Zeldox 20 mg capsules, hard

Зипразидон е показан за лечение на шизофрения при възрастни.

Зипразидон е показан за лечение на манийни или смесени епизоди с умерена тежест при биполярно разстройство при възрастни, деца и юноши на възраст от 10 до 17 години (не е установено предотвратяване на епизоди на биполярно разстройство - вж. точка 5.1).

Възрастни

Препоръчителната доза за лечение на остри епизоди на шизофрения и биполярна мания е 40 mg два пъти дневно по време на хранене. Дневната доза може да бъде коригирана впоследствие в зависимост от индивидуалното клинично състояние до максимална доза от 80 mg два пъти дневно. Ако е показано, максималната препоръчвана доза може да бъде достигната на третия ден от лечението.

От особена важност е да не се надвишава максималната доза, тъй като профилът на безопасност над 160

mg/ден не е потвърден и зипразидон се свързва с дозозависимо удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).

При поддържащото лечение на пациенти с шизофрения следва да бъде приложена най-ниската ефективна доза; в много случаи доза от 20 mg два пъти дневно може да е достатъчна.

Старческа възраст

Обикновено не е показана по-ниска начална доза, но тази възможност трябва да се има предвид при болни на възраст на и над 65 години, когато клиничните фактори го изискват.

Пациенти с бъбречно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се има предвид прилагането на по- ниски дози (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Биполярна мания

Препоръчителната доза при лечение на остър епизод на биполярна мания при педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години) е единична доза от 20 mg на ден 1, по време на хранене. След това зипразидон трябва да се приема по време на хранене в две отделни дневни дози и трябва да се титрира през 1 -2 седмици до прицелен диапазон от 120-160 mg/ден при пациенти с тегло ≥45 kg, или до прицелен диапазон от 60-80 mg/ден при пациенти с тегло <45 kg. Впоследствие дозировката трябва да бъде адаптирана въз основа на индивидуалното клинично състояние в диапазон от 80-160 mg/ден при пациенти с тегло ≥45 kg, или от 40-80 mg/ден при пациенти с тегло <45 kg. В клиничното проучване е позволена асиметрична дозировка, със сутрешни дози 20 mg или 40 mg по-ниски от вечерните дози (вж. точки 4.4, 5.1 и 5.2).

От особено значение е да не бъде надвишавана максималната доза, базирана на теглото, тъй като профилът на безопасност над максималната доза (160 mg/ден за деца ≥45 kg и 80 mg/ден за деца <45 kg) не е потвърден и зипразидон се асоциира с дозозависимо удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).

Шизофрения

Безопасността и ефикасността на зипразидон при педиатрични пациенти с шизофрения не са установени (вж. точки 4.4 и 5.1).

За перорално приложение.

Капсулите трябва да се приемат с храна и да се поглъщат цели, без да се дъвчат, чупят или отварят предварително, тъй като това може да повлияе абсорбцията на лекарството.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Анамнеза за удължен QT-интервал. Вроден синдром на удължения QT-интервал. Прекаран наскоро остър миокарден инфаркт. Декомпенсирана сърдечна недостатъчност. Сърдечни аритмии, лекувани с антиаритмични лекарствени продукти клас IA и клас III.

Съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала, като антиаритмични лекарства клас IA и клас III, арсениев триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (вж. точки 4.4 и 4.5).

За да се идентифицират пациентите, при които не се препоръчва лечение със зипразидон, е необходимо да се снеме анамнеза, включително и фамилна анамнеза и да се направи физикален преглед на болния (вж. точка 4.3).

QT-интервал

Зипразидон причинява леко до умерено дозозависимо удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.8 и 5.1).

Зипразидон не трябва да се прилага заедно с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Препоръчва се внимание при пациенти със сигнификантна брадикардия. Електролитни нарушения като хипокалиемия и хипомагнезиемия увеличават риска от малигнени аритмии и трябва да се коригират преди започване на лечението със зипразидон. Ако се лекуват пациенти със стабилно

сърдечно заболяване, трябва да се има предвид разчитане на ЕКГ преди започване на лечението.

Ако възникнат сърдечни симптоми като палпитации, вертиго, синкоп или припадъци, трябва да се има предвид възможността от малигнена сърдечна аритмия и да се направи оценка на сърдечния статус, включително ЕКГ. В случай, че QTc-интервалът е > 500 msec, се препоръчва спиране на лечението (вж. точка 4.3).

Налице са постмаркетингови съобщения за редки случаи на torsade de pointes при пациенти с множество препокриващи се рискови фактори, приемащи зипразидон.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на зипразидон при лечението на шизофрения при деца и юноши не са установени (вж. точка 5.1).

Злокачествен невролептичен синдром (ЗНС)

ЗНС е рядко, но потенциално фатално събитие, което се съобщава във връзка с приложението на антипсихотични лекарствени продукти, включително зипразидон. Овладяването на ЗНС трябва да включва незабавно прекратяване на лечението с всички антипсихотични лекарствени продукти.

Тежки кожни нежелани реакции

При експозиция на зипразидон се съобщава за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). DRESS се състои от комбинация от три или повече от следните: кожна реакция (като обрив или ексфолиативен дерматит), еозинофилия, фебрилитет, лимфаденопатия и едно или повече системни усложнения, като хепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит.

При експозиция на зипразидон се съобщават други тежки кожни нежелани реакци и като синдром на Стивънс-Джонсън.

Тежките кожни нежелани реакции понякога са фатални. Спрете приема на зипразидон, ако възникнат тежки кожни нежелани реакции.

Късна дискинезия

Има възможност след продължително лечение зипразидон да предизвика късна дискинезия и други късни екстрапирамидални синдроми. Известно е, че пациенти с биполярно разстройство са особено уязвими към тези симптоми. Това се наблюдава по-често при по-продължително лечение и с напредване на възрастта. Ако се появят признаци и симптоми на късна дискинезия, трябва да се има предвид намаляване на дозата или спиране на лечението със зипразидон.

Падания

Зипразидон може да предизвика сънливост, замаяност, постурална хипотония и нарушение на походката, които могат да доведат до падания. Трябва да се обръща особено внимание при лечение на пациенти с по-висок риск, както и да се обмисли по-ниска начална доза (напр. при лечение на пациенти в старческа възраст или при увредени пациенти.) (вж. точка 4,2).

Припадъци

Препоръчва се внимание при лечение на пациенти с анамнеза за припадъци.

Чернодробно увреждане

Липсва опит при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност и зипразидон трябва да се използва внимателно при тази група (вж. точки 4.2 и 5.2).

Лекарствени продукти, съдържащи лактоза

Тъй като капсулата съдържа помощното вещество лактоза (вж. точка 6.1), пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

ЗЕЛДОКС съдържа натрий

ЗЕЛДОКС съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула. Пациентите на диета с ниско съдържание на натрий трябва да бъдат информирани, че този лекарствен продукт практически не съдържа натрий.

Повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при пациенти с деменция

В рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с деменция е наблюдавано приблизително 3-кратно повишение на риска от мозъчно-съдови инциденти при приложението на някои атипични антипсихотици. Механизмът на това повишение не е известен. Повишен риск не може да бъде изключен за други антипсихотици или при други популации пациенти. ЗЕЛДОКС трябва да се прилага с внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.

Повишена смъртност при пациенти в старческа възраст с деменция

Данните от две големи обсервационни проучвания показват, че пациенти в старческа възраст, лекувани с антипсихотици, са с леко повишен риск от смърт и/или възможни мозъчно-съдов и нежелани събития, в сравнение с пациенти, които не са лекувани. Данните не са достатъчни, за да се направи точна оценка на степента на риск и причините, водещи до повишаването му.

ЗЕЛДОКС не е одобрен за лечение на поведенчески нарушения, свързани с деменция.

Венозен тромбоемболизъм

Съобщава се за случаи на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) при прием на антипсихотици. Тъй като при пациентите, лекувани с антипсихотици, често съществуват вече придобити рискови

фактори за развитие на ВТЕ, това налага идентифициране на всички възможни рискови фактори преди и по време на лечението със зипразидон и предприемане на съответните превантивни мерки.

Приапизъм

Съобщава се за случаи на приапизъм след употреба на антипсихотици, включително зипразидон. Както и при другите психотропни лекарства, тази нежелана реакция не е дозозависима и не корелира с продължителността на лечението.

Хиперпролактинемия

Зипразидон може да повиши стойностите на пролактин, също както и другите антагонисти на допаминовите D2 рецептори. След прилагане на вещества, повишаващи стойностите на пролактина, се съобщава за поява на нарушения като галакторея, аменорея, гинекомастия и импотентност. Продължителната хиперпролактинемия, когато е свързана с хипогонадизъм, може да доведе до понижаване на костната плътност.

Не са провеждани фармакокинетични и фармакодинамични проучвания между зипразидон и други лекарствени продукти, които удължават QT-интервала. Тъй като не може да се изключи адитивен ефект на зипразидон и тези лекарствени продукти, зипразидон не трябва да се прилага с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала, като антиаритмици клас IA или III, арсениев триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (вж. точка 4.3).

Не са провеждани проучвания при деца за взаимодействията на зипразидон с други лекарствени продукти.

Лекарствени продукти, повлияващи ЦНС/алкохол

Като се имат предвид основните ефекти на зипразидон, трябва да се подхожда внимателно, когато се приема в комбинация с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол.

Ефект на зипразидон върху други лекарствени продукти

In vivo проучване с декстрометорфан показва липса на забележимо инхибиране на CYP2D6 при плазмени концентрации 50% по-ниски от тези, които се получават след приложение на 40 mg зипразидон два пъти дневно. In vitro данни сочат, че зипразидон може да е умерен инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4. Малко вероятно е обаче, зипразидон да повлияе в клинично значима степен фармакокинетиката на лекарствени продукти, метаболизирани от тези изоензими на цитохром Р450.

Перорални контрацептиви - приемът на зипразидон не е довел до значима промяна във фармакокинетиката на естроген (етинилестрадиол, субстрат на CYP3A4) или прогестеронови компоненти.

Литий - едновременният прием на зипразидон не е показал ефект върху фармакокинетиката на лития. Тъй като зипразидон и литий се свързват с промени в сърдечната проводимост, комбинацията може да обуслови риска от фармакодинамични взаимодействия, включително аритмии. Въпреки това в контролирани клинични изпитвания комбинирането на зипразидон с литий не показва повишен клиничен риск, в сравнение с лечение само с литий.

Данните за съпътстващо лечение с тимостабилизатора карбамазепин са ограничени. Фармакокинетичното взаимодействие между зипразидон и валпроат е малко вероятно, поради липсата на общи метаболитни пътища за двете лекарства. В клинично проучване едновременният прием на зипразидон и валпроат е показал, че средните концентрации на валпроат са в границите на терапевтичния диапазон, в сравнение с валпроат, прилаган с плацебо.

Влияние на други лекарствени продукти върху зипразидон

Инхибиторът на CYP3A4 - кетоконазол (400 mg/ден), който е инхибитор и на гликопротеин P

(p-gp), е повишил серумните концентрации на зипразидон с <40%. Серумните концентрации на S-метил-дихидрозипразидон и зипразидон сулфоксид, са били увеличени респективно с 55% и 8% по време на очакваното Тmax на зипразидон. Не е било наблюдавано допълнително удължаване на QTc. Малко вероятно е промените във фармакокинетиката, поради едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори и зипразидон, да са клинично значими. Следователно не се изисква коригиране на дозата. In vitro данни и данни от проучвания при животни предполагат, че зипразидон може би е субстрат на гликопротеин Р (p-gp). Значението на тези данни in vivo при хора е неизвестно.Тъй като зипразидон е субстрат на CYP3A4 и индуцирането на CYP3A4 и p-gp е свързано, едновременният прием с индуктори на CYP3A4 и p-gp, като карбамазепин, рифампицин и жълт кантарион, може да причини понижаване на концентрациите на зипразидон.

Терапия с карбамазепин, 200 mg два пъти дневно в продължение на 21 дни е довела до намаление с около 35% на експозицията на зипразидон.

Антиациди - многократният прием на антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или циметидин не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на зипразидон при прием на зипразидон след хранене.

Серотонергични лекарствени продукти

В изолирани случаи има съобщения за серотонинов синдром, свързан във времето с терапевтичната употреба на зипразидон в комбинация с други серотонергични лекарствени продукти като селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs) (вж. точка 4.8). Симптомите на серотонинов синдром могат да включват объркване, възбуда, треска, изпотяване, атаксия, хиперрефлексия, миоклонус и диария.

Свързване с плазмените протеини

Зипразидон екстензивно се свързва с плазмените протеини. In vitro свързването на зипразидон с протеините в плазмата не се повлиява от варфарин или пропранолол, две лекарства с висок свързващ афинитет към протеините. Също така зипразидон не повлиява свързването на тези лекарства в човешката плазма. Следователно възможността за лекарствени взаимодействия със зипразидон, поради изместване от плазмените протеини, е малко вероятна.

Проучванията за репродуктивна токсичност показват неблагоприятни ефекти върху репродуктивния процес при дози, свързани с токсичност и/или седиране на майката. Няма данни за тератогенен ефект (вж. точка 5.3).

Не са провеждани проучвания при бременни жени. Тъй като опитът при хора е ограничен, приложението на зипразидон по време на бременност не се препоръчва, освен ако очакваната полза за майката надвишава възможния риск за плода.

Общи ефекти на антипсихотиците

Новородените, изложени на антипсихотици (включително зипразидон) по време на третия триместър на бременността са с риск от поява на нежелани реакции, включително екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане, които могат да варират по тежест и продължителност след раждането. Има съобщения за възбуда, хипертонус, хипотонус, тремор, сънливост, респираторен дистрес и нарушения на храненето. Ето защо е необходимо внимателно мониториране на новородените. ЗЕЛДОКС не бива да се прилага по време на бременност, освен ако не е изрично необходимо. Ако е необходимо спиране на лечението по време на бременността, то това не трябва да става изведнъж.

Няма подходящи и добре контролирани проучвания при кърмещи жени. Доклад от един случай показва, че зипразидон се открива в кърмата. Пациентките трябва да бъдат посъветвани да не

кърмят, ако получават зипразидон. Ако се налага лечение, кърменето трябва да се преустанови.

Няма подходящи и добре контролирани проучвания при жени и мъже с експозиция на зипразидон.

Контрацепция

Жените с детероден потенциал, получаващи зипразидон, трябва да бъдат посъветвани да използват подходящ метод за контрацепция.

Зипразидон може да причини сомнолентност и може да повлияе върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, за които е вероятно да шофират или работят с машини, трябва да бъдат предупредени.

Зипразидон в перорална форма е прилаган в клинични проучвания (вж. точка 5.1) на около 6 500 възрастни. Най-честите нежелани лекарствени реакции в клинични проучвания за шизофрения са били безсъние, сънливост, главоболие и възбуда. В клинични проучвания за биполярна мания най-честите нежелани лекарствени реакции са били седация, главоболие и сънливост.

Таблицата по-долу съдържа нежелани лекарствени реакции, базирани на контролирани проучвания при шизофрения и биполярна мания.

Всички нежелани лекарствени реакции са изброени по клас и честота: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нежеланите реакции, изброени по-долу, могат също да бъдат асоциирани със съществуващо заболяване и/или съпътстващо лечение.

В краткосрочни и дългосрочни клинични проучвания със зипразидон при шизофрения и биполярна мания честотата на тонично-клонични припадъци и хипотония е била нечеста, възникваща при под 1% от лекуваните със зипразидон пациенти.

Зипразидон причинява леко до средно изразено дозозависимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 5.1). В клиничните проучвания при шизофрения удължаване с 30 до 60 msec е наблюдавано при 12,3% (976/7 941) от електрокардиограмите на лекувани със зипразидон пациенти и при 7,5% (73/975) от електрокардиограмите на пациенти на плацебо. Удължаване с > 60 msec е наблюдавано при 1,6% (128/7 941) и 1,2% (12/975) от електрокардиограмите съответно на пациенти, лекувани със зипразидон и с плацебо. Честотата на удължаване на QTc интервала над 500 msec е била 3 от общо 3 266 (0,1%) при пациентите, лекувани със зипразидон и 1 от общо 538 (0,2%) при пациентите на плацебо. Сравними резултати са наблюдавани в клиничните проучвания за биполярна мания.

В дългосрочните проучвания при шизофрения, в които зипразидон е прилаган като поддържаща терапия, нивата на пролактин при пациенти, лекувани със зипразидон, в някои случаи са били повишени, но при повечето пациенти са се връщали до нормални стойности без прекъсване на лечението. В допълнение, потенциалните клинични изяви (напр. гинекомастия и нарастване на гърдите) са били редки.

Педиатрична популация

В плацебо-контролирано проучване при пациенти с биполярно разстройство (възраст 10- 17 години), най-честите нежелани реакции (с честота на съобщаване > 10%), са седация, сънливост, главоболие, умора, гадене, замаяност, повръщане, намален апетит и екстрапирамидно разстройство. В плацебо-контролирано проучване при пациенти с шизофрения (възраст 13-17 години), най-честите нежелани реакции (с честота на съобщаване > 10%), са сънливост и екстрапирамидно разстройство. Профилът на безопасност на зипразидон при педиатрична популация като цяло е подобен на профила при възрастни. Въпреки това при педиатрични пациенти е наблюдавана висока честота на седация и сънливост.

Зипразидон се свързва с леко до средно дозозависимо удължаване на QT-интервала в педиатричните клинични изпитвания, подобно на това, наблюдавано при популацията на възрастни. Тонично-клонични припадъци и хипотония не са докладвани в плацебо- контролирани педиатрични клинични изпитвания при биполярно разстройство.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев“ № 6, София 1303, тел. +359 2 8903 417, www.bda.bg.

Опитът със зипразидон при предозиране е ограничен. Най-голямото потвърдено еднократно поглъщане на зипразидон е 12 800 mg. В този случай са били съобщени екстрапирамидни симптоми и QTc интервал от 446 msec (без сърдечни последствия). По принцип, най-често съобщаваните симптоми след предозиране са екстрапирамидни симптоми, безсъние, тремор и тревожност.

Възможността за притъпена чувствителност, припадъци или дистонични реакции в областта на главата и врата след предозиране може да създаде риск от аспирация при индуциран емезис. Незабавно трябва да се започне с мониториране на сърдечно-съдовата функция и трябва да се предвиди продължително елекгрокардиографско мониториране, за да се открият възможни аритмии. Няма специфичен антидот на зипразидон.