Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml - Oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Levetiracetam 100 mg/ml
Levetiracetam ratiopharm е показан като монотерапия при лечение на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни и юноши на 16 и повече години с новодиагностицирана епилепсия.
Levetiracetam ratiopharm е показан като допълващо лечение на:
-
парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, юноши, деца и кърмачета на 1 и повече месеца с епилепсия.
-
миоклонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с ювенилна миоклонична епилепсия.
-
първични генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия.
Дозировка
Парциални пристъпи
Препоръчителната доза за монотерапия (от 16 години нагоре) и допълващо лечение е същата като посочената по-долу.
Всички показания
Възрастни (≥18 години) и юноши (12 до 17 години) с телесно тегло 50 kg или повече
Началната терапевтична доза е 500 mg два пъти дневно. С тази доза може да се започне от първия ден на лечението. Въпреки това, може да се започне с по-ниска начална доза от 250 mg два пъти дневно според преценката на лекаря относно необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани ефекти. Тази доза може да се повиши до 500 mg два пъти дневно след две седмици.
В зависимост от клиничния отговор и поносимостта на пациента, дневната доза може да бъде увеличена до 1 500 mg два пъти дневно. Промените в дозата може да се извършват с увеличаване или понижаване от 250 mg или 500 mg два пъти дневно на всеки две до четири седмици.
Юноши (12-17 години) с тегло под 50 kg и деца на възраст 1 месец и повече
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма, опаковка и количество на активното вещество в дозова единица, в зависимост от теглото, възрастта и дозата. Вижте точка Педиатрична популация за корекция на дозата в зависимост от теглото.
Спиране на лечението
Ако трябва да се спре лечението с леветирацетам, препоръчва се това да става постепенно (например при възрастни и юноши с тегло над 50 kg: дозата се намалява с 500 mg два пъти дневно на всеки две до четири седмици; при кърмачета над 6 месеца, деца и юноши с тегло под 50 kg: намаляването на дозата не трябва да превишава 10 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици; при кърмачета (под 6 месеца): намаляването на дозата не трябва да надвишава
7 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици). Специални популации
Пациенти в старческа възраст (65 години и по-възрастни)
Адаптиране на дозата се препоръчва при пациенти в старческа възраст с компрометирана бъбречна функция (вж. “Бъбречно увреждане” по-долу).
Бъбречно увреждане
Дневната доза трябва да бъде индивидуализирана съобразно бъбречната функция.
За възрастни пациенти трябва да се има предвид следващата таблица и дозата да се адаптира съобразно указанията. За да се използва таблицата за дозиране трябва да се изчисли креатининовия клирънс (CLCR) на пациента в ml/min. CLCR в ml/min за възрастни и юноши с телесно тегло 50 kg или повече може да бъде определен от стойностите на серумния креатинин (mg/dl) като се използва следната формула:
CLcr (ml/min) = [140-възраст(години)] x телесна маса (kg)_ (x 0,85 за жени) 72 x серумен креатинин (mg/dl)
След това CLCR се адаптира според телесната повърхност (BSA) както следва:
CLcr (ml/min/1,73 m2) = CLcr (ml/min) x 1,73
BSA пациент (m2)
Адаптиране на дозата за възрастни и юноши с телесно тегло над 50 kg и увредена бъбречна функция:
| Група | Креатининов клирънс(ml/min/1,73 m2) | Дозировка и честота |
| Нормална функция | ≥ 80 | 500 до 1 500 mg два пъти дневно |
| Лека степен на нарушена функция | 50-79 | 500 до 1 000 mg два пъти дневно |
| Умерена степен на нарушенафункция | 30-49 | 250 до 750 mg два пътидневно |
| Тежка степен на нарушена | < 30 | 250 до 500 mg два пъти |
| функция | дневно | |
| Пациенти с терминален стадий на бъбречна недостатъчност, на диализа (1) | - | 500 до 1 000 mg веднъждневно (2) |
(1) През първия ден от лечението се препоръчва натоварваща доза от 750 mg леветирацетам
(2) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 250 до 500 mg.
При деца с бъбречни увреждания дозата леветирацетам трябва да се адаптира въз основа на бъбречната функция, тъй като клирънсът на леветирацетам е свързан с бъбречната функция. Препоръката се основава на проучвания при възрастни с бъбречно увреждане.
CLCR в ml/min/1,73 m2 може да бъде определен от изчисляване на серумния креатинин (mg/dl), за по-малки юноши, деца и кърмачета с помощта на следната формула (формула на Schwarz):
CLcr (ml/min/1,73 m2 = Височина (cm) x ks
Серумен креатинин (mg/dl)
ks = 0,45 при кърмачета до 1-годишна възраст; ks = 0,55 при деца под 13 години и девойки;
ks = 0,7 при юноши от мъжки пол
Адаптиране на дозата при кърмачета, деца и юноши с телесно тегло под 50 kg с увредена бъбречна функция:
| Група | Креатининов клирънс(ml/min/1,73 m2) | Дозировка и честота (1) | |
| Кърмачета от 1 до 6 месеца | Кърмачета от 6 до 23 месеца, деца и юноши с телесно тегло под50 kg | ||
| Нормална | ≥ 80 | 7 до 21 mg/kg телесно тегло два пъти дневно | 10 до 30 mg/kg телесно тегло два пъти дневно |
| Лека | 50-79 | 7 до 14 mg/kg телесно тегло два пъти дневно | 10 до 20 mg/kgтелесно тегло два пъти дневно |
| Умерена | 30-49 | 3,5 до 10,5 mg/kg телесно тегло два пъти дневно | 5 до 15 mg/kg телесно тегло два пъти дневно |
| Тежка | < 30 | 3,5 до 7 mg/kgтелесно тегло два пъти дневно | 5 до 10 mg/kgтелесно тегло два пъти дневно |
| Пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност на диализа | - | 7 до 14 mg/kg телесно тегло веднъж дневно(2) (4) | 10 до 20 mg/kg телесно тегло веднъж дневно (3) (5) |
(1) Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml перорален разтвор трябва да се използва за дози под 250 mg, за дози, които не са кратни на 250 mg, когато препоръчваната доза не може да се постигне с приемането на няколко таблетки, както и при пациенти, които не могат да преглъщат таблетки.
(2) Препоръчва се натоварваща доза от 10,5 mg/kg телесно тегло (0,105 ml/kg телесно тегло) през първия ден на лечение с леветирацетам.
(3) Препоръчва се натоварваща доза от 15 mg/kg телесно тегло (0,15 ml/kg телесно тегло)през първия ден на лечение с леветирацетам.
(4) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 3,5 до 7 mg/kg телесно тегло (0,035 to 0,07 ml/kg).
(5) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 5 до 10 mg/kg телесно тегло (0,05 до
0,10 ml/kg).
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се налага адаптиране на дозата. При пациенти с тежко чернодробно увреждане, стойностите на креатининовия клирънс може да не дадат реална представа за бъбречната недостатъчност. По тази причина при креатининов клирънс < 60 ml/min/1,73m2 се препоръчва 50% намаление на дневната поддържаща доза.
Педиатрична популация
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма, количество в опаковка и количество на активното вещество в дозова единица в зависимост от възрастта, теглото и дозата.
Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml перорален разтвор е предпочитаната лекарствена форма за приложение в тази популация. Освен това, наличните таблетки със съответната концентрация на активното вещество не са подходящи за начално лечение при деца с телесно тегло под 25 kg, при пациенти с невъзможност да преглъщат таблетките или за дози под 250 mg. Във всички тези случаи трябва да се използва Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml перорален разтвор.
Монотерапия
Безопасността и ефикасността на Levetiracetam ratiopharm при деца и юноши под 16-годишна възраст като монотерапия не са били установени.
Липсват данни.
Юноши (16 и 17 години), които тежат 50 kg или повече, с парциални пристъпи със или без вторична генерализация с новодиагностицирана епилепсия.
Моля, вижте горния раздел за възрастни (≥18 години) и юноши (от 12 до 17 години) с тегло 50 kg или повече.
Допълващо лечение при кърмачета на възраст 6 до 23 месеца, деца (2 до 11 години) и юноши (12 до 17 години) с телесно тегло под 50 kg
Началната терапевтична доза е 10 mg/kg телесно тегло два пъти дневно.
В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да бъде увеличена с 10 mg/kg два пъти дневно на всеки 2 седмици до 30 mg/kg телесно тегло два пъти дневно. Промените в дозировката не трябва да надвишават увеличение или понижение с повече от 10 mg/kg телесно тегло два пъти дневно на всеки две седмици. При всички показания трябва да се използва най-ниската ефективна доза.
Дозата при деца с тегло 50 kg или повече е същата като при възрастни при всички показания. Моля, вижте горния раздел за възрастни (≥18 години) и юноши (от 12 до 17 години) с тегло 50 kg или повече при всички показания.
Препоръчителна доза при кърмачета на 6 и повече месеца, деца и юноши:
| Телесно тегло | Начална доза:10 mg/kg телесно два пъти дневно | Максимална доза:30 mg/kg телесно два пъти дневно |
| 6 kg (1) | 60 mg (0,6 ml) два пъти дневно | 180 mg (1,8 ml) два пъти дневно |
| 10 kg (1) | 100 mg (1 ml) два пъти дневно | 300 mg (3 ml) два пъти дневно |
| 15 kg (1) | 150 mg (1,5 ml) два пъти дневно | 450 mg (41,5 ml) два пъти дневно |
| 20 kg (1) | 200 mg (2 ml) два пъти дневно | 600 mg (6 ml) два пъти дневно |
| 25 kg | 250 mg два пъти дневно | 750 mg два пъти дневно |
| Над 50 kg (2) | 500 mg два пъти дневно | 1 500 mg два пъти дневно |
(1) При деца с телесно тегло 25 kg или по-малко се препоръчва лечението да започне с
Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml перорален разтвор.
(2) Дозата при деца и юноши с телесно тегло над 50 kg е като тази при възрастни.
Допълващо лечение при кърмачета на възраст от 1 месец до под 6 месеца
Началната терапевтична доза е 7 mg/kg телесно тегло два пъти дневно.
В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличи със 7 mg/kg два пъти дневно на всеки 2 седмици до препоръчителната доза 21 mg/kg телесно тегло два пъти дневно. Промените в дозировката не трябва да надвишават увеличение или понижение с повече от 7 mg/kg телесно тегло два пъти дневно на всеки две седмици. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза.
Дозата при деца с телесно тегло над 50 kg е същата както при възрастни.
Кърмачетата трябва да започнат лечението с Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml перорален разтвор.
Препоръчвана дозировка при кърмачета на възраст от 1 месец до под 6 месеца:
| Телесно тегло | Начална доза:7 mg/kg телесно два пъти дневно | Максимална доза:21 mg/kg телесно два пъти дневно |
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) два пъти дневно | 84 mg (0,85 ml) два пъти дневно |
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) два пъти дневно | 105 mg (1,05 ml) два пъти дневно |
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) два пъти дневно | 147 mg (1,5 ml) два пъти дневно |
Възможни са три размера на опаковките:
-
Бутилки от 300 ml с 10 ml спринцовка за перорални форми (която доставя до 1 000 mg
леветирацетам) с деления на всеки 0,25 ml (отговарящи на 25 mg).
Тази опаковка трябва да се предписва на деца на и над 4-годишна възраст, юноши и възрастни.
-
Бутилка от 150 ml с 3 ml спринцовка за перорарлни форми (която доставя до 300 mg
леветирацетам) с деления на всеки 0,1 ml (отговарящи на 10 mg).
За да се осигури точност при дозирането, тази опаковка трябва да се предписва на кърмачета и малки деца на възраст от 6 месеца до под 4 години.
-
Бутилка от 150 ml с 1 ml спринцовка за перорални форми (която доставя до 100 mg
леветирацетам) с деления на всеки 0,05 ml (отговарящи на до 5 mg)
За да се осигури точност при дозирането, тази опаковка трябва да се предписва на кърмачета на възраст 1 месец до под 6 месеца.
Начин на приложение
Разтворът за перорално приложение може да се разрежда в чаша вода или в бебешката бутилка и да се приема със или без храна. След перорално приложение може да се усети горчивият вкус на леветирацетам.
Свръхчувствителност към активното вещество или към други пиролидонови производни, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бъбречно увреждане
Приложението на леветирацетам при пациенти с бъбречна недостатъчност може да изисква адаптиране на дозата. При пациенти с тежко увредена чернодробна функция се препоръчва провеждане на оценка на бъбречната функция, преди определяне на дозата (вж. точка 4.2).
Остра бъбречна недостатъчност
Много рядко употребата на леветирацетам се свързва с остра бъбречна недостатъчност, като времето за нейното възникване варира от няколко дни до няколко месеца.
Кръвна картина
Редки случаи на намален брой кръвни клетки (неутропения, агранулоцитоза, левкопения, тромбоцитопения и панцитопения) са описани във връзка с приложението на леветирацетам, случващо се обикновено в началото на лечението. Пълната кръвна картина се препоръчва при пациенти, които получат значителна слабост, пирексия, повтарящи се инфекции или нарушения в кръвосъсирването (точка 4.8).
Самоубийство
При пациенти на лечение с антиепилептични продукти (включително леветирацетам) са съобщавани случаи на самоубийство, опити за самоубийство, суицидни идеации и поведение. Един мета-анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания на антиепилептични лекарствени продукти е показал леко повишен риск от поява на суицидни мисли и поведение. Механизмът за поява на този риск е неизвестен.
Поради това пациентите трябва да бъдат мониторирани за признаци на депресия и/или суицидни мисли и поведение и трябва да се предприеме подходящо лечение. Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарска помощ при поява на признаци на депресия и/или суицидни мисли или поведение.
Абнормно и агресивно поведение
Леветирацетам може да причини психотични симптоми и поведенчески аномалии, включително раздразнителност и агресивност. Пациентите, лекувани с леветирацетам, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на психиатрични прояви, насочващи към съществени промени в настроението и/или личността. Ако се забележат такива поведения, трябва да се обмисли коригиране или постепенно преустановяване на лечението. Ако се вземе предвид преустановяване, моля вижте точка 4.2.
Влошаване на пристъпите
Както се наблюдава и при другите видове антиепилептични лекарства, и при леветирацетам в редки случаи може да се засили честотата или тежестта на пристъпите. Този парадоксален ефект се съобщава обикновено през първия месец след започване или след увеличаване на дозата на леветирацетам и е обратим при прекратяване на приема или намаляване на дозата на лекарството. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да се консултират със своя лекар в случай на влошаване на епилепсията. Например се съобщава за липса на ефикасност или влошаване на пристъпите при пациенти с епилепсия, свързана с мутации на алфа субединица 8 на волтаж-зависимите натриеви канали (sodium voltage-gated channel alpha subunit 8, SCN8A).
Удължаване на QT-интервала в електрокардиограмата
По време на постмаркетинговото наблюдение са установени редки случаи на удължаване на QT-интервала в ЕКГ. Леветирацетам трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с удължаване на QTс-интервала, при пациенти, лекувани съпътстващо с лекарства, повлияващи QTc-интервала, или при пациенти със значимо предшестващо сърдечно заболяване или електролитни нарушения.
Педиатрична популация
Наличните данни при деца не са показали повлияване на растежа и пубертета. Въпреки това, дълготрайните ефекти върху способността за заучаване, интелекта, растежа, ендокринните функции, пубертета и възпроизводителния потенциал не са известни
Помощни вещества
Метилпарахидроксибензоат (E218) и пропилпарахидроксибензоат (E216)
Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml перорален разтвор съдържа метил парахидроксибензоат
(Е 128) и пропил парахидроксибензоат (Е 126), които могат да са причина за алергични реакции (възможно е да са забавени).
Калий
Този лекарствен продукт съдъжа 1,2 mmol (или 46,65 mg) калий на 15 ml. Това трябва да се има предвид от пациенти с понижена бъбречна функция или пациенти на диета с контролиран прием на калий.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 15 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Антиепилептични лекарствени продукти
Данни от предклинични проучвания проведени при възрастни са показали, че леветирацетам не повлиява серумните концентрации на съществуващите антиепилептични лекарствени продукти (фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон), както и че тези антиепилептични лекарства не повлияват фармакокинетиката на леветирацетам.
Не съществуват категорични данни за клинично значими лекарствени взаимодействия както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, които приемат до 60 mg/kg телесно тегло дневно леветирацетам. Ретроспективната оценка на фармакокинетичните взаимодействия при деца и юноши с епилепсия (4 до 17 години) е потвърдила, че допълващото лечение с перорално приложен леветирацетам не повлиява стационарните серумни концентрации на едновременно прилаганите карбамазепин и валпроат. Въпреки това, данните предполагат 20 % по-висок клирънс на леветирацетам при деца, които приемат ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти. Не се налага адаптиране на дозата.
Пробенецид
Установено е, че пробенецид (500 mg четири пъти дневно), блокер на реналната тубулна секреция инхибира бъбречния клирънс на първичния метаболит, но не и на леветирацетам. Независимо от това, концентрацията на този метаболит остава ниска.
Метотрексат
Съобщено е, че едновременното приложение на леветирацетам и метотрексат намалява клирънса на метотрексат, което води до повишена концентрация/задържане на метотрексат в кръвта до потенциално токсични нива. Нивата на метотрексат и леветирацетам в кръвта трябва да се проследяват внимателно при пациенти, лекувани едновременно с двете лекарства.
Перорални контрацептиви и други фармакокинетични взаимодействия
Леветирацетам 1 000 mg дневно не е оказал влияние върху фармакокинетиката на пероралните контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел); ендокринните показатели (лутеинизиращ хормон и прогестерон) не са се променили. Леветирацетам 2 000 mg не е оказал влияние върху фармакокинетиката на дигоксин и варфарин; протромбиновото време не е било променено.
Едновременното приложение с дигоксин, перорални контрацептиви и варфарин не е повлияло фармакокинетиката на леветирацетам.
Слабителни
Има изолирани съобщения за намаление на ефикасността на леветирацетам, когато осмотичното слабително макрогол се прилага едновременно с перорален леветирацетам. Следователно, макрогол не трябва да се приема през устата в продължение на един час преди и един час след приема на леветирацетам.
Храна и алкохол
Степента на абсорбция на леветирацетам не се променя от храната, но скоростта на абсорбцията е била леко забавена.
Няма данни за взаимодействие на леветирацетам с алкохол.
Жени с детероден потенциал
На жени с детероден потенциал трябва да се дава съвет от специалист. Лечението с леветирацетам трябва да се преразгледа, когато жената планира да забременее. Както при всички антиепилептични лекарства, трябва да се избягва внезапно спиране на леветирацетам, тъй като това може да доведе до поява на гърчове, които биха могли да имат сериозни последици за жената и нероденото дете. Трябва да се предпочете монотерапия, когато е възможно, тъй като лечението с множество антиепилептични лекарства (АЕЛ) може да е свързано с по-висок риск от вродени малформации, отколкото монотерапията, в зависимост от прилаганите антиепилептици.
Бременност
Големият брой постмаркетингови данни при бременни жени с експозиция на леветирацетам като монотерапия (над 1 800, сред които при над 1 500 експозицията възниква по време на първия триместър) не показват увеличаване на риска от основните вродени малформации. Налични са ограничени данни относно неврологичното развитие на деца, с in utero експозиция на монотерапия с леветирацетам. Данните от две обсервационни популационни проучвания по регистър, проведени в почти един и същ набор от данни от скандинавските страни и включващи повече от 1 000 деца, родени от жени с епилепсия, и с пренатална експозиция на монотерапия с леветирацетам, не показват повишен риск от разстройства от аутистичния спектър или интелектуални затруднения в сравнение с деца, родени от жени с епилепсия, и които in utero не са с експозиция на антиепилептично лекарство. Средното време на проследяване на децата в групата на леветирацетам е по-кратко, отколкото при групата деца, които не са с експозиция на антиепилептично лекарство (напр. 4,4 години спрямо 6,8 години в едно от проучванията).
Леветирацетам може да се прилага по време на бременност, ако след внимателна оценка се счете, че е клинично необходимо. В такъв случай се препоръчва най-ниската ефективна доза. Физиологичните промени по време на бременността може да повлияят концентрацията на леветирацетам. По време на бременността е било наблюдавано понижаване на плазмените концентрации на леветирацетам. Понижението е било по-изразено през третия триместър (до 60% от изходното ниво преди бременността). Затова на бременни жени трябва да се осигурят подходящи медицински грижи.
Кърмене
Леветирацетам се отделя в кърмата. Затова кърменето не е препоръчително.
Ако обаче лечението с леветирацетам е наложително в периода на кърмене, съотношението полза/риск трябва да бъде оценено при отчитане на значението на кърменето.
Фертилитет
В проучвания върху животни не са открити данни за влияние върху фертилитета (вж. точка 5.3). Няма клинични данни, потенциалния риск за хора не е известен.
Леветирацетам повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.
Поради възможна различна индивидуална чувствителност при някои пациенти в началото на лечението или при последващо увеличаване на дозата, може да се появи сънливост или други симптоми от страна на централната нервна система. Ето защо се препоръчва повишено внимание при пациенти, извършващи определени дейности като шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не използват каквато и да е техника или машини, докато не установят, че способността им за това не е повлияна.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит, сънливост, главоболие, умора и замаяност. Профилът на нежеланите реакции, представени по-долу, се основава на анализа на сборни плацебо-контролирани клинични изследвания за всички изследвани показания, включващи общо 3 416 пациенти, лекувани с леветирацетам. Тези данни са допълнени с употребата на леветирацетам в съответните отворени разширени проучвания, както и пост-маркетинговия опит. Профилът на безопасност на леветирацетам е като цяло подобен при различните възрастови групи (възрастни и педиатрични пациенти), както и в рамките на одобрените индикации свързани с епилепсията.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Проявените нежелани реакции в клинични проучвания (при възрастни, юноши, деца и кърмачета > 1 месец) или от постмаркетингов опит са изброени по системо-органни класове и по честота. Нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната тежест и честотата им е дефинирана, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100,
<1/10), нечести (≥1/1 000, <1/100), редки (≥1/10 000, <1/1 000) и много редки (<1/10 000).
| MedDRA SOC | Категории на честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | |
| Инфекции и инфестации | Назофарин-гити | инфекции | |||
| Нарушения на кръвта илимфната система | Тромбоцито-пения, левкопения | панцитопения, неутропения, агранулоцитоза | |||
| Нарушения на имунната система | Лекарствена реакция с еозинофилия исистемни | ||||
| симптоми(DRESS)(1),свръх-чувствителност (включително ангиоедем и анафилаксия) | |||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | анорексия | намаляване на теглото,повишаване на теглото | хипонатриемия | ||
| Психични нарушения | депресия, враждеб-ност/ агресивнос т, безпокойс-тво, безсъние, нервност/ раздразни-телност | опит за самоубийство, суицидна идеация, психотично разстройство, необичайно поведение, халюцинации, гняв, състояние на обърканост, паническа атака, емоционална нестабилност/промени в настроението, тревожност | извършено самоубийство, личностни нарушения, абнормно мислене, делириум | обсесивно-компулсивно разстройство(2) | |
| Нарушения на нервната система | сомнолентн ост, главоболие | конвулсии, нарушение на равновесие то, замаяност, летаргия, тремор | амнезия, нарушение на паметта, нарушена координация/ атаксия, парестезия, нарушение на вниманието | хореоатетоза, дискинезия, хиперкинезия, нарушение на походката, енцефалопатия, влошаване на пристъпите, невролептиченмалигнен синдром(3) | |
| Нарушения на очите | диплопия, замъгленозрение | ||||
| Нарушения на ухото и лабиринта | вертиго | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | кашлица | ||||
| Сърдечни нарушения | удължен QT-интервал в електрокардиог-рамата | ||||
| Стомашно- | болки в | панкреатит |
| чревни нарушения | корема, диария, диспепсия,повръщане, гадене | ||||
| Хепатобилиарни нарушения | абнормни резултати при функционалн ичернодробни тестове | чернодробна недостатъчност, хепатит | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | остра бъбречна недостатъчност | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив | алопеция, екзема, пруритус, | токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson,еритема мултиформе | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | мускулна слабост, миалгия | рабдомиолиза и повишена креатинин фосфокиназа в кръвта(3) | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | астения/ум ора | ||||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | нараняване |
(1) Вж. описанието на избрани нежелани реакции.
(2) По време на постмаркетинговото наблюдение са установени много редки случаи на развитие на обсесивно-компулсивни разстройства (obsessive-compulsive disorders, OCD) при пациенти със съпътстваща анамнеза за OCD или психиатрични разстройства.
(3) Значително по-високо разпространение се наблюдава при пациенти от японски произход в сравнение при пациенти от неяпонски произход.
Описание на определени нежелани реакции
Мултиорганни реакции на свръхчувствителност
При пациенти, лекувани с леветирацетам, рядко е съобщавано за мултиорганни реакции на свръхчувствителност (познати също като лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, DRESS). Клинични прояви могат да се развият от 2 до 8 седмици след започване на лечението. Тези реакции се проявяват по различен начин, но обикновено се изразяват в повишена температура, обрив, оток на лицето, лимфаденопатии, хематологични отклонения и
може да са свързани със засягане на различни органни системи, най-вече на черния дроб. Ако има подозрения за мултиорганна реакция на свръхчувствителност, приемът на леветирацетам трябва да се преустанови.
Рискът от анорексия е по-висок, когато леветирацетам се прилага едновременно с топирамат.
В няколко случая с алопеция е било наблюдавано възстановяване след прекратяване употребата на леветирацетам.
При някои от случаите на панцитопения е установено потискане на костния мозък.
Случаи на енцефалопатия обикновено настъпват в началото на лечението (няколко дни до няколко месеца) и са обратими след спиране на лечението.
Педиатрична популация
При пациенти на възраст от 1 месец до под 4 години, общо 190 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани и отворени разширени проучвания. Шестдесет от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани проучвания. При пациенти на възраст 4-16 години, общо 645 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани и отворени разширени проучвания. В плацебо-контролирани проучвания 233 от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам. В тези две педиатрични възрастови групи, тези данни са допълнени с пост-маркетингов опит за употреба на леветирацетам.
Освен това 101 кърмачета на възраст под 12 месеца са били с експозиция в постмаркетингово проучване за безопасност. Не са идентифицирани нови съображения за безопасност за леветирацетам при деца с епилепсия на възраст под 12 месеца.
Профилът на нежеланите реакции на леветирацетам е по принцип подобен при различните възрастови групи и в рамките на одобрените показания, свързани с епилепсията. Безопасността при педиатрични пациенти в плацебо-контролирани клинични проучвания са в съответствие с профила на безопасност на леветирацетам при възрастни, с изключение на поведенческите и психиатрични нежелани реакции, които са по-чести при деца отколкото при възрастни. При деца и юноши на възраст от 4 до 16 години, повръщане (много чести 11,2 %), възбуда (чести 3,4 %), промени в настроението (чести 2,1 %), емоционална нестабилност (чести 1,7 %), агресия (чести 8,2 %), необичайно поведение (обща 5,6 %) и летаргия (общи, 3,9 %) са съобщавани по-често, отколкото в другите възрастови групи или в общия профил на безопасност. При кърмачета и деца на възраст от 1 месец до под 4 години, раздразнителност (много чести 11,7 %) и нарушена координация (чести 3,3 %) са съобщавани по-често, отколкото при другите възрастови групи, или в общия профил на безопасност.
Двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване за безопасност при деца с неинфериорен дизайн е оценило когнитивното и невропсихологично действие на леветирацетам при деца от 4 до 16-годишна възраст с парциални пристъпи. Установено е, че леветирацетам не се различава (не е по-лош) спрямо плацебо по отношение на промяната спрямо изходното ниво на Leiter-R внимание и памет(Leiter-R Attention and Memory), комбиниран скор за изследване на паметта в определената в протокола популация. Резултатите свързани с поведенческата и емоционална функция са показали влошаване при лекуваните с леветирацетам пациенти по отношение на агресивно поведение, измерено по стандартен и систематизиран метод чрез използване на валидиран способ [CBCL – Achenbach въпросник за детско поведение (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist)]. Въпреки това, пациентите приемали леветирацетам по време на продължително, отворено проследяващо проучване не са показали общо влошаване по отношение на поведението или емоционалната функция; нещо повече, показателите за агресивно поведение не са показали влошаване спрямо изходните стойности.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
При предозиране с леветирацетам са били наблюдавани сомнолентност, възбуда, агресия, потиснати нива на съзнанието, респираторна депресия и кома.
Лечение на предозиране
След остро предозиране трябва да се предприемат действия за изпразване на стомаха чрез стомашна промивка или чрез провокиране на повръщане. Няма специфичен антидот на леветирацетам. Лечението на предозиране трябва да бъде симптоматично и може да включва хемодиализа. Ефикасността на диализната екстракция е 60 % за леветирацетам и 74 % за главния метаболит.
Фармакологични свойства - Levetiracetam 100 mg/ml
Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, АТС код: N03AX14
Активното вещество леветирацетам е пиролидоново производно (S-енантиомер на α-етил-2-оксо-1-пиролидин ацетат), химически несвързан със съществуващите активни вещества с антиепилептично действие.
Механизъм на действие
Механизмът на действие на леветирацетам все още не е напълно изяснен. In vitro и in vivo опитите са показали, че леветирацетам не променя основните характеристики на клетката, както и нормалната невротрансмисия.
In vitro проучвания са показали, че леветирацетам въздейства върху интраневронните нива на Ca2+ чрез частично инхибиране на N-тип Ca2+ каналчета, както и чрез редуциране освобождаването на Ca2+ от интраневронните депа. В допълнение, той частично е намалил редукцията в потока в GABA- и глицин- зависимите каналчета, индуцирани от цинк и β-карболини. Нещо повече, в in vitro проучвания леветирацетам е демонстрирал свързване към специфични места в мозъчната тъкан на гризачи. Това място на свързване е намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, за който се смята, че участва във везикулната фузия и невротрансмитерната екзоцитоза. Леветирацетам и неговите аналози показват изявен афинитет към свързване с намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, което от своя страна е във връзка с тяхното действие срещу пристъпите в аудиогенни модели на епилепсия при мишки.
Тези резултати предполагат, че взаимодействието между леветирацетам и намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A подпомага антиепилептичния механизъм на действие на лекарствения продукт.
Фармакодинамични ефекти
Леветирацетам индуцира защита от гърчове в широк диапазон от животински модели с пърциални или първично генерализирани припадъци, без да проявява проконвулсивен ефект. Главният метаболит не е активен.
Активността при двете състояния при хора е потвърдила широкия спектър на фармакологичния профил на леветирацетам.
Клинична ефикасност и безопасност
Допълващо лечение на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, деца и кърмачета на 1 и повече месеца с епилепсия
При възрастни ефикасността на леветирацетам е била доказана в 3 двойно слепи, плацебо-контролирани проучвания с 1 000 mg, 2 000 mg или 3 000 mg/ден прилагани като 2 отделни дози с продължителност на лечение до 18 седмици. При сборния анализ, процента на пациентите достигнали 50 % или по-високо намаление спрямо изходното ниво на честотата на парциалните пристъпи за седмица, при постоянна доза (12/14 седмици) е бил 27,7 %, 31,6 % и 41,3 % при пациенти, които приемат 1 000, 2 000 или 3 000 mg леветирацетам и съответно 12,6 % за пациентите на плацебо.
Педиатрична популация
При педиатрични пациенти (от 4 до 16 годишна възраст) ефикасността на леветирацетам е била доказана в двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 198 пациенти и с продължителност на лечението 14 седмици. В това проучване пациентите са получавали леветирацетам като постоянна доза от 60 mg/kg телесно тегло /дневно (прием два пъти на ден). 44,6 % от пациентите, които приемат леветирацетам и 19,6 % от пациентите на плацебо са имали 50 % или по-високо понижение на честотата на парциалните пристъпи за седмица спрямо изходното ниво. При продължително дългосрочно лечение 11,4 % от пациентите не са получавали пристъпи най-малко в продължение на 6 месеца и 7,2 % най-малко в продължение на 1 година.
При педиатрични пациенти (от 1 месец до 4-годишна възраст) ефикасността на леветирацетам е била установена в двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 116 пациенти и с продължителност на лечение 5 дни. В това проучване на пациентите е била предписвана дневна доза от 20 mg/kg телесно тегло, 25 mg/kg телесно тегло, 40 mg/kg телесно тегло или
50 mg/kg телесно тегло перорален разтвор в зависимост от тяхната възраст. В това проучване е била използвана доза от 20 mg/kg телесно тегло/дневно, титрирана до 40 mg/kg телесно тегло
/дневно при кърмачета от един месец до 6 месеца и доза от 25 mg/kg телесно тегло/дневно, титрирана до 50 mg/kg телесно тегло/дневно при кърмачета и деца на възраст от 6 месеца до 4 години. Общата дневна доза е била прилагана два пъти дневно.
Първоначалната оценка на ефикасността е била нивото на отговор (процентът пациенти с
≥ 50 % нпонижение спрямо изходното ниво, на дневната честота на парциалните пристъпи) определена от заслепен централен четец чрез 48-часово видео ЕЕГ наблюдение. Анализът на ефикасността е обхванал 109 пациенти, които са имали поне 24-часово видео ЕЕГ наблюдение през двата периода - на изходното ниво и на оценката. Пациентите показали отговор са били 43,6 % от лекуваните с леветирацетам и 19,6 % от пациентите на плацебо. Резултатите отговарят на съответната възрастова група. При продължително дългосрочно лечение 8,6 % от пациентите не са получавали пристъпи най-малко в продължение на 6 месеца и 7,8 % най-малко в продължение на 1 година.
В плацебо-контролирани клинични проучвания, с експозиция са били 35 кърмачета с парциални пристъпи, на възраст под 1 година, от които само 13 са били на възраст < 6 месеца.
Монотерапия при лечение на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при пациенти на 16 и повече години с новодиагностицирана епилепсия
Ефикасността на леветирацетам като монотерапия е била установена в двойно сляпо, паралелно групово, неинфериорно сравнение с карбамазепин с контролирано освобождаване (CR) при
576 пациенти на 16-години или по-възрастни с новодиагностицирана или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат единствено с непредизвикани
парциални пристъпи или генерализирани клонично-тонични пристъпи. Пациентите са били определени по случаен начин да приемат карбамазепин CR 400 – 1 200 mg дневно или леветирацетам 1 000 – 3 000 mg дневно, като продължителността на лечение е била до
121 седмици в зависимост от отговора.
Липса на пристъпи в продължение на 6 месеца е била достигната при 73,0 % от пациентите на леветирацетам и при 72,8 % от пациентите приемали карбамазепин, като установената абсолютна разлика между двата вида лечение е била 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Повече от половината пациенти не са получавали пристъпи за период от 12 месеца (56,6 % и 58,5 % от пациентите на леветирацетам и карбамазепин CR съответно).
В проучване отразяващо клиничната практика, съпътстващата антиепилептична терапия може да се прекъсне при ограничен брой пациенти, които са се повлияли от допълващата терапия с леветирацетам (36 възрастни пациенти от 69).
Допълващо лечение на миоклонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с ювенилна миоклонична епилепсия
Ефикасността на леветирацетам е била установена в двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 16 седмици при пациенти на 12-годишна възраст или по-възрастни, страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с миоклонични пристъпи от различни синдроми. Повечето пациенти са били с ювенилна миоклонична епилепсия.
В това проучване дозата на леветирацетам е била 3 000 mg/ден разделена на 2 приема.
58,3 % от пациентите в групата на леветирацетам и 23,3 % от пациентите в групата на плацебо са били с поне 50 % понижение на дните през седмицата с миоклонични пристъпи. При продължително дългосрочно лечение 28,6 % от пациентите не са получавали миоклонични пристъпи най-малко в продължение на 6 месеца и 21,0 % най-малко в продължение на 1 година.
Допълващо лечение на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия
Ефикасността на леветирацетам е била доказана в едно 24 седмично двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо възрастни, юноши и ограничен брой деца с идиопатична генерализирана епилепсия с първично генерализирани тонично-клонични (ПГТК) пристъпи от различни синдроми (ювенилна миоклонична епилепсия, ювенилна абсанс епилепсия, детска абсанс епилепсия или епилепсия с големи припадъци след събуждане). В това проучване дозата на леветирацетам е била 3 000 mg дневно при възрастни или 60 mg/kg при деца, приемана като две отделни дози.
72,2 % от пациентите в групата на леветирацетам и 45,2 % от пациентите в групата на плацебо са били с 50 % или по-голямо понижение на честотата на ПГТК пристъпи за седмица. При продължително дългосрочно лечение 47,7 % от пациентите не са получавали тонично-клонични пристъпи най-малко в продължение на 6 месеца и 31,5 % не са получавали тонично-клонични пристъпи най-малко в продължение на 1 година.
Леветирацетам има висока степен на разтворимост и проникване. Фармакокинетичният му профил е линеен с ниска интраиндивидуална и интериндивидуална вариабилност. Няма промяна в клирънса след многократно приложение. Няма данни за съществена вариабилност по отношение на пола, расата и циркадния ритъм. Фармакокинетичният профил е сравним при здрави доброволци и пациенти с епилепсия.
Поради пълната и линейна абсорбция, плазмените нива може да бъдат предвидени в зависимост от оралната доза леветирацетам изразени в mg/kg телесна маса. Ето защо не е необходим контрол на плазмените нива на леветирацетам.
При възрастни и деца е установена значима взаимовръзка между слюнчената и плазмената концентрация (съотношението слюнка/плазма по отношение на концентрацията варира от 1 до 1,7 при пероралната таблетна форма и 4 часа след прием на пероралния разтвор).
Възрастни и юноши
Абсорбция
Леветирацетам се абсорбира бързо след перорално приложение. Абсолютната перорална бионаличност е близка до 100 %.
Пикови плазмени концентрации (Cmax) се достигат 1,3 часа след приема. Стационарно състояние се достига след два дни при схема на прием 2 пъти дневно.
Пиковите концентрации (Cmax) са обичайно 31 μg/ml и 43 μg/ml съответно след еднократна доза
1 000 mg и многократно, два пъти дневно приложение на 1 000 mg.
Степента на абсорбция не зависи от дозата и не се влияе от храната. Разпределение
Няма данни за тъканното разпределение при хора.
Нито леветирацетам, нито неговия първичен метаболит се свързват в значителна степен с плазмените протеини (< 10%).
Обемът на разпределение на леветирацетам е приблизително 0,5 до 0,7 l/kg, което е близо до общия воден обем на организма.
Биотрансформация
Леветирацетам не се метаболизира екстензивно при хора. Главният път на метаболизъм (24 % от дозата) е ензимна хидролиза на ацетамидната група. В образуването на първичния метаболит ucb L057 не участват чернодробните цитохром P450 изоформи. Хидролизата на ацетамидната група е била установена в голям брой тъкани, включително кръвни клетки. Метаболитът
ucb L057 е фармакологично неактивен.
Установени са били и два второстепенни метаболита. Единият е бил получен от хидроксилирането (1,6 % от дозата), а другият от отварянето на пиролидоновия пръстен (0,9 % от дозата).
Другите неидентифицирани компоненти са само 0,6 % от дозата.
In vivo не е била установена вътрешна конверсия на енантиомерите както на леветирацетам, така и на неговия първичен метаболит.
In vitrо, леветирацетам и неговият първичен метаболит не инхибират изоформите на главния чернодробен комплекс у хора - цитохром P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронил трансферазата (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксид хидроксилазната активност. В допълнение, леветирацетам не въздейства in vitro върху глюкуронирането на валпроева киселина.
В култури от човешки хепатоцити леветирацетам оказва слаб или никакъв ефект върху CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцира CYP2B6 и CYP3A4. In vitro и in vivo данните за взаимодействия с перорални контрацептиви, дигоксин и варфарин са показали, че in vivo не се очаква значимо индуциране на ензими. Затова малко вероятно е взаимодействие на леветирацетам с други вещества.
Елиминиране
Плазменият полуживот при възрастни е 7±1 часа и не варира в зависимост от дозата, пътя на прилагане и многократния прием. Средният общ телесен клирънс е 0,96 ml/min/kg.
Главният път на екскреция е чрез урината за средно 95 % от дозата (приблизително 93 % от приетата доза се отделят в рамките на 48 часа). Отделянето чрез изпражненията е само за 0,3 % от дозата.
Кумулативната екскреция чрез урината на леветирацетам и неговия първичен метаболит е съответно 66 % и 24 % през първите 48 часа.
Бъбречният клирънс на леветирацетам и ucb L057 е съответно 0,6 и 4,2 ml/min/kg и показва, че леветирацетам се отделя чрез гломерулна филтрация с последваща тубулна реабсорбция, и че първичният метаболит също се отделя чрез тубулна секреция в допълнение на гломерулната филтрация. Елиминирането на леветирацетам корелира с креатининовия клирънс.
Хора в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст полуживотът е увеличен с около 40 % (10 до 11 часа). Това е свързано с намаляване на бъбречната функция при тази популация (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Привидният телесен клирънс на леветирацетам и неговия първичен метаболит корелира с креатининовия клирънс. Ето защо се препоръчва адаптиране на поддържащата дневна доза на леветирацетам на базата на креатининовия клирънс, при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
При пациенти в ануричен стадий на бъбречна недостатъчност, полуживотът е бил приблизително 25 и 3,1 часа съответно през интердиализния и интрадиализния период. По време на обичайната 4-часова диализна процедура фракционно се отделят 51 % от леветирацетам.
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се наблюдава значителна промяна в клирънса на леветирацетам. При повечето пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, клирънсът на леветирацетам e намален с повече от 50 % поради съпътстващо бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Деца (4 до 12 години)
След перорално приложение на еднократна доза (20 mg/kg) при деца (6 до 12 години) с епилепсия, полуживотът на леветирацетам е бил 6,0 часа. Привидният коригиран към телесното тегло клирънс е бил приблизително с 30 % по-висок от този на възрастни с епилепсия.
След многократно перорално приложение (20 до 60 mg/kg/дневно) при деца с епилепсия (4-12 години), леветирацетам се е абсорбирал бързо. Пикови плазмени концентрации са били наблюдавани 0,5 до 1 час след приема. Наблюдавано е линейно и пропорционално на дозата повишаване на пиковите плазмени концентрации и площта под кривата. Елиминационният полуживот е бил около 5 часа. Привидният телесен клирънс е бил 1,1 ml/min/kg.
Кърмачета и деца (от 1 месец до 4 години)
След приложение на еднократна доза (20 mg/kg) на 100 mg/ml перорален разтвор при деца (от 1 месец до 4 години) с епилепсия, леветирацетам се е абсорбирал бързо, като пикови плазмени концентрации са били достигнати 1 час след приема. Фармакокинетичните резултати са показали, че полуживотът е по-кратък (5,3 часа) в сравнение с този при възрастни (7,2 часа), а привидният телесен клирънс е по-ускорен (1,5 ml/min/kg), в сравнение с този при възрастни (0,96 ml/min/kg).
В популационния фармакокинетичен анализ проведен при пациенти от 1-месечна до 16-годишна възраст, телесното тегло е било значимо свързано с привидния телесен клирънс (клирънсът се е повишил с повишаването на телесното тегло) и телесния обем на разпределение. Възрастта също е имала влияние върху двата параметъра. Този ефект е бил изразен по-скоро при кърмачетата и намалява при увеличение на възрастта, като става незначителен около 4-годишна възраст.
В двата популационни фармакокинетични анализа е било наблюдавано около 20 % увеличение на привидният телесен клирънс на леветирацетам когато е бил прилаган съвместно с ензим-индуциращите антиепилептични лекарства.
Фармацевтични данни - Levetiracetam 100 mg/ml
Meтилпарахидроксибензоат (E218) Пропилпарахидроксибензоат (E216) Aцесулфам калий (E950)
Аромат на грозде
Лимонена киселина монохидрат Натриев хидроксид
Пречистена вода
Съхранявайте бутилката в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
300 ml бутилка от кафяво стъкло (тип III) затворена с бяла, защитена от деца запушалка (полипропилен), поставена в картонена кутия, съдържаща и 10 ml градуирана спринцовка за перорални форми (полипропилен, полиетилен) и адаптор за спринцовката (полиетилен).
150 ml бутилка от кафяво стъкло (тип III) затворена с бяла, защитена от деца запушалка (полипропилен), поставена в картонена кутия, съдържаща и 3 ml градуирана спринцовка за перорални форми (полипропилен, полиетилен) и адаптор за спринцовката (полиетилен)..
150 ml бутилка от кафяво стъкло (тип III) затворена с бяла, защитена от деца запушалка (полипропилен), поставена в картонена кутия, съдържаща и 1 ml градуирана спринцовка за перорални форми (полипропилен, полиетилен) и адаптор за спринцовката (полиетилен).
Не всички видовe опаковки може да бъдат пуснати в продажба.