SYLVANT 400 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - SYLVANT 400 mg
SYLVANT е показан за лечение на възрастни пациенти с мултицентрична болест на Castelman (multicentric Castelman’s disease, MCD), които са негативни за човешки имунодефицитен вирус (HIV) и човешки херпес вирус-8 (human herpesvirus-8, HHV-8).
Този лекарствен продукт трябва да се прилага от квалифицирани медицински специалисти и под съответното медицинско наблюдение.
Дозировка
Препоръчителната доза е 11 mg/kg силтуксимаб, приложена в рамките на 1 час като интравенозна инфузия на всеки 3 седмици до неуспех на лечението.
Критерии за лечение
Трябва да се провеждат хематологични лабораторни изследвания преди всяка доза на терапията със SYLVANT през първите 12 месеца и на всеки трети цикъл на прилагане след това. Преди да се приложи инфузията лекарят трябва да прецени дали да отложи лечението, ако критериите за лечение, посочени в таблица 1 не са изпълнени. Не се препоръчва намаляване на дозата.
Таблица 1: Критерии за лечение
| Лабораторен показател | Изисквания преди първото прилагане на SYLVANT | Критерии за повторно лечение |
| Aбсолютен брой неутрофили | ≥ 1,0 x 109/l | ≥ 1,0 x 109/l |
| Брой тромбоцити | ≥ 75 x 109/l | ≥ 50 x 109/l |
| Хемоглобина | < 170 g/l (10,6 mmol/l) | < 170 g/l (10,6 mmol/l) |
а SYLVANT може да увеличи нивото на хемоглобина при пациентите с MCD.
Терапията със SYLVANT трябва да се преустанови, ако пациентът е с тежка инфекция или някаква тежка нехематологична токсичност и може да бъде възобновена при същата доза след възстановяване.
Ако пациентът развие тежка реакция, свързана с инфузията, анафилаксия, тежка алергична реакция или синдром на освобождаване на цитокини, свързан с инфузията, по-нататъшното прилагане на SYLVANT трябва да се преустанови. Трябва да се обмисли преустановяване на приложението на лекарствения продукт, ако има повече от две отлагания на дози поради токсичност, свързана с лечението по време на първите 48 седмици.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
При клинични проучвания не са наблюдавани големи различия във фармакокинетиката (ФК) или в профила на безопасност, свързани с възрастта. Не се налага корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно и/или чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания, за да се изследва ФК на силтуксимаб при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на силтуксимаб при деца на възраст под 17 години не са установени.
Липсват данни.
Начин на приложение
Силтуксимаб трябва да се прилага като интравенозна инфузия.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно документирани.
Съпътстващи активни, сериозни инфекции
Инфекции, включително локализирани инфекции, трябва да бъдат лекувани преди приложение на SYLVANT. По време на клинични проучвания са наблюдавани сериозни инфекции, включително пневмония и сепсис (вж. точка 4.8).
Хипоглобулинемия се наблюдава при 4 до 11,3% от пациентите в клиничното проучване. Понижение в общите нива на IgG, IgA, или IgM под нормата се наблюдава в диапазона от 4 до 11% от пациентите в изпитването на MCD (проучване 1).
Пациенти с клинично значими инфекции са изключвани от всички клинични проучвания със SYLVANT, включително тези, за които е известно, че са положителни за повърхностен антиген на хепатит В. Съобщени са два случая на реактивиран хепатит B, когато SYLVANT е прилаган съпътстващо с висока доза дексаметазон и бортезомиб, мелфалан и преднизон при пациенти с мултиплен миелом.
SYLVANT може да маскира признаци и симптоми на остро възпаление, включващи потискане на високата температура и нивата на реагентите на острата фаза, като С-реактивен протеин
(C-reactive protein, CRP). Следователно, лекарите трябва много внимателно да проследяват пациентите, получаващи лечение, за да открият сериозни инфекции.
Ваксинации
Живи, атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно или в рамките на 4 седмици преди започване на лечение със SYLVANT, тъй като клиничната безопасност не е установена.
Липидни показатели
При пациенти, лекувани със SYLVANT са наблюдавани повишени триглицериди и холестерол (липидни показатели) (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат лекувани в съответствие с настоящите клинични ръководства за терапия на хиперлипидемия.
Реакции, свързани с инфузията и свръхчувствителност
По време на интравенозна инфузия със SYLVANT, реакциите свързани с инфузията, които са изразени в лека до умерена степен, могат да се преодолеят при намаляване на скоростта или спиране на инфузията. След отшумяване на реакцията, може да се обмисли подновяване на инфузията при по-ниска скорост и терапевтично приложение на антихистамини, ацетаминофен и кортикостероиди. При пациенти, които не понасят инфузията след тези интервенции, лечението със SYLVANT трябва да се преустанови. По време на или след инфузията, лечението трябва да се преустанови при пациенти, които имат тежки реакции на свръхчувствителност, свързани с инфузията (напр. анафилаксия). Лечението на тежки реакции към инфузията трябва да бъде провеждано в зависимост от признаците и симптомите на реакцията. Трябва да има на разположение подходящ персонал и лекарствени продукти за лечение на анафилаксия, ако възникне такова състояние (вж. точка 4.8).
Малигнени заболявания
Имуномодулиращите лекарствени продукти може да повишат риска от малигнено заболяване. Въз основа на ограничения опит със силтуксимаб, настоящите данни не показват повишен риск от малигнено заболяване.
Гастроинтестинална перфорация
В клинични проучвания със силтуксимаб се съобщава за гастроинтестинална (GI) перфорация, въпреки че проучванията не са при MCD. Да се използва с повишено внимание при пациенти, които може да са изложени на повишен риск от развитие на GI перфорация. Пациенти със
симптоми, които може да са свързани със или предполагат GI перфорация трябва да бъдат незабавно изследвани.
Чернодробно увреждане
След лечение със SYLVANT в клиничните изпитвания се съобщава преходно или интермитентно леко до умерено повишение на нивата на чернодробните трансаминази или на други чернодробни функционални показатели като билирубин. Пациентите с известно чернодробно увреждане, лекувани със SYLVANT, както и пациентите с повишени нива на трансаминазите или билирубина трябва да се проследяват.
Помощни вещества с известно действие
Това лекарство съдържа 0,8 mg полисорбат 80 във всеки флакон от 100 mg и 3,2 mg полисорбат 80 във всеки флакон от 400 mg. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
При неклинични проучвания е установено, че интерлевкин-6 (IL-6) намалява активността на цитохром Р450 (CYP450). Свързаният от силтуксимаб биоактивен IL-6 може да доведе до повишаване на метаболизма на субстратите на CYP450, защото ензимната активност на CYP450 ще се нормализира. Следователно, прилагането на силтуксимаб със субстрати на CYP450 с тесен терапевтичен индекс, има потенциала да промени терапевтичните ефекти и токсичност на тези лекарствени продукти, поради промяна в пътищата на CYP450. Препоръчва се проследяване на ефекта (напр. варфарин) или концентрацията на лекарствения продукт (напр. циклоспорин или теофилин) при започване или преустановяване на терапия със силтуксимаб при пациенти, лекувани съпътстващо с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP450 и имат тесен терапевтичен индекс. Дозата на съпътстващите лекарствени продукти трябва да се коригира, ако е необходимо. Ефектът на силтуксимаб върху ензимната активност на CYP450 може да се задържи в продължение на няколко седмици след спиране на терапията. Лекарите, предписващи лекарството трябва също да бъдат внимателни, когато SYLVANT се прилага едновременно с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4, при които понижаването на ефективността е нежелателно (напр. перорални контрацептиви).
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за взаимодействията при тази популация.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 3 месеца след лечението (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват данни от употребата на силтуксимаб при бременни жени. Проучвания при животни със силтуксимаб не показват неблагоприятен ефект върху бременността или ембриофеталното развитие (вж. точка 5.3). Силтуксимаб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Силтуксимаб трябва да се прилага при бременни жени само, ако ползата категорично превишава риска.
Като други имуноглобулин G антитела, силтуксимаб преминава през плацентата, както е наблюдавано при проучвания с маймуни. Следователно, кърмачета родени от жени, лекувани със силтуксимаб, може да са изложени на повишен риск от инфекция, и се препоръчва повишено внимание при приложение на живи ваксини при тези кърмачета (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали силтуксимаб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със силтуксимаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектите на силтуксимаб върху фертилитета не са оценявани при хора. Наличните неклинични данни не показват ефект върху фертилитета при лечение със силтуксимаб (вж. точка 5.3).
Силтуксимаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Инфекции (включително инфекции на горните дихателни пътища), сърбеж, обрив, артралгия и диария са най-честите нежелани реакции, възникващи при > 20% от пациентите, лекувани със силтуксимаб в клинични проучвания при болестта на Castleman (CD). Най-сериозната нежелана реакция, свързана с приложението на силтуксимаб е анафилактична реакция.
Данните от всички пациенти, лекувани със силтуксимаб като монотерапия (n = 370) формират общата основа на оценка на безопасността.
Таблица 2 отразява честотата на установените нежелани реакции при 87 MCD пациенти (Проучване 1, Проучване 2 и Проучване 3), лекувани с препоръчителната доза от 11 mg/kg на всеки 3 седмици (подробности са дадени в точка 5.1).
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 2 са изброени нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти с MCD, лекувани със силтуксимаб при препоръчителната доза от 11 mg/kg на всеки 3 седмици. В рамките на системо-органните класове, нежеланите реакции са изброени по честота, като са използвани
следните категории: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1 000 и <1/100), редки (≥1/10 000 и <1/1 000), много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани със силтуксимаб в клинични проучвания на MCDa
| Системо-органен класЧестота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| много чести | Инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на пикочните пътища, назофарингит |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| много чести | Неутропения, тромбоцитопения |
| Нарушения на имунната система | |
| чести | Анафилактична реакция |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| много чести | Хипертриглицеридемия, хиперурикемия |
| Чести | Хиперхолестеролемия |
| Нарушения на нервната система | |
| много чести | Замаяност, главоболие |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| много чести | Орофарингеална болка |
| Съдови нарушения | |
| много чести | Хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| много чести | Гадене, коремна болка, повръщане, запек, диария, гастроезофагеална рефлуксна болест, разязвяване вустата |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| много чести | Обрив, сърбеж, екзема |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| много чести | Артралгия, болка в крайниците |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| много чести | Бъбречно увреждане |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| много чести | Локализиран оток |
| Изследвания | |
| много чести | Повишено тегло |
a Всички пациенти с CD, лекувани със силтуксимаб при препоръчителна доза от 11 mg/kg на всеки 3 седмици [включително преминали на SYLVANT от плацебо пациенти (N = 87)].
Реакции, свързани с инфузията и свръхчувствителност
При клинични проучвания, силтуксимаб се свързва с реакция, свързана с инфузията или реакция на свръхчувствителност при 5,1% (тежка реакция при 0,8%) от пациентите, лекувани със силтуксимаб като монотерапия.
При продължително лечение на пациенти с MCD със силтуксимаб в препоръчителната доза
11 mg/kg през 3 седмици, реакции, свързани с инфузията, или реакции на свръхчувствителност възникват с честота 6,3% (1,3% за тежките реакции).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - SYLVANT 400 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, интерлевкинови инхибитори, ATC код: L04AC11.
Механизъм на действие
Силтуксимаб е човешко-мише химерно моноклонално антитяло, което образува високо афинитетни, стабилни комплекси с разтворими биологично активни форми на човешкия IL-6. Силтуксимаб предотвратява свързването на човешкия IL-6 с разтворими и мембранно свързани рецептори на IL-6 (IL-6R), като по този начин инхибира образуването на хексамерния сигнален комплекс с gp130 върху клетъчната повърхност. Интерлевкин-6 е плейотропен
про-възпалителен цитокин, произвеждан от множество клетъчни типове, включително Т-клетки и В-клетки, лимфоцити, моноцити и фибробласти, както и злокачествени клетки. Установено е,
че IL-6 участва в различни нормални физиологични процеси, като индукция на имуноглобулиновата секреция, иницииране на чернодробната синтеза на острофазови протеини и стимулиране на пролиферацията и диференциацията на хемопоетичните прекурсорни клетки. Свръхпроизводството на IL-6 при хронични възпалителни заболявания и злокачествени заболявания е свързано с анемия и кахексия и се предполага, че има централна роля в пролиферацията на плазматични клетки и системните манифестации при пациенти с CD.
Фармакодинамични ефекти
In vitro, силтуксимаб инхибира дозозависимо растежа на клетъчна линия от IL-6 зависим миши плазмоцитом като отговор на човешки IL-6. В култури от човешки хепатомни клетки IL-6 стимулираното производство на серумен амилоид А, протеина на острата фаза, се инхибира дозозависимо от силтуксимаб. По същия начин, в култури на човешки B-лимфомни клетки на Burkitt производството на имуноглобулин М протеин в отговор на IL-6 е дозозависимо инхибирано от силтуксимаб.
Биомаркери
Установено е, че IL-6 стимулира експресията в острата фаза на С-реактивния протеин (CRP). Механизмът на действие на силтуксимаб е неутрализиране на биологична активност на IL-6, която може да бъде измерена индиректно чрез супресия на CRP. Лечението със силтуксимаб при MCD води до бързо и трайно понижение на серумните концентрации на CRP. Измерването на концентрациите на IL-6 в серума или плазмата по време на лечението не трябва да се използва като фармакодинамичен маркер, тъй като комплексът от неутрализирано от силтуксимаб IL-6-антитяло интерферира с настоящите имунологични методи за количествено определяне на IL-6.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване 1
Проведено е фаза 2, многонационално, рандомизирано (2:1), двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на силтуксимаб (11 mg/kg на всеки 3 седмици) в сравнение с плацебо в комбинация с най-добри поддържащи грижи при пациенти с MCD. Лечението е продължило до неуспех на лечението (определено като прогресия на заболяването въз основа на увеличаване на симптомите, радиологична прогресия или влошаване на функционалния статус) или неприемлива токсичност. Общо 79 пациенти със симптоматична MCD са рандомизирани и лекувани. Медианата на възрастта е 47 години (диапазон 20-74) в рамото на силтуксимаб и 48 години (диапазон 27-78) в рамото на плацебо. Повече пациенти от мъжки пол са включени в рамото с плацебо (85% в плацебо срещу 56% в групата на силтуксимаб). Скорът по ECOG (0/1/2) на изходно ниво е съответно 42%/45%/13% в рамото на силтуксимаб и 39%/62% /0% в рамото на плацебо. В началото на проучването, 55% от пациентите в рамото на силтуксимаб и 65% от пациентите в рамото на плацебо са получавали предходна системна терапия за MCD и 30% от пациентите на силтуксимаб и 31 % от тези на плацебо са лекувани с кортикостероиди. Хистологичният подтип е сходен при двете терапевтични рамена 33% с хиалин-васкуларен подтип, 23% с плазмоцитен подтип и 44% със смесен подтип.
Първичната крайна точка на проучването е устойчивост на тумора и симптоматичен отговор, дефиниран като туморен отговор, оценен от независим преглед като пълно обратно развитие или стабилизиране на проспективно събрани MCD симптоми, в продължение на най-малко 18 седмици без неуспех на лечението.
При проучване 1 се наблюдава статистически значима разлика при независим преглед на устойчивостта на тумора и симптоматична степен на отговора в рамото на силтуксимаб в сравнение с рамото на плацебо (съответно 34% срещу 0%; 95% CI: 11,1; 54,8; p = 0,0012). Общият процент на повлияване на тумора се оценява на базата на модифицирани критерии на Cheson, както и от независим преглед и оценка на изследователя.
Основни резултати за ефикасността от проучване 1 са обобщени в Таблица 3.
Таблица 3: Крайни точки за ефикасност от проучване 1
| Крайни точки за ефикасност | Силтуксимаб+BSC* | Плацебо+BSC | P-стойностa |
| Първична крайна точка за ефикасност | |||
| Устойчив тумор & симптоматичен отговор(независим преглед) | 18/53 (34,0%) | 0/26 (0%) | 0,0012 |
| Вторични крайни точки за ефикасност | |||
| Устойчив тумор & симптоматичен отговор (преглед на изследователя) | 24/53 (45,3%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
| Най-добър туморен отговор (независим преглед) | 20/53 (37,7%) | 1/26 (3,8%) | 0,0022 |
| Най-добър туморен отговор (оценка наизследователя) | 27/53 (50,9%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
| Време до неуспех от лечението | Не е достигнато | 134 дни | 0,0084; HR0,418 |
| Увеличение на хемоглобина > 15 g/l (0,9 mmol/l) на Седмица 13/популацияоценима по отговора на хемоглобин | 19/31 (61,3%) | 0/11 (0%) | 0,0002 |
| Развитие на тумора & симптоматичен отговор (дни) - независим преглед; медиана (минимално, максимално) | 340 (55; 676)б | N/Aв | N/A |
| Устойчив пълен симптоматичен отговорг | 13/53 (24,5%) | 0/26 (0%) | 0,0037 |
| Продължителност на устойчив пълен симптоматичен отговор (дни) медиана (минимално, максимално) | 472 (169; 762)д | N/A | N/A |
* Най-добри поддържащи грижи
a Коригирано за употреба на кортикостероиди при рандомизацията
б Към момента на първичния анализ, данните за 19 от 20 тумора и симптоматичните респондери бяха цензурирани поради продължаващия отговор
в N/A = “Неприложимо”, няма респондери в групата на плацебо, следователно, продължителността не е приложима
г Пълен симптоматичен отговор се дефинира като намаление със 100% на изходната обща оценка на симптомите на MCD поддържано в продължение на поне 18 седмици преди неуспех на лечението
д Данните на 11 от 13 пълни симптоматични респондери бяха цензурирани поради продължаващия отговор
Проспективно са събирани признаци и симптоми свързани с MCD. Общата оценка от всички симптоми (по-нататък обща оценка на симптомите, свързани с MCD) е сумата от оценките на тежестта (NCI-CTCAE степен) на признаците и симптомите [общи свързани с MCD (умора, неразположение, хиперхидроза, нощни изпотявания, повишена температура, загуба на тегло, анорексия, туморна болка, диспнея и сърбеж), автоимунни явления, задържане на течности, невропатия и нарушения на кожата]. Изчислена е процентната промяна от изходното ниво при признаци и симптоми, свързани с MCD и общия скор на симптомите, свързани с MCD при всеки цикъл. Пълен симптоматичен отговор се дефинира като намаление със 100% на изходния общ скор на симптомите на MCD поддържано в продължение на поне 18 седмици преди неуспех на лечението.
Отговорът на хемоглобина се дефинира като промяна спрямо изходните нива от ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) на Седмица 13. Статистически значима разлика се наблюдава при отговор на хемоглобина в рамото на силтуксимаб, в сравнение с рамото на плацебо (съответно 61,3% срещу 0%; р = 0,0002).
Анализи по подгрупи
Анализи и за двете първични и вторични крайни точки на различни подгрупи, включващи възраст (< 65 години и ≥ 65 години); раса (бяла и непринадлежащи на бялата раса); регион (Северна Америка, Европа, Среден Изток и Африка, и Азиатски Пасифик); употреба на кортикостероиди на изходно ниво (да и не); предшестващо лечение (да и не); и MCD
хистология (плазматична и смесена хистология) последователно показат, че лечебният ефект е благоприятен за рамото със силтуксимаб, с изключение на подгрупата с хиалин-васкуларен тип, в която нито един пациент не постига определението за първична крайна точка. Подобен лечебен ефект при пациенти лекувани със силтуксимаб е показан във всички основни вторични крайни точки при подгрупата с хиалин-васкуларен тип. Избрани резултати за ефикасност от проучване 1 в подгрупата с хиалин-васкуларен тип са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4: Избрани крайни точки за ефикасност в подгрупата с хиалин-васкуларен тип от проучване 1
| Крайни точки за ефикасност | Силтуксимаб+BSC* | Плацебо+BSC | 95% CIа |
| Първична крайна точка за ефикасност | |||
| Устойчив туморен и симптоматичен отговор (независим преглед) | 0/18 (0%) | 0/8 (0%) | (N/A; N/A)б |
| Вторични крайни точки за ефикасност | |||
| Устойчив тумор & симптоматичен отговор (преглед на изследователя) | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7; 55,9) |
| Най-добър туморен отговор (независим преглед) | 1/18 (5,6%) | 1/8 (12,5%) | (-46,7; 35,3) |
| Най-добър туморен отговор (оценка на изследователя) | 4/18 (22,2%) | 0/8 (0%) | (-20,3; 60,6) |
| Време до неуспех от лечението | 206 дни | 70 дни | (0,17; 1,13)в |
| Увеличение на хемоглобина > 15 g/l (0,9 mmol/l) наСедмица 13/популация оценима по отговора на хемоглобин | 3/7 (42,9%) | 0/4 (0%) | (-22,7; 83,7) |
| Устойчив пълен симптоматичен отговорг | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7; 55,9) |
* Най-добри поддържащи грижи
a 95% доверителен интервал за разликата в пропорции
б N/A = “Неприложимо”, няма респондери, поради това 95% доверителен интервал е неприложимо
в 95% доверителен интервал за коефициента на риск
г Пълен симптоматичен отговор се дефинира като намаление със 100% на изходната обща оценка на симптомите на MCD поддържано в продължение на поне 18 седмици преди неуспех на лечението
Проучване 2
В допълнение към Проучване 1 са налице данни за ефикасност при пациенти с CD от проучване с едно рамо, фаза 1 (Проучване 2). В това проучване 37 пациенти с CD (35 пациенти с MCD) са били лекувани със силтуксимаб. При 16-те пациенти с MCD, лекувани с 11 mg/kg на всеки
3 седмици, общата честота на повлияване на тумора при независим преглед е 43,8% като 6,3% са с пълен отговор. Всички туморни отговори са трайни за > 18 седмици. В това проучване, 16 от 35-те-пациенти с MCD са с хиалин-васкуларен подтип; 31% от тези пациенти имат радиологичен отговор въз основа на независим преглед и 88% показват отговор клинично подобрение, както е дефинирано в протокола.
Проучване 3
Открито, многоцентрово, нерандомизирано проучване фаза 2 оценява безопасността и ефикасността на удължено лечение със силтуксимаб при 60 пациенти с MCD, участвали преди това в Проучване 1 (41 пациенти) или Проучване 2 (19 пациенти). Медианата на продължителност на лечението със силтуксимаб е 5,52 години (граници: 0,8 до 10,8 години); над 50% от пациентите получават лечение със силтуксимаб в продължение на ≥5 години. След проследяване с медиана от 6 години никой от 60-те пациенти не е починал и контрол на заболяването се поддържа при 58 от 60 пациенти.
Най-висока обща доза при клинични проучвания
Най-високото общо количеството силтуксимаб на доза, прилагано при което и да е клинично изпитване досега е 2 190 mg (11 mg/kg).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със силтуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация при CD (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След първото приложение на силтуксимаб (дози, вариращи от 0,9 до 15 mg/kg), площта под кривата концентрация-време (AUC) и максималната серумна концентрация (Cmax) се увеличава пропорционално на дозата, а клирънсът (CL) е независим от дозата. След прилагане на единична доза при препоръчителната схема на прилагане (11 mg/kg веднъж на всеки
3 седмици), клирънсът е 3,54 ± 0, 44 ml/kg/ден и полуживотът е 16,3 ± 4,2 дни. След многократно приложение на препоръчителната доза, е установено, че клирънсът на силтуксимаб е непроменлив във времето и системното кумулиране е умерено (индекс на кумулиране 1,7). В съответствие с полуживота след първата доза, серумните концентрации достигат нива на стационарно състояние на шестата инфузия (интервали на всеки 3 седмици), със средни (± SD) максимални и минимални концентрации съответно от 332 ± 139 и
84 ± 66 µg/ml.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за генериране на анти-лекарствени антитела (имуногенност). Имуногенността на силтуксимаб е оценена с помощта на методите антиген-свързващ ензимен имунологичен тест (enzyme immunoassay, EIA) и имунологичен тест (ECLIA) базиран на електрохемилуминисценция (electrochemiluminescence, ECL).
В клинични проучвания, включително монотерапия и в комбинация, проби от общо 432 пациенти са били налични за изследване за анти-силтуксимаб антитела, от които
189 пациенти с най-малко една проба са изследвани с високо толерантен тест за лекарствен продукт ECLIA. Честотата на измерими анти-силтуксимаб антитела е общо 0,9% (4/432) и 2,1% (4/189) при пациентите с най-малко една проба, изследвана с високо толерантния тест за лекарствен продукт ECLIA.
Допълнителни анализи за имуногенност са проведени при всички положителни проби от 4 пациенти с открити анти-силтуксимаб антитела. Никой от тези пациенти няма неутрализиращи антитела. Няма данни за променена безопасност или ефикасност при пациентите, който са развили антитела към силтуксимаб.
Специални популации
Кръстосан популационен фармакокинетичен (ФК) анализ е проведен чрез използване на данни от 378 пациенти с различни заболявания, които са получили самостоятелно силтуксимаб при дози, вариращи от 0,9 до 15 mg/kg. Ефектите на различни променливи върху фармакокинетиката на силтуксимаб са оценени в анализите.
Клирънсът на силтуксимаб се увеличава с увеличаване на телесното тегло, но въпреки това не се налага корекция на дозата спрямо телесното тегло, тъй като приложението е на база mg/kg. Следните фактори не са имали клиничен ефект върху клирънса на силтуксимаб: пол, възраст и етническа принадлежност. Ефектът на анти - силтуксимаб антитела статуса не е изследван, тъй като не са налице достатъчен брой пациенти положителни за анти - силтуксимаб антитела.
Старческа възраст
Популационната фармакокинетика на силтуксимаб е анализирана, за да се оценят ефектите на демографските характеристики. Резултатите не показват значима разлика във фармакокинетиката на силтуксимаб при пациенти на възраст над 65 години в сравнение с пациентите на възраст 65 години или по-млади.
Бъбречно увреждане
Не е провеждано официално проучване за ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на силтуксимаб. При пациенти с изходно изчислен креатининов клирънс 12 ml/min или по-висок, няма значим ефект върху фармакокинетиката на силтуксимаб.
Четирима пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 12 до 30 ml/min) са включени в базата данни.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано официално проучване за ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на силтуксимаб. При пациенти с изходни стойности на аланин трансаминаза до 3,7 пъти над горната граница на нормата, изходни стойности на албумин, вариращи от 15 до 58 g/l и изходни стойности на билирубин, вариращи от 1,7 до 42,8 mg/dl няма значим ефект върху фармакокинетиката на силтуксимаб.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на силтуксимаб не са установени при педиатрични пациенти.
Фармацевтични данни - SYLVANT 400 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
4 години
След реконституиране и разреждане
Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 8 часа при стайна температура (вж. точка 6.6).
От микробиологична гледна точка, освен ако начинът на отваряне/реконституиране/разреждане изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва веднага.
Ако не бъде използван веднага, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
SYLVANT 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
8 ml флакон от стъкло тип I със запушалка от еластомер и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 100 mg силтуксимаб. Опаковка от 1 флакон.
SYLVANT 400 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
30 ml флакон от стъкло тип I със запушалка от еластомер и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 400 mg силтуксимаб. Опаковка от 1 флакон.
Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба.
-
Използвайте асептична техника.
-
Изчислете дозата, нужния общ обем реконституиран разтвор SYLVANT и броя на необходимите флакони. Препоръчва се игла за подготовка с размер 21 G (1½ инча) (38 mm). Саковете за инфузия (250 ml) трябва да съдържат 5% декстроза и трябва да бъдат направени от поливинилхлорид (PVC) или полиолефин (PO), или полипропилен (РР), или полиетилен (РЕ). Алтернативно могат да се използват РЕ бутилки.
-
Оставете флакона(ите) със SYLVANT да достигнат стайна температура (15°C до 25°C) за около 30 минути. SYLVANT трябва да остане при стайна температура по време на подготовката.
Всеки флакон от 100 mg трябва да бъде реконституиран с 5,2 ml вода за инжекции за еднократна употреба до получаване на разтвор 20 mg/ml.
Всеки флакон от 400 mg трябва да бъде реконституиран с 20 ml вода за инжекции за еднократна употреба до получаване на разтвор 20 mg/ml.
-
Внимателно завъртете (НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ, НЕ РАЗБИВАЙТЕ И НЕ ВЪРТЕТЕ ЕНЕРГИЧНО) реконституираните флакони, за да се улесни разтварянето на праха. Не изтегляйте съдържанието докато цялото количество прах не се е разтворило напълно. Прахът трябва да се разтвори за по-малко от 60 минути. Проверете флаконите за наличие на частици и промяна в цвета преди приготвяне на дозата. Не използвайте, ако е видимо мътен или ако са налични чужди частици и/или има промяна в цвета на разтвора.
-
Разредете общия обем на дозата реконституиран разтвор до 250 ml със стерилна 5% декстроза, като изтеглите обем, равен на обема на реконституирания SYLVANT от сака с 250 ml 5% декстроза. Бавно добавете общия обем на реконституирания разтвор SYLVANT към инфузионния сак от 250 ml. Внимателно разбъркайте.
-
Реконституираният разтвор трябва да се съхранява не повече от 2 часа преди да се добави в инфузионния сак. Инфузията трябва да бъде приключена в рамките на 6 часа след добавянето на реконституирания разтвор в инфузионния сак. Приложете разредения разтвор за период от 1 час, използвайки набори с покритие от PVC или полиуретан (PU), или РЕ, с вграден 0,2-микронен вътрешен филтър от полиетерсулфон (PES). SYLVANT не съдържа консерванти, затова не съхранявайте неизползвания разтвор за повторна употреба.
-
Не са провеждани физични биохимични изследвания за съвместимост, за да се оцени едновременното приложение на SYLVANT с други лекарствени продукти. Не вливайте SYLVANT едновременно с други лекарства в една и съща интравенозна система.
-
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.