Trixeo Aerosphere 5 µg + 7.2 µg + 160 µg - Pressurised inhalation, suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Trixeo 5 µg / 7.2 µg / 160 µg
Trixeo Aerosphere е показан като поддържащо лечение при възрастни пациенти с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), които не са адекватно лекувани с комбинация на инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета2-агонист или комбинация на дългодействащ бета2-агонист и дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (за ефектите върху контрола на симптомите и предотвратяването на екзацербации вижте точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната и максималната доза е две инхалации два пъти дневно (две инхалации сутрин и две инхалации вечер).
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи колкото е възможно по-скоро и следващата доза трябва да се приложи по обичайното време. Не трябва да се прилага двойна доза, за компенсиране на забравена доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Този лекарствен продукт може да се използва в препоръчителната доза при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Може също да се използва в препоръчителната доза при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест, налагащ диализа, само ако очакваната полза превишава потенциалния риск (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Този лекарствен продукт може да се използва с препоръчителната доза при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане. Може също да се използва с препоръчителната доза при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, само ако очакваната полза превишава потенциалния риск (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на този лекарствен продукт при деца и юноши (на въраст под 18 години) за показанието ХОББ.
Начин на приложение
За инхалаторно приложение.
Указания за употреба
За да се осигури правилно приложение на лекарствения продукт, лекар или друг медицински специалист трябва да покаже на пациента как да използва инхалатора правилно, като трябва също редовно да проверява адекватността на техниката на инхалиране на пациента. Пациентът трябва да бъде посъветван да чете листовката внимателно и да следва указанията за употреба, дадени в листовката.
Важно е пациентът да бъде инструктиран:
-
Да не използва инхалатора, ако сушителят, който е вътре в торбичката от фолио, е изтекъл извън пакетчето си. За най-добри резултати инхалаторът трябва да бъде на стайна температура преди употреба.
-
Да зареди инхалатора, като го разклати добре и изпръска във въздуха четири пъти преди първата употреба или два пъти, когато инхалаторът не е бил ползван повече от седем дни, след ежеседмичното измиване или ако е бил изпуснат.
-
Да изплаква устата си с вода след инхалиране на дозата, за да се сведе до минимум риска от орофарингеална кандидоза. Да не гълта водата.
При впръскване на Trixeo Aerosphere определен обем от суспензията излиза от инхалатора под налягане. Когато пациентът вдишва през мундщука по същото време, когато впръсквава с инхалатора, веществото ще последва вдишания въздух в дихателните пътища.
Пациенти, които се затрудняват да координират впръскването с инхалирането, може да използват Trixeo Aerosphere с обемна камера, за да се осигури правилното приложение на лекарствения продукт. Trixeo Aerosphere може да се използва с обемни камери, включително Aerochamber Plus Flow-Vu (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Не е предназначен за употреба при остри състояния
Този лекарствен продук не е показан за лечение на остри епизоди на бронхоспазъм, т.e. като спасителна терапия.
Парадоксален бронхоспазъм
Приложението на формотерол/гликопирониум/будезонид може да предизвика парадоксален бронхоспазъм с поява на незабавни свиркащи хрипове и недостиг на въздух непосредствено след приложение, който може да бъде животозастрашаващ. Лечението с този лекарствен продукт трябва да се преустанови незабавно, ако настъпи парадоксален бронхоспазъм.
Състоянието на пациента трябва да бъде оценено и да се започне алтернативна терапия, ако е необходимо.
Влошаване на заболяване
Препоръчва се лечението с този лекарствен продукт да не се спира рязко. Ако пациентите считат, че лечението е неефективно, трябва да продължат с лечението, но трябва да се потърси медицинска помощ. Увеличаване на употребата на облекчаващи бронходилататори показва влошаване на основното заболяване и налага преоценка на терапията. Внезапно и прогресивно влошаване на симптомите на ХОББ е потенциално животозастрашаващо и пациентът трябва да да се подложи на спешна медицинска оценка.
Сърдечносъдови ефекти
Сърдечносъдови ефекти като сърдечни аритмии, например предсърдно мъждене и тахикардия може да се наблюдават след приложение на антагонисти на мускариновите рецептори и симпатикомиметици, включително гликопирониум и формотерол. Този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с клинично значимо неконтролирано и тежко сърдечносъдово заболяване, като например нестабилна исхемична болест на сърцето, остър миокарден инфаркт, кардиомиопатия, сърдечни аритмии и тежка сърдечна недостатъчност.
Трябва също да се внимава, когато се лекуват пациенти с известно или със съмнение за удължаване на QTc интервала. QTc > 450 милисекунди за мъже, или > 470 милисекунди за жени), както вродено, така и индуцирано от лекарствени продукти.
Системни кортикостероидни ефекти
Системни ефекти може да възникнат при всеки инхалаторен кортикостероид, особено при високи дози, предписвани за дълги периоди. Много по-малко вероятно е тези ефекти да възникнат при инхалаторно лечение отколкото при пероралните кортикостероиди. Възможните системни ефекти включват синдром на Cushing, къшингоиден хабитус, адренална супресия, намаляване на костната минерална плътност, катаракта и глаукома. Потенциалните ефекти върху костната плътност трябва да се имат предвид особено при пациенти на високи дози за продължителни периоди със съпътстващи рискови фактори за остеопороза.
Зрителни нарушения
При употреба на кортикостероиди за системно и локално приложение може да има съобщения за зрителни нарушения. Ако даден пациент получи симптоми, като напр. замъглено зрение или други зрителни нарушения, трябва да се обмисли насочването на пациента към офталмолог за оценка на възможните причини, които може да включват катаракта, глаукома или редки заболявания като напр. централна серозна хориоретинопатия (central serous chorioretinopathy,
CSCR), които се съобщават след употреба на кортикостероиди за системно и локално приложение (вж. точка 4.8).
Преминаване от перорална терапия
Особено внимание е необходимо при пациенти, преминаващи от перорални стероиди, тъй като те може да останат в риск от нарушена надбъбречна функция за значително време. Пациентите, които са имали нужда от високодозова кортикостероидна терапия или продължително лечение с най-високата препоръчителна доза инхалаторни кортикостероиди, може също да бъдат в риск. Тези пациенти може да показват признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност, когато са изложени на тежък стрес. Трябва да се има предвид допълнително покритие със системни кортикостероиди по време на периоди на стрес или при планова операция.
Пневмония при пациенти с ХОББ
Повишение на честотата на пневмония, включително пневмония, налагаща хоспитализация, е наблюдавано при пациенти с ХОББ, получаващи инхалаторни кортикостероиди. Съществуват известни данни за повишен риск от пневмония при повишаване на дозата на стероидите, но това не се доказва убедително във всички проучвания.
Няма убедителни клинични данни за разлики в рамките на класа между инхалаторните кортикостероидни продукти на величината на риска от пневмония.
Лекарите трябва да останат бдителни за възможно развитие на пневмония при пациенти с ХОББ, тъй като клиничната картина на такива инфекции се припокрива със симптомите на екзацербации на ХОББ.
Рисковите фактори за пневмония при пациенти с ХОББ включват настоящо тютюнопушене, старческа възраст, нисък индекс на телесна маса (ИТМ) и тежка ХОББ.
Хипокалиемия
Потенциално сериозна хипокалиемия може да е резултат от терапия с β2-агонист. Това има потенциал да доведе до нежелани сърдечносъдови ефекти. Препоръчва се повишено внимание при тежка ХОББ, тъй като този ефект може да бъде потенциран от хипоксия. Хипокалиемията може също да бъде потенцирана чрез едновременно лечение с други лекарствени продукти, които могат да предизвикат хипокалиемия, като ксантинови производни, стероиди и диуретици (вж. точка 4.5).
Хипергликемия
Инхалация на високи дози β2-адренергични агонисти може да доведе до повишения на плазмената глюкоза. За това кръвната захар трябва да се проследява по време на лечението съгласно установени насоки при пациенти с диабет.
Съпътстващи заболявания
Този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тиреотоксикоза.
Антихолинергично действие
Поради неговото антихолинергично действие този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със симптоматична хиперплазия на простатата, ретенция на урина или с тесноъгълна глаукома. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на остра тесноъгълна глаукома и трябва да бъдат информирани да спрат употребата на този лекарствен продукт и незабавно да се свържат със своя лекар, ако развият някои от тези признаци и симптоми.
Едновременното приложение на този лекарствен продукт с други лекарствени продукти, съдържащи вещества с антихолинергична активност, не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Бъбречно увреждане
Тъй като гликопирониум се екскретира предимно през бъбреците, пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min), включително тези с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа, трябва да се лекуват с този лекарствен продукт само ако очакваната полза превишава потенциалния риск (вж. точки 4.2 и 5.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с тежко чернодробно увреждане, този лекарствен продукт трябва да се използва само ако очакваната полза превишава потенциалния риск (вж. точки 4.2 и 5.2). Тези пациенти трябва да се наблюдават за потенциални нежелани реакции.
Фармакокинетични взаимодействия
Клинични проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство не са провеждани с този лекарствен продукт, обаче въз основа на in vitro проучвания се счита, че потенциалът за взаимодействия на ниво метаболизъм е нисък (вж. точка 5.2).
Формотерол не инхибира CYP450 ензими в терапевтично приложими концентрации (вж. точка 5.2). Будезонид и гликопирониум не инхибират или индуцират CYP450 ензими в терапевтично приложими концентрации.
Метаболизмът на будезонид се медиира предимно от CYP3A4 (вж. точка 5.2). Очаква се едновременното лечение с мощни инхибитори на CYP3A, напр. итраконазол, кетоконазол, HIV протеазни инхибитори и кобицистат-съдържащи продукти, да повиши риска от системни нежелани реакции, и трябва да се избягват, освен ако ползата превишава повишения риск от системни кортикостероидни нежелани реакции, като в този случай пациентите трябва да бъдат наблюдавани за нежелани реакции, свързани със системни кортикостероиди. Това е от ограничено клинично значение при краткотрайно (1-2 седмици) лечение.
Ограничените данни за това взаимодействие при високи дози инхалиран будезонид показват, че може да възникне значително повишение на плазмените нива (средно четири пъти), ако итраконазол, 200 mg веднъж дневно, се прилага едновременно с инхалаторен будезонид (единична доза от 1 000 микрограма).
Тъй като гликопирониум се елиминира главно чрез бъбреците, потенциално биха могли да възникнат лекарствени взаимодействия с лекарствени продукти, повлияващи механизмите на бъбречна екскреция. In vitro, гликопирониум е субстрат на бъбречните транспортери OCT2 и MATE1/2K. Ефектът на циметидин, модел на инхибитор на OCT2 и MATE1, върху разпределението на инхалирания гликопирониум показва ограничено повишение на общата му системна експозиция (AUC0-t) с 22% и леко понижение на бъбречния клирънс с 23% поради едновременното приложение на циметидин.
Фармакодинамични взаимодействия
Други антимускаринови лекарства и симпатикомиметици
Едновременното приложение на този лекарствен продукт с други антихолинергични лекарствени продукти и/или продукти, съдържащи дългодействащ β2-адренергични агонисти, не е проучвано и не се препоръчва, тъй като може да потенцира известните нежелани реакции
на инхалаторните мускаринови антагонисти или на β2-адренергичните агонисти (вж. точки 4.4 и 4.9).
Съпътстващо приложение на други бета- адренергични лекарствени продукти може да има потенциално адитивни ефекти; поради това е необходимо повишено внимание, когато други бета- адренергични лекарствени продукти се предписват едновременно с формотерол.
Лекарство-индуцирана хипокалиемия
Възможната първоначална хипокалиемия може да се потенцира от едновременно прилагани лекарствени продукти, включително ксантинови производни, стероиди и калий-несъхраняващи диуретици (вж. точка 4.4). Хипокалиемията може да повиши предразположението към аритмии при пациенти, които са лекувани с дигиталисови гликозиди.
β-адренергични блокери
β-адренергичните блокери (включително капки за очи) може да отслабят или инхибират ефекта на формотерол. Едновременната употреба на β-адренергични блокери трябва да се избягва, освен ако очакваната полза не превишава потенциалния риск. Ако са необходими
β-адренергични блокери, за предпочитане са кардиоселективните β-адренергични блокери.
Други фармакодинамични взаимодействия
Съпътстващо лечение с хинидин, дизопирамид, прокаинамид, антихистамини, инхибитори на моноаминооксидазата, трициклични антидепресанти и фенотиазини могат да удължат
QT интервала и да увеличат риска от камерни аритмии. В допълнение, L-допа, L-тироксин, окситоцин и алкохол могат да нарушат сърдечната толерантност към
бета2-симпатикомиметици.
Съпътстващо лечение с инхибитори на моноаминооксидазата, включително лекарствени продукти с подобни свойства като фуразолидон и прокарбазин, може да ускорят хипертоничните реакции.
Съществува повишен риск от аритмии при пациенти, получаващи съпътстваща анестезия с халогенирани въглеводороди.
Бременност
Липсват или има ограничено количество данни от употребата на будезонид, гликопирониум и формотерол при бременни жени.
Данни от употребата на инхалаторен будезонид при над 2 500 експонирани бременности не показват повишен тератогенен риск, свързан с будезонид. Проучвания с единична доза при хора установяват, че много малки количества гликопирониум преминава плацентарната бариера.
Няма опит с употребата на пропелант HFO-1234ze(E) по време на бременност или кърмене при хора. Проучванията обаче за ефекта на HFO-1234ze(E) върху репродуктивната функция и ембриофеталното развитие при животни не показват клинично значими нежелани ефекти.
Не са провеждани репродуктивни токсикологични проучвания при животни с този лекарствен продукт. Доказано е, че будезонид индуцира ембриофетална токсичност при плъхове и зайци, ефект на класа глюкокортикоиди. В много високи дози/нива на системна експозиция формотерол предизвиква имплантационни загуби, както и намаление на теглото при раждане и на ранната постнатална преживяемост, докато гликопирониум няма значими ефекти върху репродукцията (вж. точка 5.3).
Приложението на този лекарствен продукт при бременни жени трябва да се обмисли само ако очакваната полза за майката оправдава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Едно клинично фармакологично проучване показва, че инхалираният будезонид се екскретира в кърмата. Будезонид обаче не се открива в кръвни проби от естествено хранени кърмачета. Въз основа на фармакокинетичните параметри е изчислено, че плазмената концентрация при детето е под 0,17% от плазмената концентрация на майката. Следователно, не се очакват ефекти, дължащи се на будезонид, при кърмачета, чиито майки са получавали терапевтични дози за този лекарствен продукт. Не е известно дали гликопирониум или формотерол се екскретират в кърмата. Съобщават се данни за преминаване на гликопирониум и формотерол в майчиното мляко при плъхове.
Приложение на този лекарствен продукт при жени, които кърмят, трябва да се има предвид само ако очакваната полза за майката е по-голяма от възможния риск за детето.
Фертилитет
Проучвания при плъхове са показали нежелани ефекти върху фертилитета само при дозови нива по-високи от максималната експозиция на формотерол при хора (вж. точка 5.3). Будезонид и гликопирониум поотделно не предизвикват никакви нежелани ефекти върху фертилитета при плъхове. Няма вероятност този лекарствен продукт, приложен в препоръчителната доза, да повлияе фертилитета при хора.
Trixeo Aerosphere не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Замайването, обаче е нечеста нежелана реакция, която следва да се вземе предвид при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Профилът на безопасност се характеризира с ефектите на класа кортикостероиди, антихолинергици и β2-адренергични ефекти на класа, свързани с отделните компоненти на комбинацията. Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти, получаващи този лекарствен продукт, са пневмония (4,6%), орална кандидоза (3,0%), главоболие (2,7%) и инфекция на пикочните пътища (2,7%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Списъкът на нежеланите реакии се основава на опита с този лекарствен продукт от клиничните изпитвания и опита с отделните компоненти.
Честотата на нежеланите реакции е определена, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции по честота и системо-органен клас (СОК)
| Системо-органен клас | Предпочитан термин | Честота |
| Инфекции и инфестации | ПневмонияИнфекция на пикочните пътища Орална кандидоза | Чести |
| Нарушения на имуннатасистема | Свръхчувствителност | Нечести |
| Ангиоедем | Неизвестна | |
| Нарушения на ендокринната система | Признаци или симптоми на системниглюкокортикостероидни ефекти, напр. хипофункция на надбъбречната жлеза | Много редки |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Хипергликемия | Чести |
| Психични нарушения | Тревожност Безсъние | Чести |
| Депресия Възбуда БезпокойствоНервност | Нечести | |
| Поведенчески отклонения | Много редки | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Замаяност Тремор | Нечести | |
| Нарушения на очите | Глаукома КатарактаЗамъглено зрение (вж. точка 4.4) | Неизвестна |
| Сърдечни нарушения | Сърцебиене | Чести |
| СтенокардияСърдечни аритмии (предсърдно мъждене, надкамерна тахикардия и екстрасистоли)Тахикардия | Нечести | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Дисфония Кашлица | Чести |
| Бронхоспазъм Дразнене в гърлото | Нечести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Чести |
| Сухота в устата | Нечести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Образуване на синини | Нечести |
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан | Мускулни спазми | Чести |
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища | Задържане на урина | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Болка в гърдите | Нечести |
Описание на избрани нежелани реакции
Пневмония
KRONOS е 24-седмично проучване при общо 1 896 пациенти с умерена до много тежка степен на ХОББ (среден ФЕО1 след бронходилататор при скринирането 50% от очаквания, стандартно
отклонение [SD] 14%), 26% от които са получили екзацербация на ХОББ в годината преди включване в проучването. Честотата на потвърдени събития на пневмония, съобщени до 24 седмици, е 1,9% (12 пациенти) за Trixeo Aerosphere (n=639), 1,6% (10 пациенти) за формотеролов фумарат дихидрат/гликопирониум (FOR/GLY) MDI 5/7,2 микрограма (n=625), 1,9% (6 пациенти) за формотеролов фумарат дихидрат/будезонид (FOR/BUD) MDI
5 /160 микрограма (n=314) и 1,3% (4 пациенти) за откритото лечение с формотеролов фумарат дихидрат/будезонид Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 микрограма (n=318).
ETHOS е 52-седмично проучване при общо 8 529 пациенти (в популацията за проучване на безопасността) с умерена до много тежка степен на ХОББ и анамнеза за умерени или тежки екзацербации в рамките на предходните 12 месеца (среден ФЕО1 след бронходилататор при скринирането 43% от очаквания, SD 10%). Честотата на потвърдена пневмония е 4,2% (90 пациенти) за Trixeo Aerosphere (n=2 144), 3,5% (75 пациенти) за формотеролов фумарат дихидрат/гликопирониум/будезонид (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 микрограма (n=2 124), 2.3% (48 участници) за FOR/GLY MDI 5/7,2 микрограма (n=2 125) и 4,5% (96 участници) FOR/BUD MDI 5/160/ микрограма (n=2 136).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането може да доведе до засилени антихолинергични и/или β2-адренергични признаци и симптоми, най-честите от които включват замъглено зрение, сухота в устата, гадене, мускулен спазъм, тремор, главоболие, сърцебиене и систолна хипертония. Когато се използва хронично в прекомерни дози, може да се появят системни глюкокортикостероидни ефекти.
Няма точно определено лечение при предозиране с този лекарствен продукт. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван поддържащо с подходящо проследяване при нужда.
Фармакологични свойства - Trixeo 5 µg / 7.2 µg / 160 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергични средства в комбинация с антихолинергични средства включително тройни комбинации с кортикостероиди, ATC код: R03AL11.
Механизъм на действие
Trixeo Aerosphere съдържа будезонид, глюкокортикостероид и два бронходилататора: гликопирониум, дългодействащ мускаринов антагонист (антихолинергик) и формотерол, дългодействащ β2-адренергичен агонист.
Будезонид е глюкокортикостероид, който при инхалиране има бързо (в рамките на часове) и дозозависимо противовъзпалително действие в дихателните пътища.
Гликопирониум е дългодействащ мускаринов антагонист, който често се отнася към антихолинергичните средства. Основните мишени на антихолинергичните лекарства са
мускариновите рецептори, локализирани в респираторния тракт. В дихателните пътища той проявява фармакологични ефекти чрез инхибиране на M3 рецепторите в гладката мускулатура, което води до бронходилатация. Антагонизмът е конкурентен и обратим. Предотвратяването на бронхоконстриктивните ефекти, индуцирани от метилхолин и ацетилхолин, е дозозависимо и продължава повече от 12 часа.
Формотерол е селективен β2-адренергичен агонист, който при инхалиране води до бързо и продължително отпускане на бронхиалната гладка мускулатура при пациенти с обратима обструкция на дихателните пътища. Бронходилатиращият ефект е дозозависим, с начало на ефекта в рамките на 1-3 минути след инхалацията. Продължителността на ефекта е най-малко 12 часа след еднократна доза.
Клинична ефикасност
Ефикасността и безопасността на Trixeo Aerosphere са оценени при пациенти с умерена до много тежка ХОББ в две рандомизирани клинични изпитвания с успоредни групи, ETHOS и KRONOS. Двете проучвания са многоцентрови, двойнослепи. Пациентите са симптоматични със скор от Теста за оценка на ХОББ (COPD Assessment Test, CAT) ≥10, които получават две или повече дневни поддържащи терапии в продължение на най-малко 6 седмици преди скрининга.
ETHOS е 52-седмично изпитване (N=8 588 рандомизирани; 60% мъже, средна възраст
65 години), в което се сравняват две инхалации на Trixeo Aerosphere формотеролов фумарат дихидрат/гликопирониум (FOR/GLY) MDI 5/7,2 микрограма, и формотеролов фумарат дихидрат/будезонид (FOR/BUD) MDI 5/160 микрограма. Пациентите имат умерена до много тежка ХОББ (ФЕО1 след бронходилататор ≥25% до <65% от очаквания) и трябва да имат анамнеза за една или повече умерени или тежки екзацербации на ХОББ в годината преди скрининга. Съотношението на пациенти с умерена, тежка и много тежка степен на ХОББ е съответно 29%, 61% и 11%. Средната изходна стойност ФЕО1 във всички групи е
1 021-1 066 ml, а по време на скрининга средният процент след бронходилататор прогнозира ФЕО1 е 43%, а средният CAT резултат е 19,6. Първичната крайна точка на изпитването ETHOS е честотата на умерени или тежки екзецербации на ХОББ по време на лечение с Trixeo Aerosphere в сравнение с FOR/GLY MDI и FOR/BUD MDI.
KRONOS е 24-седмично изпитване (N=1 902 рандомизирани; 71% мъже, средна възраст 65 години), в което се сравняват две инхалации два пъти дневно на Trixeo Aerosphere, FOR/GLY MDI 5/7,2 микрограма, FOR/BUD MDI 5/160 микрограма и открито лечение с активно лекарство за сравнение формотеролов фумарат дихидрат/будезонид Turbuhaler
(FOR/BUD TBH) 6/200 микрограма. Пациентите имат умерена до много тежка ХОББ (ФЕО1 след бронходилататор ≥25% до <80% от очаквания). Съотношението на пациентите с умерена, тежка и много тежка ХОББ е съответно 49%, 43% и 8%. Средният изходен ФЕО1 във всички групи е 1 050-1 193 ml, а по време на скрининга средният процент от очаквания ФЕО1 след бронходилататор е 50%, над 26% от пациентите съобщават анамнеза за една или повече умерена или тежка екзацербация на ХОББ през изминалата година и средният CAT скор е 18,3. Проведено е 28-седмично удължаване до 52 седмици на лечение в една подгрупа от участниците. Първичните крайни точки на проучването KRONOS са ФЕО1 по време на лечение площ под кривата от 0-4 часа (ФЕО1 AUC0-4) за 24 седмици при Trixeo Aerosphere в сравнение с FOR/BUD MDI и промяната по време на лечение, спрямо изходното ниво на сутрешния преддозов ФЕО1 за 24 седмици при Trixeo Aerosphere в сравнение със FOR/GLY MDI.
При включване в проучването най-честите поддържащи терапии за ХОББ, съобщени в проучванията ETHOS и KRONOS, са ICS+LABA+LAMA (съответно 39%, 27% ), и ICS+LABA (съответно 31%, 38% ), LAMA+LABA (съответно 14%, 20%).
Ефект върху екзацербациите Умерени или тежки екзацербации
В 52-седмичното проучване ETHOS Trixeo Aerosphere значимо намалява средногодишната честота на умерени/тежки екзацербации по време на лечението с 24% (95% CI: 17, 31; p<0,0001) в сравнение с FOR/GLY MDI (честота; 1,08 спр. 1,42 събития на пациентогодина) и с 13%
(95% CI: 5, 21; p=0,0027) в сравнение с FOR/BUD MDI (честота; 1,08 спр. 1,24 събития на пациентогодина).
Ползите, наблюдавани по отношение на честотата на годишна база на умерени/тежки ХОББ екзацербации над 24 седмици в KRONOS като цяло съответстват на тези, наблюдавани в ETHOS. Подобренията в сравнение с FOR/GLY MDI са статистически значими, обаче подобрения в сравнение с FOR/BUD MDI и FOR/BUD TBH не достигат статистическа значимост.
Тежки екзацербации (водещи до хоспитализация или смърт)
В ETHOS Trixeo Aerosphere намалява годишната честота на тежки екзацербации по време на лечение с 16% (95% CI: -3, 31; p=0,0944) в сравнение с FOR/GLY MDI (честота; 0,13 спр. 0,15 събития на пациентогодина) и с 20% (95% CI: 3, 34; p=0,0221, не се счита за статистически значимо при корекция за всички многократни сравнения) в сравнение с FOR/BUD MDI (честота; 0,13 спр. 0,16 събития на пациенто-година).
В двете проучвания ползи по отношение на екзацербациите са наблюдавани при пациентите с умерена, тежка и много тежка ХОББ.
Ефекти върху белодробната функция
В ETHOS и KRONOS Trixeo Aerosphere подобрява белодробната функция по време на лечение (ФЕО1) в сравнение с FOR/GLY MDI и FOR/BUD MDI (вж. Таблица 2 за ETHOS и Таблица 3 за KRONOS). Наблюдава се продължителен ефект за 24-седмичния период на лечение в двете проучвания и в продължение на 52 седмици в ETHOS.
Таблица 2: Анализи на белодробната функция – ETHOS (спирометрично подпроучване)
| Trixeo Aerosphere (N=747) | FOR/GLY MDI (N=779) | FOR/BUD MDI (N=755) | Разлика между леченията 95% CI | ||
| Trixeo Aerosphere спр. FOR/GLY MDI | Trixeo Aerosphere спр. FOR/BUD MDI | ||||
| Най-ниска | 129 (6,5) | 86 (6,6) | 53 (6,5) | 43 ml | 76 ml |
| стойност на ФЕО1 | (25, 60) | (58, 94) | |||
| (ml) за 24 | p<0,0001 | p<0,0001 # | |||
| седмици, LS на | |||||
| средната промяна | |||||
| от изходното ниво | |||||
| (SE) | |||||
| ФЕО1 AUC0-4 за 24 | 294 (6,3) | 245 (6,3) | 194 (6,3) | 49 ml | 99 ml |
| седмици; LS на | (31, 66) | (82, 117) | |||
| средната промяна | p<0,0001 # | p<0,0001 | |||
| от изходното ниво | |||||
| (SE) | |||||
# p-стойност не е коригирана за множественост в йерархичния план за изследване
LS = най-малките квадрати, SE = стандартна грешка, CI = доверителен интервал, N = брой в популация с намерение за лечение (Intent-to-Treat)
Таблица 3: Анализи на белодробната функция – KRONOS
| Trixeo | FOR/GLY | FOR/BUD | FOR/ | Разлика между леченията | |||
| Aerosp | MDI | MDI | BUD | 95% CI | |||
| here | (N=625) | (N=314) | TBH | Trixeo | Trixeo | Trixeo | |
| (N=639) | (N=318) | Aerosphe | Aerosph | Aerosphere | |||
| re спр. | ere спр. | спр. | |||||
| FOR/GLY | FOR/BU | FOR/BUD | |||||
| MDI | D MDI | TBH | |||||
| Най-ниска | 147 | 125 | 73 | 88 | 22 ml | 74 ml | 59 ml |
| стойност на | (6,5) | (6,6) | (9,2) | (9,1) | (4, 39) | (52, 95) | (38, 80) |
| ФЕО1 (ml) за | p=0,0139 | p<0,000 | p<0,0001# | ||||
| 24 седмици, | 1 | ||||||
| LS на средната | |||||||
| промяна от | |||||||
| изходното | |||||||
| ниво (SE) | |||||||
| ФЕО1 AUC0-4 | 305 | 288 | 201 | 214 | 16 ml | 104 ml | 91 ml |
| за 24 седмици; | (8,4) | (8,5) | (11,7) | (11,5) | (-6, 38) | (77, | (64, 117) |
| LS на средната | p=0,1448# | 131) | p<0,0001 | ||||
| промяна от | p<0,000 | ||||||
| изходното | 1 | ||||||
| ниво (SE) | |||||||
# p-стойността не е коригирана за множественост в йерархичния план за изследване
LS = най-малките квадрати, SE = стандартна грешка, CI = интервална доверителност, N = брой в популация с намерение за лечение
Облекчаване на симптомите
В ETHOS, изходните средни скорове за диспнея варират от 5,8 - 5,9 в групите на лечение. Trixeo Aerosphere значимо подобрява недостига на въздух (измерен с използване на фокален скор на Индекса за преходна диспнея (Transition Dyspnoea Index, TDI) за 24 седмици) в сравнение с FOR/GLY MDI (0,40 единици; 95% CI: 0,24; 0,55; p<0,0001) и в сравнение с FOR/BUD MDI (0,31 единици; 95% CI: 0,15; 0,46; p<0,0001). Подобренията се поддържат за 52 седмици. В KRONOS изходните средни резултати за диспнея варират от 6,3 – 6,5 в групите на лечение. Trixeo Aerosphere значително подобрява недостига на въздух за 24 седмици в сравнение с FOR/BUD TBH (0,46 единици; 95% CI: 0,16, 0,77; p=0,0031). Подобренията в сравнение с FOR/GLY MDI и FOR/BUD MDI не достигат статистическа значимост.
Качество на живот, свързано със здравето
В ETHOS Trixeo Aerosphere значимо подобрява здравния статус, специфичен за заболяването (оценен чрез Респираторния въпросник на St. George [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ] общ скор), за 24 седмици в сравнение с FOR/GLY MDI (подобрение -1,62;
95% CI: -2,27, -0,97; p<0,0001) и в сравнение с FOR/BUD MDI (подобрение -1,38,
95% CI: -2,02, -0,73; p<0,0001). Подобренията се поддържат за 52 седмици. В KRONOS, подобренията сравнени с FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI и FOR/BUD TBH не достигат статистическа значимост.
Употреба на спасителна терапия
В ETHOS Trixeo Aerosphere значимо намалява употребата на спасителна терапия по време на лечение за 24 седмици в сравнение с FOR/GLY MDI (разлика между
леченията -0,51 впръсквания/ден; 95% CI: -0,68, -0,34; p<0,0001) и FOR/BUD MDI (разлика
между леченията -0,37 впръсквания/ден; 95% CI: -0,54, -0,20; p<0,0001). Намалението се поддържа за 52 седмици. В KRONOS, разликите сравнени с FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI и FOR/BUD TBH не са статистически значими.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Trixeo Aerosphere във всички подгрупи на педиатричната популация при ХОББ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След инхалация на комбинацията формотерол, гликопирониум и будезонид, фармакокинетиката на всеки компонент е подобна на наблюдаваната при отделно приложение на всяко активно вещество.
Ефект на обемната камера
Употребата на този лекарствен продукт с обемна камера Aerochamber Plus Flow-Vu при здрави доброволци не показва повишение на общата системна експозиция (измерена чрез AUC0-t) на будезонид, гликопирониум или формотерол. Повишение на Cmax на будезонид, гликопирониум и формотерол се наблюдава при употребата с обемна камера, съответно с 27%, 88% и 50%.
Участниците, които имат ниска експозиция без обемна камера (вероятно поради лоша техника на инхалиране), имат по-голямо повишение на общата системна експозиция, когато използват обемна камера.
Абсорбция
Будезонид
След инхалаторно приложение на този лекарствен продукт при пациенти с ХОББ Cmax на будезонид настъпва в рамките на 20 до 40 минути. Стационарно състояние се достига след приблизително 1 ден на многократно прилагане на този лекарствен продукт и степента на експозиция е приблизително 1,3 пъти по-висока отколкото след първата доза.
Гликопирониум
След инхалаторно приложение на този лекарствен продукт при пациенти с ХОББ, Cmax на гликопирониум настъпва след 6 минути. Стационарно състояние се достига след приблизително 3 дни на многократно прилагане на този лекарствен продукт и степента на експозиция е приблизително 1,8 пъти по-висока отколкото след първата доза.
Формотерол
След инхалаторно приложение на този лекарствен продукт при пациенти с ХОББ, Cmax на формотерол настъпва в рамките на 40 до 60 минути. Стационарно състояние се достига след приблизително 2 дни на многократно прилагане на този лекарствен продукт и степента на експозиция е приблизително 1,4 пъти по-висока отколкото след първата доза.
Разпределение
Будезонид
Изчисленият привиден обем на разпределение на будезонид в стационарно състояние е 1 200 l, получен чрез популационен фармакокинетичен анализ. Свързването с плазмените протеини за будезонид е приблизително 90%.
Гликопирониум
Изчисленият привиден обем на разпределение на гликопирониум в стационарно състояние е
5 500 l, получен чрез популационен фармакокинетичен анализ. В диапазона на концентрациите от 2-500 nmol/l свързването с плазмените протеини на гликопирониум варира от 43% до 54%.
Формотерол
Изчисленият привиден обем на разпределение на формотерол в стационарно състояние е
2 400 l, получен чрез популационен фармакокинетичен анализ. В диапазона на концентрациите от 10-500 nmol/l свързването с плазмените протеини на формотерол варира от 46% до 58%.
Биотрансформация
Будезонид
Будезонид се подлага на екстензивна (приблизително 90%) биотрансформация на първо преминаване през черния дроб до метаболити с ниска глюкокортикостероидна активност. Глюкокортикостероидната активност на основните метаболити, 6 β-хидрокси-будезонид и 16α- хидрокси-преднизолон, е под 1% от активността на будезонид.
Гликопирониум
Въз основа на литературни данни и на проучване in vitro на човешки хепатоцити метаболизмът играе незначителна роля за общото елиминиране на гликопирониум. Установено е, че CYP2D6 е преобладаващият ензим, участващ в метаболизма на гликопирониум.
Формотерол
Основният метаболизъм на формотерол е чрез пряко глюкуронидиране и O-деметилиране, последвано от конюгиране до неактивни метаболити. Вторичните метаболитни пътища включват деформилиране и сулфатно конюгиране. Установено е, че CYP2D6 и CYP2C са предимно отговорни за O-деметилирането.
Елиминиране
Будезонид
Будезонид се елиминира посредством метаболизъм, катализиран главно от ензима CYP3A4. Метаболитите на будезонид се екскретират в урината в непроменен вид или в конюгирана форма. Само незначителни количества непроменен будезонид се откриват в урината.
Ефективният терминален елиминационен полуживот на будезонид, получен чрез популационен фармакокинетичен анализ, е 5 часа.
Гликопирониум
След интравенозно приложение на доза 0,2 mg изотопно маркиран гликопирониум 85% от дозата се открива в урината 48 часа след приложението, като известна радиоактивност се открива също и в жлъчката. Ефективният терминален елиминационен полуживот на гликопирониум, получен чрез популационен фармакокинетичен анализ, е 15 часа.
Формотерол
Екскрецията на формотерол е проучена при шест здрави доброволци след едновременно приложение на изотопно маркиран формотерол чрез перорален и интравенозен път. В това проучване 62% от радиоактивността, свързана с лекарството, се открива в урината, докато 24% се елиминират във фекалиите. Ефективният терминален елиминационен полуживот на формотерол, получен чрез популационен фармакокинетичен анализ, е 10 часа.
Специални популации
Възраст, пол, раса/етнос и тегло
Не е необходима корекция на дозата въз основа на ефекта на възрастта, пола или теглото върху фармакокинетичните показатели на будезонид, гликопирониум и формотерол.
Няма съществени разлики в общата системна експозиция (AUC) на всички съединения между здрави доброволци от Япония, Китай и от западните държави. Липсват достатъчно фармакокинетични данни за другите етнически принадлежности или раси.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с този лекарствен продукт при пациенти с чернодробно увреждане. Тъй като обаче и будезонид, и формотерол се елиминират предимно чрез чернодробен метаболизъм, може да се очаква повишена експозиция при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Гликопирониум се изчиства от системното кръвообращение предимно чрез бъбречна екскреция и поради това не се очаква чернодробното увреждане да повлияе системната експозиция.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на будезонид, гликопирониум и формотерол.
Ефектът на бъбречно увреждане върху експозицията на будезонид, гликопирониум и формотерол в продължение на до 24 седмици е оценен чрез популационен фармакокинетичен анализ. Изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) варира от 31-192 ml/min, което представлява диапазон от умерено бъбречно увреждане до липса на бъбречно увреждане.
Симулирането на системна експозиция (AUC0-12) при участници с ХОББ с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 45 ml/min) показва приблизително 68% повишение на гликопирониум в сравнение с пациенти с ХОББ с нормална бъбречна функция (eGFR >90 ml/min). Установено е, че бъбречната функция не повлиява експозицията на будезонид или формотерол. При пациентите с ХОББ едновременно с ниско телесно тегло и умерено-тежко нарушена бъбречна функция може да се наблюдава приблизително удвояване на системната експозиция на гликопирониум.
Фармацевтични данни - Trixeo 5 µg / 7.2 µg / 160 µg
Да не се съхранява над 30°C.
Да не се излага на температури по-високи от 50°C. Да не се пробива опаковката под налягане. Да се съхранява на сухо място.
Trixeo Aerosphere е инхалатор с отмерени дози под налягане, състоящ се от контейнер с алуминиево покритие, жълт пластмасов пулверизатор и мундщук с прикрепена сива пластмасова капачка и индикатор за дозите. Всеки инхалатор е опакован индивидуално в торбичка от ламинирано фолио, съдържаща саше със сушител, и опакована в картонена опаковка.
Опаковка от 1 контейнер със 120 впръсквания.
Групови опаковки с 360 (3 контейнера със 120) впръсквания. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.