Spiolto Respimat 2.5 microgram/ 2.5 microgram inhalation solution

Фармакотерапевтична група:

Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергетични средства в комбинация с антихолинергетични средства

АТС код: R03AL06

Механизъм на действие

Спиолто Респимат

Спиолто Респимат е разтвор за инхалация с фиксирана дозова комбинация, съдържаща

дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори, тиотропиум, и дългдействащ бета2-адренергичен агонист, олодатерол (ДДМА/ДДБА), която се доставя чрез Спиолто Респимат, инхалаторно устройство тип „фина мъгла“.

Двете активни вещества осигуряват адигивна бронходилатация, дължаща се на техните различни механизми на действие. Тъй като мускариновите рецептори, изглежда са по-важни за централните въздухоносни пътища, а β2-адренорецепторите имат по-високо изразени нива в периферните въздухоносни пътища, комбинацията от тиотропиум и олодатерол трябва да осигури оптимална бронходилатация във всички области на белите дробове.

Тиотропиум

Тиотропиум бромид е дългодействащ, специфичен антагонист на мускариновите рецептори. Притежава сходен афинитет към подтиповете мускаринови рецептори M1 до М5. Във въздухоносните пътища тиотропиум бромид конкурентно и обратимо се свързва с М3 рецепторите в гладката мускулатура на бронхите, като антагонизира холинергичния (бронхоконстриктивния) ефект на ацетилхолина, което води до релаксация на бронхиалната мускулатура. Ефектът е дозозависим и продължителността му е повече от 24 часа. Като N- четвъртичен антихолинергичен агент, тиотропиум бромид е локално (бронхо-) селективен след инхалаторно приложение, като демонстрира приемливи терапевтични граници, преди проявата на системни антихолинергични ефекти.

Олодатерол

Олодатерол има висок афинитет и висока селективност на свързване към човешките бетаз- адренорецептори.

Invitro проучванията показват, че олодатерол има 241 пъти по-висока агонистична активност към бетаз-адренорецепторите в сравнение с бета1-адренорецепторите и 2 299 пъти по-висока агонистична активност в сравнение с бетаз-адренорецепторите.

Съединението упражнява фармакологичните си ефекти чрез свързване и активиране на бетаз- адренорецепторите след локално приложение чрез инхалация.

Активирането на тези рецептори във въздухоносните пътища води до стимулиране на вътреклетъчната аденилатциклаза, ензим, медииращ синтеза на цикличния-3',5' аденозин монофосфат (цАМФ). Повишените нива на цАМФ индуцират бронходилатация чрез релаксация на гладкомускулните клетки на въздухоносните пътища. Олодатерол има предклиничен профил на дългодействащ селективен бета2-адренорецепторен агонист (ДДБА) с бързо настъпване на действието и продължителност на действие поне 24 часа.

Бета-адренорецепторите се разделят на три подтипа: бета1-адренорецептори, предимно изразени в сърдечната мускулатура, бетаз-адренорецептори, предимно изразени в гладката мускулатура на въздухоносните пътища и бетаз-адренорецептори, предимно изразени в мастната тъкан. Бета2-агонистите предизвикват бронходилатация. Въпреки че бетаз- адренорецептори са преобладаващите адренергични рецептори в гладката мускулатура на въздухоносните пътища, те се намират също и върху повърхността на редица други клетки, включително белодробните епителни клетки и ендотелните клетки на сърцето. Точната функция на бетаз-адренорецепторите не е известна, но тяхното наличие повишава възможността за сърдечни ефекти дори и при високо-селективните бета2-адренорецепторни агонисти.

Сърдечни електро-физиологични ефекти

Тиотропиум

В едно, посветено на QT проучване, включващо 53 здрави доброволци, прилагането на тиотропиум прах за инхалация в доза 18 микрограма и 54 микрограма (т.е. три пъти терапевтичната доза) в продължение на 12 дни не удължава значимо QT интервалите на електрокардиограмата.

Олодатерол

Ефектът на олодатерол върху QT/QTc интервала при ЕКГ е изследван при 24 здрави мъже и жени доброволци в двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролирано проучване. Резултатите в сравнение с плацебо показват зависимо от дозата средно увеличение от изходното ниво на QT интервала от 1,6 (10 микрограма олодатерол) до 6,5 ms (50 микрограма олодатерол), в рамките на 20 минути до 2 часа след прилагане на олодатерол в еднократни дози от 10,20,30 и 50 микрограма, при горна граница на двустранните 90% доверителни интервали по-ниска от 10 ms при всички дози за индивидуално коригиран QT (QTcI).

Ефектът на олодатерол в дози 5 микрограма и 10 микрограма върху сърдечната честота и ритъм е бил оценен чрез непрекъснат 24-часов ЕКГ запис (мониториране с Холтер ЕКГ) в подгрупа от 772 пациенти в 48-седмични, плацебо-контролирани проучвания Фаза 3. Не са наблюдавани зависими от дозата или свързани с времето тенденции или модели във величината на средните промени на сърдечната честота или преждевременните сърдечни удари. Отклонението в преждевременните удари от изходното ниво до края на лечението не е показало значими разлики между олодатерол 5 микрограма, олодатерол 10 микрограма и плацебо.

Спиолто Респимат

В две 52-седмични рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания, включващи 5 162 пациенти с ХОББ е използван Спиолто Респимат. В обобщен анализ на броя пациенти с промени в коригирания спрямо изходното ниво QTcF (корекция по Fridericia) интервал от >30 msec 40 минути след прилагане на дозата на 85^-ия, 169^-ия и З65^-ия ден, варират от 3,1%, 4,7% и 3,6% в групата на Спиолто Респимат в сравнение съответно с 4,1%, 4,4% и 3,6% за групата на олодатерол 5 микрограма и 3,4%, 2,3% и 4,6% в групата на тиотропиум 5 микрограма.

Клинична ефикасност и безопасност

Клиничната програма Фаза Ш за разработване на Спиолто Респимат е включвала три рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания:

(i) две дублирани, 52-седмични, паралелно групови проучвания, сравняващи Спиолто Респимат с тиотропиум 5 микрограма и олодатерол 5 микрограма (1 029 пациента са получавали Спиолто Респимат) [Проучване 1 и 2]

(ii) едно 6 седмично, кръстосано проучване, сравняващо Спиолто Респимат с тиотропиум 5 микрограма, олодатерол 5 микрограма и плацебо (139 пациента са получавали Спиолто Респимат) [Проучване 3]

В тези проучвания продуктите за сравнение - тиотропиум 5 микрограма, олодатерол 5 микрограма и плацебо, са прилагани чрез инхалаторно устройство Respimat.

Характеристики на пациентите

По-голямата част от общо 5 162 пациенти, включени в 52-седмичните клинични проучвания [Проучване 1 и 2] са мъже (73%), от бялата (71%) или от азиатската (25%) раса, на средна възраст 64,0 години. Средната стойност на пост-бронходилататорен ФЕО1 е 1,371 (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Средното ниво на повлияване от лечението с β2-агонист е 16,6% от изходното ниво (0,1711). Лекарствените продукти за белодробно лечение, които са разрешени за употреба като съпътстващо лечение, са включвали инхалаторни стероиди [47%] и ксантини [10%].

6-седмичното клинично проучване [Проучване 3] е проведено в Европа и Северна Aмерика По-голяма част от включените 219 пациенти са били мъже (59%) от бялата (99%) раса, на

средна възраст 61,1 години. Средната стойност на пост-бронходилататорен ФЕО1 е 1,551 (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Средното ниво на повлияване от лечението с β2- агонист е 15,9% от изходното ниво (0,193 1). Лекарствените продукти за белодробно лечение, които са разрешени за употреба като съпътстващо лечение, са включвали инхалаторни стероиди [41 %] и ксантини [4%].

Ефекти на функцията на бял дроб

В 52-седмичните клинични проучвания, Спиолто Респимат прилаган веднъж дневно сутрин, е довел до видимо подобрение на белодробната функция в рамките на 5 минути след първата доза, в сравнение с тиотропиум 5 микрограма (средно повишаване на ФЕО1 от 0,1371 за Спиолто Респимат спрямо 0,058 1 за тиотропиум 5 микрограма [р<0,0001] и 0,125 1 за олодатерол 5 микрограма [р=0,16]).

В двете проучвания е наблюдавано значимо подобрение при промяната на AUC0-3h за ФЕО1 и на най-ниската стойност на ФЕО1 след 24 седмици (първична крайна цел - белодробна функция) за Спиолто Респимат в сравнение с тиотропиум 5 микрограма и олодатерол 5 микрограма (Таблица 1).

Таблица 1 Разлики в промяната на AUC0-3h за ФЕО1 и най-ниска стойност на ФЕО1 при Спиолто Респимат в сравнение с тиотропиум 5 микрограма, олодатерол 5 микрограма след 24 седмици (Проучвания 1 и 2)

Изходна стойност преди лечението на ФЕО1 Проучване 1 = 1,161; Проучване 2 = 1,151 р<0,0001 за всички сравнения n= брой пациенти

Пациенти с по-висока степен на обратимост при изходна стойност, като цяло показват по-висок бронходилататорен отговор със Спиолто Респимат, в сравнение с пациенти с по-ниска степен на обратимост при изходна стойност.

Повишеният бронходилататорен ефект на Спиолто Респимат в сравнение тиотропиум 5 микрограма и олодатерол 5 микрограма е поддържан през целия период на лечение от 52 седмици. Спиолто Респимат подобрява също сутрешната и вечерна скорост на върховия експираторен дебит (PEFR) в сравнение с тиотропиум 5 микрограма и олодатерол 5 микрограма, измерен чрез ежедневните записи на пациентите.

В 6-седмичното проучване Спиолто Респимат показва значително по-голяма промяна на ФЕ01 в сравнение с тиотропиум 5 микрограма, олодатерол 5 микрограма и плацебо (р<0,0001) в продължение на целия 24-часов интервал на дозиране (Таблица 2).

Таблица 2 Средни разлики във ФЕО] (L) в продължение на 3 h, 12 h и 24 Ь и разлика в най-ниската стойност на ФЕО1 (L) при Спиолто Респимат в сравнение с тиотропиум 5 микрограма, олодатерол 5 микрограма и плацебо след 6 седмици (Проучване 3)

Изходна стойност преди лечението на ФЕО1 = 1,30 I

¹първична крайна цел

р<0,0001 за всички сравнения

n= брой пациенти

Диспнея

След 24 седмици (Проучвания 1 и 2) резултатът на фокалната оценка на средния индекс за транзиторна диспнея (TDI) е бил 1,98 единици за Спиолто Респимат със значително подобрение в сравнение с тиотропиум 5 микрограма (средна разлика 0,36, р=0,008) и олодатерол 5 микрограма (средна разлика 0,42, (р=0,002).

Повечето пациенти, лекувани със Спиолто Респимат, са имали значително подобрение в резултата на фокалната оценка на TDI (MCID, определен като стойност от поне 1 единица) в сравнение с тиотропиум 5 микрограма (54,9% спрямо 50,6%, р=0,0546) и олодатерол 5 микрограма (54,9% спрямо 48,2%, р=0,0026).

Употреба на животоспасяващи лекарства

Пациентите, лекувани със Спиолто Респимат, са използвали по-рядко през деня и нощта салбутамол като спешно лечение в сравнение с пациентите, лекувани с тиотропиум 5 микрограма и олодатерол 5 микрограма (средната употреба като спешно лечение през деня при Спиолто Респимат е била 0,76 случая на ден в сравнение с 0,97 случая на ден при тиотропиум 5 микрограма и 0,87 случая на ден при олодатерол 5 микрограма, р<0,0001; средната употреба като спешно лечение през нощта при Спиолто Респимат е била 1,24 случая на ден в сравнение с 1,69 случая на ден за тиотропиум 5 микрограма и 1,52 случая на ден за олодатерол 5 микрограма, р<0,0001, Проучвания 1 и 2).

Обща оценка на пациентите

Пациентите, лекувани със Спиолто Респимат, постигат по-добро подобрение на респираторното състояние в сравнение с тиотропиум 5 микрограма и олодатерол 5 микрограма, което е измерено чрез скалата за Обща оценка на пациентите (PGR) (Проучвания 1 и 2).

Екзаиербаиии

Тиотропиум 5 микрограма преди е показал задоволително значимо понижение на риска от екзацербация на ХОББ спрямо плацебо. Екзацербациите при ХОББ са включени като допълнителна крайна цел в 52-седмичните първоначални проучвания (Проучвания 1 и 2). В комбинираните данни процентът на пациентите, получили поне една средно тежка тежка/тежка екзацербация при ХОББ е бил 27,7% за Спиолто Респимат и 28,8% за тиотропум 5 микрограма (р=0,39). Тези проучвания не са били специално предназначени да оценят ефекта на лечението върху екзацербациите при ХОББ.

В едногодишно, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано, паралелно групово клинично проучване (Проучване 9) Спиолто Респимат е сравнен с тиотропиум 5 микрограма за екзацербации при ХОББ. Всички респираторни лекарствени средства, с изключение на антихолинергични средства, продължително действащи бета агонисти и тяхната комбинация, са били позволени по време на лечението, т.е. бързодействащи бета агонисти, инхалаторни кортикостероиди и ксантини. Първичната крайна точка е била годишната честота на средно тежките и тежки екзацербаии на ХОББ (3 939 пациенти получават Спиолто Респимат и 3 941 пациенти, получават тиотропиум 5 микрограма).

Голяма част от пациентите са били мъже (71,4%) от европеидната (79,3%) раса. Средната възраст е била 66,4 години, като средният пост-бронходилататорен ФЕО1 е бил 1,1871 (SD 0,381), а 29,4% от пациентите са били с анамнеза за клинично значимо сърдечно-съдово заболяване.

Средно тежките и тежки екзацербации на ХОББ са определени като „комплекс от събития/симптоми, засягащи долните дихателни пътища (увеличени или новопоявили се), свързани с подлежащата ХОББ, с продължителност три или повече дни, налагащи лечение с антибиотици и/или системни кортикостероиди и/или хоспитализация”.

Лечението със Спиолто Респимат е довело до 7% понижаване на годишната честота на средно тежките и тежки екзацербации на ХОББ спрямо тиотропиум 5 микрограма (процент честота (RR) 0,96,99% доверителен интервал (ДИ), 0,85-1,02, р=0,0498). Проучването не е достигнало предварително определеното ниво на значимост р<0,01.

Качество на живот, свързано със здравето

Спиолто Респимат показва подобряване на свързаното със здравето качество на живот, което се определя чрез намаляване на общия скор на въпросника St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). След 24 седмици (Проучвания 1 и 2) се наблюдава статистически значимо подобрение в средния общ скор на SGRQ за Спиолто Респимат спрямо тиотропиум 5 микрограма и олодатерол 5 микрограма (Таблица 3), като подобрения се отчитат във всички области на SGRQ. Повече пациенти, лекувани със Спиолто Респимат, имат клинично значимо подобрение в общия скор на SGRQ (MCID се дефинира като понижаване в общия скор с поне 4 единици от изходното ниво) спрямо тиотропиум 5 микрограма (57,5% спрямо 48,7%, р=0,0001) и олодатерол 5 микрограма (57,5% спрямо 44,8%, р<0,0001).

Таблица 3: Общ SGRQ резултати след 24-седмично лечение (Проучвания 1 и 2)

n=брой пациенти

В две допълнителни 12-седмични, плацебо-контролирани клинични проучвания (Проучвания 7 и 8), общият скор на SGRQ на 12-та седмица също е включен като първична крайна цел като показател за качеството на живот, свързано със здравето.

В 12-седмичниге проучвания, Спиолто Респимат демонстрира подобрение в средния общ скор на SGRQ (първична крайна цел) с -4,9 (95%ДИ: -6,9, -2,9; р<0,0001) и -4,6 (95%ДИ: 6,5 2,6, р<0,0001), спрямо плацебо на 12-та седмица. В обобщен подкрепящ анализ на 12-седмичните проучвания, процентът на пациентите с клинично значимо понижаване в общия скор на SGRQ (дефиниран като понижение с поне 4 единици от изходно ниво) на 12-та седмица е по-голям за Спиолто Респимат (52% [206/393]), спрямо тиотропиум 5 микрограма (41% [159/384]; съотношение на шансовете: 1,56 (95% ДИ: 1,17,2,07), р = 0,0022) и плацебо (32% [118/370]; съотношение на шансовете: 2,35 (95% ДИ: 1,75, 3,16), р < 0,0001).

Инспираторен капацитет, дискомфорт при дишане и издръжливост при физическо натоварване

Действието на Спиолто Респимат върху инспираторния капацитет, дискомфорта при дишане и ограничената от симптомите издръжливост при физическо натоварване, са изследвани в три рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания при пациенти с ХОББ:

(i)две дублирани, 6-седмични, кръстосани клинични проучвания, сравняващи Спиолто Респимат с тиотропиум 5 микрограма, олодатерол 5 микрограма и плацебо по време на непрекъснат тест с велоергометър (450 пациенти са получили Спиолто Респимат) [Проучвания 4 и 5]

(ii)едно 12-седмично, паралелно групово клинично проучване, сравняващо Спиолто Респимат и плацебо по време на непрекъснат тест с велоергометър (139 пациенти са получили Спиолто Респимат) и непрекъснато бързо ходене (подгрупа пациенти) [Проучване 6]

Спиолто Респимат значително подобрява инспираторния капацитет при покой два часа след прилагане на дозата в сравнение с тиотропиум 5 микрограма (0,1141, р<0,0001; Проучване 4, 0,0881, р=0,0005; Проучване 5), олодатерол 5 микрограма (0,1191, р<0,0001; Проучване 4, 0,080 1, р=0,0015; Проучване 5) и плацебо (0,2441, р<0,0001; Проучване 4, 0,265 1, р<0,0001;

Проучване 5) след 6 седмици.

В Проучвания 4 и 5 Спиолто Респимат значително подобрява продължителността на натоварване в непрекъснат тест с велоергометър в сравнение с плацебо след 6 седмици (Проучване 4: средно геометрично време на натоварване от 454 секунди при Спиолто Респимат в сравнение с 375 секунди при плацебо (20,9% подобрение, р<0,0001); Проучване 5: средно геометрично време на натоварване от 466 секунди при Спиолто Респимат в сравнение с 411 секунди при плацебо (13,4% подобрение, р<0,0001).

В Проучване 6 Спиолто Респимат значително подобрява продължителността на натоварване при непрекъснат тест с велоергометър в сравнение с плацебо след 12 седмици (геометрично време на натоварване от 528 секунди при Спиолто Респимат в сравнение с 464 секунди при плацебо (13,8% подобрение, р=0,021).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Спиолто Респимат във всички подгрупи на педиатричната популация при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), поради решение за освобождаване на класа лекарствени средства (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

а. Общо въведение

Тъй като тиотропиум и олодатерол са прилагани в комбинация чрез инхалаторно приложение, фармакокинетичните параметри за всяко вещество са сходни с тези, наблюдавани, когато всяко активно вещество е прилагано поотделно.

Тиотропиум и олодатерол показват линейна фармакокинетика в терапевтични дози. При многократно инхалаторно прилагане веднъж дневно тиотропиум достига равновесно състояние на 7^-ия ден. Олодатерол достига равновесно състояние след 8 дни инхалаторно прилагане веднъж дневно и се натрупва до 1,8 пъти в сравнение с еднократна доза.

б.Обша характеристика на активното вещество след прилагане на лекарствения продукт

Абсорбция

Тиотропиум: Данните от уринарна екскреция при здрави млади доброволци предполагат, че приблизително 33% от приложената инхалаторна доза чрез инхалатор Респимат достигат системното кръвообращение. Установена е абсолютна бионаличност при перорално приложен разтвор от 2-3%. Максималните плазмени концентрации на тиотропиум се наблюдават 5-7 минути след инхалация чрез Респимат.

Олодатерол: След инхалация на олодатерол при здрави доброволци изчислената абсолютна бионаличност е приблизително 30%, докато абсолютната бионаличност при перорален разтвор е под 1%. Максималните плазмени концентрации на олодатерол по принцип се достигат в рамките на 10 до 20 минути след инхалация чрез Респимат.

Разпределение

Тиотропиум се свързва 72 % с плазмените протеини и показва обем на разпределение от 32 1/kg. Проучвания при плъхове са показали, че тиотропиум бромид не преминава кръвно- мозъчната бариера в значителна степен.

Олодатерол се свързва с плазмените протеини приблизително 60% и показва обем на разпределение от 1 1101. Олодатерол е субстрат на P-gp, ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ1 транспортерите. Олодатерол не е субстрат на следните транспортери: BCRP, MRP, ОАТР2, ОАТР8, ОАТР-В, ОСТ2 и ОСТЗ.

Биотрансформация

Тиотропиум: Степента на метаболизиране е ниска. Доказателство за това е уринната екскреция на 74 % непроменено вещество след интравенозно приложение. Естерът тиотропиум се разгражда неензимно до алкохолния и киселинния си компоненти (съответно N-метилскопин и дитиенилгликолова киселина), които не се свързват с мускариновите рецептори. Invitro експерименти с човешки чернодробни микрозоми и хепатоцити предполагат, че малка част от лекарственото вещество (<20 % от дозата след интравенозно приложение) се метаболизира от цитохром Р450 (CYP) 2D6 и ЗА4 зависимо окисление и последваща глутатйон конюгация до множество Фаза П-метаболити.

Олодатерол се метаболизира основно чрез пряка глюкоронидация и чрез О-деметилация на метокси-групата, последвани от конюгация. От шестте идентифицирани метаболита, само неконюгирания продукт на деметилацията се свързва с β2-рецепторите. Този метаболит обаче не се открива в плазмата след дългосрочно инхалиране на лекарствения продукт в препоръчваната терапевтична доза или до 4 пъти по-високи дози. В О-деметилацията на олодатерол участват цитохром Р450 изоензимите CYP2C9 и CYP2C8, с пренебрежимо слабо допринасяне на CYP3A4, докато изоформите на уридин дифосфат гликозил трансфераза UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9 са показали, че участват в образуването на глюкорониди на олодатерол.

Елиминиране

Тиотропиум: Общият клирънс при здрави доброволци е 880 ml/min. Тиотропиум предимно се екскретира в непроменена форма в урината (74%) след интравенозно приложение. След инхалация при пациенти с ХОББ в стабилно състояние, екскрецията в урината е 18,6% от дозата, а остатъкът е предимно неабсорбирано лекарство в червата и се елиминира чрез фекалиите. Бъбречният клирънс на тиотропиум надвишава степента на гломерулна филтрация, което показва активно отделяне в урината. Ефективният полуживот на тиотропиум след инхалация при пациенти с ХОББ варира между 27 и 45 часа.

Олодатерол: Общият клирънс на олодатерол при здрави доброволци е 872 ml/min, а бъбречният клирънс е 173 ml/min. След интравенозно приложение на [¹⁴С]-белязан олодатерол, 38% от радиоактивната доза се открива в урината и 53% във фекалиите. Количеството непроменен олодатерол, откривано в урината след интравенозно приложение е 19%. След перорално приложение в урината се откриват само 9% от радиоактивността (0,7% непроменен олодатерол), докато по-голяма част се открива в изпражненията (84%). След интравенозно и перорално приложение над 90% от дозата се екскретират съответно в рамките на 6 и 5 дни. След инхалация при здрави доброволци, екскретираният непроменен олодатерол с урината в рамките на лозовия интервал при равновесно състояние отговаря на 5-7% от дозата. След инхалация, плазмените концентрации на олодатерол намаляват многофазово при терминален полуживот от приблизително 45 часа.

в.Характеристика припациентите

Тиотропиум: Както се очаква за всички лекарства, екскретирани предимно през бъбреците, напредването на възрастта е свързано с понижаване на бъбречния клирънс на тиотропиум от 347 ml/min при пациенти с ХОББ <65 години до 275 ml/min при пациенти с ХОББ ≥65 години. Това не води до съответно повишаване на стойностите на AUC0-6,ss или Cmax,ss

Олодатерол: Резултатите от проведения фармакокинетичен мета-анализ, в който са използвани данни от 2 контролирани клинични проучвания, включващи 405 пациенти с ХОББ и 296 пациенти с астма, показват че не се налага коригиране на дозата поради влияние на възрастта, пола и телесното тегло върху системната експозиция на олодатерол.

Раса

Олодатерол: Сравняването на фармакокинетичните данни в рамките на дадено изпитване и между различните изпитвания с олодатерол показва тенденция за по-висока системна експозиция при японци и други пациенти от азиатски произход в сравнение с пациенти от европеидната раса.

Няма данни за повишен риск по отношение на безопасността в клинични проучвания с олодатерол при пациенти от европеидната и азиатската раса, лекувани до една година с олодатерол Респимат в дози, надвишаващи до два пъти препоръчваната терапевтичната доза.

Бъбречна недостатъчност

Тиотропиум: След инхалаторно приложение веднъж дневно на тиотропиум при пациенти с ХОББ в стабилно състояние с леко бъбречно увреждане (CLcr 50-80 ml/min) води до леко увеличение на AUC0-6,ss (между 1,8 до 30% увеличение) и подобно Cmax,ss в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (CLcr >80 mL/min). При пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (CLcr <50 ml/min), интравенозното приложение на тиотропиум води до два пъти по-висока обща експозиция (82% по-висока АUC0-4h 52% по-висока Cmax) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, което се потвърждава от наблюденията след инхалация на сух прах.

Олодатерол: Няма клинично значимо повишаване на системната експозиция при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробна недостатъчност

Тиотропиум: Не се очаква чернодробната недостатъчност да има значимо влияние върху фармакокинетиката на тиотропиум. Тиотропиум предимно се отстранява чрез бъбречно елиминиране (74% при млади здрави доброволци) и чрез просто не-ензимно разграждане до фармакологично неактивни продукти.

Олодатерол: Няма данни за разлики в елиминирането на олодатерол или за свързването към протеините между пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане в сравнение със здрави участници. Не е провеждано проучване при пациенти с тежко чернодробно увреждане.