Avtozma 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Avtozma 20 mg/ml
Ревматоиден артрит (РА)
Avtozma, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за:
-
лечение на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти, които преди това не са лекувани с МТХ
-
лечение на умерен до тежък активен РА при възрастни пациенти, които са се повлияли недостатъчно или са имали непоносимост към предходно лечение с едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) или към антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (ТNF).
При тези пациенти Avtozma може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължително лечение с MTX не е подходящо.
Доказано е, че Avtozma намалява скоростта на прогресия на увреждане на ставите, измерена чрез рентгенография, и подобрява телесната функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат.
Заболяване, причинено от коронавирус 2019 (COVID-19)
Avtozma е показан за лечение на заболяване, причинено от коронавирус 2019 (COVID-19), при възрастни, които получават системни кортикостероиди и се нуждаят от допълнителен кислород или механична вентилация.
Системен ювенилен идиопатичен артрит (сЮИА)
Avtozma e показан за лечение на активен системен ювенилен идиопатичен артрит (сЮИА) при пациенти на възраст 2 години и по-големи, които не са се повлияли достатъчно от предшестваща терапия с НСПВС и системни кортикостероиди. Avtozma може да се прилага като монотерапия (в случай на непоносимост към MTX или когато лечението с MTX не е подходящо) или в комбинация с MTX.
Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (пЮИА)
Avtozma в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на ювенилен идиопатичен полиартрит (пЮИА, с положителен или отрицателен ревматоиден фактор и продължителен олигоартрит) при пациенти на възраст 2 години и по-големи, които не са се повлияли достатъчно от предшестващо лечение с MTX. Avtozma може да се приложи като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължителното лечение с MTX не е подходящо.
Синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS)
Avtozma е показан за лечение на тежък или животозастрашаващ синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS), индуциран от Т-клетки с химерен антигенен рецептор (CAR), при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години.
Лечението трябва да се започне от доставчик на медицински грижи с опит в диагностицирането и лечението на РА, COVID-19, сЮИА, пЮИА или CRS.
За инфузионни сакове, направени от поливинилхлорид (PVC), трябва да се използват инфузионни сакове, които не съдържат ди(2-етилхексил)фталат (не съдържат DEHP).
На всички пациенти, които се лекуват с Avtozma, трябва да се дава Сигналната карта на пациента.
Дозировка Пациенти с РА
Препоръчителната дозировка е 8 mg/kg телесно тегло, прилагани веднъж на всеки четири седмици.
При лица с телесно тегло над 100 kg не се препоръчват дози, надхвърлящи 800 mg на инфузия (вж. точка 5.2).
Дози над 1,2 g не са били оценявани в клинични проучвания (вж. точка 5.1).
Коригиране на дозата поради лабораторни отклонения (вж. точка 4.4).
-
Отклонения в чернодробните ензими
Лабораторнастойност Действие > 1 до 3 пъти горната граница на нормата (ULN) Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящоПри персистиращо увеличение в тази граница да се намали дозата на Avtozma на 4 mg/kg или да се прекъсне Avtozma, докато се нормализира аланин аминотрансферазата (ALT) или аспартат аминотрансферазата (AST)Лечението да се поднови с 4 mg/kg или 8 mg/kg според клиничните нужди > 3 до 5 пътиULN(потвърдено от повторно тестване, вж.точка 4.4). Да се прекъсне приложението на Avtozma до < 3 пъти ULN и да се спазват препоръките по-горе за > 1 до < 3 пъти ULN.При персистиращо увеличение > 3 пъти ULN да се преустанови Avtozma > 5 пъти ULN Да се преустанови Avtozma -
Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC)
При пациенти, нелекувани преди това с тоцилизумаб, не се препоръчва започване на лечение при абсолютен брой на неутрофилите (ANC) под 2 x 109/l.
Лабораторнастойност (клетки x 109/l) Действие ANC > 1 Дозата се поддържа ANC от 0,5 до 1 Да се прекъсне приложението на AvtozmaКогато ANC се увеличи > 1 x 109/ l, Avtozma да се поднови при доза4 mg/kg и да се повиши до 8 mg/kg според клиничните нужди ANC < 0,5 Да се преустанови Avtozma -
Нисък брой тромбоцити
Лабораторна стойност(клетки x 103/μl) Действие 50 до 100 Да се преустанови лечението с AvtozmaКогато броят на тромбоцитите стане > 100 x 103/μl, Avtozma да се поднови при доза 4 mg/kg и да се увеличи до 8 mg/kg според клиничнитенужди < 50 Да се преустанови Avtozma Пациенти с COVID-19
Препоръчителната доза за лечение на COVID-19 е единична 60-минутна интравенозна инфузия 8 mg/kg при пациенти, които получават системни кортикостероиди и се нуждаят от допълнителен кислород или механична вентилация, вижте точка 5.1. Ако клиничните признаци
или симптоми се влошат или не се подобрят след първата доза, може да се приложи една допълнителна инфузия Avtozma 8 mg/kg. Интервалът между двете инфузии трябва да бъде най-малко 8 часа.
При хора с телесно тегло над 100 kg не се препоръчват дози, надвишаващи 800 mg на инфузия (вж. точка 5.2).
Приложение на Avtozma не се препоръчва при пациенти с COVID-19, които имат някое от следните лабораторни отклонения:
Вид на лабораторнотоизследване Лабораторна стойност Действие Чернодробен ензим ≥ 10x ULN Приложение на Avtozma не се препоръчва Абсолютен брой неутрофили < 1 x 109 /l Брой тромбоцити < 50 x 103 /μl Синдром на освобождаване на цитокини (CRS) (възрастни и педиатрични пациенти) Препоръчителната дозировка за лечение на CRS при приложение като 60-минутна интравенозна инфузия е 8 mg/kg при пациенти с тегло по-високо или равно на 30 kg или
12 mg/kg при пациенти с тегло под 30 kg. Avtozma може да се прилага самостоятелно или в комбинация с кортикостероиди.
Ако не настъпи клинично подобрение на признаците и симптомите на CRS след първата доза, може да се дадат до 3 допълнителни дози Avtozma. Интервалът между последващите дози трябва да бъде най-малко 8 часа. Дози, надхвърлящи 800 mg на инфузия, не се препоръчват при пациенти с CRS.
Пациенти с тежък или животозастрашаващ CRS често имат цитопении или повишени ALT или AST поради подлежащо злокачествено заболяване, предшестваща изчерпваща лимфоцитите химиотерапия или поради самия CRS.
Специални популации
Педиатрични пациенти:
Пациенти със сЮИА
Препоръчителната дозировка при пациенти на възраст над 2 години е 8 mg/kg веднъж на
2 седмици при пациенти с тегло по-голямо или равно на 30 kg или 12 mg/kg веднъж на
2 седмици при пациенти с тегло под 30 kg. При всяко приложение дозата трябва да бъде изчислена на базата на телесното тегло на пациента. Промяна на дозата трябва да се основава на трайна промяна в теглото на пациента във времето.
Безопасността и ефикасността на Avtozma за интравенозно приложение при деца на възраст под 2 години не са установени.
Препоръчват се прекъсвания на приложението на тоцилизумаб при следните лабораторни отклонения при пациенти със сЮИА, посочени в таблиците по-долу. Ако е подходящо, дозата на съпътстващо прилагания MTX и/или на други лекарства, трябва да се промени или приложението да се спре, а лечението с тоцилизумаб да се прекъсне, докато на бъде оценена клиничната ситуация. Тъй като има много съпътстващи заболявания, които може да повлияят лабораторните стойности при сЮИА, решението за прекратяване на приложението на тоцилизумаб поради лабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент.
-
Отклонения в чернодробните ензими
Лабораторнастойност Действие > 1 до 3 x ULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящоПри персистиращи увеличения в тази граница, прекъсване на Avtozmaдо нормализиране на ALT/AST. > 3 x ULN до 5xULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящоПрекъсване на приложението на Avtozma до < 3x ULN и следване на горните препоръки при >1 до 3x ULN > 5x ULN Прекратяване на приложението на Avtozma.Решението за прекратяване на Avtozma при сЮИА, поради лабораторниотклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Намален абсолютен брой на неутрофилите (ANC)
Лабораторна стойност(клетки x 109/ l) Действие ANC > 1 Продължава се приложението ANC 0,5 до 1 Прекъсване на приложението на AvtozmaКогато ANC се повиши до > 1 x 109/ l, приложението на Avtozma се подновява ANC < 0,5 Прекратяване на приложението на AvtozmaРешението за прекратяване на Avtozma при сЮИА, поради лабораторниотклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Намален брой тромбоцити
Лабораторна стойност(клетки x 103/µl) Действие 50 до 100 Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо Прекъсване на приложението на AvtozmaКогато броят на тромбоцитите стане > 100 x 103/µl, приложението наAvtozma се подновява < 50 Прекратяване на приложението на Avtozma.Решението за прекратяване на Avtozma при сЮИА, поради лабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. Клиничните данни са недостатъчни за оценка на влиянието на намаляване на дозата тоцилизумаб при пациенти със сЮИА, които са получили лабораторни отклонения.
Наличните данни показват, че клинично подобрение се наблюдава до 6 седмици от започване на лечението с тоцилизумаб. Продължителната терапия трябва внимателно да се обмисли при пациент, който не покаже подобрение в този период от време.
Пациенти с пЮИА
Препоръчителната дозировка при пациенти на възраст над 2 години е 8 mg/kg веднъж на всеки 4 седмици при пациенти с тегло по-голямо или равно на 30 kg или 10 mg/kg веднъж на всеки 4 седмици при пациенти с тегло под 30 kg. Дозата трябва да се изчислява въз основа на телесното тегло на пациента при всяко приложение. Промяна на дозата трябва да се основава само на персистираща промяна в телесното тегло на пациента във времето.
Безопасността и ефикасността на Avtozma за интравенозно приложение при деца на възраст под 2 години не са установени.
Препоръчва се прекъсване на приложението на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА при следните лабораторни отклонения, дадени в таблиците по-долу. Ако е подходящо, дозата на съпътстващо прилагания MTX и/или другите лекарства трябва да се промени или приложението да се спре, а приложението на тоцилизумаб да се прекъсне до оценка на клиничната ситуация. Тъй като съществуват много съпътстващи заболявания, които може да повлияят на лабораторните стойности при пЮИА, решението за прекъсване на лечението с тоцилизумаб поради лабораторни отклонения трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент.
-
Отклонения в чернодробните ензими
Лабораторнастойност Действие > 1 до 3 x ULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящоПри персистиращо увеличение в тази граница, приложението наAvtozma се прекъсва до нормализиране на ALT/AST. > 3 x ULN до 5 xULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящоПрекъсва се приложението на Avtozma до < 3x ULN и се следват горните препоръки за > 1 до 3 x ULN > 5 x ULN Прекратява се приложението на Avtozma.Решението за прекратяване на Avtozma при пЮИА поради лабораторниотклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC)
Лабораторна стойност (клетки x 109/ l) Действие ANC > 1 Продължава се приложението ANC 0,5 до 1 Прекъсва се приложението на AvtozmaКогато ANC се повиши до > 1 x 109/ l, приложението на Avtozma се подновява ANC < 0,5 Прекратява се приложението на AvtozmaРешението за прекратяване на Avtozma при пЮИА поради лабораторниотклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Нисък брой тромбоцити
| Лабораторнастойност (клетки x 103/µl) | Действие |
| 50 до 100 | Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо Прекъсва се приложението на AvtozmaКогато броят на тромбоцитите е > 100 x 103/µl, приложението наAvtozma се подновява |
| < 50 | Прекратява се приложението на Avtozma.Решението за прекратяване на приложението на Avtozma при пЮИАпоради лабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. |
Намаляването на дозата на тоцилизумаб поради лабораторни отклонения не е проучвано при пациенти с пЮИА.
Наличните данни показват, че клинично подобрение се наблюдава до 12 седмици от започване на лечението с тоцилизумаб. Продължителната терапия трябва да се обмисли внимателно при пациент, който не показва подобрение за този период от време.
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата при възрастни пациенти > 65-годишна възраст.
Бъбречно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане. Avtozma не е изследван при пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Бъбречната функция трябва да се проследява внимателно при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Avtozma не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Поради това не може да се направят препоръки за дозировката.
Начин на приложение
След разреждане при пациенти с РА, сЮИА, пЮИА, CRS и COVID-19, Avtozma трябва да се приложи под формата на интравенозна инфузия в продължение на 1 час.
Пациенти с РА, сЮИА, пЮИА, CRS и COVID-19 ≥ 30 kg
Avtozma трябва да се разреди до краен обем от 100 ml със стерилен апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0.9 %) инжекционен разтвор или 4,5 mg/ml (0,45%), като се използва асептична техника.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Пациенти със сЮИА, пЮИА и CRS < 30 kg
Avtozma трябва да се разреди до краен обем от 50 ml със стерилен, апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0.9 %) инжекционен разтвор или 4,5 mg/ml (0,45%), като се използва асептична техника.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Ако възникнат признаци и симптоми на реакция, свързана с инфузията, забавете или прекратете инфузията и незабавно приложете подходящо лекарствено средство/поддържащи грижи, вижте точка 4.4.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Активни тежки инфекции с изключение на COVID-19 (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Пациенти с РА, пЮИА и сЮИА
Инфекции
Съобщава се за сериозни и понякога летални инфекции при пациенти, получаващи имуносупресивни средства, включително тоцилизумаб (вж. точка 4.8, нежелани лекарствени реакции). Не трябва да се започва лечение с Avtozma при пациенти с активни инфекции (вж. точка 4.3). Ако пациентът развие сериозна инфекция, приложението на тоцилизумаб трябва да се прекъсне до овладяване на инфекцията (вж. точка 4.8). Медицинските специалисти трябва внимателно да преценяват употребата на Avtozma при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи заболявания (напр. дивертикулит, диабет и интерстициална белодробна болест), които може да предразположат пациентите към развитие на инфекции.
Препоръчва се повишено внимание за навременно откриване на сериозна инфекция при пациенти, получаващи биологично лечение, тъй като признаците и симптомите на остро възпаление може да се намалят във връзка с потискане на реакцията в острата фаза. Когато пациентът се оценява за наличие на потенциална инфекция, трябва да се имат предвид ефектите на тоцилизумаб върху С-реактивния протеин (CRP), неутрофилите и признаците и симптомите на инфекция. Пациенти (включително по-малки деца със сЮИА или пЮИА, които не могат добре да опишат симптомите си) и родителите/настойниците на пациенти със сЮИА и пЮИА, трябва да са инструктирани да се свържат незабавно с медицинския специалист, когато се появят симптоми, подозрителни за инфекция, за да се осигури бърза оценка и подходящо лечение.
Туберкулоза
Както се препоръчва при други видове биологична терапия, пациентите с РА, сЮИА и пЮИА трябва да бъдат преглеждани за латентна туберкулозна (TБ) инфекция, преди да се започне лечение с Avtozma. Пациентите с латентна TБ трябва да бъдат лекувани със стандартна антимикобактериална терапия преди започване на Avtozma. Трябва да се напомня на предписващите лекари за риска от фалшиво отрицателни резултати от кожната туберкулинова проба и от TB интерферон-гама базирания кръвен тест, особено при тежко болни или имунокомпроментирани пациенти.
Пациентите трябва да се инструктират да търсят консултация с лекар, ако по време на или след терапия с Avtozma се появят признаци/симптоми, подсказващи за туберкулозна инфекция (напр. персистираща кашлица, силно отслабване/загуба на тегло, слабо повишена температура).
Вирусно реактивиране
Съобщава се за вирусно реактивиране (напр. на вируса на хепатит B) при биологично лечение на РА. Пациентите, които са били положителни за хепатит при скринирането, са изключвани от клиничните проучвания с тоцилизумаб.
Усложнения на дивертикулит
Събития на дивертикулни перфорации като усложнения на дивертикулит са докладвани нечесто при тоцилизумаб при пациенти с РА (вж. точка 4.8). Avtozma трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за улцерация на червата или дивертикулит. При пациентите със симптоми, потенциално показателни за усложнен дивертикулит, като коремна болка, кръвоизлив и/или необяснима промяна на обичайната функция на червата с фебрилитет, трябва незабавно да се направи оценка за ранно установяване на дивертикулит, който може да бъде свързан с перфорация на стомашно-чревния тракт.
Реакции на свръхчувствителност
Съобщава се за сериозни реакции на свръхчувствителност във връзка с инфузия на тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Тези реакции могат да бъдат по-тежки и потенциално летални при пациенти, които са получили реакции на свръхчувствителност по време на предшестващи инфузии дори и след премедикация със стероиди и антихистамини. Трябва да има готовност за незабавно подходящо лечение в случай на анафилактична реакция по време на лечение с Avtozma. При възникване на анафилактична реакция или друга сериозна реакция на свръхчувствителност/реакция, свързана с инфузията, приложението на Avtozma трябва да се спре незабавно и употребата на Avtozma да се преустанови окончателно.
Активно чернодробно заболяване и чернодробно увреждане
Лечението с тоцилизумаб, особено когато се прилага едновременно с MTX, може да бъде свързано с повишение на чернодробните трансаминази, поради което е необходимо внимателно да се обмисли лечението на пациенти с активно чернодробно заболяване или чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.8).
Хепатотоксичност
При лечение с тоцилизумаб често е съобщавано преходно или интермитентно леко и умерено повишение на чернодробните трансаминази (вж. точка 4.8). Наблюдавана е повишена честота на тези увеличения, когато са използвани потенциално хепатотоксични лекарства (напр. MTX) в комбинация с тоцилизумаб. Когато е клинично показано, трябва да се имат предвид други чернодробни функционални тестове, включително билирубин.
Сериозни лекарство-индуцирани чернодробни увреждания, включително остра чернодробна недостатъчност, хепатит и жълтеница, се наблюдават с тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Сериозно чернодробно увреждане настъпва в периода 2 седмици до повече от 5 години след започване на тоцилизумаб. Съобщават се случаи на чернодробна недостатъчност, налагаща чернодробна трансплантация. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако получат признаци и симптоми на чернодробно увреждане.
Трябва да се подхожда внимателно, когато се обмисля започване на лечение с Avtozma при пациенти с повишени ALT или AST > 1,5 х ULN. При пациенти с РА, пЮИА и сЮИА с изходни ALT или AST > 5 x ULN не се препоръчва лечение.
При пациенти с РА, пЮИА и сЮИА, нивата на ALT/AST трябва да се проследяват през 4 до 8 седмици през първите 6 месеца от лечението и през 12 седмици след това. За препоръки за изменения, включително преустановяване на Avtozma, основаващи се на нивата на трансаминазите, вижте точка 4.2. При повишение на ALT или AST > 3–5 x ULN, потвърдено при многократни тестове, лечението с Avtozma трябва да се прекъсне.
Хематологични отклонения
След лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg в комбинация с MTX е наблюдавано понижение на броя на неутрофилите и тромбоцитите (вж. точка 4.8). Може да съществува повишен риск от неутропения при пациенти, които преди това са били лекувани с антагонист на TNF.
При пациенти, нелекувани преди това с тоцилизумаб, не се препоръчва започване на лечение при абсолютен брой на неутрофилите (ANC) под 2 x 109/l. Необходимо е внимателно да се обмисли започването на лечение с тоцилизумаб при пациенти с нисък брой тромбоцити (т.е. брой на тромбоцитите под 100 x 103/ μl). При пациенти с РА, сЮИА и пЮИА, които развиват ANC < 0,5 x 109/ l или брой на тромбоцитите < 50 x 103/μl, не се препоръчва продължително лечение.
Тежката неутропения може да бъде свързана с повишен риск от сериозни инфекции, въпреки че досега няма категорична връзка между намалението на неутрофилите и възникването на сериозни инфекции по време на клиничните проучвания с тоцилизумаб.
При пациенти с РА, неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследяват 4 до 8 седмици след началото на лечението и след това според стандартната клинична практика. За препоръки за изменение на дозата, основаващи се на АNC и броя на тромбоцитите, вижте точка 4.2.
При пациенти със сЮИА и пЮИА, неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследяват по време на втората инфузия и след това, в съответствие с добрата клинична практика, вижте точка 4.2.
Липидни показатели
При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, е наблюдавано повишение на липидните показатели, включително общ холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL), липопротеини с висока плътност (HDL) и триглицериди (вж. точка 4.8). При повечето пациенти не се отбелязва повишение на атерогенните показатели, като повишението на общия холестерол се повлиява от лечение с липидопонижаващи средства.
При пациенти със сЮИА, пЮИА и РА, трябва да се направи оценка на липидните показатели 4 до 8 седмици след началото на лечението с тоцилизумаб. Пациентите трябва да се лекуват според местните клинични указания за лечение на хиперлипидемия.
Неврологични нарушения
Лекарите трябва да бъдат особено внимателни за наличие на симптоми, потенциално показателни за нова проява на демиелинизиращи нарушения на ЦНС. Потенциалът на тоцилизумаб за централна демиелинизация понастоящем е неизвестен.
Злокачествени заболявания
Рискът от злокачествени заболявания се увеличава при пациенти с РА. Имуномодулиращите лекарствени продукти може да увеличат риска от злокачествени заболявания.
Ваксинации
Живи и атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно с тоцилизумаб, тъй като не е установена клиничната безопасност. В рандомизирано отворено проучване, възрастни пациeнти с РА лекувани с тоцилизумаб и MTX, са развили ефективен отговор към 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина и тетаничен анатоксин, което е сравнимо с отговора при пациенти на лечение само с МТХ. Препоръчва се при всички пациенти, особено при пациентите със сЮИА и пЮИА, да бъдат направени всички имунизации, в съответствие със съвременните ръководства за имунизации, преди започване на лечение с Avtozma. Интервалът между ваксинациите с живи ваксини и започването на терапията с Avtozma трябва да бъде в съответствие с настоящите указания за имунизация по отношение на имуносупресивните средства.
Сърдечносъдов риск
При пациентите с РА съществува повишен риск от сърдечносъдови нарушения и рисковите фактори (напр. хипертония, хиперлипидемия) трябва да се контролират като част от обичайните стандартни грижи.
Комбинация с TNF антагонисти
Няма опит с употребата на Avtozma и ТNF антагонисти или друго биологично лечение при пациенти с РА, сЮИА или пЮИА. Не се препоръчва употребата на Avtozma и други биологични средства.
Пациенти с COVID-19
-
Ефикасността на Avtozma не е установена при лечение на пациенти с COVID-19, при които няма повишение на нивата на CRP, вижте точка 5.1.
-
Avtozma не трябва да се прилага при пациенти с COVID-19, които не получават системни кортикостероиди, тъй като не може да се изключи повишение на смъртността в тази подгрупа, вижте точка 5.1.
Инфекции
Avtozma не трябва да се прилага при пациенти с COVID-19, ако те имат някаква друга съпътстваща тежка, активна инфекция. Медицинските специалисти трябва внимателно да преценяват употребата на Avtozma при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи заболявания (напр. дивертикулит, диабет и интерстициална белодробна болест), които може да предразположат пациентите към развитие на инфекции.
Хепатотоксичност
Хоспитализирани пациенти с COVID-19 може да имат повишени нива на ALT или AST. Наблюдава се мултиорганна недостатъчност със засягане на черения дроб като усложнение при тежка форма на COVID-19. Решението да се приложи тоцилизумаб трябва да балансира потенциалната полза от лечението на COVID-19 спрямо възможните рискове при лечение с тоцилизумаб на пациенти в тежко състояние. При пациенти с COVID-19 с повишени ALT или AST над 10 x ULN не се препоръчва лечение с Avtozma. При пациенти с COVID-19 трябва да се проследяват ALT /AST в съответствие със съвременната стандартна клинична практика.
Хематологични отклонения
При пациенти с COVID-19, които развиват ANC < 1 x 109 /l или брой на тромбоцитите < 50 x 103/μl, не се препоръчва лечение. Броят на неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследява в съответствие със съвременната стандартна клинична практика, вижте точка 4.2.
Педиатрична популация
Пациенти със сЮИА
Синдромът на активиране на макрофагите (MAS) е сериозно животозастрашаващо нарушение, което може да се развие при пациенти със сЮИА. При клинични проучвания тоцилизумаб не е проучван при пациенти по време на епизод на активен MAS.
Помощни вещества с известно действие
Полисорбат
Всеки флакон 80 mg съдържа 2,0 mg полисорбат 80.
Всеки флакон 200 mg съдържа 5,0 mg полисорбат 80.
Всеки флакон 400 mg съдържа 10,0 mg полисорбат 80.
Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Пациенти с алергия към полисорбат не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Съпътстващо приложение на еднократна доза от 10 mg/kg тоцилизумаб с MTX 10-25 mg
веднъж седмично не е имало клинично значим ефект върху експозицията на MTX.
Популационни фармакокинетични анализи не откриват ефект на MTX, нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) или кортикостероидите върху клирънса на тоцилизумаб.
Експресията на чернодробните CYP450 ензими се потиска от цитокините, например от IL-6, които стимулират хроничното възпаление. По този начин експресията на CYP450 може да се промени, когато се започне терапия с мощен инхибитор на цитокините като тоцилизумаб.
Проучвания in vitro с култивирани човешки хепатоцити показват, че IL-6 предизвиква намаление на експресията на ензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Тоцилизумаб нормализира експресията на тези ензими.
В клинично изпитване при пациенти с РА, една седмица след приложение на еднократна доза тоцилизумаб, нивата на симвастатин (CYP3A4) са намалени с 57 % до нива подобни или малко по-високи от тези, наблюдавани при здрави индивиди.
При започване или спиране на лечение с тоцилизумаб пациентите, лекувани с лекарствени продукти, при които дозата се коригира индивидуално и които се метаболизират чрез CYP450 3A4, 1A2, или 2C9 (напр. метилпреднизолон, дексаметазон (с възможност за поява на синдром на отнемане при прием на перорален глюкокортикоид), аторвастатин, блокери на калциевите канали, теофилин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин, или бензодиазепини), трябва да се наблюдават, тъй като дозите може да се нуждаят от повишаване за поддържане на терапевтичния ефект. Като се има предвид продължителния му елиминационен полуживот (t1/2), ефектът на тоцилизумаб върху активността на ензима CYP450 може да персистира няколко седмици след спиране на лечението.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 3
месеца след лечението.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на тоцилизумаб при бременни жени. Едно проучване при животни е показало повишен риск от спонтанен аборт/ембриофетална смъртност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Avtozma не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Не е известно дали тоцилизумаб се екскретира в кърмата при човека. Екскрецията на тоцилизумаб в млякото не е изследвана при животни. Трябва да се вземе решение дали да се продължи/преустанови кърменето или да се продължи/преустанови терапията с Avtozma, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението с Avtozma за жената.
Фертилитет
Наличните неклинични данни не показват ефект върху фертилитета по време на лечение с тоцилизумаб.
Тоцилизумаб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8 замайване).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните НЛР (настъпили при ≥ 5% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб като монотерапия или в комбинация с БМАРЛ за РА, сЮИА, пЮИА и CRS) са инфекции на горните дихателни пътища, назофарингит, главоболие, хипертония и повишена аланин аминотрансфераза (ALT).
Най-сериозните НЛР са сериозни инфекции, усложнения на дивертикулит и реакции на свръхчувствителност.
Най-често съобщаваните НЛР (възникващи при ≥ 5% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб при COVID-19) са повишени чернодробни трансаминази, запек и инфекция на пикочните пътища.
НЛР от клиничните проучвания и/или постмаркетинговия опит с тоцилизумаб, основаващи се на случаи от спонтанни съобщения, случаи от литературата и от програми за неинтервенционални проучвания, са изброени в Таблица 1 и в Таблица 2 и са представени по системо-органен клас по MedDRA. Съответната категория по честота на всяка НЛР се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) или много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Пациенти с РА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб е проучен в 4 плацебо-контролирани проучвания (проучвания II, III, IV и V), 1 изпитване с контрола MTX (изпитване I) и техните периоди на продължение (вж. точка 5.1).
Двойнослепия контролиран период е бил 6 месеца в четири проучвания (проучвания I, III, IV и V) и е продължен до 2 години в едно от проучвания (изпитване II). В двойнослепите контролирани проучвания 774 пациенти са получавали тоцилизумаб 4 mg/kg в комбинация с MTX, 1 870 пациенти са получавали тоцилизумаб 8 mg/kg в комбинация с MTX или други БМАРЛ и 288 пациенти са получавали тоцилизумаб 8 mg/kg като монотерапия.
Популацията с дългосрочна експозиция включва всички пациенти, които са получавали поне една доза тоцилизумаб по време на двойнослепия контролиран период или при открита фаза на продължение на клиничните проучвания. От 4 009 пациенти в тази популация 3 577 са лекувани в продължение на най-малко 6 месеца, 3 296 в продължение на най-малко една година, 2 806 са лекувани в продължение на най-малко 2 години и 1 222 в продължение на 3 години.
Таблица 1 Списък на НЛР, възникнали при пациенти с РА, лекувани с тоцилизумаб като монотерапия или в комбинация с MTX или други БМАРЛ по време на двойнослепия контролиран период или по време на постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас по MedDRA | Категории по честота с предпочитаните термини | |||
| Много чести | Чести | Много чести | Редки | |
| Инфекции и инфестации | Инфекции на горнитедихателни пътища | Целулит, пневмония, херпес симплекс на устата, херпес зостер | Дивертикулит | |
| Нарушения на кръвта илимфната система | Левкопения, неутропения, хипофибриногенемия | |||
| Нарушения наимунната система | Анафилаксия (с летален изход)1,2,3 | |||
| Нарушения на ендокриннатасистема | Хипотиреоидизъм | |||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Хиперхолестеро-лемия* | Хипертриглицери-демия | ||
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие, замайване | |||
| Нарушения наочите | Конюнктивит | |||
| Съдовинарушения | Хипертония | |||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Кашлица, диспнея | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка,разязвявания в устата, гастрит | Стоматит, стомашна язва | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, хепатит, жълтеница Много редки:чернодробна недостатъчност | |||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Обрив, сърбеж, уртикария | Синдром наStevens-Johnson3 | ||
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | Нефролитиаза | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Периферен оток, реакции на свръхчувствителност | |||
| Системо-органен клас по MedDRA | Категории по честота с предпочитаните термини | |||
| Много чести | Чести | Много чести | Редки | |
| Изследвания | Повишени чернодробни трансаминази, увеличено тегло,повишен общи билирубин* | |||
* Включва данни за повишение, събрани като част от рутинното лабораторно проследяване (вж. текста по-долу).
1 Вижте точка 4.3
2 Вижте точка 4.4
3 Тази нежелана реакция е установена чрез постмаркетингово проучване, но не е наблюдавана в контролирани клинични проучвания. Категорията честота е изчислена като горна граница на 95%-ния доверителен интервал, пресметнат въз основа на общия брой пациенти, експонирани на TCZ по време на клиничните проучвания.
Инфекции
По време на 6-месечните контролирани проучвания честотата на всички инфекции, съобщени при лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, е 127 събития на 100 пациентогодини в сравнение със 112 събития на 100 пациентогодини в групата на плацебо плюс БМАРЛ. При популацията с дългосрочна експозиция общата честота на инфекции с тоцилизумаб е
108 събития на 100 пациентогодини експозиция.
По време на 6-месечните контролирани клинични проучвания честотата на сериозни инфекции с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ е била 5,3 събития на 100 пациентогодини експозиция в сравнение с 3,9 събития на 100 пациентогодини експозиция в групата на плацебо плюс БМАРЛ. При изпитването с монотерапия честотата на сериозните инфекции е била 3,6 събития на
100 пациентогодини експозиция в групата с тоцилизумаб и 1,5 събития на 100 пациентогодини експозиция в групата с MTX.
При популацията с дългосрочна експозиция общата честота на сериозни инфекции (бактериални, вирусни и микотични) е била 4,7 събития на 100 пациентогодини експозиция. Съобщените сериозни инфекции, някои с летален изход, включват активна туберкулоза, която може да се прояви като интра- или екстрапулмонално заболяване, инвазивни белодробни инфекции, включително кандидоза, аспергилоза, кокцидиоидомикоза и pneumocystis jirovecii, пневмония, целулит, херпес зостер, гастроентерит, дивертикулит, сепсис и бактериален артрит. Съобщават се случаи на опортюнистични инфекции.
Интерстициална белодробна болест
Нарушената белодробна функция може да повиши риска от развитие на инфекции. Има постмаркетингови съобщения за интерстициална белодробна болест (включително пневмонит и белодробна фиброза), някои от които са били с летален изход.
Перфорация на стомашно-чревния тракт
По време на шестмесечните контролирани клинични проучвания общата честота на перфорация на стомашно-чревния тракт е 0,26 събития на 100 пациентогодини при лечение с тоцилизумаб. При популацията с дългосрочна експозиция общата честота на перфорация на стомашно- чревания тракт е 0,28 събития на 100 пациентогодини. Перфорацията на стомашно-чревния тракт при лечение с тоцилизумаб първоначално се съобщава като усложнения на дивертикулит, включително генерализиран гноен перитонит, перфорация на долните отдели на стомашно- чревния тракт, фистула и абсцес.
Реакции, свързани с инфузията
По време на 6-месечните контролирани клинични проучвания, нежелани събития, свързани с инфузията (избрани събития, възникващи по време или до 24 часа след инфузията), се съобщават при 6,9 % от пациентите в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ и при 5,1 % от пациентите в групата на плацебо плюс БМАРЛ. Събитията, съобщавани по време на инфузията, са предимно епизоди на хипертония; събитията, съобщавани до 24 часа от
завършването на инфузията, са главоболие и кожни реакции (обрив, уртикария). Тези събития не са ограничили лечението.
Честотата на анафилактичните реакции (възникнали при общо 8 от 4009пациенти, 0,2 %) е няколко пъти по-висока с дозата 4 mg/kg, отколкото с дозата 8 mg/kg. Клинично значими реакции на свръхчувствителност, свързани с тоцилизумаб и налагащи преустановяване на лечението, са съобщени при общо 56 от 4009 пациенти (1,4 %), лекувани с тоцилизумаб по време на контролираните клинични проучвания и откритото изпитване. Обикновено тези реакции са наблюдавани по време на втората до петата инфузии на тоцилизумаб (вж. точка 4.4). След получаване на разрешението за употреба има съобщения за анафилаксия с летален изход по време на лечение с тоцилизумаб (вж. точка 4.4).
Хематологични аномалии:
Неутрофили
По време на 6-месечните контролирани клинични проучвания намаление на броя на неутрофилите под 1 x 109/l е наблюдавано при 3,4 % от пациентите с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ в сравнение с < 0,1 % от пациентите с плацебо плюс БМАРЛ. При приблизително половината от пациентите, които са развили ANC < 1 х 109/ l, това се е случило в рамките на 8 седмици след началото на лечението. Съобщава се за намаление под 0,5 x 109/l при 0,3 % от пациентите, получавали тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ. Има съобщения за инфекции с неутропения.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на намаление на броя на неутрофилите запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Тромбоцити
По време на 6-месечните контролирани проучвания намаление на броя на тромбоцитите под 100 x 103/ μl е наблюдавано при 1,7 % от пациентите на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, в сравнение с < 1 % при плацебо плюс БМАРЛ. Това намаление е наблюдавано без свързани събития на кървене.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на намаление на броя на тромбоцитите запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Има много редки съобщения за панцитопения в условията на постмаркетингово наблюдение.
Повишение на чернодробните трансаминази
По време на 6-месечните контролирани проучвания преходно повишение на ALT/AST > 3 х ULN е наблюдавано при 2,1 % от пациентите на тоцилизумаб 8 mg/kg, в сравнение с 4,9 % от пациентите на MTX, и при 6,5 % от пациентите, получавали 8 mg/kg тоцилизумаб плюс БМАРЛ, в сравнение с 1,5 % от пациентите с плацебо плюс БМАРЛ.
Добавянето на потенциално хепатотоксични лекарства (напр. MTX) към монотерапия с тоцилизумаб води до по-голяма честота на тези повишения. Повишение на ALT/AST >5 x ULN е наблюдавано при 0,7 % от пациентите на монотерапия с тоцилизумаб и 1,4 % от пациентите на тоцилизумаб плюс БМАРЛ, повечето от които са преустановили окончателно лечението с тоцилизумаб. По време на двойнослепия контролиран период, честотата на индиректен билирубин над горната граница на нормата при рутинни лабораторни изследвания е 6,2 % при пациенти, лекувани с 8 mg/kg тоцилизумаб + БМАРЛ. Общо 5,8% от пациентите получават повишение на индиректния билирубин от > 1 до 2 x ULN, а 0,4% са имали повишение от > 2 x ULN.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на повишение на ALT/AST запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Липидни показатели
По време на шестмесечните контролирани проучвания се съобщава често за увеличение на липидните показатели като общ холестерол, триглицериди, LDL холестерол и/или HDL холестерол. При рутинното лабораторно проследяване е установено, че приблизително 24 % от пациентите, получаващи тоцилизумаб по време на клиничните проучвания, са получили продължително повишение на общия холестерол ≥ 6,2 mmol/ l, като 15 % са получили продължително увеличение на LDL до ≥ 4,1 mmol/ l. Повишението на липидните показатели се повлиява от лечение с липидопонижаващи средства.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на повишение на липидните показатели запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Злокачествени заболявания
Клиничните данни са недостатъчни за оценка на потенциалната честота на злокачествени заболявания след експозиция на тоцилизумаб. В момента се провеждат продължителни изследвания за оценка на безопасността.
Кожни реакции
Има редки съобщения за синдром на Stevens-Johnson при постмаркетинговата употреба.
Пациенти с COVID-19
Оценката на безопасността на тоцилизумаб при COVID-19 се основава на 3 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания ML42528, WA42380 и WA42511). Общо 974 пациенти са с експозиция на тоцилизумаб в тези проучвания. Събирането на данни за безопасност от RECOVERY е ограничено и не е представено тук.
Следните нежелани реакции, изброени по системо-органен клас по MedDRA в Таблица 2, са установени при събития, възникнали при най-малко 3% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб, и по-често отколкото при пациентите на плацебо в сборната популация за оценка на безопасността от клиничните проучвания ML42528, WA42380 и WA42511.
Таблица 2: Списък на нежеланите реакции1, установени в сборната популация за оценка на безопасността от клиничните проучвания с тоцилизумаб при пациенти с COVID-192
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести |
| Инфекции иинфестации | Инфекция на пикочнитепътища | |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Хипокалиемия | |
| Психични нарушения | Тревожност, безсъние | |
| Съдови нарушения | Хипертония | |
| Стомашно-чревнинарушения | Запек, диария, гадене | |
| Хепатобилиарнинарушения | Повишени чернодробнитрансаминази |
1 Пациентите са преброявани веднъж във всяка категория, независимо от броя на реакциите
2 Включва установени реакции, съобщени в проучвания WA42511, WA42380 и ML42528
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Инфекции
В сборната популация за оценка на безопасността от проучвания ML42528, WA42380 и WA42511 честотата на събитията с инфекция/сериозна инфекция е балансирана между пациентите с COVID-19, получаващи тоцилизумаб (30,3%/18,6%, n=974), спрямо плацебо (32,1%/22,8%, n=483).
Профилът на безопасност, наблюдаван в групата, лекувана със системни кортикостероиди на изходно ниво, съответства на профила на безопасност на тоцилизумаб в общата популация, представен в Таблица 2. В тази подгрупа инфекции и сериозни инфекции възникват съответно при 27,8% и 18,1% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб i.v., и при 30,5% и 22,9% от пациентите, лекувани с плацебо.
Лабораторни отклонения
В рандомизираните, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, с няколко изключения, честотата на лабораторни отклонения като цяло е подобна между пациентите с COVID-19, получили една или две дози тоцилизумаб i.v., в сравнение с тези, получили плацебо.
Намалението на тромбоцитите и неутрофилите и повишенията на ALT и AST са по-чести при пациентите, получаващи тоцилизумаб i.v., спрямо плацебо (вж. точка 4.2 и 4.4).
Пациенти със сЮИА и пЮИА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб при педиатричната популация са обобщени в точките за пЮИА и сЮИА по-долу. По принцип, НЛР при пациенти с пЮИА и сЮИА са подобни на наблюдаваните при пациенти с РА, вижте точка 4.8.
НЛР при пациенти с пЮИА и сЮИА, лекувани с тоцилизумаб, са изброени в Таблица 3 и представени по MedDRA системо-органен клас и категория по честота. Съответната категория по честота за всяка НЛР се основава на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10) или нечести (≥1/1 000 до <1/100).
Таблица 3 Списък на НЛР, възникващи в клинични проучвания при пациенти със сЮИА или пЮИА, които получават тоцилизумаб като монотерапия или в комбинация с MTX.
| СОК по MedDRA | Предпочитан термин (ПТ) | Честота | ||
| Инфекции и инфестации | Много чести | Чести | Нечести | |
| Инфекции на горните дихателнипътища | пЮИА, сЮИА | |||
| Назофарингит | пЮИА, сЮИА | |||
| Нарушения на нервната система | ||||
| Главоболие | пЮИА | сЮИА | ||
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Гадене | пЮИА | |||
| Диария | пЮИА, сЮИА | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| Реакции, свързанис инфузията | пЮИА1, сЮИА2 | |||
| СОК по MedDRA | Предпочитан термин (ПТ) | Честота | ||
| Изследвания | ||||
| Повишени чернодробнитрансаминази | пЮИА | |||
| Намаляване на броя нанеутрофилите | сЮИА | пЮИА | ||
| Намаляване на броя натромбоцитите | сЮИА | пЮИА | ||
| Повишенхолестерол | сЮИА | пЮИА | ||
1 Реакциите, свързани с инфузията, при пациентите с пЮИА включват, но не се ограничават до главоболие, гадене и хипотония
2 Реакциите, свързани с инфузията, при пациентите със сЮИА включват, но не се ограничават до обрив, уртикария, диария, епигастрален дискомфорт, артралгия и главоболие
Пациенти с пЮИА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб за интравенозно приложение при пЮИА е изследван при 188 пациенти на възраст от 2 до 17 години. Общата експозиция на пациентите е 184,4 пациентогодини. Честотата на НЛР при пациенти с пЮИА може да се види на Таблица 3. НЛР при пациентите с пЮИА са подобни по вид на тези, наблюдавани при пациентите с РА и сЮИА (вж. точка 4.8). При сравняване с възрастната популация с РА, събития като назофарингит, главоболие, гадене и намален брой неутрофили се съобщават по-често при популацията с пЮИА. Събития на повишен холестерол се съобщават по-рядко в популацията с пЮИА отколкото при възрастната популация с РА.
Инфекции
Честотата на инфекциите при цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, е 163,7 на 100 пациентогодини. Най-често наблюдаваните събития са назофарингит и инфекции на горните дихателни пътища. Честотата на сериозните инфекции е по-голяма при пациентите с тегло <30 kg, лекувани с 10 mg/kg тоцилизумаб (12,2 на 100 пациентогодини), в сравнение с пациентите с тегло ≥30 kg, лекувани с 8 mg/kg тоцилизумаб (4,0 на 100 пациентогодини). Честотата на инфекциите, водещи до прекъсване на приложението също е по-голяма при пациентите с тегло
<30 kg, лекувани с 10 mg/kg тоцилизумаб (21,4%), в сравнение с пациентите с тегло ≥30 kg, лекувани с 8 mg/kg тоцилизумаб (7,6%).
Реакции, свързани с инфузията
При пациенти с пЮИА, реакциите към инфузията се определят като всички събития, появили се по време на или до 24 часа от инфузията. В цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, 11 пациенти (5,9%) са получили реакции, свързани с инфузията по време на вливането, а 38 пациенти (20,2%) са имали събитие до 24 часа от инфузията. Най-честите събития, наблюдавани по време на инфузията, са главоболие, гадене и хипотония, а до 24 часа от инфузията са замайване и хипотония. По принцип, нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани по време на или до 24 часа от инфузията, са подобни по характер на наблюдаваните при пациенти с РА и сЮИА, вижте точка 4.8.
Не се съобщава за клинично значими реакции на свръхчувствителност, свързани с тоцилизумаб, които налагат прекъсване на лечението.
Неутрофили
По време на рутинното лабораторно наблюдение в цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, намаляване на броя на неутрофилите под 1 × 109/l е наблюдавано при 3,7% от пациентите.
Тромбоцити
По време на рутинното лабораторно наблюдение в цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, 1% от пациентите са имали намален брой тромбоцити до ≤50 × 103/µl, без това да е било свързано със събития на кървене.
Повишение на чернодробните трансаминази
По време на рутинното лабораторно наблюдение в цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, повишаване на ALT или AST≥ 3 x ULN е наблюдавано съответно при 3,7% и <1% от пациентите.
Липидни показатели
По време на рутинното лабораторно наблюдение в проучването WA19977 с тоцилизумаб за интравенозно приложение 3,4 % и 10,4 % от пациентите са получили повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до ≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до ≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в проучването.
Пациенти със сЮИА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб за интравенозно приложение при сЮИА е проучен при 112 пациенти на възраст от 2 до 17 години. По време на 12-седмичната, двойносляпа контролирана фаза, 75 пациенти са получили лечение с тоцилизумаб (8 mg/kg или 12 mg/kg въз основа на телесното тегло). След 12 седмици или по времето на преминаване към тоцилизумаб поради влошаване на заболяването пациентите са лекувани в откритата фаза на продължение.
По принцип, НЛР при пациентите със сЮИА са подобни по вид на тези, наблюдавани при пациентите с РА, вижте точка 4.8. Честотата на НЛР при пациенти със сЮИА може да се види на Таблица 3. При сравняване с възрастната популация с РА, при пациентите със сЮИА се наблюдават по-често събития като назофарингит, намален брой неутрофили, повишаване на чернодробните трансаминази и диария. Събития на повишен холестерол се съобщават по-рядко в популацията със сЮИА отколкото при възрастната популация с РА.
Инфекции
По време на 12-седмичната контролирана фаза, честотата на всички инфекции в групата на тоцилизумаб за интравенозно приложение е 344,7 на 100 пациентогодини и 287,0 на 100 пациентогодини в групата на плацебо. През откритата фаза на продължение (Част II), общата честота на инфекции остава подобна при 306,6 на 100 пациентогодини.
По време на 12-седмичната контролирана фаза, честотата на сериозни инфекции в групата на тоцилизумаб за интравенозно приложение е 11,5 на 100 пациентогодини. След една година при откритата фаза на продължение, общата честота на сериозни инфекции остава стабилна при 11,3 на 100 пациентогодини. Съобщените сериозни инфекции са подобни на тези, наблюдавани при пациентите с РА, като се добавят варицела и отит на средното ухо.
Реакции, свързани с инфузията
Реакциите към инфузията се определят като всички събития, възникнали по време на или до 24 часа от инфузията. По време на 12-седмичната контролирана фаза, 4% от пациентите в групата на тоцилизумаб са получили събития по време на инфузията. Едно събитие (ангиоедем) е счетено за сериозно и животозастрашаващо и пациентът е преустановил лечението в клиничното изпитване.
По време на 12-седмичната контролирана фаза, 16% от пациентите в групата на тоцилизумаб и 5,4% от пациентите в групата на плацебо са получили събитие до 24 часа от инфузията. В групата на тоцилизумаб събитията включват, но не се ограничават до обрив, уртикария, диария, епигастрален дискомфорт, артралгия и главоболие. Едно от тези събития (уртикария) е счетено за сериозно.
Клинично значими реакции на свръхчувствителност, свързани с тоцилизумаб и налагащи преустановяване на лечението, се съобщават при 1 от 112 пациенти (< 1%), лекувани с
тоцилизумаб по време на контролираната фаза и до включването в откритото клинично изпитване.
Неутрофили
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза, намаляване на броя на неутрофилите под 1 x 109/l е наблюдавано при 7% от пациентите в групата на тоцилизумаб и не е наблюдавано намаляване в групата на плацебо.
През откритата фаза на продължение, намаляване на броя на неутрофилите под 1 x 109/l е наблюдавано при 15% от групата на тоцилизумаб.
Тромбоцити
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза, 3% от пациентите в групата на плацебо и 1% в групата на тоцилизумаб са имали намален брой тромбоцити до ≤100 x 103/µl.
През откритата фаза на продължение, намаляване на броя на тромбоцитите под 100 x 103/µl е наблюдавано при 3% от пациентите в групата на тоцилизумаб, без свързани с това събития на кървене.
Повишение на чернодробните трансаминази
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза, повишаване на ALT или AST≥ 3 x ULN е наблюдавано съответно при 5% и 3% от пациентите в групата на тоцилизумаб и 0% в групата на плацебо.
През откритата фаза на продължение, повишаване на ALT или AST≥ 3 x ULN е наблюдавано съответно при 12% и 4% от пациентите в групата на тоцилизумаб.
Имуноглобулин G
Нивата на IgG намаляват по време на лечението. Намаляване до долната граница на нормата е наблюдавано при 15 пациенти по някое време на клиничното изпитване.
Липидни показатели
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза (проучване WA18221) 13,4 % и 33,3 % от пациентите са получили повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до ≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до ≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в проучването.
През откритата фаза на продължение, (проучване WA18221) 13,2 % и 27,7 % от пациентите са получили повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до
≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до ≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в проучването.
Пациенти с CRS
Безопасността на тоцилизумаб при CRS е оценена при един ретроспективен анализ на данни от клинични проучвания, в който 51 пациенти са лекувани интравенозно с тоцилизумаб 8 mg/kg (12 mg/kg при пациенти под 30 kg) със или без допълнителни кортикостероиди с високи дози за индуциран от приложение на CAR T-клетки тежък или животозастрашаващ CRS. Медианата на прилаганата доза е 1 доза тоцилизумаб (граници, 1-4 дози).
Имуногенност
Възможно е да се образуват анти-тоцилизумаб антитела по време на лечение с тоцилизумаб. Може да се наблюдава корелация между образуването на антитела и клиничния отговор или нежеланите събития.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съществуват ограничени данни за предозиране с тоцилизумаб. Съобщава се за един случай на случайно предозиране, при който пациент с мултиплен миелом е получил единична доза
40 mg/kg. Не са наблюдавани нежелани реакции.
Не са били наблюдавани сериозни нежелани реакции при здрави доброволци, които са получили еднократна доза до 28 mg/kg, въпреки че е установена дозалимитираща неутропения.
Педиатрична популация
Не са били наблюдавани случаи на предозиране при педиатричната популация.
Фармакологични свойства - Avtozma 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, Инхибитори на интерлевкин, АТС код:
L04AC07.
Avtozma е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.
Механизъм на действие
Тоцилизумаб се свързва специфично както с разтворимите, така и с мембранносвързаните IL-6 рецептори (sIL-6R и mIL-6R). Доказано е, че тоцилизумаб инхибира sIL-6R- и mIL-6R-медиирания сигнал. IL-6 е плейотропен провъзпалителен цитокин, произвеждан от редица типове клетки, включително T- и B-клетките, моноцитите и фибробластите. IL-6 участва в различни физиологични процеси като T-клетъчно активиране, индукция на секрецията на имуноглобулини, индукция на острата фаза на протеиновия синтез в черния дроб и стимулиране на хемопоезата. IL-6 е свързан с патогенезата на заболявания, включващи възпалителни заболявания, остеопороза и неоплазми.
Фармакодинамични ефекти
По време на клиничните проучвания с пациенти с РА, лекувани с тоцилизумаб, е наблюдавано бързо понижаване на CRP, скоростта на утаяване на еритроцитите (ESR), серумния амилоид A (SAA) и фибриногена. В съответствие с ефекта върху острата фаза, лечението с тоцилизумаб е свързано с намаление на броя на тромбоцитите в рамките на референтните стойности.
Наблюдавано е увеличение на нивата на хемоглобина, като употребата на тоцилизумаб води до намаление на действието върху продукцията на хепцидин, при което се увеличава наличното желязо – процес, зависещ от IL-6. При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, намалението на нивата на CRP до референтните стойности се наблюдава още на седмица 2, като то се поддържа по време на лечението.
При здрави лица, на които е прилаган тоцилизумаб в дози от 2 до 28 mg/kg, абсолютният брой на неутрофилите намалява до най-ниското им ниво 3 до 5 дни след приложението. След това, неутрофилите се възстановяват до изходното ниво по дозозависим начин. При пациентите с ревматоиден артрит се наблюдава подобно изменение на абсолютния брой на неутрофилите след приложение на тоцилизумаб (вж. точка 4.8).
При пациенти с COVID-19 с една доза тоцилизумаб 8 mg/kg, приложен интравенозно, нивата на CRP се понижават и влизат в границите на нормата още в Ден 7.
Пациенти с РА
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на тоцилизумаб за облекчаване на признаците и симптомите на РА е оценявана в пет рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови проучвания. Проучвания I-V са включвали пациенти ≥ 18-годишна възраст с активен РА, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR), които са имали най-малко осем болезнени и шест подути стави на изходно ниво.
В изпитване I тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици като монотерапия. В проучвания II, III и V тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици в комбинация с MTX спрямо плацебо и MTX. В изпитване IV тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици в комбинация с други БМАРЛ спрямо плацебо и други БМАРЛ. Първичната крайна точка на всяко от петте проучвания е процентът на пациентите, достигнали повлияване по ACR 20 на седмица 24.
Изпитване I оценява 673 пациенти, които не са били лекувани с MTX до шест месеца преди рандомизирането и които не са прекъсвали предишно лечение с MTX поради токсични ефекти от клинично значение или липса на повлияване. Повечето (67 %) от пациентите не са били лекувани преди това с MTX. Прилагани са дози от 8 mg/kg тоцилизумаб през четири седмици като монотерапия. Сравнителната група е лекувана седмично с MTX (дозата е титрирана от 7,5 mg до максимално 20 mg седмично в продължение на осем седмици).
Изпитване II, което е двугодишно изпитване с планирани анализи на седмица 24, седмица 52 и седмица 104, оценява 1 196 пациенти с недостатъчно клинично повлияване от MTX. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо като сляпо лечение през четири седмици в продължение на 52 седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично). След седмица 52 всички пациенти могат да получават открито лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg. От пациентите, завършили клиничното изпитване, които са били първоначално рандомизирани на плацебо + MTX, 86 %, са получавали тоцилизумаб 8 mg/kg в условията на открито клинично изпитване в продължение на 2 години. Първичната крайна точка на седмица 24 е процентът на пациентите, които са достигнали повлияване по ACR20. На седмица 52 и седмица 104 едновременните първични крайни точки са предотвратяване на увреждането на ставите и подобрението на физическата функция.
Изпитване III оценява 623 пациенти с недостатъчно клинично повлияване от MTX. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично).
Изпитване IV оценява 1 220 пациенти с недостатъчно повлияване от наличното им ревматологично лечение, включващо едно или повече БМАРЛ. Прилагани са дози 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилни БМАРЛ.
Изпитване V оценява 499 пациенти с недостатъчно клинично повлияване или непоносимост към лечение с един или повече антагонисти на TNF. Терапията с антагонист на TNF е преустановена преди рандомизирането. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично).
Клинично повлияване
Във всички проучвания пациентите, лекувани с тоцилизумаб 8 mg/kg, са имали статистически значимо по-високо повлияване по ACR 20, 50, 70 на 6-ия месец в сравнение с контролите (Таблица 4). В изпитване I е демонстрирано превъзходството на тоцилизумаб 8 mg/kg срещу активния компаратор MTX.
Ефектът от лечението е подобен при пациентите независимо от статуса на ревматоидния фактор, възрастта, пола, расата, броя на предишните лечения или статуса на болестта. Времето до началото е кратко (още на седмица 2) и подобрението продължава с напредване на лечението. Продължителен траен отговор е наблюдаван за 3 години по време на отворените клинични проучвания I-V.
Във всички проучвания пациентите, лекувани с тоцилизумаб 8 mg/kg, е отбелязано значимо подобрение на всички отделни компоненти на ACR повлияването, включващо: брой болезнени и подути стави; обща оценка на пациенти и лекари; скор на индекса на нетрудоспособност; оценка на болката и CRP, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо плюс MTX или други БМАРЛ.
Пациентите в проучвания I – V са имали средни изходни стойности 6,5–6,8 на скора за активност на заболяването (Disease Activity Score (DAS28)). Значимо понижение в сравнение с изходните стойности на DAS28 (средно подобрение) от 3,1–3,4 е наблюдавано при пациентите, лекувани с тоцилизумаб, в сравнение с контролните пациенти (1,3-2,1). Процентът на пациентите, постигнали DAS28 клинична ремисия (DAS28 < 2,6), е бил значимо по-висок при пациентите, лекувани с тоцилизумаб (28–34 %), в сравнение с 1–12 % от контролните пациенти след 24 седмици. В изпитване II 65 % от пациентите са постигнали DAS28 < 2,6 на седмица 104, в сравнение с 48 % след 52 седмица и 33 % от пациентите на седмица 24.
В един сборен анализ на проучвания II, III и IV делът на пациентите, постигнали отговор по ACR 20, 50 и 70, е значимо по-висок (съответно 59 % спрямо 50 %, 37 % спрямо 27 %, 18 % спрямо 11 %) в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ спрямо групата с тоцилизумаб 4 mg/kg плюс БМАРЛ (p< 0,03). Аналогично, процентът на пациентите, постигнали ремисия
според DAS28 (DAS28 < 2,6), е значимо по-висок (съответно 31 % спрямо 16 %) при пациенти, получавали тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, отколкото при пациенти, лекувани с тоцилизумаб 4 mg/kg плюс БМАРЛ (p < 0,0001).
Таблица 4 Повлияване по ACR при плацебо/MTX/БМАРЛ при контролирани проучвания (% пациенти)
| Изпитване IAMBITION | Изпитване IILITHE | Изпитване IIIOPTION | Изпитване IVTOWARD | Изпитване VRADIATE | ||||||
| Седмица | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | ПБО + MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | ПБО + MTX | TCZ8 mg/kg+БМАРЛ | ПБО + БМАРЛ | TCZ8 mg/kg+ MTX | ПБО + MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
TCZ - Toцилизумаб
MTX - Метотрексат
ПБО - Плацебо
БМАРЛ - Болест-модифициращи антиревматични лекарства
** - p< 0,01, TCZ спрямо PBO + MTX/БМАРЛ
*** - p< 0,0001, TCZспрямо ПБO + MTX/БМАРЛ
Голямо клинично повлияване
След 2 години на лечение с тоцилизумаб плюс MTX 14 % от пациентите постигат голямо клинично повлияване (поддържане на ефекта ACR70 в продължение на 24 седмици или повече).
Рентгенографска промяна
В изпитване II, при пациентите, които не са се повлияли достатъчно от MTX, инхибирането на структурните увреждания на ставите е оценено рентгенографски и е изразено като промяна на скор на Sharp и неговите компоненти, скор за ерозия и скор за стесняване на ставното пространство. Инхибирането на структурните увреждания на ставите е доказано чрез значимо по-малка рентгенографска прогресия при пациентите, получаващи тоцилизумаб, в сравнение с контролите (Таблица 5).
В откритото продължение на изпитване II, инхибирането на прогресията на структурното увреждане на ставите при пациентите, лекувани с тоцилизумаб плюс MTX, се поддържа и през втората година на лечение. Средната промяна от изходното ниво на общия скор по Sharp-Genant на седмица 104 е значимо по-нисък при пациентите, рандомизирани за получаване на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX (p < 0,0001), в сравнение с болните, рандомизирани да получават плацебо плюс MTX.
Таблица 5 Средни рентгенографски промени за 52 седмици в изпитване II
| ПБО + MTX(+ TCZ от седмица 24)N = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXN = 398 | |
| Общ скор по Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Скор за ерозия | 0,71 | 0,17* |
| Скор за JSN | 0,42 | 0,12** |
ПБO - Плацебо MTX - Метотрексат TCZ - Toцилизумаб
JSN - Стесняване на ставното пространство
* - p≤0,0001, TCZ спрямо ПБO + MTX
** - p<0,005, TCZ спрямо ПБO + MTX
След 1 година лечение с тоцилизумаб плюс MTX, при 85 % от пациентите (n = 348) няма прогресиране на структурни ставни увреждания, определено като промяна нула или по-малко на общия скор по Sharp, в сравнение с 67 % при пациентите, лекувани с плацебо плюс MTX (n
= 290) (p ≤ 0,001). Това се запазва след 2 години на лечение (83 %; n = 353). Деветдесет и три процента (93 %; n = 271) от пациентите нямат прогресия между седмица 52 и седмица 104.
Резултати, свързани със здравето и качеството на живот
Пациентите, лекувани с тоцилизумаб, съобщават за подобрение във всички показатели, включени във въпросниците – Въпросник за оценка на здравето с показател за инвалидизиране (Health Assessment Questionnaire Disability Index – HAQ-DI), Формуляр-36 (Short Form-36) и Въпросник за функционална оценка на терапията на хронично заболяване (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Статистически значимо подобрение в скора на HAQ-DI е наблюдавано при пациенти, лекувани с тоцилизумаб, в сравнение с пациенти, лекувани с БМАРЛ. По време на открития период на изпитване ІІ подобрението на телесната функция се поддържа в продължение на до 2 години. На седмица 52 средната промяна на HAQ-DI е -0,58 в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX, в сравнение с -0,39 в групата на плацебо + MTX. Средната промяна на HAQ-DI се поддържа до седмица 104 в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX (- 0,61).
Нива на хемоглобина
При лечението с тоцилизумаб е наблюдавано статистически значимо подобрение на нивата на хемоглобина на седмица 24 в сравнение с БМАРЛ (p< 0,0001). Средните нива на хемоглобина
са се увеличили към седмица 2 и са останали в нормални граници през цялото време до седмица
24.
Тоцилизумаб спрямо адалимумаб при монотерапия
Проучване VI (WA19924), 24-седмично двойносляпо проучване, сравняващо тоцилизумаб като монотерапия с адалимумаб като монотерапия, оценява 326 пациенти с РА, които са с непоносимост към MTX или при които продължителното лечение с MTX се счита за неподходящо (включително неадекватно отговорили на лечението с MTX). Пациентите в групата на тоцилизумаб са получавали интравенозна (i.v.) инфузия на тоцилизумаб (8 mg/kg) на всеки 4 седмици и подкожна (s.c.) инжекция с плацебо на всеки 2 седмици. Пациентите в групата на адалимумаб са получавали подкожна инжекция с адалимумаб (40 mg) на всеки 2 седмици плюс интравенозна инфузия с плацебо на всеки 4 седмици. Наблюдаван е статистически значимо по-добър ефект от лечението в полза на тоцилизумаб спрямо адалимумаб по отношение на контрола на активността на заболяването от изходното ниво до 24-та седмица за първичната крайна точка на промяна в DAS28 и за всички вторични крайни точки (Таблица 6).
Таблица 6 Резултати за ефикасност при проучване VI (WA19924)
| ADA + Плацебо(i.v.) N = 162 | TCZ + Плацебо(s.c.) N = 163 | p-стойност (a) | |
| Първична крайна точка – Средна промяна от изходното ниво на 24-та седмица | |||
| DAS28 (коригирана средна стойност) | -1,8 | -3,3 | |
| Разлика в коригираната средна | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| стойност (95% CI) | |||
| Вторични крайни точки – Процент на отговорилите на 24-та седмица (b) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| ACR20 повлияване, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| ACR50 повлияване, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| ACR70 повлияване, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a p стойността е коригирана за областта и продължителността на РА за всички крайни точки и допълнително изходната стойност за всички непрекъснати крайни точки.
b Използвано е приписване „без отговор” за липсващите данни. Множествеността е контролирана с използване на метода на Bonferroni-Holm.
Общият клиничен профил на нежелани събития е сходен между тоцилизумаб и адалимумаб. Процентът на пациентите със сериозни нежелани събития е балансиран между групите на лечение (тоцилизумаб 11,7% спрямо адалимумаб 9,9%). В рамото с тоцилизумаб типовете нежелани лекарствени реакции са в съответствие с познатия профил на беозпасност на тоцилизумаб и докладваните нежелани лекарстени реакции са с подобна честота и сравнени в Таблица 1. Висока честота на инфекции и инфестации са били докладвани в рамото с тоцилизумаб (48% срещу 42%), като няма разлика в честотата на сериозните инфекции (3,1%). И двете изпитвани лечения причиняват едни и същи по характер промени в лабораторните показатели за безопасност (понижаване на броя на неутрофилите и тромбоцитите, повишаване на ALT, AST и липидите), но степента на промените и честотата на значителните отклонения е по-висока при тоцилизумаб в сравнение с адалимумаб. Четирима (2,5%) пациенти в групата на тоцилизумаб и двама (1,2%) пациенти в групата на адалимумаб са имали понижаване на броя на неутрофилите от степен 3 или 4 по CTC. Eдинадесет (6,8%) пациенти в групата на тоцилизумаб и петима (3,1%) пациенти в групата на адалимумаб са имали повишаване на ALT от степен 2 или по-висока по CTC. Средното повишение на LDL спрямо изходното ниво е
0,64 mmol/l (25 mg/dl) при пациентите в групата на тоцилизумаб и 0,19 mmol/l (7 mg/dl) при пациентите в групата на адалимумаб. Безопасността, наблюдавана в групата на тоцилизумаб е в съответствие с известния профил на безопасност на тоцилизумаб и не са наблюдавани нови или неочаквани нежелани лекарствени реакции (вж. Таблица 1).
Пациенти с ранен РА, нелекувани с МТХ
Проучване VII (WA19926), 2-годишно клинично изпитване с планиран първичен анализ на седмица 52, оценява 1 162 нелекувани с МТХ възрастни пациенти с умерен до тежък активен ранен РА (средна продължителност на заболяването ≤ 6 месеца). Приблизително 20% от пациентите са получавали предшестващо лечение с БМАРЛ, различни от МТХ. Това проучване оценява ефикасността на тоцилизумаб 4 или 8 mg/kg i.v. на всеки 4 седмици/МТХ като комбинирана терапия, тоцилизумаб 8 mg/kg i.v. като монотерапия и МТХ като монотерапия за намаляване на признаците и симптомите и степента на прогресия на ставното увреждане в продължение на 104 седмици. Първичната крайна точка е процентът пациенти, постигнали DAS28 ремисия (DAS28 < 2,6) на седмица 24. Значително по-голям процент от пациентите в групите с тоцилизумаб 8 mg/kg + МТХ и монотерапия с тоцилизумаб, са достигнали първичната крайна точка, в сравнение със самостоятелното приложение на МТХ. Групата с тоцилизумаб 8 mg/kg + МТХ показва статистически значими резултати също и по отношение на основните вторични крайни точки. Като числено изражение, значително по-голямо повлияване в сравнение със самостоятелното приложение на МТХ е наблюдавано в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg като монотерапия при всички вторични крайни точки, включително рентгенографските крайни точки. В това проучване са анализирани също ACR/EULAR ремисия (Boolean и Index) като предварително определени експлораторни крайни точки, като по-голямо повлияване е наблюдавано в групите с тоцилизумаб. Резултатите от проучване VII са показани в Таблица 7.
Таблица 7 Резултати за ефикасност в проучване VII (WA19926) при пациенти с ранен РА, нелекувани с MTX
| TCZ8 mg/kg+ MTX N=290 | TCZ8 mg/kg+ плацебоN=292 | TCZ4 mg/kg+ MTX N=288 | Плацебо+ MTX N=287 | ||
| Първична крайна точка | |||||
| DAS28 Ремисия | |||||
| Седмица 24 | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Основни вторични крайни точки | |||||
| DAS 28 ремисия | |||||
| Седмица 52 | ACR, n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| Седмица 24 | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | |
| Седмица 52 | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | |
| HAQ-DI (коригирана средна промяна от изходното ниво) | |||||
| Седмица 52 | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | |
| Рентгенографски крайни точки (средна промяна от изходното ниво) | |||||
| Седмица 52 | mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 |
| Скор за ерозия | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 | |
| JSN | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | |
| Липса на рентгенографска прогресия n (%)(промяна от изходното ниво в mTSS ≤0) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | |
| TCZ8 mg/kg+ MTX N=290 | TCZ8 mg/kg+ плацебоN=292 | TCZ4 mg/kg+ MTX N=288 | Плацебо+ MTX N=287 | |
| Експлораторни крайни точки | ||||
| Седмица 24: ACR/EULAR Boolean ремисия,n (%) | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7) ‡ | 25 (10,0) |
| ACR/EULAR Index ремисия, n (%) | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) |
| Седмица 52: ACR/EULAR Boolean ремисия,n (%) | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) |
| ACR/EULAR Index ремисия, n (%) | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) |
mTSS – модифициран Total Sharp Score JSN – стесняване на ставната цепка
Всички сравнения за ефикасност спрямо плацебо + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡p-стойност < 0,05 спрямо плацебо + MTX, но крайната точка е аналитична (не е включена в йерархията на статистическото изследване и следователно не е контролирана за множественост)
COVID-19
Клинична ефикасност
RECOVERY (Рандомизирана оценка на терапията на COVID-19 (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy)) проучване на съвместна група при хоспитализирани възрастни с диагностициран COVID-19
RECOVERY е голямо, рандомизирано, контролирано, открито, многоцентрово платформено проучване, проведено в Обединеното кралство, за оценка на ефикасността и безопасността на потенциални лечения при хоспитализирани възрастни пациенти с тежка форма на COVID-19. Всички подходящи пациенти получават обичайни грижи и преминават през начално (основно) рандомизиране. При пациентите, подходящи за клиничното изпитване, има клинично съмнение за или лабораторно потвърдена инфекция със SARS-CoV-2 и липсват медицински противопоказания за някое от леченията. Пациентите с клинични данни за прогресия на COVID-19 (определена като кислородна сатурация <92% на стаен въздух или прилагана кислородна терапия и CRP ≥75 mg/l) са подходящи за второ рандомизиране за получаване или на тоцилизумаб интравенозно, или само на обичайните грижи.
Анализите за ефикасност се извършват в intent-to-treat популацията (ITT), състояща се от
4 116 пациенти, които са рандомизирани, като 2 022 пациенти са рандомизирани в рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи, а 2 094 пациенти в рамото само с обичайни грижи. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването при ITT популацията са добре балансирани в рамената на лечение. Средната възраст на участниците е 63,6 години (стандартно отклонение [SD] 13,6 години). Повечето пациенти са мъже (67%) и от европеидната раса (76%). Медианата (диапазон) на нивото на CRP е 143 mg/l (75-982).
На изходно ниво 0,2% (n=9) от пациентите не получават допълнителен кислород, 45% от пациентите се нуждаят от нископоточна кислородна терапия, 41% от пациентите се нуждаят от неинвазивна вентилация или високопоточна кислородна терапия и 14% от пациентите се нуждаят от инвазивна механична вентилация; съобщава се, че 82% получават системни кортикостероиди (определени като пациенти, които са започнали лечение със системни кортикостероиди или преди, или по време на рандомизирането). Най-честите съпътстващи заболявания са диабет (28,4%), сърдечно заболяване (22,6%) и хронично белодробно заболяване (23,3%).
Първичният резултат е времето до смърт до Ден 28. Коефициентът на риск за сравнение между рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи и рамото само с обичайни грижи е 0,85 (95% CI: 0,76 до 0,94), статистически значим резултат (p=0,0028). Изчислено е, че вероятността от смърт към Ден 28 е 30,7% и 34,9% съответно в рамената с тоцилизумаб и с обичайни грижи,. Изчислено е, че разликата в риска е -4,1% (95% CI: -7,0% до -1,3%), което съответства на първичния анализ. Коефициентът на риск в предварително определената подгрупа пациенти, получавали системни
кортикостероиди на изходно ниво, е 0,79 (95% CI: 0,70 до 0,89), а в предварително определената подгрупа, неполучавали системни кортикостероиди на изходно ниво, е 1,16 (95% CI: 0,91 до 1,48).
Медианата на времето до изписване от болница е 19 дни в рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи и >28 дни в рамото с обичайни грижи (коефициент на риск [95% CI] = 1,22 [1,12 до 1,33]).
Сред пациентите, които не се нуждаят от инвазивна механична вентилация на изходно ниво, процентът на пациентите, които са имали нужда от механична вентилация или са починали към Ден 28, е 35% (619/1 754) в рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи и 42% (754/1 800) в рамото само с обичайни грижи (коефициент на риск [95% CI] = 0,84, [0,77 до 0,92] p<0,0001).
Педиатрична популация Пациенти със сЮИА Клинична ефикасност
Ефикасността на тоцилизумаб за лечение на активен сЮИА е оценена в 12-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване с две рамена. Пациентите, включени в клиничното изпитване, са имали обща продължителност на заболяването най-малко 6 месеца и активно заболяване, но без преживяване на остри пристъпи, изискващо прилагане кортикостероиди в дози над 0,5 mg/kg преднизонов еквивалент.
Ефикасността при лечението на синдром на активиране на макрофагите не е изследвана.
Пациентите (лекувани със или без MTX) са били рандомизирани (тоцилизумаб: плацебо = 2:1) в една от двете лечебни групи - 75 пациенти са получавали тоцилизумаб инфузии през две седмици, 8 mg/kg при пациентите ≥ 30 kg или 12 mg/kg при пациентите < 30 kg, а 37 пациенти са определени да получават плацебо инфузии през две седмици. Намаляване на кортикостероидите е позволено след шестата седмица при пациентите, които са постигнали JIA ACR70 повлияване. След 12 седмици или след прекъсвна поради влошаване на заболяването, пациентите са лекувани в откритата фаза с дози, съответстващи на теглото.
Клинично повлияване
Първичната крайна точка е процентът пациенти с най-малко 30 % подобрение на JIA ACR (JIA ACR 30 повлияване) резултата на седмица 12 и липса на фебрилитет (без отбелязана температура ≥ 37,5°C през предшестващите 7 дни). Осемдесет и пет процента (64/75) от пациентите, лекувани с тоцилизумаб и 24,3% (9/37) от пациентите, лекувани с плацебо, са достигнали тази крайна точка. Разликата в тези проценти е значителна (p < 0,0001).
Процентът пациенти, постигнали повлияване JIA ACR 30, 50, 70 и 90, са показани в Таблица 8.
Таблица 8 Степен на JIA ACR повлияване на седмица 12 (% пациенти)
| Степен на повлияване | ТоцилизумабN = 75 | ПлацебоN = 37 |
| JIA ACR 30 | 90,7%1 | 24,3% |
| JIA ACR 50 | 85,3%1 | 10,8% |
| JIA ACR 70 | 70,7%1 | 8,1% |
| JIA ACR 90 | 37,3%1 | 5,4% |
1 p<0,0001, тоцилизумаб срещу плацебо
Системни ефекти
При пациентите, лекувани с тоцилизумаб, 85% от тези, които са имали на изходно ниво фебрилитет, вследствие на сЮИА, са били без висока температура (без отбелязана температура
≥ 37,5°C през предшестващите 14 дни) на седмица 12, в сравнение с 21% от пациентите на плацебо (p < 0,0001).
Коригираната средна промяна на болката VAS след 12 седмици на лечение с тоцилизумаб е намаление с 41 точки на скала от 0 – 100, в сравнение с намаление с 1 точка при пациентите на плацебо (p < 0,0001).
Намаляване на кортикостероидите
При пациентите, достигнали JIA ACR70 повлияване, е позволено намаляване на дозата на кортикостероидите. При седемнадесет (24%) пациенти, лекувани с тоцилизумаб, срещу 1 (3%) пациент на плацебо е било възможно да се намали дозата на кортикостероида с най-малко 20%, без преживяване на последващ JIA ACR30 пристъп или поява на системни симптоми до седмица 12 (p = 0,028). Намаляването на кортикостероидите е продължило като 44 пациенти са спрели пероралните кортикостероиди на седмица 44, поддържайки JIA ACR повлияването.
Резултати, свързани със здравето и качеството на живот
На седмица 12, процентът на пациентите, лекувани с тоцилизумаб, показва минимално клинично значимо подобрение по отношение на Въпросника за оценка на детското здраве – индекс за инвалидизация (Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index) (определен като намаляване на индивидуалния общ резултат с ≥ 0,13), което е значимо по-високо отколкото при пациентите, лекувани с плацебо, 77% срещу 19% (p < 0,0001).
Лабораторни показатели
Петдесет от седемдесет и пет (67%) пациенти, лекувани с тоцилизумаб, са имали изходен хемоглобин < LLN. Четиридесет (80%) от тези пациенти са имали повишаване на хемоглобина до нормалните граници на седмица 12, в сравнение с 2 от 29 (7%) от пациентите, лекувани с плацебо с изходен хемоглобин < LLN (p < 0,0001).
Пациенти с пЮИА
Клинична ефикасност
Ефикасността на тоцилизумаб е оценявана в едно клинично изпитване, състоящо се от три части - WA19977, включващо открито продължение при деца с активен пЮИА. Част I се състои от 16-седмичен въвеждащ период на активно лечение с тоцилизумаб (n=188), последван от Част II, 24-седмичен рандомизиран, двойносляп, плацебо контролиран период на оттегляне (n=163), последван от Част III, 64-седмичен открит период. В част I, подходящите за участие пациенти
≥30 kg са получили 4 дози от 8 mg/kg тоцилизумаб i.v. на всеки 4 седмици. Пациентите <30 kg са рандомизирани 1:1 за получаване на 4 дози от 8 mg/kg или 10 mg/kg тоцилизумаб i.v. на всеки 4 седмици. Пациентите, които са завършили Част I на клиничното изпитване и са постигнали най-малко JIA ACR30 повлияване на седмица 16, в сравнение с изходното ниво, са подходящи за включване в заслепения период на оттегляне (Част II) на изпитването. В Част II пациентите са рандомизирани за получаване на тоцилизумаб (същата доза, получавана в Част I) или плацебо в съотношение 1:1, като са стратифицирани според едновременна употреба на MTX и едновременна употреба на кортикостероиди. Всеки пациент продължава в Част II на изпитването до седмица 40 или докато пациентът отговаря на критериите за JIA ACR30 активизиране (спрямо седмица 16) и е подходящ за преминаване към лечение с тоцилизумаб (същата доза, получавана в Част I).
Клинично повлияване
Първичната крайна точка е процентът пациенти с JIA ACR30 активизиране на седмица 40 спрямо седмица 16. Четиридесет и осем процента (48,1%, 39/81) от пациентите, лекувани с плацебо, са имали активизиране в сравнение с 25,6% (21/82) от пациентите, лекувани с тоцилизумаб. Разликата между тези проценти е статистически значима (p=0,0024).
При завършване на Част I, стойностите на JIA ACR 30/50/70/90 повлияване са съответно 89,4%, 83,0%, 62,2% и 26,1%.
По време на фазата на оттегляне (Част II), процентът на пациентите, постигнали JIA ACR 30, 50 и 70 повлияване на седмица 40 спрямо изходното ниво, са показани в Таблица 9. При този статистически анализ, пациентите с активизиране на заболяването (и подходящи за
преминаване на тоцилизумаб) по време на Част II, или които са оттеглени от изпитването, са класифицирани като неповлияващи се. Допълнителни анализи на JIA ACR повлияването, вземайки предвид наблюдаваните данни на седмица 40 независимо от статуса на активизиране на заболяването, показват, че до седмица 40, 95,1% от пациентите, които са получавали продължителна терапия с тоцилизумаб, са постигнали JIA ACR 30 повлияване или по-високо.
Таблица 9 Степен на JIA ACR повлияване на седмица 40 спрямо изходното ниво (процент пациенти)
| Степен на повлиляване | ТоцилизумабN=82 | ПлацебоN=81 |
| ACR 30 | 74,4%* | 54,3%* |
| ACR 50 | 73,2%* | 51,9%* |
| ACR 70 | 64,6%* | 42,0%* |
* p<0,01, тоцилизумаб срещу плацебо
Броят на активните стави е значително намален в сравнение с изходното ниво при пациентите, получаващи тоцилизумаб, в сравнение с плацебо (коригирана средна промяна -14,3
спрямо -11,4, p=0,0435). Общата оценка на лекаря за активността на заболяването, измерена по 0-100 mm скала, показва по-голямо намаление на активността на заболяването при тоцилизумаб в сравнение с плацебо (коригирана средна промяна -45,2 mm спрямо -35,2 mm, p=0,0031).
Коригираната средна промяна на болката VAS след 40 седмици на лечение с тоцилизумаб е 32,4 mm по 0-100 mm скала, в сравнение с намаление от 22,3 mm при пациентите на плацебо (висока статистическа значимост; p=0,0076).
Степента на ACR повлияване е по-ниска при пациенти с предшестващо биологично лечение, както е показано в Таблица 10 по-долу.
Таблица 10 Брой и процент на пациентите с JIA ACR30 активизиране и процент на пациентите с JIA ACR30/50/70/90 повлияване на седмица 40 според предшестваща употреба на биологични лекарства (ITT популация - Част II на клиничното изпитване)
| Плацебо | Всички TCZ | |||
| Употреба на биологични лекарства | Да (N = 23) | Не (N = 58) | Да (N = 27) | Не (N = 55) |
| JIA ACR30 активизиране | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| JIA ACR30 повлияване | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| JIA ACR50 повлияване | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| JIA ACR70 повлияване | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| JIA ACR90 повлияване | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
Пациентите, рандомизирани за лечение с тоцилизумаб, имат по-малко ACR30 активизиране и по-високо общо ACR повлияване в сравненние с пациентите на плацебо, независимо от анамнезата за предишна употреба на биологични лекарства.
CRS
Ефикасността на тоцилизумаб за лечение на CRS е оценена при един ретроспективен анализ на данни от клинични проучвания на CAR T-клетъчни терапии (тисагенлеклевцел и аксикабтаген цилолевцел) при хематологични злокачествени заболявания. Пациентите, подходящи за оценяване, са лекувани с тоцилизумаб 8 mg/kg (12 mg/kg при пациенти < 30 kg) със или без допълнителни кортикостероиди с високи дози за тежък или животозастрашаващ CRS. Само първият епизод на CRS е включен в анализа. Популацията за ефикасност за кохортата с тисагенлеклевцел включва 28 мъже и 23 жени (общо 51 пациенти) с медиана на възрастта 17 години (граници, 3–68 години). Медианата на времето от началото на CRS до първата доза тоцилизумаб е 3 дни (граници, 0–18 дни). Отзвучаването на CRS е дефинирано като отсъствие
на повишена температура и неизползване на вазопресори в продължение на най-малко 24 часа. Пациентите се считат за респондери, ако CRS отзвучи в рамките на 14 дни от първата доза тоцилизумаб, ако са били необходими не повече от 2 дози тоцилизумаб и при лечението не са използвани други лекарства освен тоцилизумаб и кортикостероиди. Тридесет и девет пациенти (76,5 %; 95 % CI: 62,5 %–87,2 %) са постигнали отговор. В една независима кохорта от 15 пациенти (граници: 9–75 години) с CRS, индуциран от аксикабтаген цилолевцел, 53 % са се повлияли.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тоцилизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на синдром на освобождаване на цитокини, свързан с терапия с Т-клетки с химерен антигенен рецептор (CAR).
COVID-19
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тоцилизумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на COVID-19.
Интравенозно приложение
Пациенти с РА
Фармакокинетиката на тоцилизумаб е определена чрез популационен фармакокинетичен анализ на база данни, обхващаща 3 552 пациенти с РА, лекувани с инфузия в продължение на един час с дози тоцилизумаб от 4 или 8 mg/kg през 4 седмици за 24 седмици или със 162 mg тоцилизумаб, приложен подкожно веднъж седмично или през седмица за 24 седмици.
Следните показатели (прогнозирано средно ± SD) са оценени за доза 8 mg/kg тоцилизумаб, прилагана през 4 седмици: площ под кривата в стационарно състояние (AUC) = 38 000 ±
13 000 h µg/ml, минимална концентрация (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml и максимална концентрация (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml, и коефициентите на кумулиране за AUC и Cmax са малки, съответно 1,32 и 1,09. Коефициентът на кумулиране е по-висок за Cmin (2,49), което е очаквано въз основа на приноса на нелинейния клирънс при по-ниски концентрации. Стационарно състояние е достигнато след първото приложение на Cmax и след 8 и 20 седмици за AUC и Cmin съответно.
AUC, Cmin и Cmax на тоцилизумаб се увеличават с увеличаване на телесното тегло. При телесно тегло ≥ 100 kg прогнозираните средни стойности (± SD) в стационарно състояние на AUC, Cmin и Cmax на тоцилизумаб са 50 000 ± 16 800 μg•h/ml; 24,4 ± 17,5 μg/ml, и 226 ± 50,3 μg/ml съответно, като те са по-високи от стойностите на средната експозиция за популацията пациенти (т.е. всички стойности на телесното тегло), посочени по-горе. Кривата доза-отговор на тоцилизумаб става плоска при по-висока експозиция, което води до по-малко нарастване на ефикасността при всяко нарастване на концентрацията на тоцилизумаб, така че не се доказва клинично значимо повишение на ефикасността при пациенти, лекувани с > 800 mg тоцилизумаб. Поради това не се препоръчват дози на тоцилизумаб, превишаващи 800 mg на инфузия (вж. точка 4.2).
Пациенти с COVID-19
Фармакокинетиката на тоцилизумаб е охарактеризирана чрез използване на популационен фармакокинетичен анализ на база данни, състояща се от 380 възрастни пациенти с COVID-19 в проучване WA42380 (COVACTA) и в проучване CA42481 (MARIPOSA), лекувани с единична инфузия тоцилизумаб 8 mg/kg или две инфузии през най-малко 8 часа. Изчислени са следните показатели (прогнозна средна стойност ± SD) за доза 8 mg/kg тоцилизумаб: площ под кривата за 28 дни (AUC0-28) = 18 312 (5 184) час•µg/ml, концентрация в Ден 28 (Cден28) = 0,934 (1,93) µg/ml и максимална концентрация (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Изчислени са и AUC0-28,Cден28 и Cmax след две дози от 8 mg/kg тоцилизумаб през 8 часа (прогнозна средна стойност ± SD): съответно 42 240 (11 520) час•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml и 296 (64,7) µg/ml.
Разпределение
При пациентите с РА обемът на разпределение в централния компартимент е 3,72 l, обемът на разпределение в периферния компартимент е 3,35 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние 7,07 l.
При възрастни пациенти с COVID-19 централният обем на разпределение е 4,52 l, периферният обем на разпределение е 4,23 l, което води до обем на разпределение 8,75 l.
Елиминиране
След интравенозно приложение тоцилизумаб преминава през двуфазно елиминиране от кръвообращението, веднъж чрез линеен клирънс и веднъж чрез зависим от концентрацията нелинеен клирънс. При пациенти с РА линейният клирънс е 9,5 ml/час. При възрастни пациенти с COVID-19 линейният клирънс е 17,6 ml/час при пациентите с изходна категория по ординалната скала 3 (OS 3, пациенти, нуждаещи се от допълнителен кислород), 22,5 ml/час при пациентите с изходна OS 4 (пациенти, нуждаещи се от високопоточна кислородна терапия или неинвазивна вентилация), 29 ml/час при пациентите с изходна OS 5 (пациенти, нуждаещи се от механична вентилация) и 35,4 ml/час при пациентите с изходна OS 6 (пациенти, нуждаещи се от екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO) или механична вентилация и допълнителна органна поддръжка). Нелинейният клирънс, който е зависим от концентрацията, играе основна роля при ниски концентрации на тоцилизумаб. След като пътят на нелинейния клирънс се насити, при по-високи концентрации на тоцилизумаб клирънсът се определя предимно от линейния клирънс.
При пациенти с РА t1/2 на тоцилизумаб зависи от концентрацията. В стационарно състояние след приложение на доза 8 mg/kg през 4 седмици ефективният t1/2 намалява при намаление на концентрациите в интервал на дозиране от 18 дни до 6 дни.
При пациенти с COVID-19 серумните концентрации са под границата на количествено определяне след средно 35 дни след една инфузия тоцилизумаб i.v. 8 mg/kg.
Линейност
Фармакокинетичните показатели на тоцилизумаб не се променят с времето. Увеличение на AUC и Cmin, по-голямо от пропорционалното на дозата, е наблюдавано при дози от 4 и 8 mg/kg през 4 седмици. Cmax се увеличава пропорционално на дозата. В стационарно състояние прогнозните AUC и Cmin са 3,2 и 30 пъти по-високи съответно при 8 mg/kg в сравнение с
4 mg/kg.
Специални популации
Бъбречно увреждане: Не е провеждано формално проучване за ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на тоцилизумаб. Повечето пациенти в популационния фармакокинетичен анализ са имали нормална бъбречна функция или лека степен на бъбречно увреждане. Леката степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс въз основа на Cockcroft-Gault < 80 ml/min и ≥ 50 ml/min) не повлиява фармакокинетиката на тоцилизумаб.
Чернодробно увреждане: Не е провеждано формално проучване за ефекта на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на тоцилизумаб.
Възраст, пол и етническа принадлежност: Популационният фармакокинетичен анализ при възрастни пациенти с РА и COVID-19 показва, че възрастта, полът и етническият произход не повлияват фармакокинетиката на тоцилизумаб.
Резултатите от популационния ФK анализ при пациентите с COVID-19 потвърждават, че телесното тегло и тежестта на заболяването са двете коварианти, които значително повлияват линейния клирънс на тоцилизумаб.
Пациенти със сЮИА:
Фармакокинетиката на тоцилизумаб е определена чрез популационен фармакокинетичен анализ от база-данни, събрани от 140 пациенти със сЮИА, лекувани с 8 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици (пациенти с телесно тегло ≥ 30 kg) 12 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици (пациенти с телесно тегло < 30 kg), 162 mg s.c. всяка седмица (пациенти с тегло ≥ 30 kg), 162 mg s.c. през 10 дни или на всеки 2 седмици (пациенти с тегло под 30 kg).
Таблица 11 Прогнозни ФК показатели средно ± SD в стационарно състояние след i.v. приложение при сЮИА
| ФК показател на тоцилизумаб | 8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg | 12 mg/kg Q2W под 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Cmean (µg/ml) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Кумулационна Cmax | 1,42 | 1,37 |
| Кумулационна Ctrough | 3,20 | 3,41 |
| Кумулационна Cmean или AUCτ* | 2,01 | 1,95 |
* τ = 2 седмици за схеми с i.v. приложение
След i.v. приложение приблизително 90 % от стационарното състояние се достига към седмица 8 за двете схеми на лечение - 12 mg/kg (TT<30 kg) и 8 mg/kg (ТТ ≥ 30 kg) на всеки 2 седмици (Q2W).
При пациенти със сЮИА, централният обем на разпределение е 1,87 l, а периферният обем на разпределение е 2,14 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние от 4,01 l. Линейният клирънс, изчислен като показател при популационния фармакокинетичен анализ, е 5,7 ml/час.
Полуживотът на тоцилизумаб при пациенти със сЮИА е до 16 дни при двете категории телесно тегло (8 mg/kg телесно тегло ≥ 30 kg или 12 mg/kg телесно тегло < 30 kg) на седмица 12.
Пациенти с пЮИА:
Фармакокинетиката на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА се характеризира от популационен фармакокинетичен анализ, който включва 237 пациенти, лекувани с 8 mg/kg i.v. на всеки 4 седмици (пациенти с тегло ≥ 30 kg ), 10 mg/kg i.v. на всеки 4 седмици (пациенти с тегло под 30 kg), 162 mg s.c. на всеки 2 седмици (пациенти с тегло ≥ 30 kg) или 162 mg s.c. на всеки 3 седмици (пациенти с тегло под 30 kg).
Таблица 12 Прогнозни ФК показатели средно ± SD в стационарно състояние след i.v. приложение при пЮИА
| ФК показател на тоцилизумаб | 8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg | 12 mg/kg Q2W под 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cmean (µg/ml) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Кумулационна Cmax | 1,04 | 1,01 |
| Кумулационна Ctrough | 2,22 | 1,43 |
| Кумулационна Cmean или AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
* τ = съответно 4 седмици за схеми с i.v. приложение
След i.v. приложение приблизително 90 % от стационарното състояние се достига към седмица 12 за дозата 10 mg/kg (ТТ < 30 kg) и към седмица 16 за дозата 8 mg/kg (ТТ ≥ 30 kg).
Полуживотът на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА е до 16 дни за двете категории телесно тегло (8 mg/kg за телесно тегло ≥30 kg или 10 mg/kg за телесно тегло <30 kg) при дозов интервал в стационарно състояние.
Фармацевтични данни - Avtozma 20 mg/ml
L-хистидин
L-хистидин монохидрохлорид монохидрат
L-треонин L-метионин
Полисорбат 80 Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон: 3 години
Неотвореният флакон може да се съхранява при температура до максимум 25°C за еднократен период до 5 седмици. Ако е необходимо, флаконът може да бъде върнат в хладилника веднъж в рамките на тези 5 седмици и да се съхранява в хладилник до изтичане на срока на годност.
Флаконът трябва да се предпазва от светлина и да се изхвърли, ако не се използва в рамките на
5-седмичния период.
Разреден продукт: След разреждане, приготвеният инфузионен разтвор е физически и химически стабилен в натриев хлорид 9 mg/ml (0.9 %) инжекционен разтвор или 4,5 mg/ml (0,45%). Може да се съхранява в продължение на 48 часа при 30ºС и до 1 месец в хладилник при 2°C - 8°C.
От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употребата са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C–8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Флаконите да се съхраняват в хладилник (2ºС - 8ºС). Да не се замразява. Съхранявайте флакона(ите) в картонената опаковка, за да се предпази(ят) от светлина. За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка 6.3.
Avtozma се доставя във флакон (от стъкло тип І) със запушалка (от бутилова гума), съдържащ
4 ml, 10 ml или 20 ml концентрат. Видове опаковки от 1 и 4 флакона. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Указания за разреждане преди приложение
Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат проверявани визуално преди приложение за наличие на частици или промяна на цвета. Трябва да се разреждат само разтвори, които са бистри до леко опалесцентни, безцветни до бледожълти и не съдържат видими частици. Използвайте стерилна игла и спринцовка, за да приготвите Avtozma. За инфузионни сакове, направени от поливинилхлорид (PVC), трябва да се използват инфузионни сакове, които не съдържат ди(2-етилхексил)фталат (не съдържат DEHP).
Пациенти с РА, CRS (≥ 30 kg) и COVID-19
При спазване на асептични условия, от 100 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 4,5 mg/ml (0,45%), равен на обема на Avtozma концентрат, необходим за дозата на пациента. Необходимото количество Avtozma концентрат (0,4 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 100 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 100 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Употреба при педиатричната популация
Пациенти със сЮИА, пЮИА и CRS ≥ 30 kg
При спазване на асептични условия, от 100 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен, апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 4,5 mg/ml (0,45%), равен на обема на Avtozma концентрат, необходим за дозата на пациента. Необходимото количество Avtozma концентрат (0,4 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 100 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 100 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Пациенти със сЮИА и CRS < 30 kg
При спазване на асептични условия, от 50 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен, апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0.9%) инжекционен разтвор или 4,5 mg/ml (0,45%), равен на обема на Avtozma концентрата, необходим за дозата на пациентите. Необходимото количество Avtozma концентрат (0,6 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 50 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 50 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Пациенти с пЮИА < 30 kg
При спазване на асептични условия, от 50 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен апирогенен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 4,5 mg/ml (0,45%), равен на обема на Avtozma концентрат, необходим за дозата на пациента. Необходимото количество Avtozma концентрат (0,5 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 50 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 50 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Avtozma е само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.