Keppra 100 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Keppra 100 mg/ml
Keppra е показана за монотерапия при лечение на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни и юноши на възраст 16 и повече години с новодиагностицирана епилепсия.
Keppra e показана за допълващо лечение на:
-
парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, юноши и деца на възраст 4 и повече години с епилепсия.
-
миоклонични пристъпи при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с ювенилна миоклонична епилепсия.
-
първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия.
Keppra концентрат е алтернатива за пациентите когато пероралното приложение е временно невъзможно.
Дозировка
Парциални пристъпи
Препоръчителната доза за монотерапия (от 16 години нагоре) и допълващо лечение е същата като посочената по-долу.
Всички показания
Възрастни (≥ 18 години) и юноши (12-17 години) с тегло 50 kg или повече
Началната терапевтична доза е 500 mg два пъти дневно. Тази доза може да бъде започната от първия ден на лечението. Въпреки това, може да се започне с по-ниска начална доза от 250 mg два пъти дневно според преценката на лекаря относно необходимостта от намаляване на
пристъпите спрямо потенциалните нежелани ефекти. Тази доза може да се повиши до 500 mg
два пъти дневно след две седмици.
В зависимост от клиничният отговор и поносимостта дневната доза може да се увеличи до
1 500 mg два пъти дневно. Промяна в дозата, свързана с увеличаване или намаляване, може да се извършва на всеки 2 до 4 седмици с 250 mg или 500 mg два пъти дневно.
Юноши (12-17 години) с тегло под 50 kg и деца на възраст 4 години и повече
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма, опаковка и количество на активното вещество в дозова единица, в зависимост от теглото, възрастта и дозата. Вижте точка Педиатрична популация за корекция на дозата в зависимост от теглото.
Спиране на лечението
Ако трябва да се спре лечението с леветирацетам, препоръчва се това да става постепенно (например при възрастни и юноши с тегло над 50 kg: дозата се намалява с 500 mg два пъти дневно на всеки две до четири седмици; при деца и юноши с тегло под 50 kg: намаляването на дозата не трябва да превишава 10 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици.
Продължителност на лечението
Няма опит от интравенозното приложение на леветирацетам за период по-продължителен от 4 дни.
Специални популации
Старческа възраст (65 години и по-възрастни)
Препоръчва се адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция (вж. по-долу “Бъбречно увреждане”).
Бъбречно увреждане
Дневната доза трябва да се индивидуализира в зависимост от бъбречната функция.
При възрастни пациенти използвайте приложената по-долу таблица за адаптиране на дозата. За прилагане на тази таблица е необходимо да се знае креатининовия клирънс на пациента, изразен в ml/min (CLcr). При възрастни и юноши с тегло над 50 kg CLcr в ml/min може да се определи от серумния креатинин (mg/dl) чрез следната формула:
CLcr (ml/min) = [140 – възрастта (години)] х теглото (kg) (х 0,85 при жени) 72 х серумен креатинин (mg/dl)
Като CLcr се адаптира спрямо телесната повърхност (BSA) както следва:
CLcr
(ml/min/1,73 m2) = CLcr (ml/min) x 1,73
BSA пациент (m2)
Адаптиране на дозата при възрастни и юноши с тегло над 50 kg с нарушена бъбречна функция:
Група Креатининов клирънс (ml/min/1,73m2)
Доза и честота на прилагане
Нормална функция ≥ 80 500 до 1 500 mg два пъти дневно
Лека степен на нарушена функция
Умерена степен на нарушена функция
Тежка степен на нарушена функция
50 - 79 500 до 1 000 mg два пъти дневно
30 - 49 250 до 750 mg два пъти дневно
< 30 250 до 500 mg два пъти дневно
Група Креатининов клирънс (ml/min/1,73m2)
Доза и честота на прилагане
Пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност подлежащи на диализа (1)
- 500 до 1 000 mg веднъж дневно (2)
(1) През първия ден на лечението се препоръчва натоварваща доза от 750 mg леветирацетам
(2) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 250 до 500 mg.
При деца с бъбречни увреждания, дозата леветирацетам трябва да се адаптира въз основа на бъбречната функция, тъй като клирънсът на леветирацетам е свързан с бъбречната функция. Препоръката се основава на проучване при възрастни с бъбречни увреждания.
CLcr в ml/min/1,73 m2 е възможно да се определи от изчисляването на серумния креатинин (mg/dl) за по-млади юноши и деца с помощта на следната формула (формула на Schwartz):
CLcr
(ml/min/1,73 m2) = Височина (cm) x ks Серумен креатинин (mg/dl)
| Група | Креатининов клирънс (ml/min/1,73m2) | Доза и честота на дозиране |
| Деца над 4 години и юноши с тегло под50 kg | ||
| Нормална функция | ≥ 80 | 10 до 30 mg/kg (0,10 до 0,30 ml/kg) два пъти дневно |
| Лека степен на нарушена функция | 50-79 | 10 до 20 mg/kg (0,10 до 0,20 ml/kg) два пъти дневно |
| Умерена степен на нарушена функция | 30-49 | 5 до 15 mg/kg (0,05до 0,15 ml/kg) два пъти дневно |
| Тежка степен на нарушена функция | < 30 | 5 до 10 mg/kg (0,05до 0,10 ml/kg) два пъти дневно |
| Пациенти в краен стадий на бъбреч-на недостатъчностпровеждащи диализа | -- | 10 до 20 mg/kg (0,10 до 0,20 ml/kg)веднъж дневно (1)(2) |
ks= 0,55 при деца под 13 години и девойки; ks= 0,7 при юноши от мъжки пол. Адаптиране на дозата при деца и юноши с тегло под 50 kg с нарушена бъбречна функция:
(1) Препоръчва се натоварваща доза от 15 mg/kg (0,15 ml/kg) през първия ден на лечение с леветирацетам.
(2) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 5 до 10 mg/kg (0,05 до 0,10 ml/kg).
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се налага адаптиране на дозата. При пациенти с тежко чернодробно увреждане стойностите на креатининовия клирънс могат да не дадат реална представа за бъбречната недостатъчност. По тази причина при креатининов клирънс < 60 ml/min/1,73m2 се препоръчва 50% намаление на дневната поддържаща доза.
Педиатрична популация
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма, във форма и количество на активното вещество в дозова единица, в зависимост от възрастта, теглото и дозата.
Монотерапия
Безопасността и ефективността на Keppra при деца и юноши под 16 години като монотерапия не е установена.
Няма налични данни.
Юноши (16 и 17 години), които тежат 50 kg или повече, с парциални пристъпи със или без вторична генерализация с новодиагностицирана епилепсия.
Моля, вижте горния раздел за възрастни (≥18 години) и юноши (от 12 до 17 години) с тегло 50 kg или повече.
Допълващо лечение при деца на възраст от 4 до 11 години и юноши (12-17 години) с тегло под 50 kg
Началната терапевтична доза е 10 mg/kg два пъти дневно.
В зависимост от клиничния отговор и поносимост, дозата може да бъде увеличена до 30 mg/kg два пъти дневно. Промяната в дозата не трябва да надвишава понижаване или повишаване с повече от 10 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици. При всички показания трябва да се използва най-ниската ефективна доза.
Дозата при деца с тегло 50 kg или повече е същата като при възрастни при всички показания. Моля, вижте горния раздел за възрастни (≥18 години) и юноши (от 12 до 17 години) с тегло 50 kg или повече при всички показания.
Препоръчителна дозировка при деца и юноши:
| Тегло | Начална доза10 mg/kg два пъти дневно | Максимална доза30 mg/kg два пъти дневно |
| 15 kg (1) | 150 mg два пъти дневно | 450 mg два пъти дневно |
| 20 kg (1) | 200 mg два пъти дневно | 600 mg два пъти дневно |
| 25 kg | 250 mg два пъти дневно | 750 mg два пъти дневно |
| над 50 kg (2) | 500 mg два пъти дневно | 1 500 mg два пъти дневно |
(1) При деца с телесно тегло 25 kg или по-малко се препоръчва лечението да започне с Keppra 100 mg/ml перорален разтвор
(2) Дозата при деца и юноши над 50 kg телесно тегло е като тази при възрастни
Допълващо лечение при кърмачета и деца под 4-годишна възраст
Не е установена безопасността и ефикасността на Keppra концентрат за инфузионен разтвор при деца под 4 години.
Наличните в момента данни са представени в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но не може да се направи препоръка за дозировката.
Начин на приложение
Keppra концентрат се прилага само интравенозно, като определената доза трябва да се разреди в минимум 100 ml съвместим разтворител и да се приложи интравенозно като 15-минутна инфузия (вж. точка 6.6).
Свръхчувствителност към активното вещество или към други пиролидонови производни, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бъбречно увреждане
Прилагането на леветирацетам при пациенти с бъбречно увреждане изисква адаптиране на дозата. При пациенти с тежко нарушение на чернодробната функция се препоръчва оценка на бъбречната функция преди определяне на дозата (вж. точка 4.2).
Остра бъбречна недостатъчност
Много рядко употребата на леветирацетам се свързва с остра бъбречна недостатъчност, като времето за нейното възникване варира от няколко дни до няколко месеца.
Кръвна картина
Редки случаи на намален брой кръвни клетки (неутропения, агранулоцитоза, левкопения, тромбоцитопения и панцитопения) са описани във връзка с приложението на леветирацетам, случващо се обикновено в началото на лечението. Пълната кръвна картина се препоръчва при пациенти, които получат значителна слабост, пирексия, повтарящи се инфекции или нарушения в кръвосъсирването (точка 4.8).
Самоубийство
При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства (включително леветирацетам) са съобщавани самоубийство, опит за самоубийство, суицидна идеация и поведение. Мета анализ на рандомизирани, плацебо контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти показва малък, но повишен риск от поява на суицидни мисли и поведение.
Механизмът на този риск не е известен.
Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на депресия и/или суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме съответното лечение. Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарски съвет, в случай, че се появят признаци на депресия и/или суицидна идеация или поведение.
Абнормно и агресивно поведение
Леветирацетам може да причини психотични симптоми и поведенчески аномалии, включително раздразнителност и агресивност. Пациентите, лекувани с леветирацетам, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на психиатрични прояви, насочващи към съществени промени в настроението и/или личността. Ако се забележат такива поведения, трябва да се обмисли коригиране или постепенно преустановяване на лечението. Ако се вземе предвид преустановяване, моля вижте точка 4.2.
Влошаване на пристъпите
Както се наблюдава и при другите видове антиепилептични лекарства, и при леветирацетам в редки случаи може да се засили честотата или тежестта на пристъпите. Този парадоксален ефект се съобщава обикновено през първия месец след започване или след увеличаване на дозата на леветирацетам и е обратим при прекратяване на приема или намаляване на дозата на лекарството. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да се консултират със своя лекар в случай на влошаване на епилепсията. Например се съобщава за липса на ефикасност или влошаване на пристъпите при пациенти с епилепсия, свързана с мутации на алфа субединица 8 на волтаж-зависимите натриеви канали (sodium voltage-gated channel alpha subunit 8, SCN8A).
Удължаване на QT-интервала в електрокардиограмата
По време на постмаркетинговото наблюдение са установени редки случаи на удължаване на QT-интервала в ЕКГ. Леветирацетам трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с удължаване на QTс-интервала, при пациенти, лекувани съпътстващо с лекарства, повлияващи QTc-интервала, или при пациенти със значимо предшестващо сърдечно заболяване или електролитни нарушения.
Педиатрична популация
Наличните данни при деца не показват повлияване на растежа и пубертета. Въпреки това не са известни дълготрайните ефекти върху способността за заучаване, интелекта, растежа, ендокринните функции, пубертета и възпроизводствения потенциал.
Помощни вещества
Максималната единична доза от лекарствения продукт съдържа 2,5 mmol (57 mg) натрий (0,8 mmol (или 19 mg) във флакон), еквивалентно на 2,85% от препоръчителния максимален
дневен хранителен прием 2 g натрий на СЗО за възрастен. Това трябва да се вземе предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
Антиепилептични лекарствени продукти
Данните от клинични проучвания при възрастни, преди пускане в продажба показват, че леветирацетам не оказва влияние върху серумните концентрации на съществуващите антиепилептични лекарствени средства (фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина, фенобарбитал, ламотрижин, габапентин, примидон), както и че тези антиепилептични лекарства не влияят върху фармакокинетиката на леветирацетам.
Не съществуват категорични данни за клинично значими лекарствени взаимодействия както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, приемащи до 60 mg/kg/дневно леветирацетам.
Ретроспективната оценка на фармакокинетичните взаимодействия при деца и юноши с епилепсия (4 до 17 години), потвърждава, че допълващото лечение с перорално приложен леветирацетам не повлиява стационарните серумни концентрации на едновременно прилаганите карбамазепин и валпроат. Въпреки това данните предполагат 20% по-висок клирънс на леветирацетам при деца, приемащи ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти. Не се налага адаптиране на дозата.
Пробенецид
Установено е, че пробенецид (500 mg четири пъти дневно), блокер на бъбречната тубулна секреция, инхибира реналния клирънс на първичния метаболит, но не и на леветирацетам. Въпреки това концентрацията на този метаболит остава ниска.
Метотрексат
Съобщено е, че едновременното приложение на леветирацетам и метотрексат намалява клирънса на метотрексат, което води до повишена концентрация/задържане на метотрексат в кръвта до потенциално токсични нива. Нивата на метотрексат и леветирацетам в кръвта трябва да се проследяват внимателно при пациенти, лекувани едновременно с двете лекарства.
Перорални контрацептиви и други фармакокинетични взаимодействия
Леветирацетам 1 000 mg дневно не повлиява фармакокинетиката на оралните контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел); ендокринните параметри (лутеинизиращ хормон и прогестерон) не се променят. Леветирацетам 2 000 mg дневно не повлиява фармакокинетиката на дигоксин и варфарин; протромбиновото време не се променя. Едновременното приемане с дигоксин, орални контрацептиви и варфарин не повлиява фармакокинетиката на леветирацетам.
Алкохол
Няма данни за взаимодействие на леветирацетам с алкохол.
Жени с детероден потенциал
На жени с детероден потенциал трябва да се дава съвет от специалист. Лечението с леветирацетам трябва да се преразгледа, когато жената планира да забременее. Както при
всички антиепилептични лекарства, трябва да се избягва внезапно спиране на леветирацетам, тъй като това може да доведе до поява на гърчове, които биха могли да имат сериозни последици за жената и нероденото дете. Трябва да се предпочете монотерапия, когато е възможно, тъй като лечението с множество антиепилептични лекарства (АЕЛ) може да е свързано с по-висок риск от вродени малформации, отколкото монотерапията, в зависимост от прилаганите антиепилептици.
Бременност
Големият брой постмаркетингови данни при бременни жени с експозиция на леветирацетам като монотерапия (над 1 800, сред които при над 1 500 експозицията възниква по време на първия триместър) не показват увеличаване на риска от основните вродени малформации. Налични са ограничени данни относно неврологичното развитие на деца, с in utero експозиция на монотерапия с леветирацетам. Данните от две обсервационни популационни проучвания по регистър, проведени в почти един и същ набор от данни от скандинавските страни и включващи повече от 1 000 деца, родени от жени с епилепсия, и с пренатална експозиция на монотерапия с леветирацетам, не показват повишен риск от разстройства от аутистичния спектър или интелектуални затруднения в сравнение с деца, родени от жени с епилепсия, и които in utero не са с експозиция на антиепилептично лекарство. Средното време на проследяване на децата в групата на леветирацетам е по-кратко, отколкото при групата деца, които не са с експозиция на антиепилептично лекарство (напр. 4,4 години спрямо 6,8 години в едно от проучванията).
Леветирацетам може да се прилага по време на бременност, ако след внимателна оценка се счете, че е клинично необходимо. В такъв случай се препоръчва най-ниската ефективна доза. Физиологичните промени по време на бременността може да повлияят концентрацията на леветирацетам. По време на бременността се наблюдава понижаване на плазмените концентрации на леветирацетам. Понижаването е по-изразено през третия триместър (до 60% от изходното ниво преди бременността). Затова на бременните жени трябва да се осигурят подходящи медицински грижи.
Кърмене
Леветирацетам се отделя в кърмата, затова кърменето не е препоръчително.
Ако обаче лечението с леветирацетам е наложително в периода на кърмене, съотношението полза/риск трябва да бъде оценено при отчитане на значението на кърменето.
Фертилитет
Не са открити данни за влиянието върху фертилитета при проучвания върху животни (вж. точка 5.3). Няма клинични данни, потенциалния риск за хора не е известен.
Леветирацетам не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Поради възможна различна индивидуална чувствителност при някои пациенти, в началото на лечението или при последващо увеличаване на дозата, може да се появи сънливост или други симптоми от страна на централната нервна система. Ето защо се препоръчва повишено внимание при пациенти, извършващи определени задачи, като шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не използват каквато и да е техника или машини докато не установят, че възможността им за това не се е повлияла.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит, сънливост, главоболие, умора и замаяност. Профилът на нежеланите реакции, представени по-долу, се основава на анализа на сборни плацебо-контролирани клинични изследвания за всички изследвани показания, включващи общо 3 416 пациенти, лекувани с леветирацетам. Тези данни са допълнени с употребата на леветирацетам в съответните отворени разширени проучвания, както и
постмаркетинговия опит. Профилът на безопасност на леветирацетам е като цяло подобен при различните възрастови групи (възрастни и педиатрични пациенти), както и в рамките на одобрените индикации свързани с епилепсията.
Табулиран списък на нежеланите лекарствени реакции
Проявените нежелани лекарствени реакции при клинични изпитвания (при възрастни, юноши и деца) или от постмаркетингов опит са изброени по системо - органна клацификация и по честота. Нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност и честотата им е дефинирана, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и много редки (<1/10 000).
| СОК по MedDRA | Категории по честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | |
| Инфекции и инфестации | назофарин-гити | инфекции | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | тромбоцито-пения, левкопения | панцитопения, неутропения, агранулоцитоза | |||
| Нарушения на | лекарствена | ||||
| имунната система | реакция с | ||||
| еозинофилия и | |||||
| системни | |||||
| симптоми | |||||
| (DRESS)(1), | |||||
| свръх- | |||||
| чувствителност | |||||
| (включително | |||||
| ангиоедем и | |||||
| анафилаксия) | |||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | анорексия | намаляване на теглото, повишаване на теглото | хипонатриемия | ||
| Психични | депресия, | опит за | извършено | обсесивно- | |
| нарушения | враждеб- | самоубийство, | самоубийство, | компулсивно | |
| ност/агресивност, | суициднаидеация, | личностнинарушения, | разстройст-во(2) | ||
| безпокойс- | психотично | абнормно | |||
| тво, | разстройство, | мислене, | |||
| безсъние, | необичайно | делириум | |||
| нервност/ | поведение, | ||||
| раздразни- | халюцинации, | ||||
| телност | гняв, | ||||
| състояние на | |||||
| обърканост, | |||||
| паническа | |||||
| атака, | |||||
| емоционална | |||||
| нестабилност/ | |||||
| промени в | |||||
| настроението, | |||||
| тревожност | |||||
| СОК по MedDRA | Категории по честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | |
| Нарушения на нервната система | сомнолент-ност, главоболие | конвулсии, нарушение на равнове-сието, замаяност, летаргия, тремор | амнезия, нарушение на паметта, нарушена координация / атаксия, парестезия, нарушение на вниманието | хореоатетоза, дискинезия, хиперкинезия, нарушение на походката, енцефалопатия, влошаване на пристъпите, невролептиченмалигнен синдром(3) | |
| Нарушения на очите | диплопия, замъгленозрение | ||||
| Нарушения на ухото и лабиринта | вертиго | ||||
| Сърдечни нарушения | Удължен QT-интервал велектрокар-диограмата | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | кашлица | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | болки в корема, диария, диспепсия,повръщане, гадене | панкреатит | |||
| Хепатобилиарни нарушения | абнормни резултати при функционалничернодробни тестове | чернодробна недостатъчност, хепатит | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив | алопеция, екзема, пруритус, | токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson,еритема мултиформе | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | мускулна слабост, миалгия | Рабдомиолиза и повишена креатинин фосфокиназа в кръвта(3) | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | остра бъбречна недостатъчност | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | астения/ умора | ||||
| СОК по MedDRA | Категории по честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | нараняване | ||||
(1) Вж. описанието на избрани нежелани реакции.
(2) По време на постмаркетинговото наблюдение са установени много редки случаи на развитие на обсесивно-компулсивни разстройства (obsessive-compulsive disorders, OCD) при пациенти със съпътстваща анамнеза за OCD или психиатрични разстройства.
(3) Значително по-високо разпространение се наблюдава при пациенти от японски произход в сравнение при пациенти от неяпонски произход.
Описание на избрани нежелани реакции
Мултиорганни реакции на свръхчувствителност
При пациенти, лекувани с леветирацетам, рядко е съобщавано за мултиорганни реакции на свръхчувствителност (познати също като лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, DRESS). Клинични прояви могат да се развият от 2 до 8 седмици след започване на лечението. Тези реакции се проявяват по различен начин, но обикновено се изразяват в повишена температура, обрив, оток на лицето, лимфаденопатии, хематологични отклонения и може да са свързани със засягане на различни органни системи, най-вече на черния дроб. Ако има подозрения за мултиорганна реакция на свръхчувствителност, приемът на леветирацетам трябва да се преустанови.
Рискът от анорексия е по-висок, когато леветирацетам се прилага едновременно с топирамат. При няколко случая на алопеция се наблюдава възстановяване след преустановяване на Keppra. При някои от случаите на панцитопения е установено потискане на костния мозък.
Случаи на енцефалопатия обикновено настъпват в началото на лечението (няколко дни до няколко месеца) и са обратими след спиране на лечението.
Педиатрична популация
При пациенти на възраст от 1 месец до под 4 години, общо 190 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебоконтролирани и отворени разширени проучвания. Шестдесет от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани проучвания. При пациенти на възраст 4-16 години, общо 645 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани и отворени разширени проучвания. В плацебо-контролирани проучвания 233 от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам. В тези две педиатрични възрастови групи, тези данни са допълнени с постмаркетингов опит за употреба на леветирацетам.
Освен това 101 кърмачета на възраст под 12 месеца са били с експозиция в постмаркетингово проучване за безопасност. Не са идентифицирани нови съображения за безопасност за леветирацетам при деца с епилепсия на възраст под 12 месеца.
Профилът на нежеланите реакции на леветирацетам е по принцип подобен при различните възрастови групи и в рамките на одобрените показания, свързани с епилепсията. Безопасността при педиатрични пациенти в плацебо-контролирани клинични проучвания са в съответствие с профила на безопасност на леветирацетам при възрастни, с изключение на поведенческите и психиатрични нежелани реакции, които са по-чести при деца отколкото при възрастни. При деца и юноши на възраст от 4 до 16 години, повръщане (много чести 11,2%), възбуда (чести 3,4%), промени в настроението (чести 2,1%), емоционална нестабилност (чести 1,7%), агресия (чести 8,2 %), необичайно поведение (обща 5,6%) и летаргия (общи, 3,9%) са съобщавани по-
често, отколкото в другите възрастови групи или в общия профил на безопасност. При кърмачета и деца на възраст от 1 месец до под 4 години, раздразнителност (много чести 11,7%) и нарушена координация (чести 3,3%) са съобщавани по-често, отколкото при другите възрастови групи, или в общия профил на безопасност.
Двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване за безопасност при деца с неинфериорен дизайн е оценило когнитивното и невропсихологичното действие на леветирацетам при деца от 4 до 16-годишна възраст с парциални пристъпи. Установено е, че Keppra не се различава (не е по-лоша) спрямо плацебо по отношение на промяната спрямо изходното ниво на Leiter-R внимание и памет - комбиниран скор за изследване на паметта в предварително определената в протокола популация. Резултатите, свързани с поведенческата и емоционална функция, са показали влошаване при лекуваните с леветирацетам пациенти по отношение на агресивно поведение, измерено по стандартен и систематизиран метод чрез използване на валидиран способ (CBCL – Achenbach въпросник за детско поведение). Въпреки това пациентите, приемали леветирацетам по време на продължително, отворено проследяващо проучване, не са показали общо влошаване по отношение на поведението или емоционалната функция; нещо повече, показателите за агресивно поведение не са показали влошаване спрямо изходните стойности.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно.Това позволява да продължи наблюдениет о на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Сомнолентност, тревожност, агресия, понижена степен на съзнание, потискане на дишането и кома са били наблюдавани при предозиране на Keppra.
Мерки при предозиране
Няма специфичен антидот на леветирацетам. Лечението при предозиране е симптоматично и може да включва хемодиализа. Ефекта на отделяне при диализа е 60% за леветирацетам и 74% за първичния метаболит.
Фармакологични свойства - Keppra 100 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антиепилептични лекарства, други антиепилептични лекарства, АТС код: N03AX14.
Активното вещество леветирацетам e пиролидоново производно (S-енантиомер на a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide), химически без връзка със съществуващите антиепилептични средства.
Механизъм на действие
Механизмът на действие на леветирацетам все още не е напълно изяснен. In vitro и in vivo опитите показват, че леветирацетам не променя основните характеристики на клетката, както и нормалната невротрансмисия.
In vitro проучвания показват, че леветирацетам въздейства върху интраневронните нива на Ca2+ чрез частично инхибиране на N-тип Ca2+ каналчета, както и чрез редуциране освобождаването на Ca2+ от интраневронните депа. В допълнение, той частично намалява редукцията в потока в GABA- и глицин- зависимите каналчета, индуцирани от цинк и b-карболини. Нещо повече, в in vitro проучвания, леветирацетам демонстрира свързване към специфични места в мозъчната тъкан на гризачи. Това място на свързване е намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, за който се смята, че участва в везикулната фузия и невротрансмитерната екзоцитоза.
Леветирацетам и неговите аналози показват изявен афинитет към свързване с намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, което от своя страна е във връзка с тяхното действие срещу пристъпите в аудиогенни модели на епилепсия при мишки. Тези резултати предполагат, че взаимодействието между леветирацетам и намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A подпомага антиепилептичния механизъм на действие на лекарствения продукт.
Фармакодинамични ефекти
Леветирацетам предпазва от парциални и първично генерализирани пристъпи при широк кръг животински модели без да има про-конвулсивен ефект. Първичният метаболит е неактивен.
При хора активността по отношение, както на парциалните, така и на генерализираните епилептични състояния (епилептиформно освобождаване /фотопароксизмален отговор) потвърждава широкия фармакологичен спектър на леветирацетам.
Клинична ефикасност и безопасност
Допълващо лечение на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, юноши и деца възрастна 4 и повече години с епилепсия.
При възрастни, ефикасността на леветирацетам е доказана в 3 двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания с 1 000 mg, 2 000 mg или 3 000 mg/ден прилагани като 2 отделни дози с продължителност на лечението до 18 седмици. При сборно-груповия анализ, процента на пациентите достигнали 50% или по-високо намаление, спрямо изходното ниво на честотата на парциалните пристъпи за седмица при постоянна доза (12/14 седмици) е 27,7%, 31,6% и 41,3% при пациенти приемащи 1 000, 2 000 или 3 000 mg леветирацетам и съответно 12,6% за пациентите приемащи плацебо.
Педиатрична популация
При педиатрични пациенти (от 4 до 16-годишна възраст), ефикасността на леветирацетам е доказана в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване включващо 198 пациенти и с продължителност на лечението 14 седмици. В това проучване, пациентите получавали леветирацетам като постоянна доза от 60 mg/kg/дневно (прием два пъти на ден).
44,6% от пациентите приемащи леветирацетам и 19,6% от пациентите приемащи плацебо са достигнали 50% или по-високо намаление, спрямо изходното ниво на честотата на парциалните пристъпи за седмица. При продължително дългосрочно лечение 11,4% от пациентите не са получавали пристъпи поне за 6 месеца и 7,2% за поне 1 година.
Монотерапия при лечение на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при пациенти на 16 и повече години с новодиагностицирана епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам като монотерапия е установена в двойно-сляпо, паралелно-групово, неинфериорно сравнение с карбамазепин с контролирано освобождаване (CR) при 576 пациента на 16-годишна възраст или по-възрастни с новодиагностицирана или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат единствено с непредизвикани парциални пристъпи или генерализирани тонично-клонични пристъпи. Пациентите са определени по случаен начин да приемат карбамазепин CR 400 – 1 200 mg/ден или леветирацетам 1 000 – 3 000 mg/ден, като продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.
Липса на пристъпи за 6 месеца е достигната при 73,0% от пациентите приемащи леветирацетам и при 72,8% от пациентите приемащи карбамазепин, установената абсолютна разлика между терапиите е 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Повече от половината от пациентите остават без да получават пристъпи за 12 месеца (56,6% и 58,5% съответно от пациентите на леветирацетам и карбамазепин CR).
В проучване, отразяващо клиничната практика, съпътстващата антиепилептична терапия може да се прекъсне при ограничен брой пациенти, който са се повлияли от допълваща терапия с леветирацетам (36 възрастни пациента от 69).
Допълващо лечение на миоклонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с ювенилна миоклонична епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам е установена в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 16 седмици при пациенти на 12-годишна възраст или по-възрастни страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с миоклонични пристъпи от различни синдроми. Повечето пациенти са били с ювенилна миоклонична епилепсия.
В това проучване дозата на леветирацетам е била 3 000 mg/ден разделена на 2 приема.
58,3% от пациентите приемащи леветирацетам и 23,3% от пациентите на плацебо са с поне 50% намаление на дните през седмицата с миоклонични пристъпи. При продължително дългосрочно лечение 28,6% от пациентите не са получавали миоклонични пристъпи за поне 6 месеца и 21,0% за поне 1 година.
Допълващо лечение на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам е доказана в 24 седмично двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване включващо възрастни, юноши и ограничен брой деца страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с първично генерализирани тонично-клонични (ПГТК) пристъпи от различни синдроми (ювенилна миоклонична епилепсия, ювенилна абсанс епилепсия, детска абсанс епилепсия или епилепсия с grand mal пристъпи при събуждане). В това проучване, дозата на леветирацетам е била 3 000 mg/ден при възрастни или 60 mg/kg/ден при деца, приемани като 2 отделни дози.
72,2% от пациентите приемащи леветирацетам и 45,2% от пациентите на плацебо са с 50% или по-голямо намаление на честотата на ПГТК пристъпи за седмица. При продължително дългосрочно лечение 47,4% от пациентите не са получавали били свободни от тонично-клонични пристъпи за поне 6 месеца и 31,5% не са получавали тонично-клонични пристъпи за поне 1 година.
Фармакокинетичният профил е определен след орална употреба. Единична доза от 1 500 mg леветирацетам, разтворен в 100 ml съвместим разтворител и приложен интравенозно като 15-минутна инфузия е биоеквивалентен на 1 500 mg леветирацетам след перорално приложение, приложени като 3 таблетки по 500 mg.
Изследвано е интравенозното приложение на доза от 4 000 mg разтворена в 100 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид, приложена за 15 минути и доза от 2500 mg разтворена в 100 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид, приложена за 5 минути. Фармакокинетичният профил и профилът на безопасност не показват рискове за безопасността.
Леветирацетам има висока степен на разтворимост и разпределение. Фармакокинетичният му профил е линеен с ниска интра-индивидуална и интер-индивидуална вариабилност. Няма промяна в клирънса след многократно приложение. Времево независимия фармакокинетичен профил на леветирацетам е потвърден и след 1 500 mg интравенозна инфузия, прилагана два пъти дневно за 4 дни.
Няма данни за съществена вариабилност по отношение на пола, расата и циркадния ритъм. Фармакокинетичният профил е сравним при здрави доброволци и пациенти с епилепсия.
Възрастни и юноши
Разпределение
Пиковата плазмена концентрация (Сmax) наблюдавана при 17 индивида след еднократно приложение на 1 500 mg влята за 15 минути е 51 ± 19 микрограма/ml (средна аритметична стойност ± стандартното отклонение).
Няма данни за тъканното разпределение при хора.
Нито леветирацетам, нито неговия първичен метаболит се свързват в значителна степен с плазмените протеини (< 10%).
Обема на разпределение на леветирацетам е приблизително 0,5 до 0,7 l/kg, което е близо до общия воден обем на организма.
Биотрансформация
Леветирацетам не се метаболизира екстензивно при хора. Главният път на метаболизъм (24% от дозата) е ензимна хидролиза на ацетамидната група. В образуването на първичния метаболит, ucb L057, не участват чернодробните цитохром P450 изоформи. Хидролизата на ацетамидната група е установена в голям брой тъкани, включително кръвни клетки.
Метаболитът ucb L057 е фармакологично неактивен.
Установени са също и два второстепенни метаболита. Единият се получава от хидроксилирането (1,6% от дозата), а другият от отварянето на пиролидоновия пръстен (0,9% от дозата). Другите неидентифицирани компоненти са само 0,6% от дозата.
In vivo не е установена вътрешна конверсия на енантиомерите както на леветирацетам, така и на неговия първичен метаболит.
In vitro, леветирацетам и неговият първичен метаболит не инхибират изоформите на главния чернодробен комплекс у хората - цитохром P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронил трансферазата (UGT1A1 AND UGT1A6) и епоксид хидроксилазната активност. В допълнение, леветирацетам не въздейства in vitro върху глюкуронирането на валпроева киселина.
В култури от човешки хепатоцити леветирацетам оказва слаб или е без ефект върху CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам умерено индуцира CYP2B6 и CYP3A4. In vitro данните и in vivo данните за взаимодействия върху оралните контрацептиви, дигоксин и варфарин показват, че in vivo не се очаква значимо индуциране на ензими. Затова малко вероятно е взаимодействие на Keppra с други вещества.
Елиминиране
Плазменият полуживот при възрастни е 7±1 часа и не варира в зависимост от дозата, пътя на прилагане и многократния прием. Средният общ телесен клирънс е 0,96 ml/min/kg.
Главният път на екскреция е чрез урината за средно 95% от дозата (приблизително 93% от приетата доза се отделят в рамките на 48 часа). Отделянето чрез изпражненията е само за 0,3% от дозата.
Кумулативната екскреция чрез урината на леветирацетам и неговия първичен метаболит е съответно 66% и 24% през първите 48 часа.
Реналният клирънс на леветирацетам и ucb L057 е съответно 0,6 и 4,2 ml/min/kg и показва, че леветирацетам се отделя чрез гломерулна филтрация с последваща тубулна реабсорбция, и че първичният метаболит също се отделя чрез тубулна секреция в допълнение на гломерулната филтрация. Елиминирането на леветирацетам корелира с креатининовия клирънс.
Хора в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст полуживотът е увеличен с около 40% (10 до 11 часа). Това е свързано с намаляване на бъбречната функция при тази популация (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Привидният телесен клирънс на леветирацетам и неговия първичен метаболит корелира с креатининовия клирънс. Ето защо се препоръчва адаптиране на поддържащата дневна доза на Keppra на базата на креатининовия клирънс при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
При пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност с анурия, полуживотът е приблизително 25 и 3,1 часа съответно през интердиализния и интрадиализния период. По време на обичайната 4-ри часова диализна процедура фракционно се отделят 51% от леветирацетам.
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се наблюдава значителна промяна в клирънса на леветирацетам. При повечето пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане клирънсът на леветирацетам e намален с повече от 50% поради съпътстващо бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Деца (4 до 12 години)
Не е проучена фармакокинетиката при педиатрични пациенти след интравенозно приложение. Въпреки това, въз основа на фармакокинетичните свойства на леветирацетам, фармакокинетиката при възрастни след интравенозно приложение и при деца след перорално приложение, експозицията (AUC) на леветирацетам се очаква да бъде подобна при педиатрични пациенти на възраст 4 – 12 години след интравенозно и перорално приложение.
След приемане на единична доза (20 mg/kg) от деца (6-12 години) с епилепсия, полуживотът на леветирацетам е 6,0 часа. Привидният коригиран към телесното тегло клирънс е приблизително с 30% по-висок от този на възрастни с епилепсия.
След многократно перорално приложение (20 до 60 mg/kg/дневно) при деца с епилепсия (4-12 години), леветирацетам се абсорбира бързо. Пикови плазмени концентрации се достигат 0,5 до 1 час след приема. Наблюдавано е линейно и пропорционално на дозата повишаване за пиковите плазмени концентрации и площта под кривата. Полуживотът е около 5 часа.
Привидният телесен клирънс е 1,1 ml/min/kg.
Фармацевтични данни - Keppra 100 mg/ml
Лекарствения продукт не трябва да бъде смесван с други лекарствени продукти с изключение на споменатите в точка 6.6.
3 години.
От микробиологична гледна точка, продукта трябва да се използва непосредствено след разреждане. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на този, който го използва и обикновено са в границите на 24 часа при температура от 2 до 8°С, освен ако разреждането се извършва на контролирано място с валидирани асептични условия.
Този лекарствен продукт не изисква особени условия за съхранение.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт – вижте точка 6.3.
5 ml флакон от стъкло (тип I), затворен със запушалка от сива бромобутилова гума без покритие, запечатан с обкатка от алуминий с полипропиленово отчупващо се капаче. Всяка картонена опаковка съдържа 10 флакона.
Вижте таблица 1 за препоръчителния начин за приготвяне и приложение на Keppra концентрат за инфузионен разтвор за достигането на обща дневна доза от 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg и
3 000 mg разделени на два приема.
Таблица 1. Приготвяне и приложение на Keppra концентрат за инфузионен разтвор
| Доза | Използваем обем | Обем на разтворителя | Време на инфузия | Честота на приложение | Обща дневна доза |
| 250 mg | 2,5 ml (половин флакон5 ml) | 100 ml | 15 минути | Два пъти дневно | 500 mg/ден |
| 500 mg | 5 ml (един флакон 5 ml) | 100 ml | 15 минути | Два пъти дневно | 1000 mg/ден |
| 1000 mg | 10 ml (два флакона 5 ml) | 100 ml | 15 минути | Два пъти дневно | 2000 mg/ден |
| 1500 mg | 15 ml (три флакона 5 ml) | 100 ml | 15 минути | Два пъти дневно | 3000 mg/ден |
Лекарственият продукт е за еднократно приложение. Неизползваният разтвор трябва да се унищожи.
Keppra концентрат за инфузионен разтвор е доказано физически съвместим и химически стабилен минимум 24 часа при смесването му с разтворителите по-долу, съхраняван в РVС сакове при контролирана температура от 15-25оС.
Разтворители:
-
Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор
-
Рингер лактат инжекционен разтвор
-
Декстроза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор
Продукт с видими частици или промяна в цвета не трябва да се използва.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.