Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG04

Механизъм на действие

Белимумаб е човешко IgG1 моноклонално антитяло, специфично за разтворимия човешки В-лимфоцит-стимулиращ протеин (BLyS, познат още като BAFF и TNFSF13B). Белимумаб блокира свързването на разтворимия BLyS, фактор за преживяемост на В-клетките, със

съответните му рецептори на повърхността на тези клетки. Белимумаб не се свързва директно с В-клетките, но свързвайки се с BLyS инхибира преживяемостта на В-клетките, включително и на автореактивните В-клетки, и ограничава диференциацията на В-клетките в имуноглобулин- продуциращи плазматични клетки.

Нивата на BLyS са повишени при пациенти със СЛЕ и други автоимунни заболявания. Съществува връзка между плазмените нива на BLyS и активността на заболяването СЛЕ. Относителната роля на нивата на BLyS в патофизиологията на СЛЕ не е напълно изяснена.

Фармакодинамични ефекти

В клинични изпитвания с интравенозно приложение на Benlysta са наблюдавани промени в биомаркери. При възрастни пациенти със СЛЕ с хипергамаглобулинемия е наблюдавано нормализиране на нивата на IgG до 52-ра седмица при съответно 49 % и 20 % от пациентите в групите на лечение с Benlysta и плацебо.

При пациенти със СЛЕ с анти-dsDNA антитела, до 52-ра седмица 16 % от пациентите на лечение с Benlysta стават анти-dsDNA негативни, в сравнение със 7 % от пациентите на плацебо.

При пациенти със СЛЕ с ниски нива на комплемента е наблюдавано нормализиране на C3 и C4 до 52-ра седмица съответно при 38 % и 44 % от пациентите на лечение с Benlysta, и при 17 % и 18 % от пациентите на плацебо.

От антифосфолипидните антитела са измервани само антикардиолипиновите антитела. За антикардиолипин IgA антитялото е наблюдавано понижение с 37 % на 52-ра седмица

(p = 0,0003), за антикардиолипин IgG антитялото е наблюдавано понижение с 26 % на 52-ра седмица (p = 0,0324) и за антикардиолипин IgM антитялото е наблюдавано понижение с 25 % (p = NS, 0,46).

В дългосрочно неконтролирано разширено проучване са проследени настъпващите промени в В-клетките (включително наивни, на паметта и активирани В-клетки, и плазматични клетки) и нивата на IgG при пациенти със СЛЕ по време на лечение с белимумаб, прилаган интравенозно. След лечение в продължение на 7 години и половина (включващо 72-седмичното основно проучване) е наблюдавано значимо и устойчиво понижение на различни подтипове В-клетки, водещо до средно понижение на наивните В-клетки с 87 %, на паметовите В-клетки с 67 %, на активираните В-клетки с 99 %, и 92 % средно понижение на плазматичните клетки след повече от 7 години лечение. След около 7 години се наблюдава средно понижение на нивата на IgG с

28 %, като при 1,6 % от пациентите нивата на IgG са се понижили до под 400 mg/dl. В повечето случаи докладваната честота на нежелани реакции по време на проучването остава постоянна или намалява.

При пациенти с активен лупусен нефрит е установено покачване на серумните нива на IgG след лечение с Benlysta (10 mg/kg телесно тегло интравенозно) или плацебо, което се свързва с намалена протеинурия. В сравнение с плацебо, в групата на Benlysta са установени по-малки покачвания в серумните IgG нива, както се очаква според известния механизъм на действие на белимумаб. На седмица 104, медианата на процентното покачване от изходната стойност на IgG е 17 % за Benlysta и 37 % за плацебо. Наблюдаваното понижение на стойностите на автоантителата, покачването на нивата на комплемента и намаляването на циркулиращите общи B-клетки и B-клетъчни подгрупи е в съответствие с проучванията при СЛЕ.

В едно проучване с интравенозно приложение при педиатрични пациенти със СЛЕ (на възраст от 6 до 17 години) фармакодинамичният отговор съответства на данните при възрастни.

Имуногенност

Чувствителността на тестовете за неутрализиращи антитела и неспецифични антилекарствени антитела (ADA) е ограничена от наличието на активно вещество във взетите проби. Поради това не е известна истинската честота на поява на неутрализиращи антитела и неспецифични антилекарствени антитела в проучваната популация. В двете проучвания фаза III при СЛЕ при възрастни 4 от 563 (0,7 %) пациенти в групата на 10 mg/kg телесно тегло и 27 от 559 (4,8 %) пациенти в групата на 1 mg/kg телесно тегло са позитивни при изследване за персистиращо наличие на антитела срещу белимумаб. При персистиращо позитивните пациенти в проучванията фаза III при СЛЕ 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) и 1/4 (25 %) пациенти, съответно в групите на плацебо, 1 mg/kg телесно тегло и 10 mg/kg телесно тегло, развиват инфузионни реакции в деня на приложение на дозата. Никоя от тези реакции не е сериозна и всички са леки до умерени по тежест. Малък брой пациенти с ADA съобщават сериозни/тежки нежелани събития. Процентният дял на лицата с инфузионни реакции при персистиращо позитивните лица е сравним с този при ADA-негативните пациенти – 75/552 (14 %), 78/523 (15 %) и 83/559 (15 %), съответно за групите на плацебо, 1 mg/kg телесно тегло и 10 mg/kg телесно тегло.

В проучването при лупусен нефрит, в което на 224 възрастни пациенти се прилага Benlysta 10 mg/kg телесно тегло интравенозно, не са установени анти-белимумаб антитела.

В едно проучване с интравенозно приложение при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години със СЛЕ (n = 53) при нито един от пациентите не са се появили анти-белимумаб антитела.

Клинична ефикасност и безопасност

СЛЕ

Интравенозна инфузия при възрастни

Ефикасността на Benlysta при интравенозно приложение е оценена в 2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при 1 684 пациенти с клинична диагноза СЛЕ според критериите за класификация на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR). Пациентите са с активен СЛЕ, дефиниран като скор ≥ 6 по скалата SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (Безопасност на естрогените при национално проучване на СЛЕ);

SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Индекс на активност на СЛЕ)) и позитивни резултати от изследвания за антинуклеарни антитела (ANA) (ANA титър ≥ 1:80 и/или позитивни анти-dsDNA [≥ 30 единици/ml]) при скрининга. Пациентите са на стабилен режим на лечение, включващ (като монотерапия или в комбинация) кортикостероиди, антималарийни средства, НСПВС или други имуносупресори. Двете проучвания са със сходен дизайн, с изключение на продължителността на проучването. BLISS-76 продължава 76

седмици, а BLISS-52 52 седмици. В двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е оценена след 52 седмици.

Пациентите с активен лупусен нефрит и пациентите с активен лупус на централната нервна система са изключени от изпитването.

BLISS-76 е проведено главно в Северна Америка и Западна Европа. Съпътстващото лечение за лупус включва кортикостероиди (76 %; > 7,5 mg/дневно 46 %), имуносупресори (56 %) и антималарийни средства (63 %).

BLISS-52 е проведено в Южна Америка, Източна Европа, Азия и Австралия. Съпътстващото лечение за лупус включва кортикостероиди (96 %; > 7,5 mg/ дневно 69 %), имуносупресори (42 %) и антималарийни средства (67 %).

На изходно ниво 52 % от пациентите са с висока активност на заболяването (SELENA SLEDAI скор ≥ 10), 59 % от пациентите са с кожно-лигавично засягане, 60 % са с мускулно-скелетни симптоми, 16 % са с хематологични промени, 11 % са с бъбречно и 9 % са със съдово органно засягане (BILAG A или B на изходно ниво).

Първичната крайна точка за ефикасност е съставна крайна точка (SLE Responder Index (Индекс на отговор при СЛЕ)), която определя отговора като покриване на всеки от посочените по-долу критерии на 52-ра седмица в сравнение с изходното ниво:

• намаление с ≥ 4 точки на SELENA-SLEDAI скора, и

• да няма нов скор за органна локализация тип А по British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) (Британска група за оценка на СЛЕ) или 2 нови скора за тип В органна локализация по BILAG, и

• без влошаване (повишаване с < 0,30 пункта) по Physician’s Global Assessment скор (PGA)

  (Обща оценка на лекаря)

  SLE Responder Index (Индекс на отговор при СЛЕ) измерва подобрението по отношение на активността на СЛЕ без влошаване в никоя органна система или в цялостното състояние на пациента.

  Таблица 1. Дял на пациентите с отговор на 52-ра седмица

  Отговор	BLISS-76		BLISS-52		Сборни данни от BLISS- 76 и BLISS-52
  	Плацебо1(n = 275)	Benlysta 10 mg/kg1(n = 273)	Плацебо1(n = 287)	Benlysta 10 mg/kg1(n = 290)	Плацебо1(n = 562)	Benlysta 10 mg/kg1(n = 563)
  SLE responder	33,8 %	43,2 %	43,6 %	57,6 %	38,8 %	50,6 %
  index (Индекс		(p = 0,021)		(p = 0,0006)		(p < 0,0001)
  на отговор
  при СЛЕ)
  Наблюдавана
  разлика		9,4 %		14,0 %		11,8 %
  спрямо
  плацебо
  Съотношение
  на шансовете		1,52		1,83		1,68
  (95 % CI)		(1,07; 2,15)		(1,30; 2,59)		(1,32; 2,15)
  спрямо
  плацебо

  Отговор	BLISS-76		BLISS-52		Сборни данни от BLISS- 76 и BLISS-52
  	Плацебо1(n = 275)	Benlysta 10 mg/kg1(n = 273)	Плацебо1(n = 287)	Benlysta 10 mg/kg1(n = 290)	Плацебо1(n = 562)	Benlysta 10 mg/kg1(n = 563)
  Компоненти на SLE responder index (Индекс на отговор при СЛЕ)
  Процент	35,6 %	46,9 %	46,0 %	58,3 %	40,9 %	52,8 %
  пациенти с		(p = 0,006)		(p = 0,0024)		(p < 0,0001)
  понижение на
  SELENA-
  SLEDAI
  скора ≥ 4
  Процент	65,1 %	69,2 %	73,2 %	81,4 %	69,2 %	75,5 %
  пациенти без		(p = 0,32)		(p = 0,018)		(p = 0,019)
  влошаване
  според
  индекса по
  BILAG
  Процент	62,9 %	69,2 %	69,3 %	79,7 %	66,2 %	74,6 %
  пациенти без		(p = 0,13)		(p = 0,0048)		(p = 0,0017)
  влошаване
  според PGA

  1 Всички пациенти получават стандартна терапия

  При анализ на сборни данни от двете проучвания, процентът пациенти на > 7,5 mg/дневно преднизон (или негов еквивалент) в началото на проучването, при които средната доза на кортикостероида е намалена с най-малко 25 % до дозов еквивалент на преднизона ≤ 7,5 mg дневно през седмиците от 40 до 52, е 17,9 % в групата на лечение с Benlysta и 12,3 % в групата на плацебо (p = 0,0451).

  Обострянията на СЛЕ са дефинирани по модифицирания SELENA SLEDAI SLE Flare индекс. Средното време до поява на първо обостряне е отложено в сборната група с приложение на Benlysta, в сравнение с групата на плацебо (110 спрямо 84 дни, коефициент на риск = 0,84,

  p = 0,012). Тежки обостряния са наблюдавани при 15,6 % от групата на Benlysta, в сравнение с 23,7 % от групата на плацебо за 52-седмичния период на наблюдение (наблюдавана разлика в лечението = –8,1 %; коефициент на риск = 0,64, p = 0,0011).

  Benlysta показва подобрение по отношение на умората, в сравнение с плацебо, измерено по FACIT-Fatigue скалата в сборния анализ. Средната промяна в скора на 52-ра седмица от изходните стойности е значително по-голяма с Benlysta, в сравнение с плацебо (4,70 спрямо 2,46, p =0, 0006).

  Унивариабилен и мултивариабилен анализ на първичната крайна точка при предварително определени подгрупи показва, че най-голяма полза е наблюдавана при пациентите с по-висока активност на заболяването, включително пациенти със SELENA SLEDAI скор ≥ 10 или пациенти, които се нуждаят от стероиди за контрол на заболяването, или пациенти с ниски нива на комплемента.

  Post hoc анализ показва подгрупи с високо ниво на отговор, като например пациентите с ниски нива на комплемента и позитивни за анти-dsDNA антитела в началото на проучването, вижтеТаблица 2 с резултати от този пример за група с по-висока активност на заболяването.

  От тези пациенти, 64,5 % са с изходен SELENA SLEDAI скор ≥ 10.

  Таблица 2. Пациенти с ниски нива на комплемента и позитивни изходни анти-dsDNA антитела

  Подгрупа	Анти-dsDNA антитела позитивни И ниски нива на комплемента
  Сборни данни от BLISS-76 и BLISS-52	Плацебо(n = 287)	Benlysta 10 mg/kg(n = 305)
  Дял на пациентите с отговор по SRI на 52-ра седмица (%)	31,7	51,5 (p < 0,0001)
  Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо (%)		19,8
  Дял на пациентите с отговор по SRI (като се изключат	28,9	46,2 (p < 0,0001)
  промените на комплемента и анти-dsDNA антитела) на
  52-ра седмица (%)
  Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо (%)		17,3
  Тежки обостряния за период от 52 седмици
  Пациенти с тежко обостряне (%)	29,6	19,0
  Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо (%)		10,6
  Време до тежко обостряне [коефициент на риск		0,61 (0,44; 0,85)
  (95 % CI)]		(p = 0,0038)
  Намаление на преднизон с ≥ 25% от изходните стойности	(n = 173)	(n = 195)
  до ≤ 7,5 mg/дневно в периода от 40-та до 52-ра седмица1	12,1	18,5 (p = 0,0964)
  (%)
  Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо (%)		6,3
  Подобрение на FACIT-fatigue скора на 52-ра седмица	1,99	4,21 (p = 0,0048)
  спрямо изходните стойности (средно)
  Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо		2,21
  (средна разлика)
  Само проучване BLISS-76	Плацебо(n = 131)	Benlysta 10 mg/kg(n = 134)
  Дял на пациентите с отговор по SRI на 76-та седмица (%)	27,5	39,6 (p = 0,0160)
  Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо (%)
  		12,1

  1 При пациенти с изходна доза на преднизон > 7,5 mg/дневно

  Ефикасността и безопасността на Benlysta в комбинация с един цикъл ритуксимаб са проучени в рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано 104-седмично проучване фаза III, включващо 292 пациенти (BLISS-BELIEVE). Първичната крайна точка е делът на лицата със степен на овладяване на заболяването, определена като SLEDAI–2K скор ≤ 2, постигната без имуносупресори и с кортикостероиди в доза, еквивалентна на преднизон ≤ 5 mg/ден на 52-ра седмица. Това е постигнато при 19,4 % (n = 28/144) от пациентите, лекувани с Benlysta в комбинация с ритуксимаб, и при 16,7 % (n = 12/72) от пациентите, лекувани с Benlysta в комбинация с плацебо (съотношение на шансовете 1,27; 95 % CI: 0,60; 2,71; р = 0,5342). По- висока честота на нежелани събития (91,7 % спрямо 87,5 %), сериозни нежелани събития (22,2 % спрямо 13,9 %) и сериозни инфекции (9,0 % спрямо 2,8 %) са наблюдавани при пациентите, лекувани с Benlysta в комбинация с ритуксимаб, в сравнение с Benlysta в комбинация с плацебо.

  Лупусен нефрит

  В интравенозните СЛЕ проучвания, описани по-горе, пациентите с тежък активен лупусен нефрит са изключени. Единадесет процента от пациентите, обаче, са имали обсег на включване на бъбречните органи на изходно ниво (въз основа на BILAG или B оценка ). Проведено е следното проучване при активен лупусен нефрит.

  Ефикасността и безопасността на Benlysta 10 mg/kg телесно тегло, приложен интравенозно в продължение на 1 час в дни 0, 14, 28 и след това на всеки 28 дни, са оценени в едно

  104-седмично рандомизирано (1:1), двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (BEL114054) при 448 пациенти с активен лупусен нефрит. Пациентите са били с клинична диагноза СЛЕ съгласно критериите за класификация на ACR, лупусен нефрит Клас III, IV, и/или V, доказан с биопсия, и активно бъбречно заболяване при скрининга, налагащо стандартна терапия. Стандартната терапия включва кортикостероиди, от 0 до 3 интравенозни прилагания на метилпреднизолон (500 до 1 000 mg на прилагане), последвани от 0,5 до

  1 mg/kg/ден преднизон перорално с обща дневна доза ≤ 60 mg/ден и постепенно намаляване до

  ≤ 10 mg/ден до 24-та седмица, с:

• микофенолат мофетил 1 до 3 g/ден перорално или микофенолат натрий 720 до

  2 160 mg/ден перорално за индукция и като поддържаща терапия, или

• циклофосфамид 500 mg интравенозно на всеки 2 седмици за 6 инфузии за индукция последвани от азатиоприн перорално при таргетна доза 2 mg/kg/ден като поддържаща доза.

  Това проучване е проведено в Азия, Северна Америка, Южна Америка и Европа. Медианата на възрастта на пациентите е 31 години (диапазон: 18 до 77 години); болшинството (88 %) са жени.

  Първичната крайна точка за ефикасност е Първичен отговор за ефикасност от страна на бъбреците (Primary Efficacy Renal Response (PERR)) на 104-та седмица, дефиниран като отговор на 100-та седмица, потвърден с повторно измерване на следните параметри на 104-та седмица: съотношение протеин в урината:креатинин (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) и изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² или липса на спад на

  eGFR > 20 % в сравнение със стойността преди обострянето.

  Основните вторични крайни точки включват:

• Пълен отговор от страна на бъбреците (Complete Renal Response (CRR)), определен като отговор на 100-та седмица, потвърден с повторно измерване на следните параметри на 104-та седмица: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) и eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² или липса на спад на eGFR > 10 % в сравнение със стойността преди обострянето.

• PERR на 52-ра седмица.

• Време до събитие, свързано с бъбреците или смърт (събитие, свързано с бъбреците, се дефинира като първа проява на терминален стадий на бъбречна болест, удвояване на стойността на серумния креатинин, влошаване на състоянието на бъбреците [определя се като повишена протеинурия и/или увредена бъбречна функция], или получаване на забранена от протокола терапия, свързана с бъбречното заболяване).

  По отношение на крайните точки PERR и CRR, за да се считат пациентите за респондери, кортикостероидното лечение е трябвало да се намали до ≤ 10 mg/ден след 24-та седмица. По отношение на тези крайни точки за нереспондери се считат пациентите, които рано са преустановили лечението, получили са забранена от протокола терапия или са се оттеглили рано от проучването.

  Частта от пациентите, достигнали PERR на 104-та седмица е значително по-голяма при пациентите, приемащи Benlysta в сравнение с плацебо. Основните вторични крайни точки за ефикасност също показват значително подобрение с Benlysta в сравнение с плацебо (Таблица 3).

  Таблица 3. Резултати за ефикасност при възрастни пациенти с лупусен нефрит

  Крайна точка за ефикасност	Плацебо(n = 223)	Benlysta 10 mg/kg(n = 223)	Наблюдавана разлика спрямо плацебо	Съотношение на шансовете/ коефициент на риск спрямо плацебо(95 % CI)	P-стойност
  PERR на 104-та седмица1				OR 1,55
  Респондери	32,3 %	43,0 %	10,8 %	(1,04; 2,32)	0,0311
  Компоненти на PERR
  Съотношение уринен
  протеин:креатинин				OR 1,54
  ≤ 700 mg/g	33,6 %	44,4 %	10,8 %	(1,04; 2,29)	0,0320
  (79,5 mg/mmol)
  eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  или липса на спад в
  eGFR от > 20 % в				OR 1,32
  сравнение със	50,2 %	57,4 %	7,2 %	(0,90; 1,94)	0,1599
  стойността преди
  обострянето
  Неуспех, несвързан с				OR 1,65
  лечението³	74,4 %	83,0 %	8,5 %	(1,03; 2,63)	0,0364
  CRR на104-та седмица1				OR 1,74
  Респондери	19,7 %	30,0 %	10,3 %	(1,11; 2,74)	0,0167
  Компоненти на CRR
  Съотношение протеин в
  урината:креатинин				OR 1,58
  < 500 mg/g	28,7 %	39,5 %	10,8 %	(1,05; 2,38)	0,0268
  (56,8 mg/mmol)
  eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2
  или липса на спад в				OR 1,33
  eGFR в сравнение със	39,9 %	46,6 %	6,7 %	(0,90; 1,96)	0,1539
  стойността преди
  обострянето от > 10 %
  Неуспех, несвързан с				OR 1,65
  лечението³	74,4 %	83,0 %	8,5 %	(1,03; 2,63)	0,0364
  PERR на 52-ра седмица1				OR 1,59
  Респондери	35,4 %	46,6 %	11,2 %	(1,06; 2,38)	0,0245
  Време до събитие,
  свързано с бъбреците
  или смърт1
  Процент пациенти със
  събитие2	28,3 %	15,7 %	-
  Време до събитие
  [Коефициент на риск, HR				HR 0,51
  (95 % CI)]			-	(0,34; 0,77)	0,0014

  1 PERR на104-та седмица е първичният анализ за ефикасност; CRR на 104-та седмица, PERR на 52-ра седмица и времето до събитие, свързано с бъбреците или смърт са включени в предварително определената схема на тестване.

  2 Когато смъртните случаи са изключени от анализа (1 за Benlysta; 2 за плацебо), процентът на пациентите с бъбречно свързано събитие е 15,2 % за Benlysta сравнен с 27,4 % за плацебо (HR = 0,51; 95% CI: 0,34; 0,78).

  ³ Неуспех на терапията: Пациенти, които приемат забранено от протокола лекарство.

  Числено по-голям процент от пациентите, приемащи Benlysta, са достигнали PERR в началото на 24-та седмица в сравнение с плацебо и тази разлика в лечението се поддържа до 104-та седмица. В началото на 12-та седмица, числено по-голям процент от пациентите, приемащи Benlysta, са достигнали CRR в сравнение с плацебо и тази разлика в лечението се поддържа до 104-та седмица. (Фигура 1).

  Фигура 1. Дял на пациентите с отговор при възрастни с лупусен нефрит по визита

  Първичен отговор за ефикасност от страна на бъбреците (PERR)

  Benlysta + Стандартна терапия (n = 223)

  Плацебо + Стандартна терапия (n = 223)

  Респондери (%) +/- SE

  Време (седмици)

  Респондери (%) +/- SE

  Пълен отговор от страна на бъбреците (CRR)

  Benlysta + Стандартна терапия (n = 223)

  Плацебо + Стандартна терапия (n = 223)

  Време (седмици)

  В подгрупови описателни анализи са проучвани ключовите крайни точки за ефикасност (PERR

  и CRR) по индукционен режим (микофенолат или циклофосфамид) и клас от биопсията

  (Клас III или IV, Клас III + V или Клас IV + V, или Клас V) (Фигура 2).

  Фигура 2. Съотношение на шансовете от PERR и CRR на 104-та седмица в подгрупите Дял на пациентите с Подгрупа Benlysta (n) спрямо Плацебо (n) в полза на плацебо в полза на Benlysta

  Микофенолат (164 спрямо 164)	34	46	1,6 (1,0; 2,5)
  	20	34	2,0 (1,2; 3,4)
  Циклофосфамид (59 спрямо 59)	27	34	1,5 (0,7; 3,5)
  	19	19	1,1 (0,4; 2,8)
  Клас биопсия
  клас III или клас IV (126 спрямо 132)	32	48	1,8 (1,1; 3,1)
  	19	31	1,8 (1,0; 3,2)
  клас III + V или клас IV + V (61 спрямо 55)	27	38	1,8 (0,8; 4,0)
  	15	26	2,8 (1,0; 7,7)
  клас V (36 спрямо 36)	42	36	0,6 (0,2; 1,9)
  	31	33	0,8 (0,3; 2,6)

  Индукционна схема отговор Плацебо Benlysta (%) (%) Съотношение на шансовете (95 % CI)

  0,1 0,2 0,5 1 2 4 8

  Съотношение на шансовете

  Първичен отговор за ефикасност от страна на бъбреците (PERR)

  • Пълен oтговор от страна на бъбреците (CRR)

Възраст и раса

Възраст

Не са установени разлики в ефикасността или безопасността при пациентите ≥ 65 години със СЛЕ, на които Benlysta е прилагана интравенозно или подкожно, в сравнение с общата популация в плацебо-контролираните проучвания. Броят на пациентите на възраст ≥ 65 години, обаче, (62 пациенти за ефикасността и 219 за безопасността) не е достатъчен, за да се определи дали отговорът при тях се различава в сравнение с по-младите пациенти.

Чернокожи пациенти

Benlysta е приложен интравенозно при чернокожи пациенти със СЛЕ в рандомизирано (2:1),

двойносляпо плацебо-контролирано 52-седмично изпитване фаза III/IV (EMBRACE). Ефикасността е оценена при 448 пациенти. Процентът на чернокожите пациенти, постигнали SRI-S2K отговор, е по-голям при пациентите, приемащи Benlysta, но разликата не е статистически значима в сравнение с плацебо. В съответствие с резултатите от други изпитвания обаче, при чернокожите пациенти с висока активност на заболяването (нисък комплемент и положителни анти-dsDNA на изходно ниво, n = 141) SRI-S2K отговорът е 45,1 % при Benlysta 10 mg/kg телесно тегло в сравнение с 24,0 % при плацебо (съотношение на шансовете 3,00; 95 % CI: 1,35; 6,68).

Педиатрична популация

СЛЕ

Безопасността и ефикасността на Benlysta са оценени в едно рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано 52-седмично проучване (PLUTO) при 93 педиатрични пациенти с клинична диагноза СЛЕ съгласно класификационните критерии на ACR. Към момента на скрининга пациентите са с активен СЛЕ, дефиниран като SELENA-SLEDAI скор ≥ 6 и положителни резултати от изследването за автоантитела, както е описано при изпитванията при възрастни. Пациентите са били на установена схема за лечение на СЛЕ (стандартно лечение) и критериите за включване са подобни на тези при проучванията при възрастни. Пациенти с тежък активен лупусен нефрит, тежък активен лупус на ЦНС, първичен имунодефицит, дефицит на IgA или остра или хронична инфекции, изискващи лечение, не са включени в проучването. Проучването е проведено в САЩ, Южна Америка, Европа и Азия. Медианата на възрастта на пациентите е 15 години (диапазон от 6 до 17 години). Във възрастовата група от 5 до 11 години (n = 13) SELENA-SLEDAI скорът е в диапазон от 4 до 13, а в групата на възраст от 12 до 17 години (n = 79) SELENA-SLEDAI скорът е в диапазон от 4 до 20. Повечето пациенти (94,6%) са от женски пол. Проучването няма мощност за провеждане на статистически сравнения и всички данни са описателни.

Първичната крайна точка за ефикасност е индекс на отговор при СЛЕ (SLE Responder Index (SRI)) на 52-ра седмица, както е описано в изпитванията с интравенозно приложение при възрастни. Делът на педиатричните пациенти, при които се постига отговор по SRI, е по-голям при пациентите, на които се прилага Benlysta, в сравнение с тези на плацебо. Отговорът по отношение на индивидуалните компоненти на крайната точка съответства на този по SRI (Таблица 4).

1 От анализите са изключени участниците, за които липсват данни от оценка на изходно ниво за някой от компонентите (1 в групата на плацебо)

При пациентите, при които е настъпило тежко обостряне по време на проучването, медианата на времето от включването им в проучването до първото тежко обостряне е 150 дена в групата на Benlysta и 113 дена в групата на плацебо. Тежки обостряния в периода на 52-седмичното наблюдение са наблюдавани при 17,0% в групата на Benlysta и при 35,0% в групата на плацебо (наблюдавана разлика между леченията = 18,0%; коефициент на риск = 0,36,

95% CI: 0,15; 0,86). Това е в съответствие с находките от клиничните изпитвания при възрастни с интравенозно приложение.

При прилагане на критериите за оценка на отговора при ювенилен СЛЕ на Международната организация за педиатрични ревматологични изпитвания/Американския колеж по ревматология (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR)) е установено подобрение при по-голям процент от педиатричните пациенти, на които се прилага Benlysta, в сравнение с тези на плацебо (Таблица 5).

1Петте компонента на PRINTO/ACR представляват процентната промяна на 52-ра седмица в: Общата оценка от родителя (Parent’s Global Assessment, Parent GA), PGA, SELENA SLEDAI скора, 24-часовата протеинурия и скора по раздела за физическото функциониране по Педиатричния въпросник за качеството на живот – генерична базова скала (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale, PedsQL GC).

Фармакокинетичните параметри при интравенозно приложение, посочени по-долу, се основават на оценка на популационните параметри за 563 пациенти със СЛЕ, на които Benlysta е прилаган в доза 10 mg/kg телесно тегло в двете проучвания фаза III.

Абсорбция

Benlysta се прилага чрез интравенозна инфузия. Максимални серумни концентрации на белимумаб като цяло са наблюдавани по време на или малко след края на инфузията.

Максималната серумна концентрация е 313 µg/ml (в граници: 173-573 µg/ml) въз основа на симулиране на профила концентрация/време чрез типичните стойности за параметъра от популационния фармакокинетичен модел.

Разпределение

Белимумаб се разпределя в тъканите с обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) приблизително 5 литра.

Биотрансформация

Белимумаб е протеин, за който очакваният метаболитен път е разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини чрез широко разпространените протеолитични ензими. Не са провеждани класически проучвания за биотрансформация.

Елиминиране

Серумните концентрации на белимумаб намаляват по биекспоненциален начин, с полуживот на разпределение 1,75 дни и терминален полуживот 19,4 дни. Системният клирънс е 215 ml дневно (граници: 69-622 ml дневно).

Проучване за лупусен нефрит

Проведен е популационен фармакокинетичен анализ при 224 възрастни пациенти с лупусен нефрит, на които се прилага Benlysta 10 mg/kg телесно тегло интравенозно (в дни 0, 14, 28 и след това на всеки 28 дни до 104 седмици). Поради активността на бъбречното заболяване клирънсът на белимумаб при пациентите с лупусен нефрит първоначално е по-голям от наблюдавания в проучванията при СЛЕ; обаче след 24 седмици терапия и през останалото време до края на проучването клирънсът и експозицията на белимумаб са сходни с наблюдаваните при възрастни пациенти със СЛЕ, на които се прилага Benlysta 10 mg/kg телесно тегло интравенозно.

Специални популации пациенти

Педиатрична популация: Фармакокинетичните параметри се основават на оценките на индивидуалните параметри от един популационен фармакокинетичен анализ при 53 пациенти от едно проучване при педиатрични пациенти със СЛЕ. След интравенозно приложение на

10 mg/kg телесно тегло на 0, 14-и и 28-и ден и след това на 4-седмични интервали, експозициите на белимумаб са подобни между педиатричните и възрастните участници със СЛЕ. В стационарно състояние средните геометрични стойности за Cmax, Cmin, и AUC са

305 µg/ml, 42 µg/ml, и 2 569 денµg/ml във възрастовата група от 5 до 11 години, и 317 µg/ml,

52 µg/ml, и 3 126 денµg/ml във възрастовата група от 12 до 17 години (n = 43).

Старческа възраст: Benlysta е проучена при малък брой пациенти в старческа възраст. В цялата популация от проучването със СЛЕ и интравенозно лечение възрастта не повлиява експозицията на белимумаб в популационния фармакокинетичен анализ. Все пак, поради малкия брой пациенти ≥ 65 години, ефект на възрастта не може да се изключи окончателно.

Бъбречно увреждане: Не са провеждани конкретни проучвания за оценка на ефектите на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на белимумаб. По време на клиничното разработване Benlysta е проучвана при пациенти със СЛЕ и бъбречно увреждане (261 пациенти с умерено бъбречно увреждане, креатининов клирънс ≥ 30 и < 60 ml/min; 14 пациенти с тежко бъбречно увреждане, креатининов клирънс ≥ 15 и < 30 ml/min). Намалението на системния клирънс, оценено чрез популационно фармакокинетично моделиране за пациенти със средните стойности за съответната категория на бъбречно увреждане спрямо пациентите с медианен кретининов клирънс във фармакокинетичната популация (79,9 ml/min), е 1,4 % за леко

(75 ml/min), 11,7 % за умерено (45 ml/min) и 24,0 % за тежко (22,5 ml/min) бъбречно увреждане. Въпреки че протеинурията (≥ 2 g/дневно) повишава клирънса на белимумаб, а намаляването на креатининовия клирънс понижава клирънса на белимумаб, тези ефекти са в очакваните граници на вариабилност. Поради това не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане: Не са провеждани конкретни проучвания за оценка на ефектите на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на белимумаб. IgG1 молекули като белимумаб се катаболизират от широко разпространени протеолитични ензими, които не са ограничени само в чернодробната тъкан и е малко вероятно промени в чернодробната функция да имат някакъв ефект върху елиминирането на белимумаб.

Телесно тегло/Индекс на телесната маса (ИТМ)

Нормализирано според теглото дозиране на белимумаб води до намаляване на експозицията за пациенти с поднормено тегло (ИТМ < 18,5) и до повишаване на експозицията при пациенти със

затлъстяване (ИТМ > 30). Промените в експозицията в зависимост от ИТМ не водят до съответстващи промени в ефикасността. Повишената експозиция при пациенти със затлъстяване, на които се прилага белимумаб 10 mg/kg телесно тегло, не води до общо повишение на процента на нежеланите събития или на сериозните нежелани събития в сравнение с пациентите със затлъстяване, на които се прилага плацебо. Все пак, при пациенти със затлъстяване е наблюдавана по-висока честота на гадене, повръщане и диария. Никоя от тези стомашно-чревни нежелани реакции при пациенти със затлъстяване не е била сериозна. Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти с поднормено тегло или със затлъстяване.

Преминаване от интравенозно към подкожно приложение

СЛЕ

При пациенти със СЛЕ, които преминават от интравенозно приложение на 10 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици към схема на подкожно приложение на 200 mg, с 1- до 4-седмичен интервал между интравенозната и подкожната доза при прехода, серумните концентрации на белимумаб преди приложение на първата подкожна доза са близки до преддозовите концентрации след окончателно достигане на стационарно състояние при подкожното приложение (вж. точка 4.2). Въз основа на симулации с популационни фармакокинетични параметри средните концентрации на белимумаб в стационарно състояние при подкожно приложение на 200 mg всяка седмица (при възрастни пациенти и при педиатрични пациенти с тегло ≥ 50 kg на възраст от 5 до под 18 години), на всеки 10 дена (при педиатрични пациенти с тегло 30 до < 50 kg на възраст от 5 до под 18 години) или на всеки 2 седмици (при педиатрични пациенти с тегло от 15 до < 30 kg на възраст от 5 до под 18 години) са подобни на тези при интравенозно приложение на 10 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици.

Лупусен нефрит

Въз основа на популационни фармакокинетични симулации се прогнозира 1 до 2 седмици след прилагането на първите 2 интравенозни дози пациентите с лупусен нефрит, преминаващи от 10 mg/kg телесно тегло интравенозно на 200 mg подкожно седмично, да имат средни серумни концентрации на белимумаб, подобни на тези при пациентите, при които се прилага доза

10 mg/kg телесно тегло интравенозно на всеки 4 седмици (вж. точка 4.2).