EVKEEZA 150 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Други средства, модифициращи липидите, ATC код: C10AX17 Механизъм на действие

Евинакумаб е рекомбинантно човешко моноклонално антитяло, което специфично се свързва с и инхибира ANGPTL3. ANGPTL3 е член на групата на ангиопоетин-подобните протеини, който се експресира основно в черния дроб и играе роля в регулирането на липидния метаболизъм чрез инхибиране на липопротеин липазата (LPL) и ендотелната липаза (EL).

Блокирането на ANGPTL3 от евинакумаб понижава TG и HDL-C чрез освобождаване съответно на активностите на LPL и EL от инхибирането на ANGPTL3. Евинакумаб понижава LDL-C независимо от присъствието на LDL рецептор (LDLR) чрез стимулиране на обработването на липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и клирънс на остатъците от VLDL преди образуването на LDL чрез EL-зависим механизъм.

Клинична ефикасност и безопасност

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HoFH) Проучване ELIPSE-HoFH

Това е многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на евинакумаб в сравнение с плацебо при 65 пациенти с HoFH. Проучването се състои от 24-седмичен период на двойносляпо лечение и 24-седмичен период на открито лечение. В периода на двойносляпо лечение 43 пациенти са рандомизирани да получават евинакумаб 15 mg/kg, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици, а 22 пациенти - да получават плацебо. Пациентите получават други основни терапии за понижаване на липидите (напр. статини, езетимиб, PCSK9 инхибиращи антитела, ломитапид и липопротеинова афереза). Диагнозата HoFH е определена чрез генетично изследване или чрез наличието на следните клинични критерии: анамнеза за общ холестерол без лечение > 500 mg/dl (13 mmol/l) заедно или с ксантом преди 10-годишна възраст, или с данни за общ холестерол > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) и при двамата родители. В проучването са включени пациенти независимо от статуса по отношение на мутации. Пациентите са дефинирани като такива с нулеви/нулеви или отрицателни/отрицателни варианти, ако вариациите водят към малка до липса на остатъчна функция на LDLR; нулеви/нулеви варианти са дефинирани като такива с < 15% функция на LDLR въз основа на in vitro анализи, а отрицателни/отрицателни варианти са дефинирани като такива с кодони за преждевременно спиране, вариации в мястото на сплайсинг, измествания на рамката, инсерции/делеции или вариации на броя на копията. В това проучване 32,3% (21 от 65) от пациентите са с нулеви/нулеви варианти, а 18,5% (12 от 65) са с отрицателни/отрицателни варианти.

Средният LDL-C на изходно ниво е 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l), като в поднабора от пациенти с нулеви/нулеви варианти е 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l), а с отрицателни/отрицателни варианти е 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l). На изходно ниво 93,8% от пациентите са на лечение със статини, 75,4% - с езетимиб, 76,9% - с PCSK9 инхибиращи антитела, 21,5% - с ломитапид, а 33,8% са на липопротеинова афереза. Средната възраст на изходното ниво е 42 години (диапазон 12 до 75) с 12,3% ≥ 65 години; 53,8% жени, 73,8% бели, 15,4% азиатци, 3,1% чернокожи и 7,7% други или неизвестни.

Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в проценти на LDL-C от изходно ниво до седмица 24. В седмица 24, средна разликата в лечението между евинакумаб и плацебо, изчислена по метода на най-малките квадрати (LS) по отношение на промяната в проценти на LDL-C от изходно ниво е -49,0% (95% ДИ: -65,0% до -33,1%; p < 0,0001). За резултати за ефикасност вижте таблица 2.

Таблица 2: Ефект на евинакумаб върху липидните показатели при пациенти с HoFH в проучване ELIPSE-HoFH

а номинална p-стойност, тъй като TG не е ключова вторична крайна точка

б Средната промяна в проценти в резултатите в седмица 24 е представена въз основа на реалното лечение, получавано в популацията за безопасност (евинакумаб, n=44; плацебо, n=20); няма официално статистическо тестване в популацията за безопасност

След периода на двойносляпо лечение, 64 от 65-те рандомизирани пациенти, които са включени в периода на открито лечение, получават евинакумаб. Средната промяна в проценти на LDL-C от изходно ниво до седмица 48 е в диапазон от -42,7% до -55,8%. На фигура 1 е показана средната промяна в проценти на LDL-C от изходно ниво за периода на двойносляпо лечение и наблюдаваната средна промяна в проценти за периода на открито лечение сред пациентите, които са на евинакумаб или плацебо по време на периода на двойносляпо лечение.

Фигура 1: Изчислена средна промяна в проценти на LDL-C LS от изходно ниво във времето до седмица 24, и наблюдавана средна промяна в проценти от седмица 28 до седмица 48 в проучване ELIPSE-HoFH

Промяна в проценти от изходно ниво (DBTP:средна LS +/–SE)

плацебо евинакумаб

плацебо, преминаване на евинакумаб

1,9

-42,7

-47,1

-55,8

Брой пациенти плацебо/евинакумаб евинакумаб

период на двойно-сляпо лечение

период на открито лечение

Седмици

В седмица 24 наблюдаваното понижение на LDL-C при прием на евинакумаб е подобно сред предварително дефинираните подгрупи, включително възраст, пол, нулев/нулев или отрицателен/отрицателен варианти, съпътстващо лечение с липопротеинова афереза и съпътстващи основни лекарствени продукти за понижаване на липидите (статини, езетимиб, PCSK9 инхибиторни антитела и ломитапид). Ефектът на евинакумаб върху сърдечносъдовата морбидност и смъртност не е установен.

Проучване ELIPSE-OLE

Това е многоцентрово, открито продължение на проучване при 116 пациенти с HoFH. Наличните данни от 86 пациенти на 24-тата седмица показват 43,6% намаление на LDL-C след лечение с евинакумаб 15 mg/kg за интравенозно приложение на всеки 4 седмици, в допълнение към други терапии за понижаване на липидите (напр. статини, езетимиб, PCSK9 инхибиращи антитела, ломитапид и липопротеинова афереза). Пониженията от изходното ниво на LDL-C се запазват на 48-тата и 96-тата седмица; средната процентна промяна от изходно ниво в изчисления LDL-C на 48-мата седмица (n=95) е -43,9%, а на 96-тата седмица (n=63) е -37,2%. В изпитването са включени пациенти независимо от статуса по отношение на мутации, включително пациенти с нулеви/нулеви или отрицателни/отрицателни варианти.

Педиатрична популация

ELIPSE-HoFH

В ELIPSE-HoFH 1 пациент в юношеска възраст получава 15 mg/kg евинакумаб за интравенозно приложение на всеки 4 седмици и 1 пациент в юношеска възраст получава плацебо, като допълнение към други терапии за понижаване на липидите (напр. статини, езетимиб, PCSK9 инхибиращи антитела и липопротеинова афереза). И двамата пациенти в юношеска възраст са с нулеви/нулеви варианти на LDLR. В седмица 24 промяната в проценти на LDL-C с евинакумаб е -73,3%, а с плацебо е +60%.

ELIPSE-OLE

В ELIPSE-OLE, 14 пациенти в юношеска възраст получават 15 mg/kg евинакумаб за интравенозно приложение на всеки 4 седмици като допълнение към други терапии за понижаване на липидите (напр. статини, езетимиб, PCSK9 инхибиращи антитела и липопротеинова афереза). Двама пациенти са включени след завършването на проучването ELIPSE-HoFH, а 12 пациенти не получават евинакумаб преди това. Средната стойност на LDL-C на изходно ниво при тези пациенти в юношеска възраст е 300,4 mg/dl (7,88 mmol). Средната възраст е 14,4 години (диапазон: 12 до 17 години) като 64,3% са от мъжки пол и 35,7% са от женски пол. На изходно ниво всички пациенти са на лечение със статин, 71,4% - на езетимиб, 42,9% - на PCSK9 инхибитор, а 64,3% са на липопротеинова афереза. Четири (28,6%) от пациентите са с нулеви/нулеви варианти, а 4 (28,6%) пациенти са с отрицателни/отрицателни варианти за мутации на LDPR. В седмица 24 промяната в проценти на LDL-C с евинакумаб е - 55,4% (n = 12).

Проучване R1500-CL-17100

Това е многоцентрово, открито проучване от три части с едно рамо за оценка на ефикасността, безопасността и поносимостта на евинакумаб при педиатрични пациенти на възраст ≥ 5 до

11 години с HoFH. Проучването включва три части: Част А, част Б и част В. Част А е открито проучване с приложение на единична доза за оценка на безопасността, ФК и ФД на евинакумаб 15 mg/kg, прилаган интравенозно, при 6 пациенти с HoFH, последвано от 16-седмичен период на наблюдение за определяне на дозата за останалата част от проучването. Част Б е 24-седмичен период на открито лечение с едно рамо за оценка на ефикасността и безопасността на евинакумаб 15 mg/kg, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици при 14 пациенти с HoFH. Част В е продължение на проучването от част А и част Б за оценка на дългосрочната безопасност на евинакумаб 15 mg/kg, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици при

20 пациенти с HoFH. Състои се от 48-седмичен период на лечение и 24-седмичен период на проследяване (текущ). Пациентите в част В са включени направо от част А или част Б.

Пациентите са на лечение с всяка комбинация от липидопонижаващи терапии, включително максимално поносими статини, езетимиб, ломитапид и липопротеинова афереза.

Диагнозата HoFH е определена с генетично изследване или посредством наличието на следните клинични критерии: анамнеза за нелекуван общ холестерол (total cholesterol, TC) > 13 mmol/l

(> 500 mg/dl) и TG < 7,8 mmol/l (< 690 mg/dl) И или тендинозен ксантом преди 10-годишна възраст, или данни за TC > 6,47 mmol/l (> 250 mg/dl) и при двамата родители; LDL-C

> 3,36 mmol/l (> 130 mg/dl); телесно тегло ≥ 15 kg.

Като цяло при пациентите в част А и част Б средната стойност на LDL-C на изходно ниво е

7,8 mmol/l (301,9 mg/dl). На изходно ниво 90% от пациентите са на лечение със статини, 95% са на лечение с езетимиб, а 60% получават липопротеинова афереза.

Средната възраст на изходно ниво е 9,0 години (диапазон ≥ 5 до < 12); 40% са от мъжки пол и 60% от женски пол; 70% са от бялата раса, 5% от афроамерикански произход, 10% от азиатски

произход, 5% американски индианци или коренни жители на Аляска и 10% други. Средното телесно тегло е 37,9 kg, а индексът на телесна маса (ИТМ) е 18,8 kg/m².

В част Б първичната крайна точка за ефикасност е процентната промяна в изчисления LDL-C от изходно ниво до седмица 24. На седмица 24 средната процентна промяна в изчисления LDL-C от изходно ниво е −48,3% (95% доверителен интервал: −68,8% до −27,8%). За резултатите за ефикасност вижте Таблица 3.

Таблица 3: Липидни показатели при педиатрични пациенти (≥ 5 до 11 години) с HoFH, които са на други липидопонижаващи терапии на седмица 24

На седмица 24 понижението на LDL-C при лечение с евинакумаб е сходно в подгрупите в зависимост от характеристиките на изходно ниво, включително възраст, пол, ограничена активност на LDL-R, съпътстващо лечение с липопротеинова афереза и съпътстващи основни липидопонижаващи лекарствени продукти (статини, езетимиб и ломитапид).

Други изследвания

Ефикасността на евинакумаб при педиатрични пациенти на възраст 6 месеца до под 5 години е прогнозирана въз основа на интегрирано ФК/ФД моделиране и симулации (вж. точка 5.2). При педиатрични пациенти на възраст 6 месеца до под 5 години, които получават евинакумаб

15 mg/kg на всеки 4 седмици, се прогнозира подобна или по-голяма процентна промяна в LDL-C на седмица 24 в сравнение с възрастни пациенти, като се достига плато при по-висока абсолютна концентрация на LDL-C на седмица 24.

Освен това има данни за 5 пациенти на възраст ≥ 1 до 5 години с HoFH, които са получавали евинакумаб чрез програма за състрадателна употреба. Предписаната доза е евинакумаб

15 mg/kg на всеки 4 седмици, която е същата като използваната при по-големи деца и възрастни. При прилагането на евинакумаб се наблюдава клинично значимо понижение на LDL-C, което съответства на наблюдаваното при пациенти ≥ 5 години в клиничните проучвания. Ползите включват понижение на LDL-C с 37,1% на седмица 90 при един от пациентите, при когото честотата на плазмаферезата е намалена през периода на лечение, и понижения съответно с 43,1% на седмица 72, 66,3% на седмица 62, 77,3% на седмица 16 и 75,0% на седмица 12 при други пациенти. Ксантомите отшумяват напълно при пациент, при когото е намалена честотата на плазмаферезата след приблизително 1 година лечение с евинакумаб.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.

Абсорбция

Евинакумаб се прилага интравенозно при пациенти с HoFH. Въз основа на популационно ФК моделиране, в края на инфузията в стационарно състояние средната стойност ± SD на Cmax е 681 ± 185 mg/l при възрастни пациенти след доза от 15 mg/kg на всеки 4 седмици. Индексът на кумулиране е приблизително 2. Средната стойност ± SD на най-ниската концентрация в стационарно състояние е 230 ± 81,3 mg/l при възрастни пациенти.

Разпределение

Обемът на разпределение в стационарно състояние, изчислен чрез популационен ФК анализ при типично индивидуално тегло 72 kg, е приблизително 4,9 l при възрастни пациенти, което показва, че евинакумаб се разпределя основно в съдовата система.

Биотрансформация

Не са провеждани специфични проучвания на метаболизма, тъй като евинакумаб е протеин. Като човешко моноклонално IgG4 антитяло, евинакумаб се очаква да се разгради до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенните IgG.

Елиминиране

Елиминирането на евинакумаб се медиира от успоредни линейни и нелинейни пътища. При по‑-високи концентрации елиминирането на евинакумаб е предимно чрез ненасищаем протеолитичен път, докато при по-ниски концентрации доминира таргет-медиираното ANGPTL3 нелинейно насищаемо елиминиране. Полуживотът на елиминиране е функция на концентрациите на евинакумаб в серума и не е константа.

След последната доза в стационарно състояние от 15 mg/kg, прилаганa интравенозно на всеки 4 седмици, медианата на времето за понижаване на концентрациите на евинакумаб под долната граница за откриване (78 ng/ml) е приблизително 21 седмици.

Линейност/нелинейност

Вследствие на нелинейния клирънс е наблюдавано малко по-голямо от доза-пропорционално повишение, с 4,3-кратно увеличение на площта под кривата концентрация-време в стационарно състояние (AUCtau.ss) за 3-кратно увеличение на дозата от 5 mg/kg до 15 mg/kg, прилаганa интравенозно, на всеки 4 седмици.

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

Фармакодинамичният ефект на евинакумаб за понижаване на LDL-C е непряк и се медиира чрез свързването с ANGPTL3. Концентрацията на общия ANGPTL3 се повишава от изходно ниво при приложение на евинакумаб и плато на повишението се получава при приближаване до сатурация на таргета. Когато таргетът се насити, не се очаква допълнителното повишение на концентрациите на евинакумаб да доведе до по-нататъшно понижаване на LDL-C.

Специални популации

Популационен ФК анализ, проведен с данни от 183 здрави възрастни участници и 139 пациенти с HoFH, показва, че следните фактори нямат клинично значим ефект върху експозицията на евинакумаб: възраст (5 до 75 години), пол, телесно тегло (19,7 до 152 kg), раса. Аферезата не изглежда да повлиява съществено фармакокинетиката на евинакумаб.

Педиатрична популация

Има 14 пациенти на възраст от 12 до 17 години с HoFH, получаващи евинакумаб 15 mg/kg, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици, минималната концентрация в стационарно състояние и максималните концентрации като цяло са в рамките на диапазона при възрастни пациенти. Средната стойност на Cmax в стационарно състояние е 566 ± 206 mg/l при пациенти на възраст 12 до < 18 години с HoFH.

При 20-те пациенти на възраст 5 до 11 години с HoFH, получаващи евинакумаб 15 mg/kg, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици, средната стойност (SD) на най-ниската концентрация на евинакумаб в стационарно състояние на базата на популационни ФК анализи е 160 ± 57,6 mg/l, а средната стойност (SD) на Cmax в стационарно състояние е 419 ± 99,4 mg/l при пациенти на възраст 5 до 11 години с HoFH.

Фармакокинетиката на евинакумаб при педиатрични пациенти на възраст под 5 години с HoFH е прогнозирана чрез основан на модел екстраполационен анализ. Този анализ използва ФК моделиране и симулации въз основа на наблюдавани преди данни при по-големи деца, юноши и възрастни, ведно с допускания за биологичното развитие и патофизиологичните обстоятелства при по-малки деца с HoFH. Прогнозираните средни най-ниски концентрации в стационарно състояние и средните индекси на кумулиране при пациенти на възраст 6 месеца до под 5 години са по-ниски, но остават в диапазона, прогнозиран за пациенти на възраст 5 и повече години. Прогнозираната средна максимална концентрация в стационарно състояние е 499±185 mg/l за пациенти на възраст 6 месеца до под 2 години и 513±179 mg/l за пациенти на възраст 2 до под 5 години.

Бъбречно увреждане

Не се очаква евинакумаб да има значимо бъбречно елиминиране. Наблюдаваните най-ниски концентрации в стационарно състояние са сравними между пациентите с лека или умерена степен на бъбречно увреждане и пациенти с нормална бъбречна функция. Липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Не се очаква евинакумаб да има значимо чернодробно елиминиране. Липсват данни при пациенти с чернодробно увреждане.

Пролин

Аргининов хидрохлорид

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Полисорбат 80

Хистидин

Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон

4 години

След разреждане

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, отговорност на потребителя е да спазва времето и условията на съхранение преди използване.

Ако разреденият разтвор не се прилага веднага, той може да се съхранява временно:

• в хладилник при 2ºC до 8ºC за не повече от 24 часа от момента на приготвяне на разтвора за инфузия до края на инфузията

  или

• на стайна температура до 25ºC за не повече от 6 часа от момента на приготвяне на разтвора за инфузия до края на инфузията.

Неотворен флакон

Да се съхранява в хладилник (2 ºC - 8 ºC).

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Да не се замразява.

Да не се разклаща.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

2,3 ml концентрат в 3 ml прозрачен флакон от стъкло тип 1 със сива хлоробутилова запушалка с покритие и обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 345 mg евинакумаб.

Опаковка с 1 флакон.

8 ml концентрат в 20 ml прозрачен флакон от стъкло тип 1 със сива хлоробутилова запушалка с покритие и обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 1 200 mg евинакумаб.

Опаковка с 1 флакон.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Приготвяне на разтвора

Evkeeza се доставя като флакон само за еднократна употреба. По време на подготовка и реконституиране трябва да се използва строго асептична техника.

• Проверете визуално лекарствения продукт за мътност, промяна в цвета или наличие на частици преди приложение.

• Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа частици.

• Не разклащайте флакона.

• Изтеглете необходимия обем евинакумаб от флакона(ите) въз основа на телесното тегло на пациента и прехвърлете в сак за интравенозна инфузия, съдържащ натриев хлорид

  9 mg/ml (0,9%) или декстроза 50 mg/ml (5%) за инфузия. Размесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане.

  • За пациенти с тегло 45 kg и повече сакът за интравенозна инфузия трябва да съдържа максимален обем от 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или декстроза 50 mg/ml (5%).

  • За пациенти с тегло между 26 kg и 44 kg сакът за интравенозна инфузия трябва да съдържа максимален обем от 150 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или декстроза 50 mg/ml (5%).

  • За пациенти с тегло между 3 kg и 25 kg сакът за интравенозна инфузия трябва да съдържа максимален обем от 5 ml/kg. Съответният обем за пациенти с тегло между 3 kg и 25 kg трябва да е в диапазона от 15 ml до 125 ml натриев хлорид

  9 mg/ml (0,9%) или декстроза 50 mg/ml (5%), прилаган при максимална скорост

  от 5 ml/kg/час.

• Не замразявайте и не разклащайте разтвора.

• Изхвърлете всяко неизползвано количество, останало във флакона.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.