HETRONIFLY 10 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - HETRONIFLY 10 mg/ml
Дребноклетъчен рак на белия дроб (SCLC)
HETRONIFLY в комбинация с карбоплатин и етопозид е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти в екстензивен стадий на дребноклетъчен рак на белия дроб (ES-SCLC).
Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)
HETRONIFLY в комбинация с карбоплатин и пеметрексед е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с несквамозен NSCLC без EGFR, ALK или ROS1-позитивни мутации, които имат:
-
локално авансирал NSCLC и не са кандидати за операция или лъчелечение или
-
метастатичен NSCLC.
HETRONIFLY в комбинация с карбоплатин и nab-паклитаксел е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с нерезектабилен, локално авансирал или метастатичен сквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб.
Езофагеален сквамозноклетъчен карцином (OSCC)
HETRONIFLY в комбинация с химиотерапия на базата на флуоропиримидин и платина е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с нерезектабилен, локално авансирал рекурентен или метастатичен езогфагеален сквамозноклетъчен карцином при които туморите експресират PD-L1 с CPS ≥ 5.
Лечението трябва да бъде започнато и да се провежда под наблюдението на лекар, специализиран в лечението на ракови заболявания.
Изследване за PD-L1
Ако е посочено в показанието, изборът на пациенти за лечение с HETRONIFLY на базата на PD-L1 туморна експресия трябва да се оцени чрез изделие за in vitro диагностика (IVD) с CE маркировка със съответното предназначение. Ако не е налично IVD изделие с CE маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест (вж. точки 4.1, 4.4 и 5.1).
Дозировка
Дребноклетъчен рак на белия дроб (SCLC)
Препоръчителната доза и в индукционната, и в поддържащата фаза е 4,5 mg/kg телесно тегло серплулимаб на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. По време на индукционната фаза (4 цикъла) карбоплатин се прилага на ден 1, а етопозид – на дни 1, 2 и 3 от всеки 3-седмичен цикъл.
Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)
За лечение на несквамозен NSCLC, препоръчителната доза и в индукционната, и в поддържащата фаза е серплулимаб 4,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. По време на индукционната фаза (4 цикъла) карбоплатин и пеметрексед се прилагат на ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл. По време на поддържащата фаза прилагането на пеметрексед продължава по преценка на лекаря.
За лечение на сквамозен NSCLC, препоръчителната доза серплулимаб и в индукционната, и в поддържащата фаза е 4,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. По време на индукционната фаза (4–6 цикъла) карбоплатин се прилага на ден 1, а nab-паклитаксел – на дни 1, 8 и 15 от всеки 3-седмичен цикъл.
Езофагеален сквамозноклетъчен карцином (OSCC)
Препоръчителната доза и в индукционната, и в поддържащата фаза е серплулимаб 3,0 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. По време на индукционната фаза цисплатин се прилага на ден 1 от всеки 2-седмичен цикъл в продължение на до 8 цикъла, а 5-флуороурацил на ден 1 от всеки 2-седмичен цикъл в продължение на до 12 цикъла.
За комбинирана употреба, вижте кратката характеристика на продукта (КХП) на съпътстващите терапии.
Отлагане на дозата или прекратяване на приложението (вж. също точка 4.4)
Не се препоръчва повишаване или понижаване на дозата на HETRONIFLY. Временно преустановяване на прилагането на дозата или прекратяване на приложението може да се наложи въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. Временно преустановяване на прилагането на дозата за период до 12 седмици поради поносимост е приемливо (вж. точка 4.4).
За овладяване на нежеланите реакции, както е описано в Таблица 1, приложението на серплулимаб трябва да бъде временно преустановено или прекратено.
Препоръчителни мерки за овладяване на имуномедиирани нежелани реакции са описани в Таблица 1.
Таблица 1 Препоръчителни промени в лечението
| Нежелани реакции | Тежест | Промяна в лечението# |
| Имуномедиирано белодробно заболяване | Степен 2 | Преустановете приложението до отшумяване на нежеланите реакции или подобрение достепен 1 |
| Степен 3 или 4, или рецидивиращастепен 2 | Окончателно прекратете приложението | |
| Имуномедииран колит | Степен 2 или 3 | Преустановете приложението до отшумяване на нежеланите реакции или подобрение достепен 1 |
| Степен 4 или рецидивираща степен 3 | Окончателно прекратете приложението | |
| Имуномедииран хепатит | Степен 2 с AST или ALT > 3 до 5 пъти ГГН или общ билирубин > 1,5 до 3 пъти ГГН | Преустановете приложението до отшумяване на нежеланите реакции или подобрение достепен 1 |
| Степен 3 или 4 с AST или ALT > 5 пъти ГГН, или общ билирубин > 3 пъти ГГН† | Окончателно прекратете приложението | |
| Имуномедииран нефрит и бъбречна недостатъчност | Повишаване на серумния креатинин степен 2 | Преустановете приложението до отшумяване на нежеланитереакции или подобрение до степен 1 |
| Повишаване на серумния креатинин степен 3 или 4 | Окончателно прекратете приложението | |
| Имуномедиирани ендокринопатии | Симптоматичен хипотиреоидизъм степен 2 или 3,хипертиреоидизъм степен 2 или 3,хипофизит степен 2 или 3, адренална недостатъчност степен 2, хипергликемия степен 3 или захарен диабет тип 1 | Преустановете приложението до отзвучаване на симптомите и до приключване на кортикостероидната терапия. Лечението трябва да бъде продължено при наличието на хормонозаместителна терапия, докато липсватсимптоми |
| Хипотиреоидизъм степен 4,хипертиреоидизъм степен 4,хипофизит степен 4,адренална недостатъчност степен 3 или4, хипергликемия степен 4 | Окончателно прекратете приложението | |
| Имуномедиирани кожни нежеланиреакции | Степен 3 | Преустановете приложението доотшумяване на нежеланите |
| Нежелани реакции | Тежест | Промяна в лечението# |
| реакции или подобрение до степен 1 | ||
| Синдром на Stevens Johnson (SJS) степен 4 или токсична епидермална некролиза (TEN) | Окончателно прекратете приложението | |
| Други имуномедиирани нежелани реакции | Миастения гравис и/или миастеничен синдром степен 2*,повишаване на серумната амилаза или липаза степен 3 или 4,панкреатит степен 2 или 3, миокардит степен 2*,други имуномедиирани нежелани реакции степен 2 или 3, възникнали за първи път,намален брой тромбоцити (тромбоцитопения) степен 3 или бройбели кръвни клетки | Преустановете приложението до отшумяване на нежеланите реакции или подобрение до степен 1 |
| Миастения гравис и/или миастеничен синдром степен 3 или 4*,панкреатит от степен 4 или рецидивиращ панкреатит от всякаква степен,миокардит степен 3 или 4,енцефалит степен 3 или 4,други имуномедиирани нежелани реакции степен 4, възникнали за първи път,намален брой тромбоцити (тромбоцитопения) степен 4 илирецидивираща степен 3 или брой бели кръвни клетки | Окончателно прекратете приложението | |
| Реакции, свързани с инфузията | Степен 2 | Намалете скоростта на инфузията наполовина или я прекъснете. Лечението може да бъде възобновено, когатосъбитието отзвучи |
| Степен 3 или 4 | Окончателно прекратете приложението |
Забележка: Степените на токсичност са в съответствие с Общи терминологични критерии за нежелани реакции на Националния онкологичен институт на САЩ, версия 5,0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0) (NCI-CTCAE v5.0).
#: Серплулимаб трябва да бъде окончателно спрян при всяка имуномедиирана нежелана реакция степен 3, която се повтаря, и при всички имуномедиирани нежелани реакции степен 4, с изключение на ендокринопатии, които се контролират чрез хормонално заместванe (вж. точки 4.4 и 4.8).
†: ALT, аланин аминотрансфераза; AST, аспартат аминотрансфераза; ГГН, горна граница на нормата.
*: Безопасността на повторното лечение със серплулимаб при пациенти с имуномедиирана миастения гравис/миастеничен синдром или миокардит не е ясна.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека (CRCL=60-89 ml/min) или умерена (CRCL=30-59 ml/min) степен на бъбречно увреждане. Няма достатъчно данни и не може да се направи препоръка за дозиране при пациенти с тежка (CRCL=15-29 ml/min) степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или билирубин > 1 до 1,5 × ГГН и каквато и да е стойност на AST) степен на чернодробно увреждане. Няма достатъчно данни при пациенти с умерена степен (билирубин > 1,5 до
3 × ГГН и каквато и да е стойност на AST) на чернодробно увреждане и .липсват данни при тежка (билирубин > 3 × ГГН и каквато и да е стойност на AST) степен на чернодробно увреждане. Не може да бъде направена препоръка за дозиране при пациенти с умерено или тежка степен на чернодробно увреждане. (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на серплулимаб в педиатричната популация. Начин на приложение
HETRONIFLY е за интравенозно приложение.
Първоначалната скорост на инфузия трябва да се настрои на 100 ml на час. Ако първата инфузия се понася добре, всички последващи инфузии могат да бъдат съкратени до 30 минути (± 10 минути).
Когато се прилага в комбинация с химиотерапия, първо трябва да се приложи HETRONIFLY, последван от химиотерапия в същия ден. За всяка инфузия трябва да се използват отделни инфузионни сакове.
HETRONIFLY не трябва да се прилага като струйна или болус интравенозна инжекция.
Необходимата обща доза HETRONIFLY трябва да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (вж. точка 6.6).
За указания относно разреждането и работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, описани в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Оценка на PD-L1 статуса
При оценяване на PD-L1 статуса на тумора е важно да се избере надлежно валидирана методология, за да се сведат до минимум фалшиво положителните или фалшиво отрицателните резултати.
Имуномедиирани нежелани реакции
Имуномедиирани нежелани реакции, включително тежки и летални случаи, са наблюдавани при пациенти, получаващи серплулимаб (вж. точка 4.8). Повечето имуномедиирани нежелани реакции, възникващи по време на лечението, са обратими и се овладяват с прекъсвания на лечението, приложение на кортикостероиди и/или поддържащи грижи (вж. точка 4.2).
Имуномедиирани нежелани реакции са възникнали и след 3,6 месеца след последната доза. Имуномедиирани нежелани реакции, засягащи повече от една система на организма, могат да възникнат едновременно.
При съмнение за имуномедиирани нежелани реакции трябва да се осигури подходяща оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на нежеланата реакция, лечението трябва да временно да се спре и да се приложи кортикостероидна терапия. За повечето имуномедиирани нежелани реакции степен 2 и някои конкретни имуномедиирани реакции степен 3 или 4, приложението трябва временно да се спре до възстановяване или подобрение до степен 1. Приложението на серплулимаб трябва да се спре окончателно при всяка имуномедиирана нежелана реакция степен 4 и някои конкретни имуномедиирани реакции степен 3. За имуномедиирани нежелани реакции степен 3, 4 и някои конкретни имуномедиирани нежелани реакции степен 2 (напр. имуномедииран пневмонит, имуномедииран миокардит), трябва да се приложи кортикостероид (1-2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент) и друго симптоматично лечение според клиничните симптоми до възстановяване или подобрение степен 1. При подобрение до степен ≤ 1 трябва да се започне постепенно намаляване на дозата кортикостероид, което да продължи поне 1 месец. Бързото намаляване на дозата може да доведе до влошаване или повторна поява на нежеланата реакция. Трябва да се добави некортикостероидна имуносупресивна терапия (напр. инфликсимаб), ако има влошаване или няма подобрение въпреки употребата на кортикостероиди.
Имуномедиирано белодробно заболяване
При пациенти, приемащи HETRONIFLY, се съобщава за имуномедииран пневмонит, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на имуномедииран пневмонит, като например рентгенографски промени (напр. фокални лезии тип матово стъкло, фрагментирани инфилтрати), диспнея и хипоксия. При съмнение за имуномедииран пневмонит диагнозата трябва да се потвърди рентгенографски и да се изключат други причини. За промяна на лечението вж. точка 4.2.
Имуномедииран колит
При пациенти, приемащи серплулимаб, се съобщава за имуномедииран колит, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на имуномедииран колит, като например коремна болка, диария и слуз или кръв в изпражненията. Трябва да се изключи инфекция и друга свързана със заболяване етиология. За промяна на лечението вижте точка 4.2. Потенциалният риск от стомашно-чревна перфорация трябва да бъде взет под внимание и потвърден рентгенографски и/или с ендоскопия, ако е необходимо.
Имуномедииран хепатит
При пациенти, приемащи серплулимаб, се съобщава за имуномедииран хепатит, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). Пациентите трябва периодично (всеки месец) да бъдат
проследявани за промени в чернодробната функция и клиничните признаци и симптоми на имуномедииран хепатит, като повишение на трансаминазите и общия билирубин. Трябва да се изключи инфекция и друга свързана със заболяване етиология. Честотата на чернодробните функционални изследвания трябва да се увеличи при поява на имуномедииран хепатит. За промяна на лечението вижте точка 4.2.
Имуномедииран нефрит и бъбречна недостатъчност
При пациенти, приемащи серплулимаб, се съобщава за имуномедииран нефрит и бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8). Пациентите трябва периодично (всеки месец) да бъдат наблюдавани за промени в бъбречната функция и клиничните признаци и симптоми на имуномедииран нефрит и бъбречна недостатъчност. Честотата на изследване на бъбречната функция трябва да се увеличи при поява на имуномедииран нефрит. Повечето пациенти показват асимптоматични повишения на серумния креатинин. Трябва да се изключи свързана със заболяване етиология. За промяна на лечението вижте точка 4.2.
Имуномедиирани ендокринопатии
Заболявания на щитовидната жлеза
Има съобщения за нарушения на щитовидната жлеза, включително хипертиреоидизъм, хипотиреоидизъм и тиреоидит при пациенти, получаващи серплулимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани за промени във функцията на щитовидната жлеза и клинични признаци и симптоми на нарушения на щитовидната жлеза. При симптоматичен хипотиреоидизъм степен 2 или 3, серплулимаб трябва да се прекъсне и при необходимост да се започне тиреоидна хормонозаместителна терапия. При симптоматичен хипертиреоидизъм степен 2 или 3, серплулимаб трябва да се прекъсне и при необходимост да се започне лечение с антитиреоиден лекарствен продукт. При съмнение за остро възпаление на щитовидната жлеза, серплулимаб трябва да се прекъсне и да се започне хормонална терапия. Лечението може да бъде възобновено, когато симптомите на хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм са овладени и функцията на щитовидната жлеза се подобри. При животозастрашаващ хипертиреоидизъм или хипотиреоидизъм приемът на серплулимаб трябва да се прекрати окончателно. Функцията на щитовидната жлеза трябва да се проследява постоянно, за да се осигури подходяща хормонозаместителна терапия (вж. точка 4.2).
Хипофизни нарушения
При пациенти, приемащи серплулимаб, се съобщава за хипофизит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на хипофизит и да се изключат други причини. При симптоматичен хипофизит степен 2 или 3, приемът на серплулимаб трябва да се прекъсне и при необходимост да се започне хормонозаместителна терапия. Ако се подозира остър хипофизит, трябва да се започне лечение с кортикостероиди. При животозастрашаващ хипофизит степен 4, приемът на серплулимаб трябва да се прекрати окончателно (вж.
точка 4.2).
Адренална недостатъчност
При пациенти, приемащи серплулимаб, се съобщава за адренална недостатъчност (вж.
точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми и да се изключат други причини. При симптоматична адренална недостатъчност степен 2, приемът на серплулимаб трябва да се прекъсне и при необходимост да се започне хормонозаместителна терапия. При животозастрашаваща адренална недостатъчност степен 3 или 4, приемът на серплулимаб трябва да се прекрати окончателно. Функцията на хипофизата и нивата на хормоните трябва да се проследяват непрекъснато, за да се осигури подходяща хормонозаместителна терапия (вж. точка 4.2).
Хипергликемия
При пациенти, приемащи серплулимаб, се съобщава за хипергликемия или захарен диабет тип 1 (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за нива на кръвната захар и свързаните с тях клинични признаци и симптоми. При необходимост трябва да се започне
инсулинова заместителна терапия. При захарен диабет тип 1 с лош контрол на кръвната захар, серплулимаб трябва да се прекъсне и да се започне инсулинова заместителна терапия, докато симптомите се подобрят. При животозастрашаващ диабет степен 4, приложението на серплулимаб трябва да се прекрати окончателно. Нивата на кръвната захар трябва да се проследяват непрекъснато, за да се осигури подходяща инсулинова заместителна терапия (вж. точка 4.2).
Имуномедиирани кожни нежелани реакции
Имуномедиирани кожни нежелани реакции са съобщени при пациенти, получаващи серплулимаб (вж. точка 4.8). При обрив степен 1 или 2, серплулимаб може да бъде продължен и може да се приложи симптоматично лечение или лечение с локални кортикостероиди. При обрив степен 3, приложениетот на серплулимаб трябва да се прекъсне и да се приложи симптоматично лечение или лечение с локални кортикостероиди. При обрив степен 4, синдром на Stevens-Johnson (SJS) или токсична епидермална некролиза (TEN), приемът на серплулимаб трябва да се прекрати окончателно (вж. точка 4.2).
Имуномедииран панкреатит
Съобщава се за имуномедииран панкреатит, включително повишаване на серумните нива на амилаза и липаза, както и случаи с летален изход при пациенти, получаващи серплулимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумната липаза и амилаза (в началото на лечението, периодично по време на лечението и както е показано въз основа на клиничната оценка), както и за клинични признаци и симптоми на панкреатит. Серплулимаб трябва да се преустанови при повишаване на серумните нива на амилаза или липаза степен 3 или 4, както и при панкреатит степен 2 или 3. При панкреатит степен 4 или рецидивиращ панкреатит от каквато и да е степен, приложението на серплулимаб трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4.2).
Имуномедииран миокардит
Съобщава се за имуномедииран миокардит при пациенти, получаващи серплулимаб, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на миокардит. При съмнение за имуномедииран миокардит диагнозата трябва да бъде потвърдена с изследвания на миокардните ензими, като се изключат други причини. При миокардит степен 2, приложението на серплулимаб трябва да се прекъсне и да се започне лечение с кортикостероиди. Безопасността на възобновяване на лечението със серплулимаб при пациенти, които преди това са имали имуномедииран миокардит, е неясна.
Препоръчва се мултидисциплинарно обсъждане преди възобновяване на лечението със серплулимаб при пациенти с предишен миокардит втора степен, като решението трябва да се основава на различни клинични фактори, включително степента на сърдечно възстановяване, онкологичния отговор на лечението, наличието на алтернативно онкологично лечение и прогнозата. При миокардит степен 3 или 4, приложението на серплулимаб трябва да се прекрати окончателно и да се започне лечение с кортикостероиди. След като се установи диагноза миокардит, приложението на серплулимаб трябва да се прекъсне или окончателно да се прекрати. Миокардните ензими и сърдечната функция трябва да се проследяват внимателно за миокардит от всяка степен (вж. точка 4.2).
Имуномедииран увеит
При едновременна поява на увеит и други имуномедиирани нежелани реакции, като синдром на Vogt-Koyanagi-Harada, трябва да се прилагат системни кортикостероиди, за да се предотврати трайна слепота.
Други имуномедиирани нежелани реакции
Като се има предвид механизмът на действие на серплулимаб, могат да възникнат и други потенциални имуномедиирани нежелани реакции. При пациенти, лекувани със серплулимаб в клинични изпитвания при различни дози и видове тумори, са наблюдавани други летални и животозастрашаващи имунно-медиирани нежелани реакции: тромбоцитопения, остър коронарен синдром, инфаркт на миокарда, имунно-медииран енцефалит, миастения гравис и миастеничен синдром (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите на миастения гравис и миастенични синдроми (напр. мускулна слабост и лесна уморяемост) и да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ при възникване на симптоми.
При съмнение за други имуномедиирани нежелани реакции трябва да се извърши адекватна оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на нежеланите реакции приложението на серплулимаб трябва да се преустанови при имуномедиирани нежелани реакции степен 2 или 3, които възникват за първи път. При повтарящи се имуномедиирани нежелани реакции степен 3 (с изключение на ендокринопатии) и имуномедиирани нежелани реакции степен 4, приложението на серплулимаб трябва да се прекрати окончателно. Може да се започне лечение с кортикостероиди според клиничните показания (вж. точка 4.2).
Реакции, свързани с инфузията
Съобщава се за реакции, свързани с инфузията, при пациенти, получаващи серплулимаб. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията. Пациентите с реакции, свързани с инфузията, степен 1, могат да продължат приложението при внимателно наблюдение. Скоростта на инфузията трябва да се намали или лечението трябва да се прекъсне при пациенти с реакции, свързани с инфузията, степен 2.
Може да се обмисли приложението на антипиретици и антихистамини. Лечението със серплулимаб може да се възобнови при внимателно наблюдение, когато реакциите, свързани с инфузията, степен 2 бъдат овладени. При реакции, свързани с инфузията, степен ≥ 3, инфузията трябва да се спре незабавно, лечението трябва да се прекрати окончателно и да се приложи подходящо лечение (вж. точка 4.2).
Пациенти, изключени от клиничните изпитвания
От клиничните изпитвания са изключени пациенти със следните състояния: активно или предходно документирано автоимунно заболяване, пациенти с активна туберкулоза или хепатит В или С или HIV инфекция или пациенти, получаващи жива атенюирана ваксина в рамките на 28 дни преди приложението на серплулимаб, пациенти с активна инфекция, изискваща системна антиинфекциозна терапия в рамките на 14 дни преди първата доза, анамнеза за пневмонит или интерстициално белодробно заболяване, пациенти с активни мозъчни метастази, анамнеза за значимо сърдечносъдово заболяване (напр. инфаркт на миокарда в рамките на половин година), анамнеза за свръхчувствителност към друго моноклонално антитяло, системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на
2 седмици преди приложението на серплулимаб. Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа 0,98 mmol (или 22,5 mg) натрий на флакон от 10 ml, които са еквивалентни на 1,1% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Това лекарство съдържа 2,0 mg полисорбат 80 (E 433) във всеки флакон от 10 ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
За указания за разреждане и работа с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Карта на пациента
Предписващият лекар трябва да обсъди с пациента рисковете от терапията със серплулимаб. На пациента ще бъде предоставяна карта на пациента при всяко предписание.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство. Тъй като моноклоналните антитела не се метаболизират чрез цитохром P450 (CYP) ензимите или други лекарство-метаболизиращи ензими, инхибирането или индуцирането на тези ензими от едновременно прилагани лекарствени продукти не се очаква да повлияе фармакокинетиката на HETRONIFLY.
Употребата на системни кортикостероиди или имуносупресори трябва да се избягва преди началото на приложение на серплулимаб поради потенциално засягане на фармакодинамичното действие и ефикасността на серплулимаб. Въпреки това системни кортикостероиди или други имуносупресори могат да се използват за лечение на имуномедиирани нежелани реакции след започване на лечението със серплулимаб (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с серплулимаб и поне 6 месеца след последната доза серплулимаб.
Бременност
Липсват данни от употребата на серплулимаб при бременни жени. Проучванията при животни показват, че инхибирането на пътя PD-1 предизвиква ембриофетална токсичност (вж.
точка 5.3). Известно е, че човешките IgG преминават плацентарната бариера и поради това серплулимаб може да бъде предаден от майката на развиващия се фетус Серплулимаб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали серплулимаб се екскретира в кърмата. Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, което скоро намалява до ниски концентрации; следователно не може да се изключи риск за кърмачето през този кратък период. След това серплулимаб може да се използва по време на кърмене при клинична необходимост.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на серплулимаб върху фертилитета. Поради това ефектът на серплулимаб върху мъжкия и женския фертилитет не е известен.
Серплулимаб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Поради възможните нежелани реакции, като умора (вж. точка 4.8), пациентите трябва да бъдат внимателни, когато шофират или работят с машини, докато не се уверят, че серплулимаб няма нежелан ефект върху тях.
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на серплулимаб в комбинация с химиотерапия се основава на групирани данни при 1343 пациенти. Най-честите нежелани реакции са анемия (80,2%), неутропения (74,5%), левкопения (71,6%), тромбоцитопения (53,8%), гадене (44,4%), намален апетит (36,0%),
алопеция (33,6%), хипопротеинемия (31,3%), астения (29,9%) и повръщане (28,2%).
Най-честите нежелани реакции степен ≥ 3 са неутропения (46,2%), левкопения (27,3%), анемия (25,8%), тромбоцитопения (15,3%), хипонатриемия (6,9%) и хипокалемия (5,2%) и пневмония
(5,6%).
Най-честите сериозни нежелани реакции са тромбоцитопения (8,4%), и пневмония (6,6%), неутропения (6,0%), левкопения (5,9%), анемия (4,5%) и пневмонит (3,3%).
Най-честите имуномедиирани нежелани реакции са хипотиреоидизъм (11,5%), имуномедиирани кожни реакции (7,6%), хипертиреоидизъм (7,1%), имуномедиирана белодробна болест (5,5%), нарушена чернодробна функция (3,2%), имуномедииран нефрит и бъбречната недостатъчност (3,1%) и имуномедииран колит (1,6%).
При 8,1% от пациентите лечението е преустановено поради нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението, са пневмонит (1,6%) и пневмония (1,3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени в клиничните изпитвания и в постмаркетинговия период, са изброени по системо-органен клас и честота (вж. Таблица 2). Освен ако не е посочено друго, честотата на нежеланите реакции се основава на честотата на нежеланите събития по всякаква причина, идентифицирана в изпитвания, при които 1343 пациенти са били с експозиция на серплулимаб в комбинация с химиотерапия. Вижте точка 5.1 за информация относно основните характеристики на пациентите в основните клинични изпитвания.
Честотата е определена по следния начин: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000); много редки (< 1/10 000);
с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 2. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с серплулимаб*
| Серплулимаб в комбинация с химиотерапия | |
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | пневмония а |
| Чести | инфекция на пикочните пътища б, инфекция на дихателните пътища в, кожна инфекция |
| Нечести | септичен шок |
| Редки | стомашно-чревна инфекция, херпетичен менингоенцефалит |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения |
| Чести | отклонения от нормата при изследване на коагулационната функция г, гранулоцитопения, фебрилна неутропения |
| Редки | лимфаденит |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести | реакция, свързана с инфузията д |
| Нечести | анафилактична реакция |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Много чести | хипотиреоидизъм е, хипертиреоидизъм ж, хипергликемия или захарендиабет тип 1 з |
| Чести | тиреоидит и |
| Нечести | надбъбречна недостатъчност й, друго нарушение на щитовидната жлеза к,хипофизит, отклонения в резултатите при изследване на функцията на щитовидната жлеза л, хипопаратиреоидизъм |
| Редки | хиперглюкокортицизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | хиперлипидемия, намален апетит, хипопротеинемия, хиперурикемия, електролитен дисбаланс м , намалено тегло |
| Чести | хипогликемия |
| Нечести | отклонениe в нивата на липопротеините |
| Психични нарушения | |
| Много чести | безсъние |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести | парестезия, главоболие, замаяност, периферна невропатия н |
| Нечести | вертиго, имуномедииран енцефалит о, невротоксичност, исхемиченинсулт, нарушение на вкуса, нарушение на паметта |
| Редки | двигателна дисфункция, миастения гравис, миастеничен синдром |
| Нарушения на очите | |
| Нечести | замъглено зрение, кератит, конюнктивит |
| Сърдечни нарушения | |
| Много чести | аритмия п |
| Чести | синусова тахикардия, проводни дефекти р, синусова брадикардия, сърдечна недостатъчност с, повишен тропонин, увреждане на миокарда |
| Нечести | исхемия на миокарда, перикарден излив, миокардит |
| Редки | кардиомиопатия |
| Съдови нарушения | |
| Чести | хипертония, васкулит, хипотония |
| Нечести | венозна тромбоза |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | Кашлица, болка в гърдите |
| Чести | пневмонит т, диспнея, дисфония, белодробна емболия |
| Нечести | дихателна недостатъчност |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | гадене, запек, диария, повръщане |
| Чести | дисфагия, коремна болка, флатуленция, стомашно-чревно нарушение у, стоматит, диспепсия, сухота в устата, гастрит |
| Нечести | ентерит ф, имуномедииран панкреатит, кървене от венците, езофагит, язва на стомаха |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Много чести | повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспрат атаминотрансфераза |
| Чести | повишена гама-глутамилтрансфераза, хипербилирубинемия, чернодробно увреждане х |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | обрив ц, алопеция |
| Чести | сърбеж, дерматит ч |
| Нечести | нарушение на пигментацията, псориазис, суха кожа, хиперхидроза |
| Редки | токсична епидермална некролиза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | мускулно-скелетна болка |
| Чести | артрит |
| Редки | миозит ш |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Много чести | наличие на белтък в урината, повишен креатинин в кръвта |
| Чести | повишена урея в кръвта, хематурия, бъбречно увреждане щ |
| Нечести | дизурия, полакиурия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | пирексия, астения |
| Чести | умора, неразположение, оток |
| Нечести | втрисане |
| Изследвания | |
| Чести | повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишен миоглобин в кръвта,повишена креатинфосфокиназа в кръвта, повишена амилаза |
| Нечести | повишена липаза |
* Честотата на нежеланите реакции, представена в Таблица 2, може да не се дължи изцяло само на серплулимаб, а да има принос от основното заболяване или от други лекарствени продукти, използвани в комбинация.
Следните термини представляват група от свързани събития, които описват по-скоро заболяване, отколкото единично събитие.
а. Включва пневмония, белодробен абсцес.
б. Включва инфекция на пикочните пътища, асимптоматична бактериурия, положителен резултат за бели кръвни клетки в урината.
в. Включва инфекция на горните дихателни пътища, фаринготонзилит, тонзилит, грипоподобно заболяване, инфекция на долните дихателни пътища.
г. Включва удължено активирано парциално тромбопластиново време, активирано парциално тромбопластиново време, скъсено активирано парциално тромбопластиново време, намалено международно нормализирано съотношение, повишено ниво на протромбин, коагулопатия, хиперкоагулация.
д. Включва лекарствена свръхчувствителност, реакция, свързана с инфузията.
е. Включва хипотиреоидизъм, повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта, понижен свободен тироксин, понижен тироксин, централен хипотиреоидизъм, понижен трийодтиронин, понижен свободен трийодтиронин, имуномедииран хипотиреоидизъм.
ж. Включва хипертиреоидизъм, понижен тиреостимулиращ хормон в кръвта, повишен тироксин, повишен трийодотиронин, повишен свободен трийодтиронин, повишен свободен тироксин, имуномедииран хипотиреоидизъм.
з. Включва хипергликемия, захарен диабет тип 1, повишена глюкоза в кръвта, захарен диабет тип 2, нарушена глюкоза на гладно, диабетна кетоацидоза, повишен брой кетонни тела в кръвта, нарушен глюкозен толеранс, кетоацидоза, глюкозурия.
и. Включва нарушения на щитовидната жлеза, тиреоидит.
й. Включва надбъбречна недостатъчност, понижен кортизол.
к. Включва еутиреоиден болестен синдром, отклонения при ултразвуково изследване на щитовидната жлеза.
л. Включва положителни антитиреоидни антитела, повишен тиреоглобулин
м. Включва хипонатриемия, хипокалциемия, хипокалиемия, хипомагнезиемия, хипофосфатемия, хипохлоремия, хиперфосфатемия, хиперкалиемия, хипермагнезиемия, хиперкалциемия.
н. Включва периферна невропатия, периферна сензомоторна невропатия, имуномедиирана невропатия.
о. Включва имуномедииран енцефалит, автоимунен енцефалит.
п. Включва суправентрикуларни екстрасистоли, суправентрикуларна тахикардия, аритмия, камерни екстрасистоли, суправентрикуларна аритмия, предсърдно мъждене, предсърдна тахикардия, брадиаритмия, синдром на ранна реполяризация, камерна аритмия, палпитации, отклонения в електрокардиограмата.
р. Включва атриовентрикуларен блок първа степен, десен бедрен блок, удължаване на времето на предсърдната проводимост, ляв бедрен блок, нарушена интравентрикуларна проводимост.
с. Включва сърдечна недостатъчност, остра сърдечна недостатъчност, левокамерна недостатъчност, кардиопулмонална недостатъчност, повишен N-терминален прохормон мозъчен натриуретичен пептид.
т. Включва имуномедиирана белодробна болест, пневмонит, интерстициална белодробна болест.
у. Включва придобита трахеоезофагеална фистула, стомашно-чревен кръвоизлив, стомашно-чревно нарушение, чревна обструкция.
ф. Включва ентерит, инфекциозен ентерит, имуномедииран ентероколит, колит, улцерозен колит, ентероколит, дуоденит.
х. Включва абнормна чернодробна функция, лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, чернодробно увреждане, имуномедииран хепатит, имуномедиирано чернодробно нарушение **, чернодробна недостатъчност **.
ц. Включва обрив, макулопапулозен обрив, екзема, лекарствен обрив, еритем, кожна токсичност, палмарно-плантарна еритродизестезия.
ч. Включва автоимунен дерматит, дерматит, алергичен дерматит, булозен дерматит, себореен дерматит.
ш. Включва миозит **, имуномедииран миозит.
щ. Включва остро бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност, бъбречно нарушение, бъбречно увреждане, хронична бъбречна болест, понижен креатининов клирънс, имуномедииран нефрит.
** Постмаркетингово събитие. Описание на избрани нежелани реакции
Серплулимаб се свързва с имуномедиирани нежелани реакции. Данните за следните имуномедиирани нежелани реакции се основават на 2 086 пациенти, които са получавали монотерапия със серплулимаб (n=292) или в комбинация с други лекарствени продукти
(n=1 794) при девет дози (0,3, 1, 3, 10 mg/kg на всеки 2 седмици, 4,5 mg/kg на всеки 3 седмици,
200 mg на всеки 2 седмици, 300 mg на всеки 3 седмици, 400 mg на всеки 4 седмици или 600 mg на всеки 6 седмици) в десет клинични изпитвания. Насоките за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точки 4.2 и 4.4.
Имуномедиирано белодробно заболяване
Имуномедиирано белодробно заболяване е възникнало при 4,9% от пациентите, включително степен 3, 4 или 5 съответно при 1,2%, 0,2% и 0,3% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 4,40 месеца (диапазон: 0,03-34,53 месеца). Медианата на продължителността е 1,76 месеца (диапазон: 0,10-13,34 месеца). 2,5% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Имуномедиираното белодробно заболяване е довело до прекратяване на лечението при 1,3% от пациентите.
Имуномедииран колит
Имуномедииран колит е възникнал при 2,0% от пациентите, включително степен 3 при 0,6% от пациентите и степен 5 при 0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 3,35 месеца (диапазон: 0,03-30,55 месеца). Медианата на продължителността е
0,43 месеца (диапазон: 0,03-8,94 месеца). 0,7% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Имуномедиираният колит е довел до прекратяване на лечението при 0,2% от пациентите.
Имуномедииран хепатит
Хепатит е възникнал при 0,8% от пациентите, включително степен 3 при 0,3% от пациентите, степен 4 при 0,1% от пациентите и степен 5 при 0,2% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 2,48 месеца (диапазон: 0,36-26,78 месеца). Медианата на продължителността е 0,95 месеца (диапазон: 0,10-8,48 месеца). 0,2% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Хепатитът е довел до прекратяване на лечението при 0,3% от пациентите. Абнормна чернодробна функция се наблюдава при 3,7% от пациентите, включително степен 3 при 08% от пациентите и степен 4 при 0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 2,30 месеца (диапазон: 0,07-45,31 месеца). Медианата на продължителността е 1,31 месеца (диапазон: 0,26-17,54 месеца). 0,5% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Абнормната чернодробна функция е довела до прекъсване при 0,2% от пациентите.
Имуномедииран нефрит и бъбречна недостатъчност
Имуномедииран нефрит и бъбречна недостатъчност са възникнали при 3,0% от пациентите, включително степен 3 при 0,3% от пациентите и степен 4 при 0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 2,83 месеца (диапазон: 0,23-17,77 месеца). Медианата на продължителността е 1,48 месеца (диапазон: 0,13-17,94 месеца). 0,4% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Имуномедиираният нефрит и бъбречната недостатъчност са довели до прекъсване при 0,2% от пациентите.
Имуномедиирани ендокринопатии
Хипотиреоидизъм
Хипотиреоидизъм е възникнал при 11,7% от пациентите, включително степен 3 при 0,2% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 3,83 месеца (диапазон:
0,46-34,10 месеца). Медианата на продължителността е 2,73 месеца (диапазон: 0,13-29,08 месеца). 6,7% от пациентите са получавали заместителна терапия с хормони на щитовидната жлеза.
<0,1% от пациентите са преустановили серплулимаб поради хипотиреоидизъм.
Хипертиреоидизъм
Хипертиреоидизъм е възникнал при 6,7% от пациентите, като не е имало хипертиреоидизъм степен ≥ 3. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 2,73 месеца (диапазон:
0,62-31,18 месеца). Медианата на продължителността е 1,45 месеца (диапазон: 0,07-17,77 месеца). Нито един пациент не е преустановил серплулимаб поради хипертиреоидизъм.
Тиреоидит
Тиреоидит е възникнал при 0,7% от пациентите, като не е имало тиреоидит степен ≥ 3. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 6,64 месеца (диапазон: 0,99-13,50 месеца). Медианата на продължителността е 1,30 месеца (диапазон: 0,56-11,30 месеца). 0,2% от пациентите са получавали заместителна терапия с хормони на щитовидната жлеза. Нито един пациент не е преустановил серплулимаб поради тиреоидит.
Нарушения на надбъбречната жлеза
Нарушения на надбъбречната жлеза са възникнали при 0,3% от пациентите, включително степен 3 при 0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 6,24 месеца (диапазон: 3,55-24,45 месеца). Медианата на продължителност е 4,60 месеца.
< 0,1% от пациентите са получили лечение с кортикостероиди във високи дози. Нито един пациент не е преустановил серплулимаб поради нарушения на надбъбречната жлеза.
Хипофизни нарушения
Нарушения на хипофизата възникват при 0,8% от пациентите, включително степен 3 при 0,2% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 6,72 месеца (диапазон: 1,41-20,53 месеца). Медианата на продължителността на проследяване е 3,25 месеца. 0,2% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Нарушенията на хипофизата са довели до прекратяване на лечението при 0,12% от пациентите.
Захарен диабет тип 1/ хипергликемия
Захарен диабет тип 1/хипергликемия настъпва при 0,9% от пациентите, включително степен 3 при 0,4% от пациентите и степен 4 при 0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 4,34 месеца (диапазон: 0,69-40,28 месеца). Медианата на продължителността на проследяване е 3,48 месеца (диапазон: 0,53-10,68). 0,5% от пациентите са получавали инсулинова заместителна терапия. Захарен диабет тип 1/хипергликемия са довели до прекратяване на лечението при 0,1% от пациентите.
Имуномедиирани кожни нежелани реакции
Имуномедиирани кожни нежелани реакции са възникнали при 7,8% от пациентите, включително степен 3 при 0,8% от пациентите, степен 4 при <0,1% от пациентите и степен 5 при <0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 2,96 месеца (диапазон: 0,03-30,52 месеца). Медианата на продължителността е 1,56 месеца (диапазон: 0,07-19,06 месеца). 1,4% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди.
Имуномедиираните кожни нежелани реакции са довели до прекратяване на лечението при 0,5% от пациентите.
Имуномедииран панкреатит
Имуномедииран панкреатит е възникнал при 1,0% от пациентите, включително степен 3 при 0,3% от пациентите, степен 4 при 0,1% от пациентите и степен 5 при <0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 2,86 месеца (диапазон: 0,23-13,67 месеца). Медианата на продължителността е 0,76 месеца (диапазон: 0,16-10,12 месеца). 0,1% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Имуномедиираният панкреатит е довел до прекратяване на лечението при 0,2% от пациентите.
Имуномедииран миокардит
Имуномедииран миокардит е възникнал при 0,7% от пациентите, включително степен 3 при 0,1% от пациентите, степен 4 при <0,1% от пациентите и степен 5 при 0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 1,71 месеца (диапазон: 0,26-20,70 месеца). Медианата на продължителността е 0,79 месеца (диапазон: 0,30-5,72 месеца). 0,5% от пациентите са получили лечение с високи дози кортикостероиди. Имуномедиираният миокардит е довел до прекратяване на лечението при 0,3% от пациентите.
Имуномедииран увеит
Имуномедииран увеит е възникнал при <0,1% от пациентите, като е бил от степен 1. Времето до настъпване на реакцията е 6,90 месеца. Продължителността на имуномедиирания увеит е 1,35 месеца. Събитието при пациента е отшумяло.
Други имуномедиирани нежелани реакции
Другите клинично значими имуномедиирани нежелани реакции, съобщени при пациенти, които получават серплулимаб, са следните. При някои от тези нежелани реакции се съобщава за тежки или летални случаи.
Кръв и лимфна система: анемия, левкопения, тромбоцитопения, неутропения.
Нервна система: имуномедииран енцефалит, периферна невропатия, епилепсия, енцефалопатия, периферна сензомоторна невропатия.
Нарушения на очите: замъглено зрение.
Сърдечни/съдови: остър коронарен синдром, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, кардиотоксичност, повишен тропонин, отклонения в резултатите при изследване на сърдечната функция.
Респираторни, гръдни и медиастинални: диспнея, хронична обструктивна белодробна болест, дихателна недостатъчност.
Стомашно-чревни: язви в устата, повръщане, проктит, кръвоизлив в горния отдел на стомашно-чревния тракт.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: астения, умора, пирексия
Други: паническо разстройство, промени в поведението, остър холангит, сепсис, перитонит, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена креатин фисфикиназа в кръвта, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта, повишен N-терминален прохормон мозъчен натриуретичен пептид, повишен холестерол в кръвта, електролитен дисбаланс, хронична бъбречна болест, възпаление на пикочните пътища.
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, възникват при 1,7% от пациентите, включително степен 3 при 0,1% от пациентите и степен 4 при 0,1% от пациентите. Медианата на времето до настъпване на реакцията е 1,74 месеца (диапазон: 0,03-34,04 месеца). Медианата на продължителността е
0,07 месеца (диапазон: 0,03-6,70 месеца). Нито един пациент не е преустановил серплулимаб поради реакции, свързани с инфузията.
Лабораторни отклонения
Процентът на пациентите, които са получили промяна от изходното ниво до лабораторно отклонение степен ≥ 3, е както следва: 0,5% за намален брой тромбоцити, 0,3% за намален брой неутрофили, 0,2% за повишена креатин фосфокиназа в кръвта, 0,1% за намален брой бели кръвни клетки, 0,1% за повишен тропонин I.
Старческа възраст
Като цяло не се съобщава за различия по отношение на безопасността между пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти (< 65 години). Данните от пациенти на 75 и повече години са твърде ограничени, за да се направят заключения за тази популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - HETRONIFLY 10 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, инхибитори на PD-1/PD-L1 (рецептор за програмирана клетъчна
смърт-1/лиганд на рецептора за програмирана клетъчна смърт-1) АТС код: L01FF12.
Механизъм на действие
Серплулимаб (HLX10) е хуманизирано моноклонално IgG4 антитяло, което се свързва с рецептора за програмирана клетъчна смърт-1 (PD-1) и блокира неговото взаимодействие с PD-L1 и PD-L2 лигандите. PD-1 рецепторът е отрицателен регулатор на активността на
Т-клетките, за който е доказано, че участва в контрола на Т-клетъчните имунни отговори. Взаимодействието на PD-1 с PD-L1 и PD-L2 лигандите, които се експресират в антиген-представящите клетки, и могат да бъдат експресирани от тумори или други клетки в туморната микросреда, води до инхибиране на пролиферацията на Т-клетките и секрецията на цитокини. Серплулимаб усилва T-клетъчните отговори, включително антитуморните отговори, чрез блокиране на PD-1 свързването към PD-L1 и PD-L2 лиганди.
Заемането на PD-1 рецептора от периферните Т-клетки и способността за освобождаване на интерлевкин-2 (IL-2) in vitro са изследвани в проучването фаза 1, включващо 29 пациенти китайци с авансирал солиден тумор, на които са инжектирани единични и многократни дози (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) серплулимаб. Резултатът показва, че серплулимаб може стабилно да поддържа състоянието на насищане на заемането на рецепторите и трайно функционално блокиране при доза от 0,3 mg/kg до 10 mg/kg на всеки 2 седмици.
Клинична ефикасност и безопасност
Дребноклетъчен рак на белия дроб (SCLC)
ASTRUM-005: Рандомизирано проучване фаза III при пациенти със SCLC в екстензивен стадий, които преди не са получавали химиотерапия, в комбинация с карбоплатин и етопозид
Ефикасността на серплулимаб в комбинация с химиотерапия (карбоплатин плюс етопозид) за лечение от първа линия на ES-SCLC е оценена в ASTRUM-005 (NCT04063163), рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово клинично проучване фаза 3. Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (OS). Вторичните крайни точки за ефикасност са преживяемост без прогресия (PFS), честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DOR), оценени от независима комисия за рентгенографски преглед (IRRC) и изследователя въз основа на RECIST 1.1. Анализът на първичната крайна точка е извършен на 25 и 33 месеца от началото на клиничното изпитване. Схемите на лечение в проучването са разслепени след първичния анализ.
Проучването включва възрастни пациенти (на 18 години или по-възрастни) с ES-SCLC (според системата за стадиране на Групата за белодробни изследвания на администрацията на ветераните (Veterans Administration Lung Study Group, VALG), които не са били лекувани със системна терапия и имат скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG. Пациентите са изключени, ако са имали активни или нелекувани метастази в централната нервна система; активно автоимунно заболяване; прилагане на системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 14 дни преди първата доза.
Общо 585 пациенти са включени и рандомизирани (2:1) да получават лечение по една от схемите, описани в Таблица 3. Рандомизацията е стратифицирана по ниво на експресия на
PD-L1 (отрицателна: туморен процент [TPS] < 1%, положителна: TPS ≥ 1% или не може да бъде оценена/липсва, измерено чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx кит), мозъчни метастази (да спрямо не) и възраст (≥ 65 години спрямо < 65 години).
Таблица 3. Схеми на интравенозно лечение
| Схема на лечение | Индукция (Четири 21-дневни цикъла) | Поддържащо лечение (21-дневни цикли) |
| A | Серплулимаб (4,5 mg/kg) а + карбоплатин(AUC=5, до 750 mg) б + етопозид (100 mg/m2) б,в | Серплулимаб (4,5 mg/kg) а |
| Б | Плацебо + карбоплатин (AUC=5, до 750 mg) б +етопозид (100 mg/m2) б,в | Плацебо |
а. Серплулимаб се прилага до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
б. Карбоплатин и етопозид се прилагат до завършване на 4 цикъла или прогресиращо заболяване или неприемлива токсичност, което настъпи първо.
в. Етопозид се прилага на ден 1, 2 и 3 от всеки цикъл.
Характеристиките на изходно ниво са балансирани между рамената по лечението. Сред включените пациенти, 68,5% са азиатци (401 пациенти), а 31,5% не са азиатци (184 пациенти) и всички са от бялата раса. Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 28-83), като 39,3% от пациентите са ≥ 65-годишна възраст и 1,9% от пациентите са ≥ 75-годишна възраст. 82,2% от пациентите са мъже. Скорът за функционален статус по скалата на ECOG на изходно ниво е 0 (17,6%) или 1 (82,4%). 16,9% от пациентите са PD-L1 положителни (TPS ≥ 1%). 13,3% от пациентите имат анамнеза за мозъчни метастази.
Към датата на заключване на данните за междинния анализ – 22 октомври 2021 г., когато са наблюдавани 66% от предварително определените събития, свързани с OS (дефинирани приблизително 226, действителни 246 събития, свързани с OS), медианата на продължителност на проследяване на преживяемостта на пациентите е 12,3 месеца. Резултатите за OS, PFS и ORR от междинния анализ са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4. Данни за ефикасност при първичния анализ (дата на заключване на данните: 22 октомври 2021 г.)
| Рамо А: (серплулимаб +карбоплатин + етопозид) | Рамо Б:(плацебо + карбоплатин + етопозид) | ||
| Брой на пациентите | 389 | 196 | |
| Първична крайна точка | |||
| OS | Брой пациенти съссъбития, n (%) | 146 (37,5%) | 100 (51,0%) |
| Медиана на OS (месеци) | 15,4 | 10,9 | |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,63 (0,49-0,82) | ||
| p-стойност | < 0,001 | ||
| Вторични крайни точки | |||
| PFS-IRRC според RECIST 1.1 | Медиана на PFS (месеци) | 5,7 | 4,3 |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,48 (0,38-0,59) | ||
| ПотвърденаORR | (%) | 67,4% | 58,7% |
| Средна DOR | Месеци (95% CI) | 5,8 (5,2-7,5) | 4,1 (3,0-4,2) |
Актуализиран анализ след разслепяването, с по-голяма продължителност на проследяване (медиана: 19,7 месеца), е проведен към дата на заключване на данните 13 юни 2022 г., когато са наблюдавани 100% от предварително определените събития, свързани с OS (дефинирани приблизително 342, действителни 363 събития, свързани с OS). Медианата на OS е 15,8 месеца в групата на серплулимаб и 11,1 месеца в групата на плацебо. Стратифицираният HR (95% CI) е 0,62 (0,50, 0,76). Медианата на PFS според оценката на IRRC съгласно RECIST 1.1 е съответно 5,7 месеца и 4,3 месеца, със стратифициран HR (95% CI) 0,47 (0,38, 0,58). Резултатите за ефикасност от окончателния анализ са в съответствие с първичния анализ. Кривите на
Kaplan-Meier за OS и PFS от окончателния анализ са представени на Фигури 1 и 2.
Плацебо Цензурирано
Плацебо
Oбщо време на преживяемост (месеци)
Плацебо
Брой пациенти в риск (цензуриран)
Коефициент на обща преживяемост (месеци)
При 12 месеца При 24 месеца
Медиана
HLX 10 15,8 месеца (95% CI, 14,1 - 17,6)
Плацебо 11,1 месеца (95% CI, 10,0 -12,4) стратифицирани коефициенти на риска от смърт – 0,62 (95 % CI, 0,50 – 0,76)
% Преживяемост
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в общата популация при актуализирания анализ (ITT) (дата на заключване на данни: 13 юни 2022 г.)
Медиана HLX 10 5,7 месеца (95% CI, 5,6 – 6,9)
Плацебо 4,3 месеца (95% CI, 4,2 - 4,4)
Стратифицирани коефициенти на риска от прогресия на заболяването или смърт – 0,47 (95 % CI, 0,38 – 0,58).
Плацебо Цензурирана
Плацебо
Време (месеци)
Брой пациенти в риск (цензуриран)
Плацебо
Коефициент на преживяемост без прогресия При 12 месеца При 24 месеца
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (RECIST 1.1) според IRRC в общата популация при актуализирания анализ (ITT) (дата на заключване на данните: 13 юни 2022 г.)
Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)
ASTRUM-002: Рандомизирано проучване фаза III при пациенти с локално авансирал или метастатичен несквамозен NSCLC, които преди не са получавали химиотерапия, в комбинация с карбоплатин и пеметрексед
ASTRUM-002 се състои от два етапа. Етап I е въвеждащ етап за безопасност с едно рамо, имащ за цел да оцени безопасността, поносимостта и предварителната ефикасност на серплулимаб в комбинация с бевацизумаб и химиотерапия (карбоплатин + пеметрексед) като лечение от първа линия за авансирал несквамозен NSCLC. Етап II е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово клинично проучване фаза II с три рамена. Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от независима комисия за рентгенографски преглед (IRRC), а ключовата вторична крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (OS). Други вторични крайни точки за ефикасност са PFS, оценена от изследователя, честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DOR), оценена от IRRC и изследователя въз основа на RECIST 1.1.
Проучването включва възрастни (на възраст ≥ 18 години и ≤ 75 години) пациенти с хистологично или цитологично потвърден нерезектабилен или неподхоящ за лъчелечение несквамозен NSCLC стадий IIIB, IIIC или IV, без EGFR-сенсибилизиращи мутации
или ALK/ROS1 пренареждания, които не са получавали системна терапия за авансирало заболяване. Необходимо е пациентите да имат ≥1 измерима лезия по RECIST 1.1, оценена от IRRC, и ECOG PS 0-1.
Изключени са пациентите с активни/подозирани автоимунни заболявания, активни CNS метастази и/или карциноматозен менингит или предходно лечение с инхибитори на контролните точки (напр. PD-1, PD-L1, CTLA-4 антитела).
В етап I на изпитването са включени шестима участници. Общо 636 пациенти са включени в етап II и рандомизирани (1:1:1). В рамо А, пациентите приемат серплулимаб 4,5 mg/kg, бевцизумаб 15 mg/kg, карбоплатин (AUC=5, до 800 mg, в продължение на до четири цикъла), и пеметрексед (500 mg/m²) на всеки три седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизираните в рамо Б и рамо В пациенти получават леченията, показани в Таблица 5. Рандомизацията е стратифицирана по PD-L1 експресия, измерена счрез PD-L1 IHC
22C3 pharmDx кит (отрицателна [CPS<1] спрямо положителна [CPS≥1] спрямо не може да се определи), история на тютюнопушене (да спрямо не) и мозъчни метастази (да спрямо не).
Таблица 5. Режими на интравенозно лечение
| Режим на лечение | Индукционно лечение (Четири 21-дневни цикъла) | Поддържащо лечение (21-дневни цикли) |
| Б | Серплулимаб (4,5 mg/kg) а + плацебо (15 mg/kg) а + карбоплатин (AUC=5, до 800 mg) б + пеметрексед(500 mg/m2) а | Серплулимаб (4,5 mg/kg) а + плацебо (15 mg/kg) а + пеметрексед (500 mg/m2) а |
| В | Плацебо (4,5 mg/kg) а + плацебо (15 mg/kg) а + карбоплатин (AUC=5, до 800 mg) б +пеметрексед (500 mg/m2) а | Плацебо (4,5 mg/kg) а + плацебо (15 mg/kg) а + пеметрексед (500 mg/m2) а,в |
а. Серплулимаб и пеметрексед се прилагат до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
б. Карбоплатин се прилага до приключването на 4 цикъла или прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, което настъпи първо.
в. Позволено е прехвърляне от рамо В, за да се получава серплулимаб 4,5 mg/kg на всеки 3 седмици и бевацизумаб 15 mg/kg на всеки 3 седмици.
Характеристиките на изходно ниво са балансирани между рамената на лечение. Сред включените пациенти 100% са азиатци (636 пациенти). Медианата на възрастта е 61 години (диапазон: 27 до 75), като 73,1% от пациентите са мъже и повечето пациенти са настоящи или бивши пушачи (66,8%). Скорът за функционален статус по скалата на ECOG на изходно ниво е 0 (26,9%) или 1 (73,0%). Тридесет и девет процента имат туморна PD-L1 експресия TPS < 1%
[отрицателна], 31% имат TPS 1-49%, 28% имат TPS ≥ 50%. Общо 78,0% от туморите на пациентите са положителни за PD-L1 експресия (CPS ≥ 1), а 18,7% имат мозъчни метастази на изходното ниво. 79 участници (37,6%) в рамо В получават лечение със серплулимаб в комбинация с бевацизумаб след потвърдена прогресия на заболяването.
Медианата на продължителност на проследяването е 23,1 месеца към първичния анализ (дата на заключване на данните: 15 юни 2023 г.) и 45,4 месеца към актуализирания анализ (дата на заключване на данните: 07 август 2025 г.). Резултатите за PFS, ORR и DOR от първичния анализ и резултатите за OS от актуализирания анализ са обобщени в Таблица 6. Кривите на Kaplan-Meier за PFS от първичния анализ и OS от актуализирания анализ са представени на Фигура 3 и Фигура 4.
Таблица 6. Данни за ефикасност в ASTRUM-002
| Група Б(Серплулимаб + карбоплатин+ пеметрексед) | Група В(Плацебо + карбоплатин + пеметрексед) | ||
| Брой пациенти | 214 | 210 | |
| Първична крайна точка | |||
| PFS 1-IRRC по RECIST 1.1 | Брой пациенти съссъбития, n (%) | 130 (60,7%) | 156 (74,3%) |
| Медиана на PFS(месеци, 95% CI) | 11,0 (8,4, 12,7) | 5,6 (4,8, 6,8) | |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,55 (0,43-0,69) | ||
| p-стойност: | < 0,0001 | ||
| Вторични крайни точки | |||
| OS 2 | Брой пациенти със събития, n (%) | 132 (61,7%) | 162 (77,1%) |
| Медиана на OS(месеци, 95% CI) | 26,8 (21,2, 30,9) | 20,3 (16,2, 24,6) | |
| Коефициент нариск (95% CI) | 0,66 (0,52-0,83) | ||
| Потвърде на ORR 1 | (%, 95% CI) | 52,8% (45,9%-59,7%) | 27,6% (21,7%-34,2%) |
1Резултатите за PFS и ORR се базират на предварително определения междинен анализ с дата на заключване на данните 15 юни 2023 г.
2Резултатите за OS се базират на окончателния анализ с дата на заключване на данните
07 август 2025 г.
N изложени на риск (цензурирано)
Плацебо
Време (месеци)
XLH10
Плацебо Цензурирано
Вероятност за липса на прогресия (%)
Фигура 3. Криви на Kaplan-Meier за PFS (RECIST 1.1) според IRRC в общата популация при първичния анализ (дата на заключване на данните: 15 юни 2023 г.)
XLH10
Плацебо Цензурирано
N изложени на риск (цензурирано)
Плацебо
Време (месеци)
Обща вероятност за преживяемост (%)
Фигура 4. Криви на Kaplan-Meier за OS в общата популация при актуализирания анализ (дата на заключване на данните: 07 август 2025 г.)
Таблица 7 обобщава резултатите за ефикасност за PFS за PD-L1 подгрупите (TPS < 1%, 1% ≤ TPS < 50% и TPS ≥ 50%) от актуализирания анализ.
Таблица 7. Оценен от IRRC PFS по PD-L1 експресия (дата на заключване на данните: 07 август 2025 г.)
| Рамо Б(Серплулимаб + карбоплатин+ пеметрексед) | Рамо В(Плацебо + карбоплатин + пеметрексед) | ||||
| PD-L1експресия | Събития/N (%) | Медиана (месеци, 95% CI) | Събития/N (%) | Медиана (месеци, 95% CI) | Стратифициранкоефициент на риск (95% CI) |
| TPS < 1% | 59/84 | 8,5 (5,6, 13,9) | 51/68 | 6,8 (4,6, 9,8) | 0,83 (0,55, 1,26) |
| (70,2%) | (75,0%) | ||||
| 1% ≤ TPS | 45/64 | 10,3 (8,1, 15,5) | 62/73 | 6,9 (5,1, 8,4) | 0,63 (0,43, 0,94) |
| < 50% | (70,3%) | (84,9%) | |||
| TPS ≥ 50% | 37/62 | 12,1 (9,5, 45,4) | 51/62 | 4,4 (4,0, 5,8) | 0,36 (0,23, 0,57) |
| (59,7%) | (82,3%) | ||||
ASTRUM 004: Рандомизирано изпитване фаза III при пациенти с нелекуван с химиотерапия локално авансирал или метастатичен сквамозен NSCLC, в комбинация с карбоплатин и nab-паклитаксел
Ефикасността на серплулимаб в комбинация с химиотерапия (карбоплатин плюс nab‑паклитаксел) за лечение от първа линия на сквамозен NSCLC е оценена в изпитването ASTRUM 004 (NCT04033354) – рандомизирано, двойносляпо, мултирегионално клинично изпитване фаза 3. Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от независима комисия за рентгенографски преглед (IRRC). Вторичните крайни точки за ефикасност са обща преживяемост (OS), PFS, оценена от изследователя, честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DOR), оценени от IRRC и изследователя въз основа на RECIST 1.1.
Изпитването включва възрастни пациенти (на 18 години или по-възрастни) със сквамозен NSCLC стадий IIIB/IIIC или стадий IV (Американски обединен комитет по рака, 8-о издание), без сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK/ROS1 пренареждания и без предходна системна терапия за авансирало заболяване. Пациентите е трябвало да имат ≥ 1 измерима таргетна лезия според RECIST 1.1, оценена от IRRC, и функционален статус по ECOG 0–1. Пациентите са изключвани, ако са имали активни или нелекувани метастази в централната нервна система, активно автоимунно заболяване или ако са им прилагани системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 14 дни преди първата доза.
Общо 537 пациенти са включени и рандомизирани (2:1) да получат една от схемите на лечение, описани в Таблица 8. Рандомизацията е стратифицирана по ниво на експресия на PD-L1 (скор по отношение на дела на туморните клетки [TPS] ≥ 50%, 50% > TPS ≥ 1%, TPS < 1%, измерен с набор PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), популация от азиатски произход (да или не) и стадий на сквамозния NSCLC (стадий IIIB/IIIC или стадий IV).
Таблица 8. Схеми на интравенозно лечение
| Схема налечение | Индукционно лечение(четири 21-дневни цикъла) | Поддържащо лечение(21-дневни цикли) |
| А | Серплулимаб (4,5 mg/kg) a + Nab-паклитаксел (100 mg/m2) b,c + карбоплатин (AUC=5, до750 mg или AUC=6, до 900 mg) b | Серплулимаб (4,5 mg/kg) a |
| Б | Плацебо + Nab- паклитаксел (100 mg/m2) b,c +карбоплатин (AUC=5, до 750 mg или AUC=6, до 900 mg) b | Плацебо d |
a. Серплулимаб е прилаган до настъпване на прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или за период до 2 години.
б. Nab-паклитаксел и карбоплатин е прилаган до приключване на 4–6 цикъла, прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, което настъпи първо.
в. Nab-паклитаксел е прилаган на ден 1, 8 и 15 от всеки цикъл.
г. Преминаване от рамо Б към получаване на серплулимаб 4,5 mg/kg като монотерапия на всеки 3 седмици е разрешено след настъпване при пациентите на първата PD, оценена въз основа на RECIST 1.1.
Характеристиките на изходно ниво са балансирани между рамената на лечение. Сред включените пациенти 66,9% са от азиатски произход (359 пациенти), а 33,1% не са от азиатски произход (178 пациенти), като всички те са бели. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 35–86), като 42,3% от пациентите са на възраст ≥ 65 години, а 5,2% от пациентите са на възраст ≥ 75 години. 90,9% от пациентите са мъже. Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (16,9%) или 1 (83,1%). 62,2% от пациентите са PD-L1-позитивни (TPS ≥ 1%). 71,7% от пациентите са в стадий IV. 13,0% от пациентите никога не са пушили, а 87,0% от пациентите са бивши/настоящи пушачи; 7,1% са с мозъчни метастази.
Към крайната датата за междинен анализ 30 март 2021 г. медианата на проследяването по отношение на преживяемостта е 8,9 месеца. Актуализиран анализ с по-продължително проследяване (медиана: 31,1 месеца) е извършен към крайната дата за анализ 31 януари 2023 г.
Резултатите за PFS и ORR от междинния анализ (първичен анализ) и резултатите за OS от окончателния анализ са обобщени в Таблица 9. Кривите на Kaplan-Meier за PFS от първичния анализ и OS от окончателния анализ са представени на Фигура 5 и Фигура 6.
Таблица 9. Данни за ефикасност в ASTRUM-004
| Рамо А (Серплулимаб + nab-паклитаксел + карбоплатин) | Рамо Б(Плацебо + nab-паклитаксел+ карбоплатин) | ||
| Брой пациенти | 358 | 179 | |
| Първична крайна точка | |||
| PFS 1 – IRRCпоr RECIST 1.1 | Брой пациенти със събития, n (%) | 146 (40,8%) | 93 (52,0%) |
| Медиана на PFS (месеци, 95% CI) | 8,3 (6,9; 10,4) | 5,7 (5,2; 6,8) | |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,55 (0,42; 0,73) | ||
| Стойност на P | < 0,001 | ||
| Вторични крайни точки | |||
| OS 2 | Брой пациенти със събития, n(%) | 196 (54,7%) | 116 (64,8%) |
| Медиана на OS (месеци,95% CI) | 22,7 (18,6; 27,4) | 18,2 (14,1; 20,6) | |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,73 (0,58; 0,93) | ||
| ПотвърденаORR 1 | (%, 95% CI) | 52,8% (47,5; 58,1) | 34,6% (27,7; 42,1) |
1 Резултатите за PFS и ORR се основават на предварително определения първичен анализ с дата на заключване на данните 30 март 2021 г.
2 Резултатите за OS се основават на окончателния анализ с дата на заключване на данните 31 януари 2023 г.
Фигура 5. Криви на Kaplan-Meier за PFS (RECIST 1.1), оценена от IRRC, в общата популация при първичния анализ (дата на заключване на данните: 30 март 2021 г.)
Фигура 6. Криви на Kaplan-Meier за OS в общата популация при окончателния анализ (дата на заключване на данните: 31 януари 2023 г.)
Анализите по подгрупи на PFS на етап първичен анализ и на OS при актуализирания анализ са извършени според расата.
При пациентите, които не са от азиатски произход, медианата на PFS е 4,21 месеца (95% CI: 4,11, 5,55) в рамото със серплулимаб спрямо 6,41 месеца (95% CI: 6,41; 6,83) в рамото на
плацебо, със стратифициран HR 1,10 (95% CI: 0,64; 1,91). Медианата на OS е 16,30 месеца (95%
CI: 10,64; 19,78) в рамото със серплулимаб спрямо 15,41 месеца (95% CI: 9,56; 23,29) в рамото
на плацебо, със стратифициран HR 1,04 (95% CI: 0,68; 1,60).
При пациентите от азиатски произход, медианата на PFS е 9,79 месеца (95% CI: 8,28; 13,63) в рамото със серплулимаб спрямо 5,72 месеца (95% CI: 5,22; 6,90) в рамото на плацебо, със стратифициран HR 0,44 (95% CI: 0,32; 0,59). Медианата на OS е 27,40 месеца (95% CI: 21,82;
31,41) в рамото със серплулимаб спрямо 18,37 месеца (95% CI: 14,49; 21,26) в рамото на
плацебо, със стратифициран HR 0,62 (95% CI: 0,47; 0,82).
Езофагеален сквамозноклетъчен карцином (OSCC)
ASTRUM-007: Рандомизирано изпитване фаза III на комбинирана терапия при пациенти с езофагеален сквамозноклетъчен карцином
Ефикасността на серплулимаб в комбинация с химиотерапия е изследвана в ASTRUM-007 (NCT03958890), многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с нерезектабилен, локално авансирал рекурентен или метастатичен езогфагеален сквамозноклетъчен карцином. Двойната първична крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от независима комисия за рентгенографски преглед (IRRC) въз основа на RECIST v1.1, и обща преживяемост (OS) в ITT популацията. Вторичните крайни точки включват PFS, оценена от изследователя, честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DOR), оценена от IRRC и изследователя. Режимите на лечение в проучването са разслепени след първичния анализ.
Проучването включва възрастни (≥ 18 години и ≤ 75 години) пациенти с хистологично диагностициран локално авансирал, рекурентен или с далечни метастази езофагеален (включително на гастро-езофагеалния преход) сквамозноклетъчен карцином, които не са получавали системна терапия за рецидив или метастази. Пациентите с рекурентен OSCC, които са получавали неоадювантно/адювантно лечение или куративна конкурентна химиотерапия или лъчелечение може да бъдат включени, ако последното лечение е било повече от 6 месеца преди рецидива или прогресията на заболяването. Пациентите трябва да имат ≥ 1 измерима лезия по RECIST 1.1, оценена от IRRC, да са положителни за PD-L1 експресия с CPS≥ 1 въз основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx кит и ECOG PS 0 или 1. Пациенти с анамнеза на стомашно-чревна перфорация и/или фистули в рамките на 6 месеца преди първата доза от проучвания лекарствен продукт, активни автоимунни заболявания, CNS метастази или предходно лечение с анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела са изключени.
Общо 551 пациенти са включени и рандомизирани (2:1) да получават един от режимите на лечение, посочени в Таблица 10. Рандомизацията е стратофицирана по ниво на експресия на PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 спрямо CPS ≥ 10), възраст (≥ 65 години спрямо < 65 години) и състояние на тумора (локално авансирал сшрямо далечна метастаза).
Таблица 10. Режими на интравенозно лечение
| Режим налечение | Индукционно лечение(14-дневни цикли) | Поддържащо лечение(14-дневни цикли) |
| А | Серплулимаб (3,0 mg/kg) а + цисплатин (50 mg/m2) б + 5-флуороурацил (5-FU,2400 mg/m2) в | Серплулимаб (3,0 mg/kg) а |
| Б | Плацебо + цисплатин (50 mg/m2) б + 5-FU(2400 mg/m2) в | Плацебо |
а. Серплулимаб се прилага до настъпване на прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или за период до 2 години.
б. Цисплатин се прилага до приключването на 8 цикъла или прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, което настъпи първо.
в. 5-FU се прилага чрез непрекъснато интравенозно вливане в продължение на 44–48 часа при всеки цикъл до приключването на 12 цикъла или прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, което настъпи първо.
От 551 включени пациенти, 343 (62,3%) имат тумори, експресиращи PD-L1 с CPS ≥ 5. От тези 343 пациенти всички са азиатци. Медианата на възрастта е 64 години (диапазон: 34-75) с 48,4% от пациентите ≥ 65 години. 85,7% от пациентите са мъже. Скорът за функционален статус по скалата на ECOG на изходно ниво е 0 (26,2%) или 1 (73,8%). 70,3% от пациентите са с CPS ≥ 10. 14,0% от пациентите имат локално авансирали заболявания. 34,7% от пациентите са получили предходна противоракова терапия, включително операция, лъчелъчение и системна противоракова терапия, преди включването в проучването.
Към момента на междинния анализ с дата на заключване на данните 15 април 2022 г., пациентите имат медиана на продължителност на проследяването 14,9 месеца. За всички включени в проучването пациенти медианата на PFS според IRRC, оценена съгласно RECIST 1.1, е съответно 5,8 (95% CI: 5,7, 6,9) месеца в групата на серплулимаб и 5,3 (95% CI: 4,3, 5,6) месеца в групата на плацебо, със стратифициран HR (95% CI) 0,60 (0,48, 0,75). Медианата на OS е 15,3 (95% CI: 14,0, 18,6) месеца в групата на серплулимаб и 11,8 (95% CI: 9,7, 14,0) месеца
в групата на плацебо. Стратифицирания HR (95% CI) е 0,68 (0,53, 0,87).
Проведен е актуализиран анализ след разслепяване при по-голяма продължителност на проследяването (медиана: 24,3 месеца), с дата на заключване на данните 09 януари 2023 г., който показва съответстващи резултати за ефикасност спрямо междинния анализ. Резултатите за ефикасност от актуализирания анализ (дата на заключване на данните: 09 януари 2023 г.) за пациенти с CPS ≥ 5 са обобщени в Таблица 11. Кривите на Kaplan-Meier за PFS и OS от актуализирания анализ за пациенти с CPS ≥ 5 са представени на Фигура 7 и Фигура 8.
Таблица 11. Данни за ефикасност от актуализирания анализ за пациенти с CPS ≥ 5 (дата на заключване на данните: 09 януари 2023 г.)
| Рамо А(Серплулимаб + цисплатин + 5-FU) | Рамо Б(Плацебо + цисплатин + 5-FU) | ||
| Брой пациенти | 230 | 113 | |
| Двойна първична крайна точна | |||
| PFS- IRRC по RECIST 1.1 | Брой пациентисъс събития, n (%) | 154 (67,0%) | 84 (74,3%) |
| Медиана на PFS (95% CI) (месеци) | 6,9 (5,7, 8,1) | 5,3 (4,1, 5,8) | |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,57 (0,43, 0,75) | ||
| Рамо А(Серплулимаб + цисплатин + 5-FU) | Рамо Б(Плацебо + цисплатин + 5-FU) | ||
| OS | Брой пациенти със събития, n (%) | 144 (62,6%) | 89 (78,8%) |
| Медиана на OS (95% CI) (месеци) | 16,5 (13,8, 19,5) | 10,7 (8,7, 13,9) | |
| Коефициент нариск (95% CI) | 0,60 (0,46, 0,79) | ||
| Вторична крайна точка | |||
| Потвърдена ORR | % (95% CI) | 65,2% (58,7%, 71,4%) | 39,8% (30,7%, 49,5%) |
HLX10 група Контролна група Цензурирано
Изложени на риск участници
HLX10 група Контролна група
Време (месеци)
Преживяемост без прогресия (%)
Фигура 7. Криви на Kaplan-Meier за PFS (RECIST 1.1) според IRRC при пациенти с скор за CPS ≥ 5 при актуализирания анализ (дата на заключване на данните: 09 януари 2023 г.)
HLX10 група Контролна група Цензурирано
HLX10 група Контролна група
Време (месеци)
Изложени на риск участници
Обща преживяемост (%)
Фигура 8. Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с CPS ≥ 5 при актуализирания анализ (дата на заключване на данните: 09 януари 2023 г.)
Имуногенност
Имуногенността на серплулимаб е оценена при 1795 подходящи за оценка пациенти в
5 клинични проучвания с дози в диапазона от 0,3 mg/kg на всеки 2 седмици (Q2W) до 10 mg/kg Q2W, включително одобрени и предложени схеми като монотерапия или в комбинация с други противоракови средства.
Сред всички подходящи за оценка пациенти, 82 (4,6%) пациенти са с положителен резултат за антилекарствени антитела (ADA) при което и да е посещение, а 70 (3,9%) пациенти имат възникнали по време на лечението ADA (TE-ADA) отговори, определени като поне един положителен резултат за ADA след изходното ниво. Неутрализиращи антитела (NAb) срещу серплулимаб са установени при 0,2% (3/1795) от пациентите.
Не са наблюдавани доказателства за въздействие на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Пациенти в старческа възраст
В проучванията ASTRUM 005, ASTRUM-002, ASTRUM-007 и ASTRUM-004 от 1343 пациенти в групата на серплулимаб в общата популация 637 (47,4%) са на възраст ≥ 65 години. Не са наблюдавани общи разлики в ефикасността между пациентите в старческа възраст и по-младите пациенти. Данните за пациенти на възраст ≥ 75 години са твърде ограничени, за да се направи заключение за тази популация.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със серплулимаб във всички подгрупи на педиатричната популация за злокачествени неоплазми (с изключение на хемопоетична и лимфоидна тъкан) (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
Фармакокинетиката на серплулимаб е изследвана при популационен фармакокинетичен (popPK) анализ, който включва 2110 пациенти с рак (включително OSCC, SCLC, NSCLC) и други видове солидни тумори от 11 проучвания. Пациентите са получавали серплулимаб интравенозно като монотерапия или комбинирана терапия в дозовия диапазон от 0,3 до
10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W и 400 mg Q4W. PK се описва чрез двукомпартиментен модел, с клирънс (CL), зависим от времето. Интериндивидуалната вариабилност (коефициент на вариация, CV) е в диапазона от 16,3% до 54,3%. Средната стойност (CV) на наблюдаваната най-ниска концентрация в стационарно състояние е в диапазона от 44,2 μg/ml (34,7%) до 60,7 μg/ml (30,3%) при всички типове тумори.
Абсорбция
Серплулимаб се прилага чрез интравенозна инфузия и поради това има незабавна и пълна бионаличност. Не са проучвани други пътища на въвеждане.
Разпределение
Въз основа на popPK анализ обемът на разпределение на серплулимаб е приблизително в диапазона от 6,17 l до 6,45 l.
Биотрансформация
Метаболитният път за серплулимаб не е охарактеризиран. Очаква се серплулимаб да се катаболизира до малки пептиди и аминокиселини чрез основните процеси на разграждане на протеините.
Елиминиране
Въз основа на popPK анализ клирънсът на серплулимаб (CL) след първата доза е в диапазона от 0,171 l/ден до 0,211 l/ден. Клирънсът намалява с времето с максимум 8,8% (CV 34,1%), като след 221 дни се достига половината от максималния ефект. Полуживотът в стационарно състояние е в диапазона 25,0-31,2 дни.
Линейност/нелинейност
Серплулимаб показва линейна фармакокинетика в дозовия диапазон от 0,3 до 10 mg/kg Q2W (включително фиксирани дози от 200 mg Q2W, 300 mg Q3W и 400 mg Q4W) както след еднократно, така и след многократно прилагане.
Специални популации
Не са провеждани конкретни проучвания при специални популации. PopPK анализ не предполага разлика в общия системен клирънс на серплулимаб въз основа на възрастта (23-83 години), расата (n=265 бели и n=1 845 азиатци) и скора за функционален статус по
скалата на ECOG (0 или 1). Клирънсът на серплулимаб се увеличава с увеличаване на телесното тегло.
Бъбречно увреждане
Не е установен ефект на креатинина или креатининовия клирънс (CRCL) (Cockcroft-Gault) върху CL на серплулимаб въз основа на popPK анализ при пациенти с лека
(CRCL=60-89 ml/min; n=917), умерена (CRCL=30-59 ml/min; n=216) и тежка (CRCL=15-29 ml/min; n=1) степен на бъбречно увреждане и нормална бъбречна функция (CRCL≥ 90 ml/min, n=973). Липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или при пациенти на диализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Не е установен ефект на ALT, AST или общия билирубин върху CL на серплулимаб въз основа на popPK анализ при пациенти с лека (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или билирубин > 1 до 1,5 × ГГН и всякаква стойност на AST; n=279) и умерена (билирубин > 1,5 до 3 × ГГН и всякаква стойност на AST; n=2) степен на чернодробно увреждане и нормална (билирубин ≤ ГГН и AST ≤ ГГН; n=1 819) чернодробна функция. Няма достатъчно данни при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане за препоръки за дозиране. Серплулимаб не е проучван при пациенти с тежка степен (билирубин > 3 × ГГН и всякаква стойност на AST) на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - HETRONIFLY 10 mg/ml
Лимонена киселина монохидрат (за корекция на pH) Натриев цитрат (E331) (за корекция на pH)
Натриев хлорид Манитол (E421) Полисорбат 80 (E433) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6. HETRONIFLY не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти в една и съща интравенозна линия.
Неотворен флакон
3 години Разреден разтвор
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно след разреждане. Разреденият разтвор не трябва да се замразява. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надвишават
24 часа при температура от 2°C до 8°C. 24-часовото съхранение може да включва до 6 часа при стайна температура (≤ 25°C). При съхранение в хладилник флаконите и/или инфузионните сакове трябва да се оставят да достигнат стайна температура преди употреба.
6.4. Специални условия за съхранение
Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригинална опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
10 ml концентрат във флакон от 10 ml от прозрачно стъкло тип I със запушалка от хлоробутилова гума и капачка от алуминий и пластмаса, съдържащ 100 mg серплулимаб.
Опаковка по 1 флакон.
Приготвяне и прилагане
-
По време на приготвянето на инфузията трябва да се осигури асептична работа.
-
Не разклащайте флакона.
-
Оставете флакона да се темперира до стайна температура (25°C или по-ниска)
-
Преди приложение продуктът трябва да се провери визуално за наличие на частици или промяна на цвета. Концентратът е безцветен до бледожълт, бистър до слабо опалесциращ разтвор. Ако се наблюдават видими частици, изхвърлете флакона.
-
Потвърдете дозата и изчислете необходимия обем HETRONIFLY.
-
Изтеглете обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, съответстващ на обема на инфузионния продукт, от инфузионен сак, като използвате стерилна спринцовка, и го изхвърлете.
-
Използвайте спринцовка, за да изтеглите необходимия обем HETRONIFLY от флакона и го инжектирайте в сака с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционeн разтвор, за да приготвите разреден разтвор с крайна концентрация в диапазона от 1,0 до 8,0 mg/ml. Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане.
-
Приложете инфузионния разтвор интравенозно, като използвате стерилен, апирогенен вграден или допълнителен филтър 0,2 до 5,0 μm с ниска степен на свързване с протеини.
-
Настройте началната скорост на инфузия на 100 ml на час (препоръчва се 25 капки в минута). Скоростта на инфузията може да се коригира, ако възникнат реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.2). Ако при първата инфузия няма нежелана реакция, свързана с инфузията, продължителността на последващото приложение може да бъде съкратена до 30 минути (± 10 минути).
-
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно след разреждане. Разредениият разтвор не трябва да се замразява. Ако не се използва веднага, разреденият разтвор може да се съхранява за 24 часа при 2°C до 8°C. 24-часовото съхранение може да включва до 6 часа при стайна температура (≤ 25°C). Ако се съхраняват в хладилник, флаконите и/или инфузионните сакове трябва да се оставят да достигнат стайна температура преди употреба (вж. точка 6.3).
-
В края на инфузията, инфузионната система се промива с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), в съответствие с рутинната оперативна процедура на болницата.
-
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата инфузионна линия.
-
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват в досието на пациента.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.