Otulfi 45 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкина, ATC код: L04AC05

Otulfi е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Устекинумаб е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се свързва със специфичност към общата протеинова субединица p40 на човешките цитокини интерлевкин (IL)-12 и IL-23. Устекинумаб потиска биоактивността на човешките IL-12 и IL-23, като предотвратява свързването на p40 с IL-12Rβ1 рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки. Устекинумаб не може да се свърже с IL-12 или с IL-23, които вече са свързани с IL-12Rβ1 рецептори по клетъчната повърхност. Следователно е малко вероятно устекинумаб да участва в комплемент- или антитяло-медиираната цитотоксичност на клетките с рецептори за IL-12 и/или IL-23. IL-12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген-представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки и двата цитокина участват в имунните функции; IL-12 стимулира естествените клетки убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, IL-23 индуцира пътя на Т 17 хелперите (Th17). Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 обаче се свързва с имунномедиирани заболявания като псориазис, псориатичен артрит и болест на Crohn и улцерозен колит.

Чрез свързване на общата субединица р40 на IL-12 и IL-23 устекинумаб може да оказва своите клинични ефекти при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит чрез

прекъсване на пътищата на Th1 и Th17 цитокини, които са в основата на патологията на тези заболявания.

При пациенти с болест на Crohn лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително C-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което след това се поддържа през цялата поддържаща фаза. CRP е оценен по време на продължението на проучването и намаленията, наблюдавани по време на поддържащата фаза, обикновено се запазват до 252 седмица.

При пациенти с улцерозен колит лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин, по време на индукционната фаза, което се поддържа през поддържащата фаза и продължението на проучването до седмица 200.

Имунизации

По време на дългосрочното продължение на проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2), възрастните пациенти, лекувани с устекинумаб за най-малко 3,5 години, са дали антитяло-отговори на пневмококови полизахаридни ваксини и ваксини срещу тетанус, сходни с тези при контролната група пациенти, получаващи несистемно лечение на псориазис. Сходен процент от възрастните пациенти, лекувани с устекинумаб и тези в контролната група, са развили защитни нива на антипневмококови и антитетанични антитела, и титрите на антителата им са сходни.

Клинична ефикасност

Плаков псориазис (възрастни пациенти)

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 1 996 пациенти в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с умерен до тежък плаков псориазис, кандидати за фототерапия или системна терапия. Освен това в едно рандомизирано, активно контролирано проучване със заслепен оценител е сравнено действието на устекинумаб и етанерцепт при пациенти с умерен до тежък плаков псориазис, които не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към циклоспорин, МТХ или ПУВА терапия.

В проучване при псориазис 1 (PHOENIX 1) са оценени 766 пациенти. 53% от тях не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към друга системна терапия.

Пациентите, рандомизирани за лечение с устекинумаб, са приели дози от 45 mg или 90 mg в седмици 0 и 4 и са продължили да приемат същата доза на всеки 12 седмици. Пациентите, рандомизирани за лечение с плацебо в седмици 0 и 4, са преминали към лечение с устекинумаб (45 mg или 90 mg) в седмици 12 и 16, след което са продължили да приемат същата доза на всеки 12 седмици. Пациенти, първоначално рандомизирани за лечение с устекинумаб, които са достигнали ниво на повлияване 75 по индекса за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) (подобрение по PASI от минимум 75% в сравнение с изходните стойности) в седмици 28 и 40, са повторно рандомизирани за лечение с устекинумаб на всеки 12 седмици или с плацебо (т.е. оттегляне от терапията). Пациентите, повторно рандомизирани за лечение с плацебо в седмица 40, са възобновили терапията с устекинумаб в първоначалната си схема на дозиране, след като подобрението им по PASI в седмица 40 е намаляло с минимум 50%. Всички пациенти са проследени за период до 76 седмици след първото приложение на изследваното лечение.

В проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2) са оценени 1 230 пациенти. 61% от тях не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към друга системна терапия. Пациентите, рандомизирани за лечение с устекинумаб, са приели дози от 45 mg или 90 mg в седмици 0 и 4, последвани от допълнителна доза в седмица 16.

Пациентите, рандомизирани за лечение с плацебо в седмици 0 и 4, са преминали към лечение с устекинумаб (45 mg или 90 mg) в седмици 12 и 16. Всички пациенти са проследени за период до 52 седмици след първото приложение на изследваното лечение.

В проучване при псориазис 3 (ACCEPT) са оценени 903 пациенти с умерен до тежък псориазис, които не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към друга системна терапия. Сравнена е ефикасността на устекинумаб с тази на етанерцепт и е оценена безопасността на устекинумаб и етанерцепт. По време на 12-седмичната активно контролирана част от проучването пациентите са рандомизирани да приемат етанерцепт (50 mg два пъти седмично), устекинумаб 45 mg в седмици 0 и 4 или устекинумаб 90 mg в седмици 0 и 4.

Изходните характеристики на заболяването са принципно последователни във всички групи на лечение в проучване при псориазис 1 и 2 с медиана на PASI скора на изходно ниво от 17 до 18, с медиана на телесна повърхност (BSA) на изходно ниво ≥ 20 и с медиана на дерматологичен индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) в границите от 10 до 12.

Близо една трета (проучване при псориазис 1) и една четвърт (проучване при псориазис 2) от пациентите имат псориатичен артрит (PsA). Подобна тежест на заболяването се наблюдава и при проучване при псориазис 3.

Първичната крайна точка в тези проучвания е съотношението на пациентите, достигнали ниво на повлияване по PASI 75 спрямо изходните стойности в седмица 12 (вж. таблици 5 и 6).

Таблица 5. Обобщение на клиничното повлияване в проучване при псориазис 1 (PHOENIX 1) и проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2)

a p < 0,001 за устекинумаб 45 mg или 90 mg в сравнение с плацебо (РВО)

б ООЛ = Обща оценка на лекаря

Таблица 6 Обобщение на клиничното повлияване в проучване при псориазис 3 (ACCEPT) на седмица 12

а p < 0,001 за устекинумаб 45 mg или 90 mg в сравнение с етанерцепт.

б p = 0,012 за устекинумаб 45 mg в сравнение с етанерцепт.

В проучване при псориазис 1 поддържането на PASI 75 е значително по-високо при продължително лечение, в сравнение с това при оттегляне от лечението (p < 0,001). Подобни резултати се наблюдават при всяка доза устекинумаб. На 1-вата година (седмица 52) 89% от пациентите, повторно рандомизирани за поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75, в сравнение с 63% от пациентите, повторно рандомизирани за плацебо (оттегляне от лечението) (p < 0,001). На 18-тия месец (седмица 76) 84% от пациентите, повторно рандомизирани за поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75, в сравнение с 19% от пациентите, повторно рандомизирани за плацебо (оттегляне от лечението). На 3-та година (седмица 148), 82% от пациентите, повторно рандомизирани за поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75. На 5-та година (седмица 244) 80% от пациентите, повторно рандомизирани на поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75.

При пациентите, повторно рандомизирани за плацебо, които отново са преминали към първоначалната си схема на лечение с устекинумаб след загубата на ≥ 50% подобрение по PASI, 85% са възстановили повлияването по PASI 75 в рамките на 12 седмици след възобновяване на терапията.

В проучване при псориазис 1 в седмица 2 и седмица 12 се наблюдава значително подобрение спрямо изходните стойности на DLQI във всяка от групите на лечение с устекинумаб в сравнение с плацебо.

Подобрението се запазва до седмица 28. Подобно значително подобрение се наблюдава в

проучване при псориазис 2 в седмици 4 и 12, което се запазва до седмица 24. В проучване при псориазис 1 подобренията в нокътния псориазис (индекс за тежестта на нокътен псориазис), в общата оценка на физическото и емоционалното състояние по SF-36 и във визуално-аналоговата скала за определяне на стойността на болката при сърбеж (VAS) също са значителни при всяка група на лечение с устекинумаб в сравнение с плацебо. В проучване при псориазис 2 клиничната скала за тревожност и депресия (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) и въпросникът за работни ограничения (Work Limitations Questionnaire, WLQ) също показват значително подобрение във всяка от групите на лечение с устекинумаб в сравнение с плацебо.

Псориатичен артрит (PsA) (възрастни пациенти)

Доказано е, че устекинумаб подобрява признаците и симптомите, физическото състояние и свързаното със здравето качество на живот и намалява степента на прогресия на периферното ставно увреждане при възрастни пациенти с активен PsA.

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 927 пациенти в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с активен PsA (≥ 5 подути стави и ≥ 5 болезнени стави) въпреки употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) или модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Пациентите в тези проучвания са имали поставена диагноза PsA най-малко от 6 месеца. Включени са пациенти с всякакъв подтип на PsA, включително полиартикуларен артрит без данни за ревматоидни възли (39%), спондилит с периферен артрит (28%), асиметричен периферен артрит (21%), с участие на дистална интерфалангеална става (12%) и инвалидизиращ артрит (0,5%). Над 70% и 40% от пациентите в двете проучвания са имали съответно ентезит и дактилит на изходно ниво. Пациентите са рандомизирани да получат лечение с устекинумаб 45 mg, 90 mg, или плацебо подкожно на седмици 0 и 4, последвани от прилагане на всеки 12 седмици (q12w). Приблизително 50% от пациентите са продължили на постоянна доза MTX (≤ 25 mg/седмица).

В PsA проучване 1 (PSUMMIT I) и PsA проучване 2 (PSUMMIT II), съответно 80% и 86% от пациентите, са били лекувани с DMARD. В проучване 1 не е било позволено предишно лечение с антагонист на тумор-некротизиращ фактор алфа (TNF)α. В проучване 2, повечето пациенти (58%, n = 180) са били лекувани с едно или повече анти-TNFα средство(а), като от тях над 70% са преустановили своето анти-TNFα лечение, поради липса на ефикасност или непоносимост, по всяко време.

Признаци и симптоми

Лечението с устекинумаб води до значителни подобрения в измерителите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 24. Първичната крайна точка е процентът на пациентите, постигнали отговор 20 по критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) на седмица 24. Основните резултати за ефикасност са представени в таблица 7 по-долу.

Таблица 7 Брой на пациентите, постигнали клиничен отговор при псориатичен артрит Проучване 1 (PSUMMIT I) и Проучване 2 (PSUMMIT II) на седмица 24

a p < 0,001

б p < 0,05

в p = NS

г Брой пациенти с ≥ 3% BSA засегната псориатична кожа на изходно ниво

ACR 20, 50 и 70 отговори продължават да се подобряват или се поддържат до седмица 52 (PsA Проучване 1 и 2) и седмица 100 (PsA Проучване 1). В PsA Проучване 1, ACR 20 отговори на

седмица 100 са постигнати при 57% и 64%, съответно за 45 mg и 90 mg. В PsA Проучване 2,

ACR 20 отговори на седмица 52 са постигнати при 47% и 48%, съответно за 45 mg и 90 mg.

Процентът на пациентите, постигнали отговор по модифицирани PsA критерии на отговор (PsA response criteria, PsARC) също е значително по-голям при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 24. Отговори PsARC се поддържат по време на седмици 52 и 100. По-голям процент от пациентите, лекувани с устекинумаб, които са имали спондилит с периферен артрит като основна диагноза, показват 50 и 70 процентно подобрение в скора по Бат индекс за активност на заболяването при анкилозиращ спондилит (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) в сравнение с плацебо на седмица 24.

Отговорите, наблюдавани при групите, лекувани с устекинумаб, са сходни при пациентите, които получават или не получават съпътстващо MTX и се поддържат по време на седмици 52 и

100. Пациентите, лекувани преди това с анти-TNFα средства, които са получили устекинумаб, са постигнали по-голям отговор на седмица 24 в сравнение с пациентите, получавали плацебо (ACR 20 отговор на седмица 24 за 45 mg и 90 mg е съответно 37% и 34% в сравнение с плацебо 15%; р < 0,05) и отговорите се поддържат по време на седмица 52.

При пациенти с ентезит и/или дактилит на изходно ниво, при PsA Проучване 1 се наблюдава значимо подобрение в скороветe за ентезит и дактилит при групите на устекинумаб в сравнение с плацебо на седмица 24. В PsA Проучване 2 се наблюдава значимо подобрение в скора за ентезит и числено подобрение (не е статистически значимо) в скора за дактилит при групата на устекинумаб 90 mg в сравнение с плацебо на седмица 24. Подобренията в скора за ентезит и в скора за дактилит са поддържани по време на седмици 52 и 100.

Радиографски отговор

Структурно увреждане в двете ръце и краката се изразява като промяна спрямо изходното ниво в общия van der Heijde-Sharp скор (vdH-S скор), модифициран за PsA чрез добавяне на дисталните интерфалангеални стави на ръцете. Проведен е предварително дефиниран интегриран анализ на комбинирани данни от 927 пациенти в двете PsA Проучвания 1 и 2.

Устекинумаб показва статистически значимо намаление в степента на прогресия на структурното увреждане в сравнение с плацебо, измерено чрез промяна спрямо изходното ниво до 24 седмица в общия модифициран vdH-S скор (среден ± SD скор е 0,97 ± 3,85 в групата на плацебо, в сравнение с 0,40 ± 2,11 и 0,39 ± 2,40 при съответно устекинумаб групи 45 mg

(p < 0,05) и 90 mg (p < 0,001). Този ефект се дължи на PsA Проучване 1. Ефектът се счита за доказан, независимо от съпътстващото приложение на MTX и се поддържа по време на седмици 52 (интегриран анализ) и 100 (PsA Проучване 1).

Физическо състояние и свързано със здравето качество на живот

Пациенти, лекувани с устекинумаб, са показали значително подобрение на физическото състояние, както е оценено по индекса за инвалидност от въпросника за оценка на здравето (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI) на седмица 24. Процентът на пациентите, постигнали клинично значимо ≥ 0,3 подобрение на HAQ-DI скора спрямо изходните стойности, също е значително по-голям при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо. Подобрение на HAQ-DI скор спрямо изходното ниво се поддържа по време на седмици 52 и 100.

Има значително подобрение в DLQI скоровете при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 24, което се поддържа по време на седмици 52 и 100. В PsA Проучване 2 има значително подобрение в скоровете за функционална оценка на терапията за хронично заболяване - умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 24. Процентът на пациентите, достигнали клинично значимо подобрение на умората (4 точки по FACIT-F) също е значително по-голям при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо. Подобренията на FACIT-F скор се поддържат по време на седмица 52.

Болест на Crohn

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, с Индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 и ≤ 450). Програмата за клинично разработване се състои от две 8-седмични проучвания с интравенозна индукция (UNITI-1 и UNITI-2), последвани от 44-седмично рандомизирано проучване с подкожно приложение на поддържаща доза (IM-UNITI), представляващи 52-седмична терапия.

Проучванията с индукция включват 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640) пациенти. Първичната крайна точка за двете индукционни проучвания е процентът на участниците с клиничен отговор (определен като намаление на CDAI скора с ≥ 100 точки) на седмица 6. Данните за ефикасност се събират и анализират до седмица 8 за двете проучвания.

Съпътстващото приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори, аминосалицилати и антибиотици е разрешено и 75% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства. В двете проучвания пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната доза от приблизително 6 mg/kg в зависимост от телесното тегло (вж. точка 4.2 на КХП на Otulfi 130 mg концентрат за инфузионен разтвор), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Пациентите в UNITI-1 са лекувани неуспешно или имат непоносимост към предшестваща анти-TNFα терапия. Приблизително 48% от пациентите са лекувани неуспешно с 1 предшестваща анти-TNF α терапия, а 52% са лекувани неуспешно с 2 или 3 предшестващи анти-TNFα терапии. В това проучване 29,1% от пациентите имат недостатъчен начален отговор (първични нереспондери), 69,4% са се повлияли, но са престанали да се повлияват (вторични

нереспондери), а 36,4% имат непоносимост към анти-TNFα терапии.

Пациентите в UNITI-2 са лекувани неуспешно най-малко с една конвенционална терапия, включително кортикостероиди или имуномодулатори, като или не са лекувани досега с анти-TNF-α терапия (68,6%), или са получавали преди това анти-TNFα терапия, но тя е била неуспешна (31,4%).

В двете UNITI-1 и UNITI-2 значимо по-голям процент от пациентите в групата, лекувана с устекинумаб, са с клиничен отговор и ремисия в сравнение с плацебо (Таблица 8). Клиничният отговор и ремисията са значими още на седмица 3 при пациентите, лекувани с устекинумаб, и те продължават да се подобряват до седмица 8. В тези проучвания с индукция ефикасността е по-висока и се поддържа по-добре в групата с доза в зависимост от телесното тегло, в сравнение с групата с доза 130 mg и поради това при интравенозна индукция се препоръчва дозирането в зависимост от телесното тегло.

Таблица 8: Индукция на клиничен отговор и ремисия в UNITI-1 и UNITI 2

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

70-точковият отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 70 точки

* Неуспех на анти-TNFα терапия

** Неуспех на конвенционалната терапия

a p < 0,001

б p < 0,01

В проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) са оценени 388 пациенти, които достигат

100-точков клиничен отговор на седмица 8 от индукцията с устекинумаб в проучвания UNITI-1 и UNITI-2. Пациентите са рандомизирани на схема на поддържащо лечение с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб през 8 седмици, 90 mg устекинумаб през 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вж. точка 4.2).

Значимо по-голям процент пациенти в групите, лекувани с устекинумаб, поддържат клинична ремисия и отговор на седмица 44 в сравнение с групата на плацебо (вж. Таблица 9).

Таблица 9: Поддържане на клиничния отговор и ремисия в IM-UNITI (седмица 44; 52 седмици от започване с индукционната доза)

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

* Групата на плацебо се състои от пациенти, които са се повлияли от устекинумаб и са рандомизирани да получават плацебо в началото на поддържащата терапия.

† Пациенти, които имат 100-точков клиничен отговор към устекинумаб в началото на поддържащата терапия

‡ Пациенти, които не са се повлияли от конвенционалната терапия, но не анти-TNFα терапия

§ Пациенти, които са рефрактерни или имат непоносимост към анти-TNFα терапия

a p < 0,01

б p < 0,05

в номинално значима (p < 0,05)

В IM-UNITI 29 от 129 пациенти не поддържат отговора към устекинумаб при приложение през

12 седмици и е позволено коригиране на дозата така, че да получават устекинумаб през 8 седмици. Загубата на отговор е определена като CDAI скор ≥ 220 точки и ≥ 100 точки

повишение спрямо изходния CDAI скор. При тези пациенти клинична ремисия се постига при 41,4% от пациентите 16 седмици след коригиране на дозата.

Пациентите, които не са постигнали клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 от проучванията с индукция UNITI-1 и UNITI-2 (476 пациенти), са включени в нерандомизираната част от проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) и са получили подкожна инжекция с устекинумаб 90 mg по това време. След осем седмици 50,5% от пациентите са постигнали клиничен отговор и са продължили да получават поддържаща терапия през 8 седмици. Повечето от тези пациенти с продължителна поддържаща терапия поддържат отговор (68,1%) и постигат ремисия (50,2%) на седмица 44, като процентът им е подобен на този при пациентите, които първоначално са се повлияли от индукция с устекинумаб.

От 131 пациенти, които са се повлияли от индукция с устекинумаб и са рандомизирани в групата на плацебо в началото на проучването с поддържаща терапия, 51 впоследствие са загубили отговора си и са получили 90 mg устекинумаб подкожно през 8 седмици. Повечето от пациентите, загубили отговора си и подновили лечението с устекинумаб, са го направили в рамките на 24 седмици от индукционната инфузия. От тези 51 пациенти 70,6% постигат клиничен отговор и 39,2% постигат клинична ремисия 16 седмици след получаването на първата подкожна доза устекинумаб.

В IM-UNITI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. При всичките 567 пациенти, включени на и лекувани с устекинумаб в продължението на проучването, клиничната ремисия и отговорът обикновено се поддържат до седмица 252, както при болните с неуспех на TNF-терапиите, така и при пациентите с неуспех на конвенционалните терапии.

Не са установени нови съображения, свързани с безопасността, в продължението на това проучване до 5 години на лечение при пациенти с болест на Crohn.

Ендоскопия

Външният вид на лигавицата е оценен ендоскопски при 252 пациенти с подходяща изходна ендоскопска активност на заболяването в едно подпроучване. Първичната крайна точка е промяна от изходното ниво на Опростения ендоскопски скор при болест на Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), съставен скор от 5 илео-колонни сегмента за наличие/размер на язвите, процент на лигавичната повърхност, покрита от язви, процент на лигавичната повърхност, засегната от други лезии, и наличие/вид на

стесняванията/стриктурите. На седмица 8, след единична интравенозна индукционна доза, промяната в SES-CD скора е по-голяма в групата на устекинумаб (n = 155, средна промяна

= -2,8) отколкото в групата на плацебо (n = 97, средна промяна = -0,7, p = 0,012).

Повлияване на фистулите

В една подгрупа пациенти с дрениращи фистули на изходно ниво (8,8%; n = 26), фистулите на 12/15 (80%) от лекуваните с устекинумаб пациенти се повлияват в продължение на 44 седмици (определено като ≥ 50% намаление от изходно ниво в проучването с индукция на броя на дрениращите фистули) в сравнение с 5/11 (45,5%) с плацебо.

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено посредством Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросници SF-36. На седмица 8 пациентите, получаващи устекинумаб, показват статистически значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор и на SF-36 Mental Component Summary Score в UNITI-1 и UNITI-2 и на SF-36 Physical Component Summary Score в UNITI-2 в сравнение с плацебо. В проучването IM-UNITI до седмица 44 тези подобрения обикновено се поддържат по-добре при лекувани с устекинумаб пациенти в сравнение с плацебо. Подобрението на качеството на живот, свързано със здравето, обикновено се поддържа през цялото продължение до седмица 252.

Улцерозен колит

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (скор по Mayo от 6 до 12; ендоскопски субскор ≥ 2). Програмата за клинично разработване се състои от едно проучване с интравенозна индукция (наричано UNIFI-I) с лечение до 16 седмици, последвано от 44-седмично рандомизирано проучване с подкожно приложение на поддържаща терапия след оттегляне (наричано UNIFI-M), което представлява най-малко 52 седмици терапия.

Резултатите за ефикасност, представени за UNIFI-I и UNIFI-M, се основават на централен преглед на ендоскопиите.

UNIFI-I включва 961 пациенти. Първичната крайна точка за индукционното проучване е процентът на участниците в клинична ремисия на седмица 8. Пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно приложение на препоръчителната доза, разпределена по категории, от приблизително 6 mg/kg (вж. Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза от 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Съпътстващите дози перорални кортикостероиди, имуномодулатори и аминосалицилати са разрешени и 90% от пациентите продължават да получават поне едно от тези лекарства.

Включените пациенти трябва да са били лекувани неуспешно с конвенционална терапия (кортикостероиди или имуномодулатори) или с най-малко един биологичен продукт (антагонист на TNFα и/или ведолизумаб). 49% от пациентите са били лекувани неуспешно с конвенционална терапия, но не и с биологичен продукт (от които 94% не са били лекувани досега с биологични продукти). 51% от пациентите са били лекувани неуспешно с биологичен продукт или са имали непоносимост към биологичен продукт. Приблизително 50% от пациентите са били лекувани неуспешно с най-малко 1 предходна анти-TNFα терапия (от които 48% са първични нереспондери), а 17% са били лекувани неуспешно с най-малко 1 анти-TNFα терапия и ведолизумаб.

В UNIFI-I значимо по-голям процент от пациентите са в клинична ремисия в групата, лекувана с устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 8 (Таблица 10). Още на седмица 2, най-ранната планирана визита в проучването, и при всяка следваща визита, по-голям процент от пациентите на устекинумаб нямат ректално кървене или постигат нормална честота на изхожданията в сравнение с пациентите на плацебо. Значими разлики в частичния скор по Mayo и симптоматичната ремисия се наблюдават между устекинумаб и плацебо още на

седмица 2.

Ефикасността е по-висока в групата с доза, разпределена по категории (6 mg/kg), в сравнение с групата с доза 130 mg по отношение на избрани крайни точки и затова разпределеното по категории дозиране е препоръчителната интравенозна индукционна доза.

Таблица 10: Резюме на основните резултати за ефикасност в UNIFI-I (седмица 8)

£ Инфузионна доза устекинумаб с използване на дозов режим според телесното тегло, посочен в Таблица 1.

* Клиничната ремисия е дефинирана като скор по Mayo ≤2 точки, без индивидуален субскор > 1.

§ Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво в скора по Mayo с ≥30% и ≥3 точки, със или намаление спрямо изходното ниво в субскора за ректално кървене ≥1, или субскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Заздравяването на лигавицата е дефинирано като ендоскопски субскор по Mayo 0 или 1.

‡ Симптоматичната ремисия е дефинирана като субскор по Mayo за честота на изхожданията 0 или 1 и субскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинираната симптоматична ремисия и заздравяване на лигавицата е дефинирана като субскор за честота на изхожданията 0 или 1, субскор за ректално кървене 0 и ендоскопски субскор 0 или 1.

а p < 0,001

б Номинално значимо (p < 0,001)

в Номинално значимо (p < 0,05)

UNIFI-M оценява 523 пациенти, които са постигнали клиничен отговор след еднократно интравенозно приложение на устекинумаб в UNIFI-I. Пациентите са рандомизирани да получат схема на поддържащо лечение с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб на всеки 8 седмици, 90 mg устекинумаб на всеки 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща дозировка вижте точка 4.2 от КХП на Otulfi инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка или КХП на Otulfi инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка).

Значимо по-голям процент пациенти са в клинична ремисия и в двете групи, лекувани с устекинумаб, в сравнение с групата на плацебо на седмица 44 (вж. Таблица 11).

Таблица 11: Резюме на основните мерки за ефикасност в UNIFI-M (седмица 44; 52 седмици от започване на индукционната доза)

* След отговор към IV устекинумаб.

** Клиничната ремисия е дефинирана като скор по Mayo ≤2 точки, без индивидуален субскор > 1.

§ Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво в скора по Mayo с ≥30% и ≥3 точки, със или намаление спрямо изходното ниво в субскора за ректално кървене ≥1, или субскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Заздравяването на лигавицата е дефинирано като ендоскопски субскор по Mayo 0 или 1.

£ Поддържането на клиничната ремисия до седмица 44 е дефинирано като пациенти в клинична ремисия до седмица 44 сред пациентите в клинична ремисия на изходно ниво на поддържащата терапия.

€ Клиничната ремисия без кортикостероиди е дефинирана като пациенти в клинична ремисия, които не получават кортикостероиди на седмица 44.

‖ Трайната ремисия е дефинирана като частична ремисия по Mayo при ≥80% от всички визити преди седмица 44 и частична ремисия по Mayo при последната визита (седмица 44).

‡ Симптоматичната ремисия е дефинирана като субскор по Mayo за честота на изхожданията 0 или 1 и субскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинираната симптоматична ремисия и заздравяване на лигавицата е дефинирана като субскор за честота на изхожданията 0 или 1, субскор за ректално кървене 0 и ендоскопски субскор 0 или 1.

a p < 0,001

б p < 0,05

в Номинално значимо (p < 0,001) г Номинално значимо (p < 0,05) д Нестатистически значимо

Благоприятният ефект на устекинумаб върху клиничния отговор, заздравяването на лигавицата и клиничната ремисия се наблюдава при индукцията и при поддържащата терапия както при пациенти, лекувани неуспешно с конвенционална терапия, но не и с биологична терапия, така и при пациенти, лекувани неуспешно с най-малко една предходна терапия с антагонист на TNFα, включително при пациенти с първичен неотговор към терапия с антагонист на TNFα. Благоприятен ефект се наблюдава също и при индукцията при пациенти, лекувани неуспешно с най-малко една предходна терапия с антагонист на TNFα и ведолизумаб, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят окончателни заключения относно благоприятния ефект в тази група по време на поддържащата терапия.

Отговорили на индукция с устекинумаб на седмица 16

Пациенти, лекувани с устекинумаб, които не са имали отговор на седмица 8 от UNIFI-I, са получили приложение на 90 mg устекинумаб подкожно на седмица 8 (36% от пациентите). От тези пациенти 9% от пациентите, първоначално рандомизирани към препоръчителната индукционна доза, са постигнали клинична ремисия, а 58% са постигнали клиничен отговор на седмица 16.

Пациентите, които не са имали клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 от проучването UNFI-I, но са имали отговор на седмица 16 (157 пациенти), са включени в нерандомизираната част на UNIFI-M и са продължили да получават поддържащо приложение на всеки 8 седмици; сред тези пациенти мнозинството (62%) са поддържали отговор, а 30% са постигнали ремисия на седмица 44.

Продължение на проучването

В UNIFI пациентите, които са завършили проучването до седмица 44, са отговаряли на условията да продължат лечението в продължение на проучването. Сред 400-те пациенти, които са включени и лекувани с устекинумаб на всеки 12 или 8 седмици в продължението на проучването, симптоматичната ремисия като цяло се поддържа до седмица 200 при пациенти, лекувани неуспешно с конвенционална терапия (но не и с биологична терапия), и при пациенти, лекувани неуспешно с биологична терапия, включително при пациенти, лекувани неуспешно както с анти-TNF, така и с ведолизумаб. Сред пациентите, които са получавали лечение с устекинумаб в продължение на 4 години и са оценени чрез пълния скор по Mayo на седмица 200 от поддържащата терапия, 74,2% (69/93) и 68,3% (41/60) са поддържали съответно заздравяване на лигавицата и клинична ремисия.

Анализът на безопасността, включващ 457 пациенти (1289,9 човекогодини), проследявани до 220 седмици, показва профил на безопасност между седмица 44 и седмица 220, който е сравним с наблюдавания до седмица 44.

В продължението на това проучване с до 4 години лечение при пациенти с улцерозен колит не са установени нови съображения във връзка с безопасността.

Ендоскопска нормализация

Ендоскопската нормализация е дефинирана като ендоскопски субскор по Mayo 0 и се наблюдава още на седмица 8 от UNIFI-I. На седмица 44 от UNIFI-M тя е постигната при съответно 24% и 29% от пациентите, лекувани с устекинумаб на всеки 12 или 8 седмици, в сравнение с 18% от пациентите в групата на плацебо.

Хистологично и хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата

Хистологичното заздравяване (дефинирано като неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, без деструкция на криптите и без ерозии, улцерации или гранулационна тъкан) е оценено на седмица 8 от UNIFI-I и на седмица 44 от UNIFI-M. На седмица 8, след единична интравенозна индукционна доза, значимо по-голям процент пациенти в групата с препоръчителната доза са постигнали хистологично заздравяване (36%) в сравнение с пациентите в групата на плацебо (22%). На седмица 44 се наблюдава поддържане на този ефект със значимо повече пациенти с хистологично заздравяване в групите на устекинумаб на всеки 12 седмици (54%) и на всеки 8 седмици (59%) в сравнение с плацебо (33%).

Комбинирана крайна точка хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата, дефинирана като участници както със заздравяване на лигавицата, така и с хистологично заздравяване, е оценена на седмица 8 от UNIFI-I и на седмица 44 от UNIFI-M. Пациентите, получаващи устекинумаб в препоръчителната доза, показват значими подобрения по крайната точка хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата на седмица 8 в групата на устекинумаб (18%) в сравнение с групата на плацебо (9%). На седмица 44 се наблюдава поддържане на този ефект със значимо повече пациенти с хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата в групите на устекинумаб на всеки 12 седмици (39%) и на всеки 8 седмици (46%) в сравнение с плацебо (24%).

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено чрез Въпросника за възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 и въпросниците EuroQoL-5D (EQ-5D).

На седмица 8 от UNIFI-I пациентите, получаващи устекинумаб, показват значимо по-големи и клинично значими подобрения в общия скор по IBDQ, EQ-5D и EQ-5D VAS, както и в SF-36 Mental Component Summary Score и SF-36 Physical Component Summary Score в сравнение с плацебо. Тези подобрения се поддържат при пациентите, лекувани с устекинумаб, в UNIFI-M до седмица 44.

Подобрението на качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез IBDQ и SF-36, като цяло се поддържа по време на продължението до седмица 200.

Пациентите, получаващи устекинумаб, имат значимо по-голямо подобрение на работната продуктивност, оценено чрез по-голямо намаление на цялостното нарушение на работоспособността и на нарушението на активността, оценено чрез въпросника WPAI-GH, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо.

Хоспитализации и хирургични интервенции, свързани с улцерозен колит (UC)

До седмица 8 от UNIFI-I делът на участниците с хоспитализации, свързани със заболяването UC, е значимо по-нисък при участниците в групата с препоръчителната доза устекинумаб (1,6%, 5/322) в сравнение с участниците в групата на плацебо (4,4%, 14/319), като няма участници, подложени на хирургични интервенции, свързани със заболяването UC, сред участниците, получаващи устекинумаб в препоръчителната индукционна доза, в сравнение с 0,6% (2/319) участници в групата на плацебо.

До седмица 44 от UNIFI-M се наблюдава значимо по-малък брой хоспитализации, свързани с UC, при участниците в комбинираната група на устекинумаб (2,0%, 7/348) в сравнение с участниците в групата на плацебо (5,7%, 10/175). Числено по-малък брой участници в групата на устекинумаб (0,6%, 2/348) са подложени на хирургични интервенции, свързани със заболяването UC, в сравнение с участниците в групата на плацебо (1,7%, 3/175) до седмица 44.

Имуногенност

По време на лечение с устекинумаб могат да се развият антитела срещу устекинумаб и повечето от тях са неутрализиращи. Образуването на антитела срещу устекинумаб е свързано с повишен клирънс на устекинумаб при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит. Не е наблюдавана намалена ефикасност. Не се наблюдава очевидна зависимост между наличието на антитела срещу устекинумаб и появата на реакции на мястото на инжектиране.

Педиатричен плакатен псориазис

Доказано е, че устекинумаб подобрява признаците и симптомите, както и свързаното със здравето качество на живот при педиатрични пациенти на възраст 6 години и по-големи с плакатен псориазис.

Пациенти юноши (12–17 години)

Ефикасността на устекинумаб е проучена при 110 педиатрични пациенти на възраст 12 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис в многоцентрово, фаза 3, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (CADMUS). Пациентите са рандомизирани да получават или плацебо (n = 37), или препоръчителната доза устекинумаб (вж. точка 4.2; n = 36), или половината от препоръчителната доза устекинумаб (n = 37) чрез подкожна инжекция на седмици 0 и 4, последвано от приложение на всеки 12 седмици (q12w). На седмица 12 пациентите, лекувани с плацебо, преминават към лечение с устекинумаб.

Пациентите с PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 и засягане на BSA най-малко 10%, които са кандидати за системна терапия или фототерапия, отговарят на условията за включване в проучването.

Приблизително 60% от пациентите са имали предходна експозиция на конвенционална системна терапия или фототерапия. Приблизително 11% от пациентите са имали предходна експозиция на биологични продукти.

Първичната крайна точка е процентът на пациентите, постигнали скор по PGA „изчистен“ (0) или „минимален“ (1) на седмица 12. Вторичните крайни точки включват PASI 75, PASI 90, промяна спрямо изходното ниво в Детския дерматологичен индекс за качество на живот (CDLQI), промяна спрямо изходното ниво в общия скор по PedsQL (Педиатричен въпросник за качество на живот) на седмица 12. На седмица 12 пациентите, лекувани с устекинумаб, показват значително по-голямо подобрение на псориазиса и свързаното със здравето качество на живот в сравнение с плацебо (Таблица 12).

Всички пациенти са проследявани за ефикасност до 52 седмици след първото приложение на проучваното средство. Процентът на пациентите със скор по PGA „изчистен“ (0) или

„минимален“ (1) и процентът на пациентите, постигнали PASI 75, показват разграничение между групата, лекувана с устекинумаб, и плацебо при първата визита след изходното ниво на седмица 4, като достигат максимум до седмица 12. Подобренията в PGA, PASI, CDLQI и PedsQL се поддържат до седмица 52 (Таблица 12).

Таблица 12: Резюме на първичните и вторичните крайни точки на седмица 12 и седмица 52

ᵃ p < 0,001

ᵇ CDLQI: CDLQI е дерматологичен инструмент за оценка на ефекта на кожен проблем върху свързаното със здравето качество на живот в педиатричната популация. CDLQI 0 или 1 показва липса на ефект върху качеството на живот на детето.

ᶜ p = 0,002

ᵈ PedsQL: Общият скор по PedsQL е обща мярка за свързано със здравето качество на живот, разработена за употреба при деца и юноши. За групата на плацебо на седмица 12, N = 36.

ᵉ p = 0,028

По време на плацебо-контролирания период до седмица 12 ефикасността както на групата на препоръчителната доза, така и на групата на половината от препоръчителната доза като цяло е сравнима по отношение на първичната крайна точка (съответно 69,4% и 67,6%), въпреки че има доказателства за зависимост доза-отговор при критериите за по-висока степен на ефикасност (напр. PGA „изчистен“ (0), PASI 90). След седмица 12 ефикасността като цяло е по-висока и се поддържа по-добре в групата на препоръчителната доза в сравнение с групата на половината от препоръчителната доза, при която по-често се наблюдава умерена загуба на ефикасност към края на всеки 12-седмичен интервал на приложение. Профилите на безопасност на препоръчителната доза и на половината от препоръчителната доза са сравними.

Деца (6–11 години)

Ефикасността на устекинумаб е проучена при 44 педиатрични пациенти на възраст 6 до 11 години с умерен до тежък плакатен псориазис в открито, еднораменно, многоцентрово проучване фаза 3 (CADMUS Jr.). Пациентите са лекувани с препоръчителната доза устекинумаб (вж. точка 4.2; n = 44) чрез подкожна инжекция на седмици 0 и 4, последвано от приложение на всеки 12 седмици (q12w.

Пациентите с PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 и засягане на BSA най-малко 10%, които са кандидати за системна терапия или фототерапия, отговарят на условията за включване в проучването.

Приблизително 43% от пациентите са имали предходна експозиция на конвенционална системна терапия или фототерапия. Приблизително 5% от пациентите са имали предходна експозиция на биологични продукти.

Първичната крайна точка е процентът на пациентите, постигнали скор по PGA „изчистен“ (0) или „минимален“ (1) на седмица 12. Вторичните крайни точки включват PASI 75, PASI 90 и промяна спрямо изходното ниво в Детския дерматологичен индекс за качество на живот (CDLQI) на седмица 12. На седмица 12 пациентите, лекувани с устекинумаб, показват клинично значими подобрения на псориазиса и свързаното със здравето качество на живот (Таблица 13).

Всички пациенти са проследявани за ефикасност до 52 седмици след първото приложение на проучваното средство. Процентът на пациентите със скор по PGA „изчистен“ (0) или

„минимален“ (1) на седмица 12 е 77,3%. Ефикасност (дефинирана като PGA 0 или 1) е наблюдавана още при първата визита след изходното ниво на седмица 4 и процентът на участниците, постигнали скор по PGA 0 или 1, се увеличава до седмица 16, след което остава относително стабилен до седмица 52. Подобренията в PGA, PASI и CDLQI се поддържат до седмица 52 (Таблица 13).

Таблица 13: Резюме на първичните и вторичните крайни точки на седмица 12 и седмица 52

ᵃ CDLQI: CDLQI е дерматологичен инструмент за оценка на ефекта на кожен проблем върху свързаното със здравето качество на живот в педиатричната популация. CDLQI 0 или 1 показва липса на ефект върху качеството на живот на детето.

Болест на Crohn при деца

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 101 педиатрични пациенти на възраст 2 години и по-големи и с тегло най-малко 10 kg в многоцентрово проучване фаза 3 (UNITI-Jr) за педиатрични пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (дефинирана чрез Индекс на активността на болестта на Crohn при деца [PCDAI] >30) в продължение на 48 седмици лечение (8 седмици индукционно и 40 седмици поддържащо лечение). В проучването са включени 2 пациенти на възраст от 2 до 5 години и 18 пациенти на възраст от 6 до 11 години; 29 пациенти са с тегло под 40 kg, включително 11 пациенти с тегло под 30 kg. Пациентите, включени в проучването, или не са имали достатъчен отговор, или са имали непоносимост към предходна биологична или конвенционална терапия за болестта на Crohn. Проучването включва открито индукционно лечение с единична интравенозна доза устекинумаб приблизително 6 mg/kg (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 250 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg, въз основа на BSA) (вж. точка 4.2), последвано от рандомизирана двойносляпа поддържаща схема с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 60 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg, въз основа на BSA) (вж. точка 4.2 от КХП на OTULFI инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка), прилагани на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици.

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия на седмица 8 от индукцията (дефинирана като скор по PCDAI ≤ 10). Процентът на пациентите, постигнали клинична ремисия, е 46,5% (47/101) и е сравним с този, наблюдаван в проучванията фаза 3 на устекинумаб при възрастни.

Клиничен отговор е наблюдаван още на седмица 3. Процентът на пациентите с клиничен отговор на седмица 8 (дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на общия скор по PCDAI >12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30) е 84,2% (85/101).

От 101 пациенти, които са получили интравенозно индукционно лечение, 97 (96,0%) са преминали в периода на поддържащо лечение, от които 85 са се повлияли от индукционното лечение.

В таблица 14 са представени анализите на вторичните крайни точки по време на поддържащата

терапия до седмица 44.

Таблица 14:Резюме на вторичните крайни точки по време на поддържащото лечение седмица 44

* Клиничната ремисия е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки.

§ Ремисия без кортикостероиди е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки и без прием на кортикостероиди в продължение на поне 90 дни преди седмица 44 от поддържащото лечение.

† Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на скор по PCDAI ≥12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30.

£ Ендоскопският отговор е дефиниран като намаление на скора SES-CD ≥50% или скор SES-CD ≤2 при пациенти с изходен скор SES-CD≥3.

Коригиране на честотата на приложение

Пациентите, които преминават на поддържащо лечение и имат загуба на отговор (loss of response, LOR) въз основа на скора по PCDAI, отговарят на условията за коригиране на дозата. Пациентите или преминават от лечение на всеки 12 седмици на всеки 8 седмици, или остават на лечение на всеки 8 седмици (плацебо корекция). 2 пациенти са с коригирана доза към по-краткия интервал на приложение. При тези пациенти клинична ремисия е постигната при 100% (2/2) от пациентите 8 седмици след коригиране на дозата.

Пациенти и от двете схеми на лечение (лечение на всеки 12 седмици или на 8 седмици), които не са се повлияли до седмица 8 от поддържащото лечение или които са загубили отговор и са имали ниски нива на устекинумаб (най-ниска концентрация на устекинумаб в стационарно състояние при 8-седмична схема <1,4 µg/ml), са отговаряли на условията за включване в незадължително подпроучване за оптимизиране на експозицията. Това открито подпроучване е с продължителност най-малко 16 седмици със схема на подкожно поддържащо лечение с 90 mg устекинумаб или 60 mg/m² (въз основа на BSA), прилагани на всеки 4 седмици. Общо 26 пациенти са включени в подпроучването. Сред участващите пациенти 11 (42,3%) са преминали от дозиране на всеки 12 седмици към дозиране на всеки 4 седмици, а 15 (57,7%) са преминали от дозиране на всеки 8 седмици към дозиране на всеки 4 седмици. На седмица 16, след промяната на честотата на дозиране, 95,0% (19/20) от оценимите пациенти са били с клиничен отговор, а 50,0% (10/20) са били в клинична ремисия.

Профилът на безопасност на схемата на индукционно приложение и на двете схеми на поддържащата схема на лечение при педиатричната популация на възраст 2 години и по-големи е сравним с този, установен при популацията на възрастни с болест на Crohn (вж. точка 4.8).

Серумни и фекални биомаркери на възпалението

Средната промяна (SD) спрямо изходното ниво при поддържащо лечение на седмица 44 на концентрациите на С-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин е съответно -6,65 (18,609) mg/l и -716,9 (2597,66) mg/kg.

Качество на живот, свързано със здравето

Общите скорове по IMPACT-III и всички поддомейни (чревни симптоми, системни симптоми, свързани с умора, и благосъстояние) показват клинично значими подобрения след 52 седмици.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с устекинумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ювенилен идиопатичен артрит и улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатричната популация).

Абсорбция

Медианата на време за достигане на максимална серумна концентрация (t^max) е 8,5 дни след еднократно приложение на 90 mg подкожно при здрави пациенти. Медианата t^max на устекинумаб след еднократно приложение на 45 mg или 90 mg подкожно при пациенти с псориазис са сходни с наблюдаваните при здрави пациенти.

Абсолютната бионаличност на устекинумаб след еднократно подкожно приложение е изчислена на 57,2% при пациенти с псориазис.

Разпределение

Медианата на обема на разпределение в терминалната фаза (Vz) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 57 до 83 ml/kg.

Биотрансформация

Точният път на метаболизиране на устекинумаб не е известен.

Елиминиране

Медианата на системния клирънс (CL) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 1,99 до 2,34 ml/ден/kg. Медианата на полуживота (t1/2) на устекинумаб е приблизително 3 седмици при пациенти с псориазис, псориатичен артрит и болест на Crohn и улцерозен колит и варира от 15 до 32 дни във всички проучвания на псориазис и псориатичен артрит. Съгласно проведен фармакокинетичен анализ на популацията привидният клирънс (CL/F) и привидният обем на разпределение (V/F) са съответно 0,465 l/d и 15,7 l при пациенти с псориазис. CL/F на устекинумаб не е зависим от пола. Резултати от популационен фармакокинетичен анализ показват, че има тенденция към по-висок клирънс на устекинумаб при пациентите, дали положителен резултат на изследването за антитела срещу устекинумаб.

Линейност на дозата

Системната експозиция на устекинумаб (C^max и AUC) се увеличава по начин, приблизително пропорционален на дозата, след еднократно интравенозно приложение на дози в границата между 0,09 mg/kg и 4,5 mg/kg или след еднократно подкожно приложение на дози в границата между 24 mg и 240 mg при пациенти с псориазис.

Единична срещу многократна доза

Профилите на серумна концентрация-време на устекинумаб са принципно предвидими след подкожното приложение на еднократни и многократни дози. При пациенти с псориазис стационарните серумни концентрации на устекинумаб са достигнати в седмица 28 след първоначални подкожни дози в седмици 0 и 4, последвани от дози на всеки 12 седмици.

Медианата на стационарната серумна концентрация е в границите между 0,21 μg/ml и 0,26 μg/ml (45 mg) и между 0,47 μg/ml и 0,49 μg/ml (90 mg). Няма очевидно кумулиране в серумната концентрация на устекинумаб с времето, когато се прилага подкожно на всеки 12 седмици.

При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит след интравенозна доза от ~6 mg/kg се прилага подкожна поддържаща терапия от 90 mg устекинумаб през 8 или 12 седмици, която

започва на седмица 8. Концентрация на устекинумаб в стационарно състояние се достига към началото на втората поддържаща доза. При пациенти с болест на Crohn медианата на най-ниските концентрации в стационарно състояние варира от 1,97 μg/ml до 2,24 μg/ml и от 0,61 μg/ml до 0,76 μg/ml за устекинумаб 90 mg съответно през 8 седмици или през 12 седмици. При пациенти с улцерозен колит медианата на най-ниските концентрации в стационарно състояние варира от 2,69 μg/ml до 3,09 μg/ml и от 0,92 μg/ml до 1,19 μg/ml съответно за 90 mg устекинумаб на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици. Най-ниските нива на устекинумаб в стационарно състояние, получени при приложение на 90 mg устекинумаб на всеки 8 седмици, са свързани с по-висока честота на клинична ремисия в сравнение с най-ниските нива в стационарно състояние след приложение на 90 mg на всеки 12 седмици.

Влияние на теглото върху фармакокинетиката

В проведен популационен фармакокинетичен анализ, където са използвани данни от пациенти с псориазис е констатирано, че телесното тегло е най-значимата ковариата, влияеща върху клирънса на устекинумаб. Медианата на CL/F при пациенти с тегло > 100 kg е приблизително с 55% по-висок в сравнение с пациенти с тегло ≤ 100 kg. Медианата на V/F при пациенти с тегло

> 100 kg е приблизително с 37% по-висок в сравнение с пациенти с тегло ≤ 100 kg. Медианата на минимални серумни концентрации на устекинумаб при пациенти с по-голямо тегло

(> 100 kg) в групата с доза 90 mg са подобни на тези при пациентите с по-малко тегло (≤ 100 kg) в групата с доза 45 mg. Подобни резултати са получени от потвърдителен фармакокинетичен популационен анализ, където са използвани данни от пациенти с псориатичен артрит.

Коригиране на честотата на приложение

Въз основа на наблюдаваните данни и популационните ФК анализи при пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит, рандомизираните участници, които престанат да се повлияват от лечението, имат по-ниски серумни концентрации на устекинумаб във времето в сравнение с участниците, които не са загубили отговор. При болестта на Crohn коригирането на дозата от 90 mg на всеки 12 седмици на 90 mg на всеки 8 седмици е свързано с повишаване на най-ниските концентрации на устекинумаб, като това се съпътства с повишаване на ефикасността. При улцерозен колит симулациите, базирани на популационен ФК модел, показват, че се очаква адаптирането на дозировката от 90 mg на всеки 12 седмици на 90 mg на всеки 8 седмици да доведе до 3-кратно повишаване на най-ниските концентрации на устекинумаб в стационарно състояние. Освен това въз основа на данни от клинични изпитвания при пациенти с улцерозен колит е установена положителна връзка между експозицията и отговора между най-ниските концентрации и клиничната ремисия и заздравяването на лигавицата.

Специални популации

Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция. Не са проведени конкретни проучвания при пациенти в старческа възраст.

Фармакокинетиката на устекинумаб като цяло е сравнима между пациенти с псориазис от азиатски и неазиатски произход и улцерозен колит.

При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит, вариабилността на клирънса на устекинумаб се повлиява от телесното тегло, нивото на серумния албумин, пола и статуса по отношение на антителата срещу устекинумаб, докато телесното тегло е най-значимата ковариата, влияеща върху обема на разпределение. Освен това при болестта на Crohn клирънсът се повлиява от С-реактивния протеин, статуса по отношение на неуспех на лечението с TNF-антагонисти и расата (азиатски спрямо неазиатски произход). Въздействието на тези ковариати е в рамките на ± 20% от типичната или референтната стойност на съответния ФK параметър, поради това не е необходима корекция на дозата за тези ковариати.

Съпътстващото приложение на имуномодулатори няма значително влияние върху разпределението на устекинумаб.

Резултати от фармакокинетичен анализ на популацията не показват влияние на тютюн или алкохол върху фармакокинетиката на устекинумаб.

Бионаличността на устекинумаб след приложение със спринцовка или предварително напълнена писалка е сравнима.

Регулиране на CYP450 ензими

Ефектите на IL-12 или IL-23 върху регулирането на CYP450 ензими са оценени в in vitro проучване с използване на човешки хепатоцити, което показва, че IL-12 и/или IL-23 при нива 10 ng/ml не променят активностите на човешките CYP450 ензими (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4; вж. точка 4.5).

Проведено е фаза 1, открито проучване за лекарствени взаимодействия, проучване CNTO1275CRD1003, за оценка на ефекта на устекинумаб върху активностите на цитохром P450 ензими след индукционно и поддържащо дозиране при пациенти с активна болест на Crohn (n = 18). Не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на кофеин (субстрат на CYP1A2), варфарин (субстрат на CYP2C9), омепразол (субстрат на CYP2C19), декстрометорфан (субстрат на CYP2D6) или мидазолам (субстрат на CYP3A), когато са използвани едновременно с устекинумаб в одобрената препоръчителна дозировка при пациенти с болест на Crohn (вж. точка 4.5).

Педиатрична популация

Серумните концентрации на устекинумаб при педиатрични пациенти с псориазис, на възраст от 6 до 17 години, лекувани с препоръчителната доза според телесното тегло, са сравними с тези при възрастната популация с псориазис, лекувана с доза за възрастни. Серумните концентрации на устекинумаб при педиатрични пациенти на възраст 12-17 години с псориазис (CADMUS), лекувани с половината от препоръчителната доза според телесното тегло, са значително по-ниски от тези при възрастни пациенти.

Серумните концентрации в стационарно състояние на устекинумаб при педиатрични пациенти с болест на Crohn на възраст 2 години и по-големи и с тегло най-малко 10 kg са сравними с тези при възрастни пациенти с болест на Crohn.

Пациентите, които са имали загуба на отговор и ниски нива на устекинумаб, са преминали към коригиране на дозата на поддържащо лечение на всеки 4 седмици. Серумните концентрации на устекинумаб са се повишили след увеличаване на дозата и са били в диапазона на концентрациите при одобрената препоръчителна доза при възрастни, лекувани на всеки 8 седмици.

L-хистидин Полисорбат 80 (E433) Захароза

Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH)

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Otulfi 45 mg инжекционен разтвор

3 години

Otulfi 45 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

3 години

Otulfi 90 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

3 години

Отделните предварително напълнени спринцовки може да се съхраняват при стайна температура до 30 °C еднократно за максимален период до 30 дни в оригиналната картонена опаковка, за да се предпазят от светлина. Запишете датата, на която предварително напълнената спринцовка е извадена за първи път от хладилника и датата на изхвърляне на обозначените на външната картонена опаковка места. Датата на изхвърляне не трябва да е след оригиналния срок на годност, отпечатан върху картонената опаковка. След като веднъж спринцовката е била съхранявана при стайна температура (до 30 °C), тя не трябва да се връща в хладилника.

Изхвърлете спринцовката, ако не се използва след съхранение при стайна температура в рамките на 30 дни или след изтичане на оригиналния срок на годност, в зависимост от това, кое от двете настъпи по-рано.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона или предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.

Ако е необходимо, отделните предварително напълнени спринцовки може да се съхраняват при стайна температура до 30 °C (вж. точка 6.3).

Otulfi 45 mg инжекционен разтвор

0,5 ml разтвор в 3 ml флакон от стъкло тип I, затворен със запушалка от хлоробутилова гума.

Otulfi 45 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

0,5 ml разтвор в 1 ml спринцовка от стъкло тип I с фиксирана 29G тънкостенна, ½ инч игла от неръждаема стомана, капачка на иглата, несъдържаща латекс, и глава на буталото от бромобутилова гума. Спринцовката е снабдена с устройство за пасивна защита.

Otulfi 90 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

1 ml разтвор в 1 ml спринцовка от стъкло тип I с фиксирана 29G тънкостенна, ½ инч игла от неръждаема стомана, капачка на иглата, несъдържаща латекс, и глава на буталото от

бромобутилова гума. Спринцовката е снабдена с устройство за пасивна защита.

Otulfi се разпространява в опаковка по 1 флакон или опаковка от 1 предварително напълнена спринцовка.

Разтворът във флакон или предварително напълнената спринцовка не трябва да се разклаща. Разтворът трябва да се провери визуално за наличието на видими частици или промяна на цвета, преди да се приложи подкожно. Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълто-кафяв и може да съдържа няколко дребни полупрозрачни или бели частици протеин. Този външен вид не е необичаен за протеиновите разтвори. Лекарственият продукт не трябва да се употребява, ако разтворът е с променен цвят или мътен или ако съдържа видими чужди частици. Преди прилагане Otulfi трябва да достигне стайна температура (приблизително за около половин час). Подробни указания за употреба са предоставени в листовката за пациента.

Otulfi не съдържа консерванти, затова неизползваният лекарствен продукт, останал във флакона и спринцовката, не трябва да се използва. Otulfi се доставя като стерилни флакон за еднократна употреба или предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба. Спринцовката, иглата и флаконът не трябва да се използват повторно. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Когато се използва еднодозов флакон, препоръчва се използването на спринцовка от 1 ml с игла 27G, ½ инч (13 mm).