се стигне до трайно спиране на приложението на линезолид по време на първите четири последователни седмици от лечението, цялата схема на комбинирано лечение трябва да бъде прекратена.
-
Ако се стигне до спиране на приложението на линезолид след първите четири седмици на последователнo лечение, схемата може да бъде продължена само с бедаквилин, претоманид и със или без моксифлоксацин.
Пропуснати дози
Всички пропуснати дози претоманид, бедаквилин и моксифлоксацин трябва да бъдат допълнени в края на лечението. Пропуснатите поради нежелани реакции към линезолид дози, не трябва да се допълват в края на лечението.
Вижте продуктовата информация на бедаквилин, линезолид и моксифлоксацин за допълнителна информация за тези лекарствени продукти.
Продължителност на лечението
Общата продължителност на лечението с претоманид в комбинация с бедаквилин, линезолид и със или без моксифлоксацин е 26 седмици. Лечението с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид може да се удължи до общо 39 седмици. Това удължаване е оправдано в случаите с неуспешна конверсия на културата между месеци 4 и 6, докато получават лечение, и може да е базирано на клиничната преценка на лекуващия лекар (вж. точка 5.1).
Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)
Има ограничени клинични данни за употребата на претоманид при пациенти в старческа възраст. Така безопасността и ефикасността на претоманид при пациенти в старческа възраст не са установени.
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на претоманид в популации с чернодробно увреждане не са установени (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на претоманид в популации с бъбречно увреждане не са установени. Липсват данни. Не се препоръчва употребата при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на претоманид при деца и юноши все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Претоманид трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2).
Таблетките трябва да се гълтат с вода. Ако пациентът се затруднява да погълне цяла таблетка, приемлива алтернатива за приложението им може да е разтрошаването на таблетките и смесването им с вода. Приемът трябва да се осъществява непосредствено след смачкването и смесването с вода.
Свръхчувствителност към активното вещество, други нитроимидазоли или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Безопасността и ефективността на претоманид не са установени за употребата му в комбинация с лекарствени продукти, различни от бедаквилин, линезолид, било то със или без моксифлоксацин, като част от препоръчителната схема на лечение, поради което претоманид не трябва да се използва като част от друго лечение.
Хепатотоксичност
Възможно е да настъпи хепатотоксичност при използване на терапевтична схема с претоманид, бедаквилин, линезолид, било то със или без моксифлоксацин. Трябва да се проследяват лабораторните показатели, свързани с чернодробната функция. Алкохолът и хепатотоксичните лекарствени продукти (включително растителните добавки), различни от посочените в показанието за индикация (вж. точка 4.1), трябва да се избягват по време на лечението, особено при пациенти с нарушена чернодробна функция.
По време на цялото лечение трябва да се обръща внимание на симптоми и признаци (като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб и хепатомегалия). Трябва да се проследяват лабораторните показатели (аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST], алкална фосфатаза и билирубин) в началото на лечението и минимум веднъж седмично през първия месец от лечението, през седмица през месец 2, и веднъж месечно след това по време на лечението и при необходимост. Ако се появят данни за ново нарушение на чернодробната функция или влошаването на налично такова, трябва да се направи тест за вирусен хепатит и трябва да се прекрати употребата на други хепатотоксични лекарствени продукти. Лечението с цялата комбинирана схема трябва да се прекъсне, ако:
-
Повишаването на аминотрансферазата е свързано с повишаване на общия билирубин до над 2 пъти горната граница на нормата.
-
Повишаването на аминотрансферазата е над 8 пъти горната граница на нормата.
-
Повишаването на аминотрансферазата е над 5 пъти горната граница на нормата и продължава повече от 2 седмици.
Лечението може да се започне отново при стриктно наблюдение, когато чернодробните ензими и клиничните симптоми се нормализират.
Промяна/прекъсване на лечението поради нежелани реакции към линезолид
Може в курса на лечение да се наложат промяна или прекъсване на приложението на линезолид, за справяне с установени токсични ефекти на линезолид. Препоръките по-долу отразяват процедурите, използвани в проучването ZeNix (точка 5.1).
Миелосупресия
Пълната кръвна картина трябва да се проследява минимум към началото на лечението, на вторта седмица и след това месечно при пациенти, приемащи линезолид като част от комбинирания режим. Хематологичните параметри варират от измерване до измерване и пониженията им трябва да се оценяват в контекста на цялостното медицинско състояние на пациента. Посочените по-долу препоръки за поведение могат да бъдат разгледани, когато има вероятност понижението на хематологичните показатели да е свързано с линезолид. Обмислете временно спиране или намаляване на дозировката на 300 mg при следните ситуации.
-
Анемия - ако хемоглобинът спадне под 80 g/l или повече от 25% под нивото от началото на лечението.
-
Левкопения - ако абсолютния брой на неутрофилите (Absolute Neutrophil Count - ANC) спадне под 0,75 × 109/l или значително под изходното ниво. Потвърдете с повторен тест, преди да вземете по-нататъшни решения, тъй стойностите за ANC варират в хода на денонощието или по други причини.
-
Тромбоцитопения - ако тромбоцитите спаднат под 50 × 109/l или значително под изходното ниво. Най-добре е изследването да се повтори за потвърждение, преди да вземете допълнителни решения.
Когато се установи подобрение на миелосупресията, обмислете подновяване на терапията с линезолид в първоначалната доза или с половината от първоначалната доза.
Периферна невропатия и оптична невропатия
Свързаната с линезолид периферна невропатия обикновено е обратима и се подобрява при прекъсване на приема, намаляване на дозата или прекратяване на лечението с линезолид. Когато се установи подобрение на периферната невропатия, обмислете подновяване на терапията с линезолид при 300 mg (половината от първоначалната доза). В клиничните проучвания (точка 5.1) честотата на прекъсване/редукция на дозата/прекратяване на линезолид поради периферна невропатия се увеличава непрекъснато от около 2-рия месец на лечение до приключване на терапията. Проследявайте симптомите от страна на зрителната система при всички пациенти, които получават комбинирана терапия с претоманид, бедаквилин, линезолид. било то със или без моксифлоксацин. Ако пациент получи симптоми на нарушение на зрението прекъснете приема на линезолид и осигурете незабавно офталмологично изследване за оценка на признаци на оптична невропатия.
Лактатна ацидоза
Лактатната ацидоза е известна нежелана реакция на линезолид. Пациентите с повтарящо се гадене или повръщане трябва незабавно да получат медицинска оценка, включително оценка на нивата на бикарбонат и млечна киселина и трябва да се обмисли прекъсване на лечението с линезолид. Когато признаците и симптомите на лактатна ацидоза отзвучат, може да се поднови терапията с линезолид с по-ниска доза при внимателно проследяване.
Удължаване на QT-интервала
Съобщава се за удължаване на QT при комбинирана терапия с претоманид, бедаквилин, линезолид, било то със или без моксифлоксацин. Удължаването на QT-интервала е известна нежелана реакция на линезолид и моксифлоксацин. Бедаквилин в комбинация с претоманид изглежда води до по-голямо удължаване на QT-интервала от очакваното само при лечение само с бедаквилин. Ролята на претоманид, обаче, не е напълно охарактеризирана.
Необходимо е да се направи ЕКГ преди започване на лечението и поне веднъж месечно по време на лечението с комбинирания режим на претоманид, бедаквилин, линезолид, било то със или без моксифлоксацин. Необходимо е измерване на изходните нива на серумния калий,
калций и магнезий и коригирането им, ако не са в норма. Необходимо е проследяване на електролитите при установяване на удължен QT-интервал.
Следното може да повиши риска от удължаване на QT-интервала:
-
анамнеза за Torsade de Pointes,
-
лична или семейна анамнеза за вроден синдром на удължен QT-интервал,
-
анамнеза за или персистиращ хипотиреоидизъм,
-
персистираща брадиаритмия,
-
сърдечна недостатъчност или налично структурно сърдечно заболяване,
-
коригиран QT-интервал по метода на Fridericia (QTcF) > 450 ms (потвърден с повторна електрокардиограма) или
-
серумни нива на калция, магнезия или калия под долните граници на нормата.
Трябва да спре цялото лечение с претоманид, бедаквилин, линезолид, било то със или без моксифлоксацин, ако пациентът развие клинично значима камерна аритмия или QTcF интервал над 500 ms (потвърден с повторно ЕКГ). Ако настъпи синкоп, трябва да се направи ЕКГ за откриване на удължаване на QT-интервала.
Рискът за удължаване на QT-интервала при комбинирано лечение не е установен при експозиции, по-високи от терапевтичните нива. Възможно е рискът да се увеличи, ако системната експозиция на претоманид е повишена (вж. точки 4.5 и 5.2).
Помощни вещества
Dovprela съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, пълна лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Dovprela съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху претоманид
Индуктори на CYP3A4
Претоманид се метаболизира частично от CYP3A4. В следствие на това експозицията на претоманид може да бъде намалена по време на съвместно приложение с индуктори на CYP3A4. При проучвания за взаимодействия на многократни дози претоманид с многократни дози рифампицин или ефавиренц, AUC0-24h на претоманид спада съответно със 66% или с 35%. Поради възможността за намаляване на терапевтичния ефект на претоманид поради намаляване на системната експозиция, едновременното приложение на претоманид и умерени или силни индуктори на CYP3A4 (напр. ефавиренц, етравирин, рифамицини, включително рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum)), използвани системно, трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
При едно проучване за взаимодействия на многократни дози претоманид с многократни дози потенциран с ритонавир лопинавир, AUC0-24h на претоманид спада със 17%.
Ефекти на претоманид върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP2C8, 2C9 и 2C19
In vitro проучвания показват, че претоманид е индуктор на CYP2C8, като същевременно данните от проучванията са неубедителни по отношение на потенциала на претоманид да индуцира CYP2C9 и 2C19. In vivo индукция не може да бъде изключена, тъй като не са проведени клинични проучвания. Ако претоманид се прилага едновременно със субстрати на CYP2C8, 2C9 и 2C19, напр. паклитаксел, варфарин, мефенитоин, предписващите лекари и техните пациенти трябва да наблюдават за потенциално намалена ефикасност на тези субстрати.
Субстрати на OAT3, OATP1B3, P-gp и BCRP
Претоманид е инхибитор на OAT3 транспортер in vitro, което може да доведе до повишени концентрации на OAT3 субстратни лекарствени продукти клинично и може да увеличи риска от нежелани реакции на тези лекарства. Ако претоманид се прилага едновременно с лекарствени продукти субстрати на OAT3 (напр. метотрексат, бензилпеницилин, индометацин, ципрофлоксацин), трябва да се извърши мониторинг на нежеланите реакции, на лекарството субстрат на OAT3, и да се обмисли намаляване на дозата на OAT3 лекарствения продукт, ако е необходимо (вж. точка 4.4).
In vitro проучвания показват, че претоманид е инхибитор на BCRP, OATP1B3 и P-gp. Не са извършени клинични проучвания за изследване на тези взаимодействия. Следователно не може да се изключи, че едновременното прилагане на претоманид с чувствителни субстрати на OATP1B3 (напр. валсартан, статини), субстрати на BCRP (напр. розувастатин, празозин, глибурид, сулфасалазин) и субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран етексилат, верапамил) може да увеличи тяхната експозиция. Ако претоманид се прилага едновременно със субстрати на OATP1B3, BCRP или P-gp, трябва да се извършва мониторинг за свързани с лекарството нежелани реакции на приложения едновременно лекарствен продукт.
Бременност
Има силно ограничени данни от употребата на претоманид при бременни жени. Проучванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие по отношение на ембриофеталното развитие (вж. точка 5.3).
Претоманид трябва да се използва по време на бременност само ако ползите за пациента надвишават потенцилания риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали претоманид/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на претоманид в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с претоманид, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на претоманид върху фертилитета. Пероралното приложение на претоманид е довело до значително намален фертилитет при мъжки плъхове (вж. точка 5.3).
Възможно е претоманид да оказва леко влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се замайване при отделни пациенти, приемащи претоманид, а при някои пациенти има зрително увреждане. Това трябва да се има предвид при оценяване способността на пациента да шофира или работи с машини (вж. точка 4.8).
Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) по време на лечение с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид са гадене, повръщане и повишение на трансаминази. Пациентите са имали периферна невропатия и анемия, които съответно са известни нежелани реакции към линезолид. Гаденето, повръщането и повишението на трансаминазите са
възможни нежелани реакции към всичките три лекарствени продукта в схемата. Най-честите НЛР по време на лечението с претоманид в комбинация с бедаквилин, линезолид и моксифлоксацин са повишение на трансаминазите и удължаване на QTc интервала.
Вижте кратката характеристика на продукта за бедаквилин, линезолид и моксифлоксацин за повече информация за нежелани лекарствени реакции, причинени от тези лекарствени продукти.
Списък на нежелани реакции на претоманид в табличен вид
В таблицата по-долу са представени НЛР по системо-органен клас и честота, за които най-малкото се счита, че са вероятно свързани с BPaL и BPaLM (Бедаквилин, Претоманид, Линезолид и Моксифлоксацин) схеми на лечение и са наблюдавани в следните клинични изпитвания:
-
Nix-TB: 109 пациенти, лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид
(1 200 mg дневно) за 26 седмици
-
ZeNix: 45 пациенти, лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид
(1 200 mg дневно) за 26 седмици, и 45 пациенти, лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид (600 mg дневно)
-
TB-PRACTECAL: 273 пациенти, лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин, линезолид (600 mg) със или без моксифлоксацин (400 mg) за 24 седмици (N = 151 пациенти в рамото с BpaLM + N = 122 пациенти в рамото с BPaL)
НЛР, изброени по-долу, отразяват отчасти профила на безопасност на схемите в проучването, тъй като е трудно да се разграничи причинно-следствената връзка при отделните лекарства. Включена е обща популация от 472 пациенти, получаващи BPaL схемата със или без моксифлоксацин.
НЛР, за които се смята че са свързани с линезолид, са маркирани с Δ. НЛР, свързани с моксифлоксацин, са маркирани с §.
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции от клинични проучвания
| Системо-органна класификация | Много чести≥ 1/10 | Чести≥ 1/100 до < 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до < 1/100 |
| Инфекции и инфестации | Вулвовагиналнакандидоза§, орална кандидоза* | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Левкопения*, анемия* ∆,лимфопения ∆, | Неутропения* ∆, еозинофилия,тромбоцитопения* ∆ | Панцитопения ∆ |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипонатриемия ∆, хипернатриемия ∆, хипокалциемия, хипоалбуминемия ∆, хиперкалиемия § ∆, хипокалиемия Δ, намален апетит, хипергликемия § Δ, хипогликемия,лактатна ацидоза* ∆, хипомагнезиемия | Дехидратация, хиповолемия, | |
| Психични нарушения | Депресия, безсъние | Тревожност | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие, перифернаневропатия* ∆ | Дисгеузия, замаяност, тремор § |
| Системо-органна класификация | Много чести≥ 1/10 | Чести≥ 1/100 до < 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до < 1/100 |
| Нарушения на очите | Зрително увреждане* | Нарушение на лещата, сърбеж на очите, подуване на очите, папилоедем, пресбиопия, раздразване на очите, болка в очите*, оптична невропатия*∆,катаракта | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Глухота* | ||
| Сърдечни нарушения | Палпитации | Синусова брадикардия,синусова тахикардия | |
| Съдови нарушения | Хипертония* | Хипотония | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Хемоптиза, епистаксис | Кашлица* | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене, повръщане, | Гастрит*, диария, запек, панкреатит, коремна болка*, диспепсия | Гастроезофагеална рефлуксна болест, абдоминална дистензия, глосодиния, хематемеза,еруктация |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени трансаминази* | Хипербилирубинемия | Хепатомегалия, жълтеница |
| Нарушения наимунната система | Свръхчувствителност | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив* | Акне*, сухота на кожата, сърбеж*, уртикария | Алопеция, алергичен дерматит, еритем, кожна хиперпигментация,ангиоедем |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Мускулно-скелетна болка* | Мускулни спазми* | Полиартрит* |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Болка в гръдния кош*, умора* | ||
| Изследвания | Удължен QT-интервал на електрокардиограма | Повишена гама-глутамилтрансфераза, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена урея в кръвта, повишена липаза*, повишена амилаза*, повишение на креатинина в кръвта § Δ, намаленбъбречен клирънс на креатинин | Повишена креатинин фосфокиназа, наличие на албумин в урината, повишена креатин-фосфокиназа MB в кръвта, повишение на пикочната киселина в кръвта |
*Избрани термини са редуцирани, както следва: левкопения (левкопения, понижен брой на белите кръвни клетки); лимфопения (лимфопения, понижен брой на лимфоцитите); периферна невропатия (усещане за парене, хипестезия, хипорефлексия, периферна невропатия, парестезия, периферна двигателна невропатия, периферна сензорна невропатия, полиневропатия); гастрит (гастрит, хроничен гастрит); акне (акне, дерматит акнеиформен); мускулно-скелетна болка (артралгия, болки в гърба, костохондрит, миалгия, болка в крайниците, мускулно-скелетна болка, мускулно разтежение); повишение на трансаминазите (повишена аланин аминотрансфераза (ALT), повишена аспартат аминотрансфераза (AST), лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб, повишение нивото на чернодробен ензим, отклонения в чернодробната функция, повишения на стойностите в тестовете на чернодробната функция, повишени трансаминази); обрив (обрив, еритематозен обрив, макуло-папуларен обрив, папуларен обрив, везикуларен обрив, пустулозен обрив, нодуларен обрив); сърбеж (сърбеж, генерализиран сърбеж, сърбящо обрив); коремна болка (коремна болка, ниска коремна болка, висока коремна болка, дискомфорт в областта на корема); зрително увреждане (замъглено зрение, намалена острота на зрението, зрително увреждане); повишена амилаза (повишена амилаза, хиперамилаземия); повишена липаза (хиперлипаземия, повишена липаза); оптична невропатия (оптична невропатия, оптичен неврит); панкреатит (панкреатит, хеморагичен панкреатит); анемия (анемия, понижен хемоглобин); тромбоцитопения (тромбоцитопения, понижен брой на тромбоцитите); неутропения (неутропения, понижен брой на неутрофилите); хипербилирубинемия (хипербилирубинемия, повишен билирубин в кръвта); лактатна ацидоза (лактатна ацидоза, ацидоза, повишено ниво на млечна киселина в кръвта, повишено ниво на млечна киселина в кръвта); мускулни спазми (мускулни спазми, мускулно-скелетна скованост); умора (умора, астения, неразположение); орална кандидоза (орална кандидоза, орална гъбична инфекция, ангуларен хейлит); еритем (еритем, палмарен еритем); полиартрит (полиартрит, артропатия); болка в гръдния кош (болка в гръдния кош, стенокардия); панкреатит (панкреатит, хеморагичен панкреатит); болка в окото (болка в окото, периорбитална болка); периферен оток (периферен оток, периферно подуване); глухота (глухота, едностранна глухота, проводна глухота); суха кожа (суха кожа, ксероза); алергичен дерматит (алергичен дерматит, дерматит); хипергликемия (хипергликемия, повишена кръвна глюкоза); кашлица (кашлица, продуктивна кашлица); хипертония (хипертония, повишено кръвно налягане).
Δ: НЛР, които се приписват на линезолид.
§: НЛР, които се приписват на моксифлоксацин Описание на избрани нежелани реакции
Повишени нива на трансаминазите
В проучването Nix-TB, в което 109 пациенти са били лекувани с претоманид в комбинация с бедаквилин и линезолид, в комбинация с пациентите от ZeNix, лекувани в рамките на рамената с приложение на линезолид в продължение на 26 седмици, 19 % от пациентите са имали НЛР, изразяващи се в повишение на трансаминазите (много чести). С изключение на един пациент, който е починал поради пневмония и сепсис, всички пациенти, които са имали повишение на трансаминазите, са били в състояние да продължат или възобновят терапията след прекъсване и да завършат пълния курс на лечение.
В изпитването TB-PRACTECAL, в което моксифлоксацин е прилаган заедно с BPaL схема, НЛР повишени трансаминази се съобщават при 58 (38,4%) от пациентите в рамото с BPaLM, като един пациент може да е съобщил повече от един ПТ, които са разпределени в категорията на повишени трансаминази. По-голяма част от събитията са степен 1 или степен 2, 6 пациенти съобщават за тежест степен 3, резултатът при 5 пациенти е отзвучаване, а при един пациент резултатът е неизвестен.
Удължаване на QT-интервала на ЕКГ
Удължаването на QT-интервала е известна нежелана реакция на линезолид. Бедаквилин в комбинация с претоманид със или без моксифлоксацин изглежда води до по-голямо удължаване на QT-интервала от очакваното само при лечение само с бедаквилин. Ролята на
претоманид, обаче, не е напълно охарактеризирана. В проучването Nix-TB 6 пациенти (5,5%, често) са имали преходни нежелани събития, появили се по време на лечението (TEAEs), свързани с удължаване на QT-интервала в електрокардиограмата. В цялото Nix-TB изпитване не се съобщава нито един пациент да е имал свързано с лечението повишаване на QTcF над 480 ms. Само за един пациент се съобщава да е имал промяна в стойността на QTcF спрямо изходната над 60 ms. В проучването ZeNix не е наблюдавано удължаване на QT-интервала в електрокардиограмата при пациентите от рамото с 26-седмично лечение. В изпитването TB-PRACTECAL 46 (30,5%) пациенти съобщават за удължаване на QT, свързано с изпитваните лекарства, от които само 1 пациент съобщава за тежест степен 3 на удължаване на QT интервала, като резултатът е отзвучаване.
Миелосупресия
Миелосупресията е позната нежелана лекарствена реакция на линезолид. В проучването Nix-TB 37% (много често) от пациентите са имали анемия, като най-честа НЛР на хематопоетична цитопения, свързвана с линезолид. В повечето случай цитопенията започва след 2 седмици лечение. Като цяло при трима пациенти се наблюдава цитопения, която се смятат за тежка: неутропения при 1 пациент и анемия при 2 пациенти. И трите нежелани събития са довели или до прекъсване на лечението с линезолид, или до прекъсване на лечението с комбинацията претоманид, бедаквилин и линезолид, и всички са отзвучали.
В проучването ZeNix е имало по-голяма честота на случаи на миелосупресия - 28,9 % спрямо 13,3 % за групата с 1 200 mg в сравнение с групата с 600 mg линезолид за 26 седмици. Повечето от TEAE събитията, свързани с миелосупресия, са били степен 1 или 2 по тежест. Като цяло по-голямата част от първите TEAE събития, свързани с миелосупресия, са настъпили през първите 9 седмици от лечението, с изключение на групата с 26-седмично лечение с 1 200 mg, при която приблизително половината от събитията са настъпили след 9-та седмица.
В комбинираните данни от проучването 2 пациенти съобщават сериозни случаи на анемия при лечението с линезолид 1 200 mg, а в групата с 600 mg не са съобщавани такива.
В изпитването TB-PRACTECAL 52 пациенти съобщават НЛР миелосупресия в рамото с BPaLM, от които 27 (18%) пациенти съобщават за левкопения, 26 (17,2%) пациенти съобщават за неутропения, а 21 (14%) пациенти съобщават за анемия, като един пациент може да е съобщил повече от един ПТ. Степен 3 или по-висока тежест е наблюдавана при 6 пациенти, като при 4 пациенти резултатът е отзвучаване, а при 2 пациенти – неизвестен.
Периферната невропатия
Периферната невропатия е известна НЛР на линезолид. В проучването на Nix-TB, 81% от пациентите (много често) са имали периферна невропатия. В проучването ZeNix 17 (37,8%) от пациентите съобщават за възникнали при лечението случаи на периферна невропатия в групата на 26-седмичното лечение с 1 200 mg; един от тези случаи е довел до прекратяване на лечението. В групата с 26-седмично лечение с 600 mg по-малък брой пациенти са съобщили за периферна невропатия - 11 (24,4%), като при нито един от тях не се е наложило прекъсване на лечението с линезолид или прекратяване на лечението.
Повечето от тези нежелани реакции са били степен 1 и са настъпили след 8 седмици.
Когато претоманид в BPaL схемата е приложен заедно с моксифлоксацин в изпитването TB-PRACTECAL в рамото с BPaLM, 13 (8,6%) пациенти съобщават ПТ колапс до периферна невропатия, като повечето са с тежест степен 1 или степен 2 и всички събития отзвучават.
Оптична невропатия
Оптичната невропатия е позната нежелана лекарствена реакция на линезолид. Двама пациенти
(2%, често срещано) в проучването Nix-TB развиват оптична невропатия, и двамата след
16 седмици лечение. И двата случая са били тежки, потвърдено при прегледа на ретината като оптична невропатия/неврит и са довели до прекратяване на терапията с линезолид; и двете нежелани реакции са отзвучали.
В проучването ZeNix като цяло 4 (2,2 %) пациенти съобщават за възникнал при лечението случай на оптична невропатия. Всичките 4 пациенти са били в групата на 26-седмично лечение с 1 200 mg линезолид (8,9%). Максималната тежест е била степен 1 (лека) при 1 пациент, степен 2 (умерена) при 2 пациенти и степен 3 (тежка) при 1 пациент. При всички пациенти лечението с линезолид е било окончателно преустановено, с изключение на 1, който вече е бил завършил лечението, когато е настъпило събитието. Началото на събитията е настъпило след
3 месеца лечение и всичките са отшумели. Не са съобщавани случаи на оптична невропатия при доза 600 mg линезолид в изпитването ZeNix.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Dovprela 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антимикобактерии, лекарства за лечение на туберкулоза, ATC
код: J04AK08.
Механизъм на действие
Смята се, че механизмът на действие на претоманид включва инхибиране на синтеза на липидите на клетъчната стена при аеробни условия и генериране на метаболизиращи азот щамове при анаеробни условия. Необходима е редукционна активация на претоманид от микобактериална деазафлавин (F420)-зависима нитро-редуктаза за активност както при аеробни, така и при анаеробни условия (вж. също механизъм на резистентност, по-долу).
Резистентност
Активирането на претоманид, което се осъществява в бактериалната клетка, зависи от ензимите, кодирани от 5 гена: ко-фактор F420-зависима нитроредуктаза, наречена Ddn; глюкозо-6-фосфатна дехидрогеназа, наречена Fgd1; и ензимите на биосинтетичния път на F420
(FbiA, FbiB и FbiC). Мутациите в 5-те гена, кодиращи тези ензими (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) са свързани с високо ниво на резистентност към претоманид in vitro. Не всички изолати с повишени минимални инхибиторни концентрации (MICs) имат мутации в тези гени, което предполага съществуването на поне още един механизъм на резистентност. Претоманид не показва кръстосана резистентност с каквито и да било използвани понастоящем противотуберкулозни лекарства, с изключение на деламанид, при който е доказана кръстосана резистентност in vitro. Това вероятно се дължи на факта, че претоманид и деламанид се активират по един и същи път, вижте по-горе. Досега е наблюдаван само един случай на придобиване на резистентност към претоманид при проучвания, спонсорирани от TB Alliance.
Гранични стойности за изпитване за чувствителност
Тълкувателните критерии за MIC (минимална инхибираща концентрация) за изпитване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (EUCAST) за претоманид и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Клинична ефикасност и безопасност
Изпитване Nix-TB
Претоманид е оценен в многоцентрово, отворено проучване, проведено при пациенти с
-
белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към изониазид, рифампицин, флуорохинолон и инжекционни антибактериални лекарства за втора линия на лечение (екстензивно резистентна към лекарства ТБ (XDR-TB), определение на Световната здравна организация (СЗО) преди 2021 г.)
-
или пациенти с белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към изониазид и рифампицин, които са с непоносимост към лечението или без отговор към стандартното лечение (TI/NR MDR-TB).
Пациентите са получавали посочената терапевтична схема с преманид-бедаквилин-линезолид в продължение на 6 месеца (с възможност за удължаване до 9 месеца) с 24 месеца проследяване; началната доза на линезолид е била 600 mg два пъти дневно или 1 200 mg веднъж дневно. В хода на проучването са лекувани общо 109 пациенти.
Основната крайна точка по отношение на ефикасността на изследването е неуспех на лечението, дефиниран като честота на бактериологичен неуспех, бактериологичен рецидив (обратно позитивиране на посявките след приключване на терапията със същия щам Mycobacterium tuberculosis, след като са били отрицателни по време на терапията) или клиничен неуспех при последването до 6 месеца след края на лечението. Пациентите, които се приема, че са с неуспешно лечение са били класифицирани като имащо неблагоприятен изход.
Средната възраст на пациентите е била 35,6 години, като 48% са жени и 52% мъже. Средната продължителност след поставяне на първоначалната диагноза за туберкулоза е 24 месеца.
47%/38% от пациентите са имали едностранни/двустранни каверни, а 51% от пациентите са били ХИВ-позитивни (със среден брой на CD4 клетките 396 клетки/µl). Резултатите от първичния анализ на ефикасността са представени в таблицата по-долу.
Таблица 2: Първичен анализ за ефикасност за Nix-TB
Общо XDR TI/NR MDR N 109 71 (65%) 38 (35%) Не може да се оцени 2 1 1 Общо подлежащи на оценка 107 70 37 Благоприятен 98 (92%) 63 (90%) 35 (95%) Неблагоприятен 9 (8%) 7 (10%) 2 (5%) XDR (определение на СЗО преди 2021 г.): extensively drug resistant - екстензивно резистентна към лекарства (резистентна към изониазид, рифампицин, флуорохинолон и инжекционни антибактериални лекарства за втора линия на лечение)
TI/NR MDR: treatment-intolerant or nonresponsive multidrug-resistant - с непоносимост към лечението или без отговор на лечението полимедикаментозно резистентна (резистентна към изониазид и към рифампицин и при непоносимост към лечението или без отговор към стандартното лечение)
Резултатите са били сходни както при ХИВ-негативни, така и при ХИВ-позитивни пациенти. От 9-те случая с неблагоприятен изход, 6 са починали по време на лечение. Други двама пациенти са имали рецидив в хода на проследяването след края на лечението; по-късно един от тези пациенти умира.
Изпитване ZeNix
Претоманид е оценен в частично заслепено, рандомизирано изпитване фаза 3 за оценка на безопасността и ефикасността на различни дози и продължителност на лечение с линезолид плюс бедаквилин и претоманид (BPaL) при пациенти с
-
белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към изониазид, рифампицин, флуорохинолон и инжекционни антибактериални лекарства за втора линия на лечение(екстензивно резистентна към лекарства ТБ (XDR-TB), определение на СЗО преди 2021 г.),
-
или белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към рифампицин и или флуорохинолон, или инжекционни антибактериална лекарства за втора линия на лечение (пре-XDR-TB), определение на СЗО преди 2021 г.),
-
или с белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна както към изониазид, така и към рифампицин, които са с непоносимост към лечението или без отговор на стандартното лечение (TI/NR MDR-TB).
Общо 181 пациенти са рандомизирани в едно от 4-те терапевтични рамена, от които
45 получават 1 200 mg или 600 mg линезолид в BPaL схемата за 26 седмици, а 46 и 45 пациенти получават съответно 1 200 mg или 600 mg линезолид в BPaL схемата за 9 семици. Средната възраст на пациентите е 37,1 години, като 67,4% са мъже. По-голямата част от участниците са от бялата раса (63,5%), а останалите участници са чернокожи (36,5%). Повечето от участниците имат настояща диагноза ТБ (стратификационен фактор) – или белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към рифампицин и или флуорохинолон, или инжекционни антибактериални лекарства за втора линия на лечение (47,0%) или белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към изониазид, рифампицин, флуорохинолон и инжекционни антибактериални лекарства за втора линия на лечение (41,4%), а останалите участници са с белодробна ТБ, причинена от M. tuberculosis, резистентна към изониазид и рифампицин, които са с непоносимост към лечението или без отговор на стандартното лечение (съответно 5,0% и 6,6%).
Първичната крайна точка за ефикасност е честота на неуспешно лечение (неблагоприятен изход), дефинирано като бактериологичен неуспех или рецидив, или клиничен неуспех
6 месеца (26 седмици) след края на терапията. Участниците са класифицирани със статус благоприятен, неблагоприятен или неоценим 6 месеца (26 седмици) след края на лечението.
Резултатите от първичния анализ за ефикасност са представени в таблицата по-долу.
Таблица 3: Първичен анализ за ефикасност за ZeNix
| Линезолид1 200 mg26 седмица(N = 45)n (%) | Линезолид1 200 mg9 седмица(N = 46)n (%) | Линезолид600 mg26 седмица(N = 45)n (%) | Линезолид600 mg9 седмица(N = 45)n (%) | Общо (N = 181) n (%) | |
| Неоценим Общо оценим | 144 | 145 | 045 | 144 | 3178 |
| Благориятен Неблагоприятен | 41 (93,2%)3 (6,8%) | 40 (88,9%)5 (11,1%) | 41 (91,1%)4 (8,9%) | 37 (84,1%)7 (15,9%) | 159 (89,3%)19 (10,7%) |
| 95% CI заблагоприятен | 81,3% до98,6% | 75,9% до96,3% | 78,8% до97,5% | 69,9% до93,4% | 83,8% до93,4% |
CI = доверителен интервал; N = общ брой на участниците в съответната популация за анализ; n = брой на участниците във всяка категория.
Благоприятен и неблагоприятен статус, както са дефинирани в плана за статистически анализ за модифицираната intent-to-treat популация.
Изпитване TB-PRACTECAL
Претоманид е оценен в открито, многоцентрово, контролирано изпитване за неинфериорност фаза 2–3 при пациенти с туберкулоза, резистентна към рифампицин. Възрастта на пациентите варира от 15 до 72 години. 40,4% от общия брой пациенти са жени. 28% от общия брой пациенти са диагностицирани с HIV.
Рамото на лечение с BPaLM е сравнено с рамо на стандартното лечение съгласно СЗО. Участниците в групата на стандартно лечение получават приетите на местно ниво лечения, актуализирани съгласно указанията на СЗО. Първоначално схемите на стандартно лечение включват по-кратки, стандартизирани (36- до 44-седмични) схеми, както и по-продължителни, индивидуализирани (72- до 80-седмични). От 2017 г. до 2019 г. тези схеми включват средство от втора линия с инжекционно приложение и критериите за включване на бедаквилин са стриктни. От 2019 г. участниците получават тези схеми изцяло в лекарствени форми за перорално приложение, като повечето схеми включват бедаквилин.
Първичният резултат за ефикасност е неблагоприятно състояние (съставен от смърт, неуспех от лечението, прекратяване на лечението, загуба на проследяване и повторна поява на туберкулоза) на 72 седмици след рандомизирането. В модифицираната с намерение за лечение популация, без преминалите в друга група, 56 от 137 пациенти в групата на стандартно лечение (40,9%) и 16 от 138 пациенти в групата с BPaLM (11,7%) са с неблагоприятен статус.
Вторичните резултати за ефикасност, съставени от събитие с неблагоприятен резултат на 24 и
108 седмици, в голяма степен съответстват на тези с първичния резултат.
Ограниченията на изпитването включват отворения дизайн, липсата на проследяване след прекратяване на лечението и преждевременното спиране на изпитването за ефикасност след непланиран междинен анализ.
В таблица 4 са представени първичните резултати при пациентите, рандомизирани на BPaLM
или стандартно лечение по време на фаза 2 или фаза 3 на изпитването.
Таблица 4: Първичен резултат в TB-PRACTECAL
| mITT популация, без преминалите в друга група* | ||
| Стандартни грижи (n = 137) n (%) | BPaLM (n = 138) n (%) | |
| Без неблагоприятен резултат | 81 (59,1%) | 121 (87,7%) |
| Неблагоприятен резултат | 56 (40,9%) | 16 (11,6%) |
| Неоценим | 0 (0%) | 1 (0,7%) |
| Причини за неблагоприятен резултат | ||
| Смърт | 5 (3,7%) | 0 (0%) |
| Ранни прекратявания | 50 (36,5%) | 11 (8,0%) |
| Загуба за проследяването до72 седмици | 1 (0,7%) | 4 (2,9%) |
| Повторна поява | 0 (0%) | 1 (0,7%) |
* mITT популация, без преминалите в друга група: модифицираната, подлежаща на лечение популация, без пациентите в рамото със стандартни грижи, които преминават към рамото с Practecal -1 (BPaLM) след 18 март 2021 г., когато включването в изпитването спира. Използвана е като първичната популация при съобщаването на резултатите в mITT.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с претоманид в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на полимедикаментозно резистентна туберкулоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните свойства на претоманид са сходни при възрастни здрави пациенти и при възрастни пациенти с инфекция с туберкулоза.
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на претоманид не е установена. Две проучвания за баланс на масите показват, че абсолютната бионаличност е по-голяма от 53% и 64%.
Медианите на стойностите за tmax варират от 4 до 5 часа.
Приложението на 200 mg претоманид успоредно с прием на богата на мазнини, висококалорична храна повишава средната Cmax със 76% и средната AUC0-inf с 88% в сравнение с прилагането на гладно.
Разпределение
Свързването на претоманид с човешките плазмени протеини е 86,4%, така че фракцията на несвързания (fu) е 13,6%. Свързването с човешки серумен албумин е подобно (82,7%), което показва, че свързването с албумина е отговорно за свързването на претоманид с човешките плазмени протеини.
Средният привиден обем на разпределение (Vd/F) след еднократна доза от 200 mg след прием на храна е бил 97 L при средно тегло 72 kg.
Биотрансформация
Метаболитният профил на претоманид не е напълно изяснен. Претоманид се метаболизира в голяма степен с над 19 метаболити, идентифицирани чрез множество метаболитни пътища. При две проучвания за масов баланс претоманид е бил с полуживот 16 часа, докато полъживотът на общата радиоактивност е бил 18 дни, което говори за наличие на неустановни напълно трайни метаболити.
In vitro претоманид се метаболизира умерено от CYP3A4. Наличието на ролята на CYP3A4 беше допълнително подкрепено от клинично проучване за лекарствено взаимодействие с индуктори на CYP3A4. В метаболизна ма претоманид участват и нитро-редукция от Mycobacterium tuberculosis и евентуално и от микрофлоратаа на стомашночревния тракт.
Претоманид не е субстрат на цитохром P450 (CYP) 2C9, 2C19 или 2D6 in vitro.
Елиминиране
Елиминирането на общата радиоактивност след еднократна доза 14C-преотманид е приблизително 90%, като около 53-65% се екскретира с урината и 26-38% с изпражненията.
Претоманид, в клинично значими концентрации, не е субстрат или инхибитор на транспортерите помпа за експорт на жлъчна сол (BSEP), протеин за мултилекарствено и токсиново изхвърляне (MATE) 1, MATE2-K, органичния анийонен транспортер (OAT) 1, OAT1B1, и органичния катийонен транспортер (OCT)1. Претоманид не е субстрат на OAT3, протеина за резистентност към рак на гърдата (BCRP), P-гликопротеин (P gp), OCT2 и органичния анийонен транспортиращ полипептид (OATP) 1B3. Потенциала на претоманид да инхибира P gp, OATP1B3, OCT2 и BCRP не е проучен при клинично значими концентрации. Очевидният клирънс (CL/F) след еднократна доза е 7,6 и 3,9 l/h съответно на гладно и след прием на храна. Полуживотът на елиминиране е бил 17 часа.
Нелинейност
В състояние на гладно бионаличността намалява с увеличаване на дозите (50 до 1 500 mg/ден), с насищане на абсорбцията над 1 000 mg. След прием на храна няма значителни промени в бионаличността при дози от 50 mg до 200 mg.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на претоманид при пациенти с увредена чернодробна функция не е проучена.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на претоманид при пациенти с увредена бъбречна функция не е проучена.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на претоманид не е установена при педиатричната популация.
Старческа възраст
Има ограничени клинични данни (n = 5) за употребата на претоманид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).
Раса
Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на претоманид между пациенти от негроидната и Кавказката раса. Фармакокинетиката на претоманид не е установена при пациенти от други раси.
Фармацевтични данни - Dovprela 200 mg
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат Колоидален силициев диоксид Натриев лаурил сулфат Повидон
Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с винтова капачка от полипропилен с вложка с целулозна обвивка и абсорбиращ памук или запълващ свободния обем пълнител.
Опаковка: 26 таблетки.
Блистерни опаковки с фолио от PVC/PVdC-алуминий.
Опаковки: 14, 14 × 1 (единична доза), 182, 182 × 1 (единична доза) таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.