Tevaquel 100 mg film - coated tablets

Кветиапин е показан за:

• Лечение на шизофрения

• Лечение на биполярно разстройство

• За лечение на умерено тежки до тежки манийни епизоди при биполярно разстройство

• За лечение на големи депресивни епизоди при биполярно разстройство

• За превенция на рецидиви на манийни или депресивни епизоди при пациенти с биполярно разстройство, които в миналото са се повлияли от лечението с кветиапин.

За всяко показание съществуват различни схеми на дозиране. Затова трябва да се гарантира, че всеки пациент получава ясна информация за подходящата дозировка за своето състояние.

Възрастни

За лечение на шизофрения

За лечение на шизофрения кветиапин трябва да се прилага два пъти дневно. Общата дневна доза за първите четири дни от терапията е 50 mg (Ден 1), 100 mg (Ден 2), 200 mg (Ден 3) и 300 mg (Ден 4).

От Ден 4 дозата трябва да бъде титрирана до обичайната ефективна доза от 300 до 450 mg дневно. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта на всеки пациент, дозата може да бъде адаптирана в границите от 150 mg до 750 mg дневно.

За лечение на умерено тежки до тежки манийни епизоди при биполярно разстройство

За лечение на манийни епизоди асоциирани с биполярно разстройство, кветиапин трябва да се прилага два пъти дневно. Общата дневна доза за първите 4 дни от терапията е 100 mg (Ден 1), 200 mg (Ден 2), 300 mg (Ден 3) и 400 mg (Ден 4). Последващо адаптиране на дозата до 800 mg дневно до Ден 6 трябва да бъде направено с нарастване с не повече от 200 mg дневно.

Дозата може да бъде адаптирана в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на всеки пациент в границите от 200 до 800 mg дневно. Обичайната ефективна доза е в границите от 400 до 800 mg дневно.

За лечение на големи депресивни епизоди при биполярно разстройство

Кветиапин трябва да се прилага веднъж дневно преди лягане. Тоталната дневна доза за първите четири дни от терапията е 50 mg (Ден 1), 100 mg (Ден 2), 200 mg (Ден 3) и 300 mg (Ден 4).

Препоръчителната дневна доза е 300 mg. В клинични проучвания в групата получавала доза от 600 mg не са наблюдавани допълнителни благоприятни ефекти в сравнение с групата, приемала 300 mg (вж. точка 5.1). Отделни пациенти може да се повлияят благоприятно от доза 600 mg. Дозировки по-високи от 300 mg трябва да се започват от лекари с опит в лечението на биполярно разстройство. При отделни пациенти, при съмнение за развитие на толеранс, клиничните проучвания са показали, че може да се обсъди намаляване на дозата до минималната от 200 mg.

За превенция на рецидиви при пациенти с биполярно разстройство

За превенция на рецидиви при пациенти с манийни, смесени или депресивни епизоди на биполярно разстройство, пациентите, които са отговорили на лечението с кветиапин в острата фаза на биполярно разстройство трябва да продължат терапията в същата доза. Дозата може да се адаптира в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент в рамките на 300 до 800 mg дневно, прилагани два пъти дневно. Важно е за поддържаща терапия да се използва най-ниската ефективна доза.

Пациенти в старческа възраст

Подобно на останалите антипсихотици, кветиапин трябва да се използва внимателно при пациенти в старческа възраст, особено в периода на първоначално определяне на дозата. Може да се наложи скоростта, с която се титрира дозата да е по-бавна, а дневната терапевтична доза да е по-ниска от обичайната за по-млади пациенти, в зависимост от клиничния отговор и индивидуалната поносимост на пациента. Средният плазмен клирънс на кветиапин е бил редуциран с 30-50% при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти. Ефикасността и безопасността не са оценявани при пациенти на възраст над 65 години с депресивни епизоди в рамките на биполярно разстройство.

Педиатрична популация

Кветиапин не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст, поради липса на данни, които биха подкрепили употребата в тази възрастова група. Наличните доказателства от плацебо контролирани клинични проучвания са представени в точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2.

Бъбречно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Кветиапин се метаболизира в голяма степен от черния дроб. Затова кветиапин трябва да се използва предпазливо при пациенти с известно чернодробно увреждане, особено по време на периода на първоначално определяне на дозата.

Пациенти с известно чернодробно увреждане трябва да започнат лечението с дневна доза от 25 mg. Дозата трябва да се повишава с увеличаване от 25 до 50 mg дневно до постигане на ефективна доза в зависимост от клиничния отговор и поносимостга на всеки пациент.

Перорално приложение

Кветиапин може да се прилага със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременното приложение на инхибитори на цитохром Р450 3А4 като HIV-протеазни инхибитори, азолови антифунгални продукти, еритромицин, кларитромицин и нефазодон е противопоказано. (Вижте също точка 4.5.)

Тъй като кветиапин има няколко показания, профилът на безопасност трябва да се обсъди по

отношение диагнозата на всеки отделен пациент и прилаганата доза.

Педиатрична популация

Кветиапин не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст, поради липса на данни, които биха подкрепили употребата в тази възрастова група. Клиничните проучвания с кветиапин са показали, че в допълнение към известния профил на безопасност при възрастни (вж. точка 4.8), при деца и юноши е била наблюдавана по-висока честота на определени нежелани реакции (повишен апетит, повишение на серумния пролактин, повръщане, ринит и синкоп) или може да имат различни последствия при деца и юноши (екстрапирамидни симптоми и раздразнителност), а за една е установено, че не е наблюдавана в проучвания с възрастни пациенти (повишение на артериалното налягане). При деца и юноши са наблюдавани и промени във функцията на щитовидната жлеза.

Дългосрочното въздействие на лечението с кветиапин върху растежа и развитието не е проучвано за период по-дълъг от 26 седмици. Не са известни и дългосрочните ефекти върху когнитивното и поведенческо развитие.

По време на плацебо контролирани клинични проучвания при деца и юноши, приложението на кветиапин е свързано с повишена честота на екстрапирамидните симптоми (ЕПС) в сравнение с пациенти, получавали плацебо за лечение на шизофрения, биполярна мания и биполярна депресия (вж. точка 4.8).

Опити за самоубийство/суииидни мисли или клинично влошаване

Депресията при биполярно разстройство се придружава от повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и опити за самоубийство (суицидно-свързани събития). Този риск персистира до установяване на клинично значима ремисия. Тъй като през първите няколко седмици от лечението може и да не се наблюдава подобрение, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани до поява на подобрение. Обобщения клиничен опит показва, че рискът от опит за самоубийство може да е повишен в началните етапи от възстановяването.

Освен това лекарите трябва да имат предвид потенциалния риск от суицидно-свързани събития след внезапно прекратяване на лечението с кветиапин, поради наличие на известни рискови фактори за заболяването, за което е било провеждано лечение. Други психиатрични състояния, за които се предписва кветиапин също може да са свързани с повишен риск от суицидно- свързани събития. Освен това тези състояния може да бъдат придружаващи големия депресивен епизод. При лечението на големи депресивни епизоди трябва да се имат предвид същите предпазни мерки, както при лечението на пациенти с други психиатрични заболявания.

За пациенти с анамнеза за суицидно-свързани събития или такива, които са с изразена степен на суицидна идеация преди започване на лечението, е известно че са с повишен риск от мисли за самоубийство или опити за самоубийство и трябва да бъдат обект на внимателно наблюдение по време на лечението. Един мета-анализ на плацебо контролирани клинични проучвания с антидепресанти при възрастни пациенти с психични нарушения е показал повишен риск от суицидно поведение при антидепресантите в сравнение с плацебо при пациенти под 25-годишна възраст.

Лекарствената терапия трябва да се провежда с непосредствено наблюдение на пациентите, в частност на тези с висок риск, особено в ранните етапи от лечението и след промяна на дозата. Пациентите (и хората, които се грижат за пациентите) трябва да бъдат бдителни за необходимостта от контрол за каквото и да е влошаване на клиничното състояние, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението, и при поява на такива симптоми незабавно да потърсят лекарски съвет.

В краткосрочни плацебо контролирани клинични проучвания на пациенти с големи депресивни епизоди в хода на биполярно разстройство, е установен повишен риск от суицидно-свързани събития при млади възрастни пациенти (под 25-годишна възраст), които са били на лечение с кветиапин в сравнение с тези, които са били на лечение с плацебо (3,0% спрямо 0% съответно). Ретроспективно, базирано на популация проучване на кветиапин за лечение на пациенти с голямо депресивно разстройство е показало повишен риск от самонараняване и самоубийство при пациенти на възраст 25-64 години без анамнеза за самонараняване при употреба на кветиапин с други антидепресанти.

Метаболитен риск

Като се има предвид наблюдавания риск от влошаване на метаболитния профил, в това число промени в телесното тегло, кръвната захар (вж. хипергликемия) и липидите, които се наблюдават в клиничните проучвания, метаболитните параметри на пациентите трябва да се оценяват при започване на лечението и промените в тези параметри трябва да се контролират редовно по време на лечението. Влошаването на тези параметри трябва да се лекува, както е подходящо от клинична гледна точка (вж. също точка 4.8).

Екстрапирамидни симптоми

В плацебо контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти, приложението на кветиапин е било свързано с повишена честота на екстрапирамидните симптоми (ЕПС) спрямо плацебо при пациенти лекувани за големи депресивни епизоди при биполярно разстройство

(вж. точки 4.8 и 5.1).

Употребата на кветиапин се свързва с развитието на акатизия, характеризираща се със субективно неприятно или дистрес-безпокойство и необходимост от движение, често

придружено от невъзможност за оставане в спокойно състояние. Това е най-вероятно да се прояви през първите няколко седмици от началото на лечението. При пациенти, които развият тези симптоми, повишаването на дозата може да е опасно.

Тардивна дискинезия

Ако се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли намаляване на дозата или спиране на лечението. Симптомите на тардивна дискинезия може да се влошат или дори да се появят след спиране на лечението (вж. точка 4.8).

Сомнолентност и замаяност

Лечението с кветиапин се придружава от сомнолентност и съответните симптоми като седация (вж. точка 4.8). В клинични проучвания за лечение на пациенти с биполярна депресия, началото на тези симптоми обикновено е било в рамките на 3 дни след започване на лечението, и е било предимно с лека до умерена интензивност. Пациентите, получили тежка форма на сомнолентност може да се нуждаят от по-чести контакти през първите две седмици след появата й или до подобрение на симптомите, или трябва да се обсъди прекратяване на лечението.

Ортостатична хипотония

Лечението с кветиапин е било свързано с ортостатична хипотония и замаяност (вж. точка 4.8), която подобно на сомнолентността се е появявала обикновено в периода на първоначално титриране на дозата. Това би могло да повиши честотата на случайното нараняване (падане), особено в популацията от пациенти в старческа възраст. Затова пациентите трябва да бъдат съветвани да са предпазливи докато опознаят потенциалните ефекти на лечението.

Кветиапин трябва да се прилага предпазливо при пациенти с анамнеза за сърдечносъдово заболяване, цереброваскуларно заболяване или състояния, предразполагащи към хипотония. Трябва да се има предвид редукция на дозата или по-постепенното й титриране, ако се появи ортостатична хипотония, по-специално при пациенти с придружаващо сърдечно-съдово заболяване.

Синдром на сънна апнея

Съобщава се за синдром на сънна апнея при пациенти, приемащи кветиапин. При пациенти, приемащи едновременно лекарствени продукти, потискащи централната нервна система, и които имат анамнеза или рискови фактори за сънна апнея, като наднормено тегло/затлъстяване или мъжки пол, кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание.

Припадъци

В контролирани клинични проучвания не е имало разлика в честотата на припадъците при пациенти лекувани с кветиапин или с плацебо. Липсват данни относно честотата на припадъците при пациенти

с анамнеза за конвулсивни разстройства. Както и при другите антипсихотици, по време на лечение на пациенти с анамнеза за припадъци е необходимо внимание (вж. точка 4.8).

Невролептичен малигнен синдром

Невролептичният малигнен синдром се асоциира с антипсихотична терапия, включително кветиапин (вж. точка 4.8). Клиничните прояви включват хипертермия, нарушен психичен статус, мускулна ригидност, автономна нестабилност и повишена креатин фосфокиназа. При такова събитие употребата на кветиапин трябва да бъде прекратена и да се приложи подходящо лечение.

Тежка неутропения и агранулоиитоза

В клинични проучвания с кветиапин е съобщавано за тежка неутропения (неутрофилен брой < 0,5 х 10⁹/l). Повечето случаи на неутропения се появяват в рамките на няколко месеца от началото на терапията с кветиапин. Не е установена връзка с прилаганата доза. По време на постмаркетинговия опит, някои случаи са били фатални. Възможните рискови фактори за неутропения включват предшестващ нисък брой на левкоцитите (WBC) и анамнеза за неутропения индуцирана от някои лекарства. Въпреки това, някои случаи са настъпили при пациенти без предшестващи рискови фактори. Употребата на кветиапин трябва да бъде прекратена при пациенти с брой на неутрофилите <1,0 х 10⁹/l. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция, а броят на неутрофилите да се проследява (докато не надхвърли 1,5 х 10⁹/l) (вж. точка 5.1).

При пациенти с инфекция или повишена температура, особено при липсата на ясен(ни) предразполагайки) фактор(и), трябва да се има предвид вероятността от развитие на неутропения и трябва да се лекува както е подходящо от клинична гледна точка.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за появата на признаци/симптоми на агранулоцитоза или инфекция (напр. повишена температура, слабост, летаргия или болки в гърлото) по всяко време при лечението с кветиапин. При такива пациенти трябва своевременно да се изследва броя на левкоцитите (WBC) и абсолютния брой на неутрофилите (ANC), особено при отсъствие на предразполагащи фактори.

Антихолинергични (мускаринови) ефекти

Норкветиапин, който е активен метаболит на кветиапин притежава умерен до силен афинитет към няколко подвила мускаринови рецептори. Това допринася за поява на нежелани лекарствени реакции, вследствие на антихолинергични ефекти, когато кветиапин се използва в препоръчителните дози, когато се използва едновременно с други лекарства, които имат антихолинергично действие и в случай на предозиране. Кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, приемащи лекарства, които имат антихолинергични (мускаринови) ефекти. Кветиапин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с настояща диагноза или с анамнестични данни за задръжка на урина, клинично значимо хипертрофия на простатата, чревна непроходимост или свързани с тях състояния, повишено вътреочно налягане или закритоъгьлна глаукома. (Вижте точки 4.5, 4.8, 5.1 и 4.9)

Взаимодействия

Виж точка 4.5. Едновременна употреба на кветиапин с мощни индуктори на чернодробните ензими като карбамазепин или фенитоин, съществено понижава плазмените концентрации на кветиапин, което би променило ефикасността на терапията с кветиапин. При пациенти, които приемат индуктори на чернодробните ензими, лечение с кветиапин трябва да започва само ако лекуващият лекар счита, че ползите от кветиапин надвишават рисковете от отстраняване на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна в индуктора да става постепенно и ако е необходимо да бъде заменен от неиндуктор (напр. натриев валпроат).

Телесно тегло

При пациенти лекувани с кветиапин са били съобщени случаи на покачване на телесното тегло; затова пациентите трябва да бъдат мониторирани като се използват подходящи клинични методи и съобразно използваните ръководства за антипсихотици (вж. точки 4.8 и 5.1).

Хипергликемия

Има редки съобщения за хипергликемия и/или развитие, или влошаване на захарен диабет, понякога придружени с кетоацидоза или кома, включително и фатални случаи (вж. точка 4.8). В някои случаи това е било предшествано от покачване на телесното тегло, което би могло да е предразполагащ фактор. В съответствие с използваните ръководства за антипсихотици се препоръчва използване на подходящи клинични методи за мониториране. Пациентите, които се лекуват с какъвто и да е антипсихотик, включително кветиапин, трябва да бъдат наблюдавани за белези и симптоми на хипергликемия (като полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а при пациенти със захарен диабет или с рискови фактори за захарен диабет, трябва редовно да се провеждат изследвания за влошаване на гликемичния контрол. Редовно трябва да се контролира и телесното тегло.

Липиди

В клинични проучвания с кветиапин е било наблюдавано повишение на триглицеридите, LDL и общия холестерол и понижение на HDL-холестерола (вж. точка 4.8). Промените в липидния профил трябва да бъдат лекувани в съответствие с актуалните клинични ръководства.

Удължаване наQТ-интервала

В клинични проучвания и употреба в съответствие с КХП, кветиапин не е бил асоцииран с персистиращо удължаване на абсолютните QT-интервали. В периода след пускане на пазара е било съобщавано за удължаване на QT-интервала при употреба на кветиапин в терапевтични дози (вж. точка 4.8) и при предозиране (вж. точка 4.9). Както и при други антипсихотици, и кветиапин трябва да се предписва внимателно при пациенти със сърдечно-съдово заболяване или фамилна анамнеза за удължаване на QT-интервала. Необходимо е също така повишено внимание, когато кветиапин се предписва едновременно с лекарства, за които се знае, че удължават QT-интервала или с невролептици, особено при пациенти в старческа възраст, пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал, конгестивна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).

Кардиомиопатия и миокардит

Има съобщения за кардиомиопатия и миокардит при клинични проучвания и по време на постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8). При пациенти със съмнение за кардиомиопатия или миокардит, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с кветиапин.

Тежки кожни нежелани реакции

Много рядко при лечение с кветиапин са съобщавани тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (toxic epidermal necrolysis, TEN), остра генерализирана екзантемна пустулоза (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), еритема мултиформе (erythema multiforme, EM) и лекарствена реакция c еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или фатални. SCARs обикновено се проявяват с един или няколко от следните симптоми: обширен кожен обрив, който може да се характеризира със сърбеж или пустули, ексфолиативен дерматит, висока температура, лимфаденопатия и възможна еозинофилия или неутрофилия. Повечето от тези реакции се появяват в рамките на 4 седмици от започване на лечението с кветиапин, някои DRESS реакции възникват в рамките на 6 седмици от започване на лечението с кветиапин. Ако се появят признаци и симптоми, наподобяващи тези тежки кожни реакции, трябва незабавно да се прекрати приема на кветиапин и да се обмисли алтернативно лечение.

Прекратяване на лечението

След внезапно спиране на кветиапин са съобщени остри симптоми на отнемане като безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замаяност и раздразнителност. Препоръчва се постепенно спиране на лечението за период от най-малко една до две седмици (вж. точка 4.8).

Пациенти в старческа възраст с психоза асоциирана с деменция

Кветиапин не е одобрен за лечение на психоза асоциирана с деменция. В рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания в популация с деменция на лечение с някои атипични антипсихотици, е било наблюдавано приблизително 3-кратно повишение на риска от мозъчно-съдови нежелани реакции. Механизмът за това повишение на риска не е известен. Повишаване на риска не може да се изключи и за други антипсихотици или други групи пациенти. Кветиапин трябва да се използва предпазливо при пациенти с рискови фактори за инсулт.

В мета анализ на атипични антипсихотици е било съобщено, че пациенти в старческа възраст с психоза свързана с деменция са с повишен риск от смърт в сравнение с плацебо. В две

10-седмични плацебо контролирани проучвания на кветиапин в същата популация пациенти (n=710; средна възраст 83 години; възрастов диапазон 56-99 години), смъртността в групата пациенти на лечение с кветиапин е била 5,5% спрямо 3,2% в групата пациенти на лечение с плацебо. Пациентите в тези проучвания са починали вследствие на различни причини, които са в съответствие с очакванията за тази популация.

Пациенти в старческа възраст с болест на Паркинсон/паркинсонизъм

Ретроспективно, базирано на популация проучване на кветиапин за лечение на пациенти с голямо депресивно разстройство е показало повишен риск от смърт по време на употреба на кветиапин при пациенти на възраст > 65 години. Такава връзка не е съществувала, когато пациентите с паркинсонизъм са били изключени от анализа. Необходимо е повишено внимание, ако кветиапин се предписва на пациенти в старческа възраст и с паркинсонизъм.

Дисфагия

При лечение с кветиапин е било докладвано за дисфагия (вж. точка 4.8). Кветиапин трябва да се използва предпазливо при пациенти с риск за аспирационна пневмония.

Констипация и чревна обструкция

Констипацията е рисков фактор за чревна обструкция. Има съобщения за констипация и чревна обструкция при употреба на кветиапин (вж. точка 4.8). Те включват фатални случаи при пациенти, които са с по-висок риск от чревна непроходимост, включително тези, получаващи едновременно много лекарства, които понижават чревния мотилитет и/или не могат да съобщават симптоми на констипация. Пациентите с чревна непроходимост/илеус трябва да се проследяват внимателно и при необходимост да се включат спешни мерки.

Венозна тромбоемболия (ВТЕ)

При употреба на антипсихотични лекарствени продукти са били докладвани случаи на венозна тромбоемболия (ВТЕ). Тъй като пациентите лекувани с антипсихотици често са с придобити рискови фактори за ВТЕ, преди и по време на лечение с кветиапин трябва да се идентифицират всички възможни рискови фактори и да се предприемат профилактични мерки.

Панкреатит

В клиничните проучвания и от постмаркетинговия опит са съобщавани случаи на панкреатит. Сред постмаркетинговите съобщения, въпреки че не всички случаи са били придружени от рискови фактори, много пациенти са имали фактори, за които е известно че са свързани с панкреатит, като повишени нива на триглицеридите (вж. точка 4.4), жлъчни камъни и консумация на алкохол.

Допълнителна информация

Данните за комбинацията на кветиапин с дивалпроекс или литий в остри, умерено тежки до тежки манийни епизоди са ограничени; все пак комбинираната терапия е била понасяна добре (вж. точки 4.8 и 5.1). Данните са показали адитивен ефект в третата седмица,

Неправилна употреба и злоупотреба

Съобщавани са случаи на неправилна употреба и злоупотреба. Трябва да се обърне особено внимание при предписване на кветиапин при пациенти с история на злоупотреба с алкохол и лекарства.

Помощни вещества

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галакгозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка. т.е може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Сънсет жълто

Филмираните таблетки Теваквел от 100 mg съдържат сънсет жълто FCF алуминиев лак (E110) който може да предизвика алергични реакции.

Предвид ефектите на кветиапин главно върху централната нервна система, кветиапин трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с други централно-действащи лекарствени продукти и алкохол.

Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти, приемащи други лекарства, които имат антихолинергични (мускаринови) ефекти (вж. точка 4.4).

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 е ензим, който е отговорен преди всичко за цитохром Р450-

медиирания метаболизъм на кветиапин. В едно проучване за взаимодействия при здрави доброволци, едновременното приложение на кветиапин (в доза 25 mg) с кетоконазол, известен инхибитор на CYP3А4, предизвиква 5- до 8-кратно повишаване на AUC на кветиапин. Въз основа на това едновременната употреба на кветиапин с инхибитори на CYP3А4 е противопоказана. Освен това не се препоръчва да се консумира сок от грейпфрут, докато продължава лечението с кветиапин.

В клинично проучване с многократно прилагане при пациенти за оценка на фармакокинетиката на кветиапин, даван преди или по време на терапия с карбамазепин (известен индуктор на чернодробен ензим), едновременното приложение на карбамазепин значително повишава клирънса на кветиапин. Това повишаване на клирънса редуцира системната експозиция на кветиапин (измерена посредством AUC) до средно 13% от експозицията по време на самостоятелно приложение на кветиапин; все пак при някои пациенти е бил наблюдаван по- силен ефект. Като следствие от това взаимодействие са наблюдавани по-ниски плазмени концентрации, което би могло да промени ефикасността на терапията с кветиапин.

Едновременно приложение на кветиапин и фенитоин (друг индуктор на микрозомалните ензими) е предизвикало изразено повишаване на клирънса на кветиапин с приблизително 450%. При пациенти, които приемат индуктор на чернодробните ензими, лечение с кветиапин трябва да се започва само ако лекуващият лекар прецени, че ползите от кветиапин надвишават риска от прекратяване на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна в дозата на индуктора да става постепенно и ако е необходимо да бъде заменен от неиндуктор (напр. натриев валпроат) (вж. точка 4.4).

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значително при едновременно приложение на антидепресанта имипрамин (известен инхибитор на CYP 2D6) или флуоксетин (инхибитор на CYP ЗА4 и CYP 2D6).

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значително при едновременно приложение на антипсихотиците рисперидон или халоперидол. Едновременна употреба на кветиапин и тиоридазин е предизвикала повишаване на клирънса на кветиапин с приблизително 70%.

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя след едновременното приложение с циметидин.

Фармакокинетиката на литий не се променя, когато е прилаган едновременно с кветиапин.

В едно 6-седмично, рандомизирано проучване с приложение на литий и кветиапин (с удължено освобождаване) спрямо плацебо и кветиапин (с удължено освобождаване) при възрастни пациенти с остра мания, е наблюдавана по-висока честота на екстрапирамидни събития (по- специално тремор), сънливост и наддаване на телесно тегло при групата на добавен литий, в сравнение с групата на добавено плацебо (вж. точка 5.1).

Фармакокинетиката на натриев валпроат и кветиапин не се променя в клинично значима степен при едновременно приложение. Едно ретроспективно проучване при деца и юноши, които са получавали валпроат, кветиапин или и двата продукта, е установило по-висока честота на левкопения и неутропения в комбинираната група спрямо групите на монотерапия.

Не са провеждани официални проучвания за взаимодействията при едновременно приложение със сърдечно-съдови лекарствени продукти.

Необходимо е повишено внимание когато кветиапин се използва едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че водят до електролитен дисбаланс или удължават QT- интервала.

Има съобщения за фалшиво-положителни резултати от ензимните имуноанализи за метадон и трициклични антидепресанти при пациенти, които са на лечение с кветиапин. Препоръчва се потвърждаване на въпросните резултати от скринингови имуноанализи с подходяща хроматографска техника.

Първи триместър

Неголям обем публикувани данни за експозиция по време на бременност (т.е. за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност), включително индивидуални съобщения и някои обсервационни проучвания, не показват повишен риск от малформации, дължащи се на лечението. Въпреки това, въз основа на всички налични данни не може да се направи категорично заключение. Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Поради това, кветиапин трябва да се използва по време на бременност само ако ползата оправдава потенциалния риск.

Трети триместър

При новородени, които са били изложени на действието на антипсихотици (включително кветиапин) по време на третия триместър от бременността съществува риск след раждането да се появят нежелани реакции, включително екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане, които може да варират като сериозност и продължителност. Има съобщения за симптоми на тревожност, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или нарушено

хранене. Его защо новородените трябва да бъдат внимателно мониторирани.

Въз основа на много ограничени данни от публикувани съобщения за екскреция на кветиапин в кърмата, екскрецията на кветиапин в терапевтични дози е непостоянна. Поради липсата на сигурни данни, трябва да се прецени дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението с кветиапин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Ефектите на кветиапин върху фертилитета при хора не са оценени. При плъхове са наблюдавани ефекти, свързани с повишени нива на пролактин, въпреки че те не са пряко приложими за хората (вж. точка 5.3).

Предвид главно ефектите му върху централната нервна система, кветиапин може да окаже влияние на дейности, изискващи бодрост на ума. Затова пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или да не работят с машини, докато се изясни индивидуалната чувствителност към това.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) с кветиапин (≥10%) са сомнолентност, замаяност, главоболие, сухота в устата, симптоми на отнемане серумните повишени нива на серумните триглицериди, повишени нива на общия холестерол (предимно

LDL-холестерол), понижени нива на HDL-холестерола, увеличение на телесното тегло, понижен хемоглобин и екстрапирамидни симптоми.

Честотите на нежеланите реакции свързани с терапията с кветиапин са описани в таблиците по- долу (Таблица 1), съгласно препоръчания от Съвета за международна организация на медицинските науки (Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995)) формат.

Таблица 1 НЛР, свързани с лечението е кветиапин

Нежеланите реакции са групирани според честотата както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

¹Вижте точка 4.4.

²Сомнолентност може да се появи обикновено през първите две седмици от терапията и като цяло отзвучава с продължаване приложението на кветиапин.

³При някои пациенти на лечение с кветиапин са били наблюдавани безсимптомни повишени нива (от нормални стойности до > ЗхГГН по което и да е време) на серумните трансаминази (ALT, AST) или гама-GT. Тези повишения обикновено са били обратими с продължаване на лечението с кветиапин.

⁴Както и останалите антипсихотици с алфа-1 адреноблокираща активност, кветиапин може често да индуцира ортостатична хипотония асоциирана със замаяност, тахикардия, а при някои пациенти синкоп, особено в периода на първоначално титриране на дозата (вж. точка 4.4).

⁵Изчисляването на честотата на тези нежелани реакции е направено само въз основа на данните от постмаркетинговия опит.

⁶Кръвна захар на гладно > 126 mg/dl (≥7,0 mmol/1) или след храна > 200 mg/dl (≥11,1 mmol/1) в поне един случай.

⁷Повишение степента на дисфагия с кветиапин спрямо плацебо е било наблюдавано само в клинични проучвания при биполярна депресия.

⁸Въз основа на >7% повишение на телесното тегло спрямо изходното. Наблюдава се предимно в началните седмици на лечението при възрастни.

⁹Най-често в остри, плацебо контролирани клинични проучвания с монотерапия за оценка на симптомите при прекратяване на лечението, са били наблюдавани следните симптоми на отнемане: безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замаяност и раздразнителност. Честотата на тези реакции е намаляла значително 1 седмица след прекратяване на лечението.

¹⁰Триглицериди ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (пациенти ≥18 години) или ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/1) (пациенти <18 години) в поне един случай.

¹¹Холестерол ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/1) (пациенти ≥18 години) или ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/1) (пациенти <18 години) в поне един случаи. Много често е било наблюдавано повишение на LDL холестерола >30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Средната промяна при пациентите, които са получили такова повишение е била 41,7 mg/dl £1,07 mmol/l).

¹²Вижте текста по-долу.

¹³Тромбоцити ≤100 х 10⁹/l в поне един случай.

¹⁴Въз основа на клинично проучване, съобщенията за нежелани реакции за повишени стойности на креатин фосфокиназата в кръвта не са били свързани с невролептичен малигнен синдром.

¹⁵Нива на пролакгин (пациенти > 18 години): >20 μg /1 (>869,56 pmol/1) мъже; >30 μg /1 (>1 304,34 pmol/1) жени по всяко време.

¹⁶Може да доведе до припадък.

¹⁷HDL холестерол: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) мъже; <50 mg/dl (1,282 mmol/1) жени по всяко време.

¹⁸Честота на пациенти, при които е било установена промяна на QT-интервала от <450 msec до

≥450 msec с ≥30 msec удължаване. В плацебо контролирани клинични проучвания с кветиапин, средната промяна и честотата на пациентите с клинично значими нива на промяната са били сходни между групите на кветиапин и плацебо.

¹⁹Промяна от >132 mmol/l до ≤132 mmol/l в поне един случай.

²⁰По време на лечението с кветиапин или скоро след спиране на терапията (вж. точки 4.4 и 5.1) са били съобщени случаи на суицидна идеация и суицидно поведение.

²¹Вижте точка 5.1

²²Във всички клинични проучвания, включително откритите продължения е било наблюдавано намаление на хемоглобина до ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) за мъжете и, ≤12 g/dL (7,45 mmol/1) за жени в поне един случаи сред 11% от пациентите с кветиапин. За тези пациентите средното максимално намаление на хемоглобина по което и да е време е било -1,50 g/dl.

²³Тези съобщения често са се появявали в комбинация с тахикардия, световъртеж, ортостатична хипотония и/или подлежащо сърдечно/респираторно заболяване.

²⁴Въз основа на промени от нормални изходни до потенциално клинично значими стойности по всяко време след началото, във всички клинични проучвания. Отклоненията в общия Т4, свободния Т4, общия ТЗ и свободния ТЗ са определени като <0,8 х ГГН (pmol/l и промяна на ТТХ е > 5 mIU/l по което и да е време.

²⁵Въз основа на повишената честота на повръщане при пациенти в старческа възраст (>65 години).

²⁶Въз основа на промяна в броя на неутрофилите от >=1,5 х 10⁹/l в началото до <0,5 х 10⁹/1 по което и да е време в хода на лечението и на базата на пациенти с тежка неутропения (<0,5 х 10⁹/l) и инфекция при всички клинични проучвания с кветиапин (вж. точка 4.4).

²⁷Въз основа на промяна от нормални изходни до потенциално клинично значими стойности по всяко време във всички клинични проучвания. Промените в еозинофилния брой са били дефинирани като >1 х 10⁹ клетки/1 по всяко време.

²⁸Въз основа на промяна от нормални изходни до потенциално клинично значими стойности по всяко време след изходните във всички клинични проучвания. Промяната в левкоцитния брой е определена като ≤ 3 х 10⁹ клетки/1 по всяко време.

²⁹Въз основа на съобщенията за метаболитен синдром от всички клинични проучвания с кветиапин.

³⁰При някои пациенти е било наблюдавано влошаване на повече от един метаболитен фактор на телесното тегло, кръвната захар и липидите (вж. точка 4.4).

³¹Вижте точка 4.6.

³²Може да се появят при или скоро след започване на лечението и да са свързани с хипотония и/или синкоп. Честота е определена от съобщенията за нежелани лекарствени реакции като брадикардия и свързани събития във всички клинични проучвания с кветиапин.

³³На база на едно ретроспективно нерандомизирано епидемиологично проучване

По време на употреба на невролептици са били съобщавани случаи на удължаване на QT- интервала, камерна аритмия, внезапна необяснима смърт, сърдечен арест и torsadesdepointes и се считат за характерни за класа ефекти.

Тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включващи синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (ТЕН), лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), са съобщавани като свързани с лечението с кветиапин.

Педиатрична популация

При деца и юноши трябва да се имат предвид същите нежелани реакции, описани по-горе за възрастни. Следващата таблица обобщава нежеланите лекарствени реакции, които се появяват в по-висока честота при деца и юноши (10 до 17-годишна възраст) отколкото при възрастни или НЛР, които не са били наблюдавани при възрастни.

Таблица 2 НЛР при деца и юноши, свързани с лечението с кветиапин, които се наблюдават с по-висока честота, отколкото при възрастни, или конто не са идентифицирани в популацията на възрастни пациенти

Честотата на нежеланите реакции е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).

¹ Нивата на пролактин (при пациенти под 18 години): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) мъже; >26 μg/l

(>1 130,428 pmol/l) жени по всяко време. По-малко от 1% от пациентите са имали повишение на

нивото на пролактина >100 μg/1.

²Въз основа на преминаване на горните клинично значими прагове (адаптирани от критериите на националния здравен институт) или повишение с >20mmHg за систолното артериално налягане или с >10mmHg за диастолното налягане по което и да е време в две остри (3-6 седмици) плацебо контролирани клинични проучвания при деца и юноши.

³Бележка: Честотата е в съответствие с наблюдаваната при възрастни, но раздразнителността може да се придружава от различни клинични ефекти при деца и юноши в сравнение с възрастни.

⁴Вижте точка 5.1.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Като цяло, съобщените признаци и симптоми се дължат на засилване на известните фармакологични ефекти на активното вещество, т.е. сънливост и седация, тахикардия, хипотония и антихолинергични ефекти.

Предозирането може да доведе до удължаване на QT-интервала, гърчове, епилептичен статус, рабдомиолиза, потискане на дишането, задържане на урина, обърканост, делириум и/или ажитация, кома или смърт. Пациенти с подлежащо сърдечно-съдово заболяване вероятно са с повишен риск от ефектите на предозиране (вж. точка 4.4 Ортостатична хипотония).

Няма специфичен антидот за кветиапин. В случаи на тежки прояви, трябва да се има предвид възможността за участие на няколко лекарства, препоръчват се интензивни грижи, включително осигуряване и поддържане на проходимост на дихателните пътища, адекватна оксигенация и вентилация и мониториране и поддържане на сърдечно-съдовата система.

Въз основа на литературни публикации, пациенти с делириум, ажитация и ясно изразен антихолинергичен синдром могат да бъдат лекувани с физостигмин, 1-2 mg (при непрекъснато наблюдение на ЕКГ). Това не се препоръчва като стандартно лечение поради потенциално отрицателното въздействие на физостигмин върху сърдечната проводимост. Физостигмин може да се използва, ако няма отклонения в ЕКГ. Не използвайте физостигмин в случай на аритмия, каквато и да е степен на сърдечен блок или разширение на QRS комплекса.

Тъй като предотвратяването на абсорбцията в случаи на предозиране не е проучено, при тежко отравяне може да е показано извършването на стомашна промивка, като е добре това да се направи в рамките на един час след поглъщането. Трябва да се обсъди и прилагането на активен въглен.

При предозиране с кветиапин рефрактерната хипотония трябва да се лекува с подходящи мерки, като интравенозно приложение на течности и/или симпатикомиметици. Да се избягват адреналин и допамин, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията в условията на кветиапин-индуцирана алфа блокада.

Непосредственото лекарско наблюдение и мониторирането на пациента трябва да продължи до възстановяването му.