Vabysmo 120 mg/ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, антинеоваскуларизиращи средства, ATC код: S01LA09

Механизъм на действие

Фарицимаб е хуманизирано биспецифично имуноглобулин G1 (IgG1) антитяло, което действа чрез инхибиране на два отделни пътя посредством неутрализиране както на ангиопоетин-2 (Ang-2), така и на съдовия ендотелен растежен фактор A (VEGF-A).

Ang-2 предизвиква съдова нестабилност чрез повишаване на ендотелната дестабилизация, загуба на перицити и патологична ангиогенеза, като по този начин потенцира съдовата пропускливост и възпаление. Той също така сенсибилизира кръвоносните съдове към действието на VEGF-A, което води до допълнителна съдова дестабилизация. Ang-2 и VEGF-A синергично повишават съдовата пропускливост и стимулират неоваскуларизацията.

Чрез двойно инхибиране на Ang-2 и VEGF-A фарицимаб намалява съдовата пропускливост и възпаление, инхибира патологичната ангиогенеза и възстановява съдовата стабилност.

Фармакодинамични ефекти

Намаление спрямо изходното ниво на медианата на концентрациите на несвързан Ang-2 и несвързан VEGF-A в окото се наблюдава от ден 7 нататък в шестте проучвания фаза III, описани по-долу.

нВМД

В TENAYA и LUCERNE са използвани обективни, предварително определени зрителни и анатомични критерии, както и клиничната оценка на лекуващия лекар за направляване на решенията за лечение във времевите точки на оценка на активността на заболяването (седмица 20 и седмица 24).

Средното намаление на средната дебелина на централното подполе (central subfield thickness, CST) от изходното ниво при посещенията за първичната крайна точка (средно в седмици 40-48) е сравнимо с наблюдаваните при афлиберцепт, с -137 µm и -137 µm, при пациенти лекувани с фарицимаб, прилаган до веднъж на всеки 16 седмици (Q16W), в сравнение с -129 µm и -131 µm за афлиберцепт, съответно в TENAYA и LUCERNE. Тези средни намаления на CST се поддържат на година 2.

На седмица 48 в двете проучвания се наблюдава сравним ефект на фарицимаб и афлиберцепт върху намалението на интраретиналната течност (IRF), субретиналната течност (SRF), и ОПЕ. Тези ефекти върху IRF, SRF, и ОПЕ се поддържат на година 2. Наблюдават се още и сравними промени в общата зона на CNV лезия и намаления на зоната на CNV пропускливаот от изходно ниво при пациенти в рамената на лечение с фарицимаб и афлиберцепт.

ДМЕ

В YOSEMITE и RHINE анатомичните показатели, свързани с макулен едем, са част от оценките на активността на заболяването, направляващи решенията за лечение.

Намалението на средната CST от изходно ниво при посещенията за първична крайна точка (средно в седмици 48-56) е числено по-голямо от това, наблюдавано при афлиберцепт, с

-207 µm и -197 µm при пациенти, лекувани с фарицимаб веднъж на всеки 8 седмици (Q8W) и фарицимаб до веднъж на 16 седмици (Q16W), в сравнение с -170 µm при Q8W при пациенти,

лекувани с афлиберцепт в YOSEMITE; резултатите са съответно 196 µm, 188 µm и 170 µm в RHINE. Съответстващи понижения на CST се наблюват през втората година. По-голяма част от пациентите в двете рамена на фарицимаб постигат липса на IRF и липса на ДМЕ (определена като постигане на CST под 325 µm) с времето през втората година в сравнение с афлиберцепт в двете проучвания.

ОРВ

В проучвания фаза III при пациенти с оклузия на разклонение на ретинална вена (BRVO; BALATON) и оклузия на централната ретинална вена/хемиретиналната венозна оклузия (C/HRVO; COMINO) се наблюдава намаляване на средната стойност на CST от изходното ниво до седмица 24 с фарицимаб Q4W и то е сравнимо с това, наблюдавано с афлиберцепт Q4W. Средното намаление на CST от изходното ниво до седмица 24 е 311,4 μm за фарицимаб Q4W спрямо 304,4 μm за афлиберцепт Q4W в BALATON и 461,6 μm спрямо 448,8 μm в COMINO съответно за фарицимаб и афлиберцепт. Намаляването на CST се запазва до седмица 72, когато пациентите преминават към схема на прилагане с коригиране на дозата на фарицимаб до Q16W.

И в двете проучвания сравними проценти пациенти в двете рамена с фарицимаб Q4W и афлиберцепт Q4W постигат липса на IRF, липса на SRF и липса на макулен оток (дефинирано като достигане на CST под 325 μm) с течение на времето до седмица 24. Тези резултати се запазват до седмица 72, когато пациентите преминават към схема на прилагане с коригиране на дозата на фарицимаб до Q16W.

Клинична ефикасност и безопасност

нВМД

Безопасността и ефикасността на Vabysmo са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, контролирани с активен компаратор 2-годишни проучвания за не по-малка ефикасност при пациенти с нВМД, TENAYA и LUCERNE. Включени са общо 1 329 пациенти, като 1 135 (85%) пациенти завършват проучванията до седмица 112. Общо 1 326 пациенти са получили най-малко една доза (664 на фарицимаб). Възрастта на пациентите варира от 50 до 99 години, средно 75,9 години [стандартно отклонение, SD, 8,6 години].

В двете проучвания пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в едно от двете рамена на лечение:

• Фарицимаб 6 mg до Q16W след четири начални дози веднъж месечно

• Афлиберцепт 2 mg Q8W след три начални дози веднъж месечно

  След първите четири дози веднъж месечно (седмици 0, 4, 8 и 12) пациентите, рандомизирани в рамото на фарицимаб, получават Q16W, приложение на всеки 12 седмици (Q12W) или Q8W въз основа на оценка на активността на заболяването в седмици 20 и 24. Активността на заболяването е оценена като са използвани обективни, предварително определени зрителни (BVCA) и анатомични (CST) критерии, както и клиничната оценка на лекуващия лекар за наличие на кръвоизлив в макулата или активност на нВДМ, налагаща лечение (само седмица 24). Пациентите остават на тези фиксирани интервали на приложение до седмица 60 без допълнителна терапия. От седмица 60 нататък пациентите в рамото с фарицимаб преминават към схема на прилагане с коригиране на дозата, при която интервалът на лечение може да бъде променян чрез удължаване на интервала с до 4 седмици (до Q16W) или намаляване на интервала с до 8 седмици (до Q8W), въз основа на автоматизирана обективна оценка на предварително определени зрителни (BVCA) и анатомични (CST и кръвоизлив в макулата) критерии за активност на заболяването. Пациентите в рамото с афлиберцепт остават на приложение Q8W през целия период на проучването. И двете проучвания са с продължителност 112 седмици.

  Резултати

  Двете проучвания показват ефикасност по отношение на първичната крайна точка, определена като средната промяна на BCVA от изходното ниво, усреднена при посещенията в седмица 40, 44 и 48 и измерена чрез буквения скор на Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (Таблица 2 и Таблица 3). В двете проучвания при пациентите, лекувани с фарицимаб до Q16W, има не по-малка ефикасност по отношение на средната промяна на BCVA от изходното ниво в сравнение с пациентите, лекувани с афлиберцепт Q8W, на година 1, като подобрението на зрението се поддържа до седмица 112. Подобрението на BCVA от изходното ниво в седмица 112 е показано на Фигура 1.

  Процентът на пациентите, лекувани през всеки от различните интервали на лечение, в седмица

  112, съответно в TENAYA и LUCERNE е:

• Q16W: 59% и 67%

• Q12W: 15% и 14%

• Q8W: 26% и 19%

  Таблица 2: Резултати за ефикасност при посещенията за първичната крайна точка^a и на година 2^б в TENAYA

  Резултати за ефикасност	TENAYA
  	Година 1		Година 2
  	Фарицимаб до	Афлиберцепт	Фарицимаб до	Афлиберцепт
  	Q16W	Q8W	Q16W	Q8W
  	N = 334	N = 337	N = 334	N = 337
  Средна промяна от	5,8	5,1	3,7	3,3
  изходното ниво на BCVA,	(4,6; 7,1)	(3,9; 6,4)	(2,1; 5,4)	(1,7; 4,9)
  измерена чрез буквен скор
  ETDRS (95% CI)
  Разлика в средните	0,7		0,4
  стойности по метода на LS	(-1,1; 2,5)		(-1,9; 2,8)
  (95% CI)
  Процент пациенти с	20,0%	15,7%	22,5%	16,9%
  подобрение ≥ 15 букви от	(15,6%; 24,4%)	(11,9%; 19,6%)	(17,8%; 27,2%)	(12,7%; 21,1%)
  изходното ниво (CMH
  претеглен процент, 95% CI)
  Разлика в CMH	4,3%		5,6%
  претеглен % (95% CI)	(-1,6%; 10,1%)		(-0,7%; 11,9%)
  Процент пациенти,	95,4%	94,1%	92,1%	88,6%
  избегнали загуба на ≥ 15	(93,0%; 97,7%)	(91,5%; 96,7 %)	(89,1%; 95,1%)	(85,1%; 92,2%)
  букви от изходното ниво
  (CMH претеглен процент,
  95% CI)
  Разлика в CMH	1,3%		3,4%
  претеглен % (95% CI)	(-2,2%; 4,8%)		(-1,2%; 8,1%)

  aСредно от седмици 40, 44 и 48; бСредно от седмици 104, 108, 112

  BVCA: Best Corrected Visual Acuity (Най-добра коригирана зрителна острота)

  ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия)

  CI: Доверителен интервал

  LS: Least Squares (Най-малки квадрати)

  CMH: Метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзка с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

  Таблица 3: Резултати за ефикасност при посещенията за първичната крайна точка^a и на година 2^б в LUCERNE

  Резултати за ефикасност	LUCERNE
  	Година 1		Година 2
  	Фарицимаб до	Афлиберцепт	Фарицимаб до	Афлиберцепт
  	Q16W	Q8W	Q16W	Q8W
  	N = 331	N = 327	N = 331	N = 327
  Средна промяна от	6,6	6,6	5,0	5,2
  изходното ниво на BCVA, измерена чрез буквен скор	(5,3; 7,8)	(5,3; 7,8)	(3,4; 6,6)	(3,6; 6,8)
  ETDRS (95% CI)
  Разлика в средните	0,0		-0,2
  стойности по метода на LS	(-1,7; 1,8)		(-2,4, 2,1)
  (95% CI)
  Процент пациенти с	20,2%	22,2%	22,4%	21,3%
  подобрение ≥ 15 букви от	(15,9%, 24,6%)	(17,7%, 26,8%)	(17,8%, 27,1%	(16,8%, 25,9%)
  изходното ниво (CMH
  претеглен процент, 95% CI)
  Разлика в CMH	-2,0%		1,1%
  претеглен % (95% CI)	(-8,3%, 4,3%)		(-5,4%, 7,6%)
  Процент пациенти,	95,8%	97,3%	92,9%	93,2%
  избегнали загуба на ≥ 15	(93,6%, 98,0%)	(95,5%, 99,1%)	(90,1%, 95,8%)	(90,2%, 96,2%)
  букви от изходното ниво
  (CMH претеглен процент,
  95% CI)
  Разлика в CMH	-1,5%		-0,2%
  претеглен % (95% CI)	(-4,4%, 1,3%)		(-4,4%, 3,9%)

  aСредно от седмици 40, 44 и 48; бСредно от седмици 104, 108, 112

  BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Най-добра коригирана зрителна острота)

  ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия) CI: Доверителен интервал

  LS: Least Squares (Най-малки квадрати)

  CMH: Метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзка с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

  Фигура 1: Средна промяна на зрителната острота от изходното ниво до година 2 (седмица 112); комбинирани данни от проучванията TENAYA и LUCERNE

  Както в TENAYA, така и в LUCERNE, подобрението на BCVA и CST от изходното ниво в седмица 60 е сравнимо в двете рамена на лечение и съответства на наблюдаваното в седмица 48.

  На седмица 60, 46% от пациентите и в TENAYA, и в LUCERNE са на интервал Q16W. От тях 69% от пациентите и в двете проучвания поддържат Q16W до седмица 112 без намаляване на интервала.

  На седмица 60, 80% и 78% от пациентите съответно в TENAYA и LUCERNE са на интервал ≥ Q12W (Q16W или Q12W). От тях съответно 67% и 75% от пациентите поддържат интервал ≥ Q12W през 112-та седмица без намаляване на интервала под Q12W.

  На седмица 60, 33% от пациентите и в TENAYA, и в LUCERNE са на интервал Q12W. От тях 3,2 % и 0 % от пациентите, съответно в TENAYA и LUCERNE поддържат интервал Q12W до седмица 112.

  На седмица 60, 20% и 22% от пациентите, съответно в TENAYA и LUCERNE са на интервал Q8W. От тях 34% и 30% от пациентите, съответно в TENAYA и LUCERNE поддържат терапия Q8W до седмица 112.

  Резултатите за ефикасност във всички оценими подгрупи (напр. възраст, пол, раса, изходна зрителна острота, вид на лезията, размер на лезията) във всяко проучване и в сборния анализ съответстват на резултатите в общата популации.

  В двете проучвания фарицимаб до Q16W показва клинично значимо подобрение от изходното ниво до седмица 48 в съставния скор по Въпросника за зрителна функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ -25), който е сравним с този за афлиберцепт Q8W и надвишава прага от 4 точки. Величината на тези промени съответства на 15 букви подобрение в BCVA.

  До седмица 112, честотата на очни нежелани събития в проучваното око е съответно 53,9% и 52,1%, а на нежелани събития, които не са свързани с очите, е 73,3% и 74,3% в рамената на фарицимаб и афлиберцепт (вж. точка 4.4 и 4.8).

  1 029 пациенти, които предварително са завършили или TENAYA, или LUCERNE, са включени в AVONELLE-X – 2-годишно, многоцентрово, дългосрочно продължение на проучването, предназначено за оценка на дългосрочната безопасност и поносимост на интравитреален фарицимаб 6 mg при схема на прилагане с коригиране на дозата.

  Дългосрочният профил на безопасност на фарицимаб, наблюдаван в AVONELLE-X, съответства на този от проучванията TENAYA и LUCERNE.

  ДМЕ

  Безопасността и ефикасността на фарицимаб са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, контролирани с активeн компаратор 2-годишни проучвания (YOSEMITE и RHINE) при пациенти с ДМЕ. В двете проучвания са включени общо 1 891 пациенти, като

  1 622 (86%) пациенти са завършили проучванията до седмица 100. Общо 1 887 пациенти са лекувани с поне една доза до седмица 56 (1 262 на фарицимаб). Възрастта на пациентите варира от 24 до 91, средно 62,2 години [SD 9,9]. Общата популация включва както нелекувани с анти-VEGF средства пациенти (78%), така и пациенти, които са лекувани с инхибитор на VEGF преди участието си в проучването (22%). В двете проучвания пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 в една от трите схеми на лечение:

• Фарицимаб 6 mg Q8W след първите 6 дози веднъж месечно.

• Фарицимаб 6 mg до Q16W с коригиране на приложението на 4, 8, 12 или 16-седмични интервали след първите 4 дози веднъж месечно

• Афлиберцепт 2 mg Q8W след първите 5 дози веднъж месечно.

В рамото с Q16W с коригиране на приложението интервалът на приложение следва стандартизирания подход „лечение и удължаване“. Интервалът може да се повишава на стъпки през 4 седмици или да се намалява през 4 или 8 седмици въз основа на анатомични и/или зрителни резултати, чрез използване на данни, получени само по време на посещенията за дозиране на проучваното лекарство.

Резултати

Двете проучвания показват ефикасност по отношение на първичната крайна точка, определена като средната промяна на BCVA от изходното ниво до година 1 (средно от посещенията в седмица 48, 52 и 56), измерена чрез буквения скор ETDRS. В двете проучвания при пациентите, лекувани с фарицимаб до Q16W, има не по-малка ефикасност по отношение на средната промяна на BCVA от изходното ниво в сравнение с пациентите, лекувани с афлиберцепт Q8W към година 1, като тези зрителни ползи се запазват към година 2.

След 4 първоначални дози веднъж месечно, пациентите в рамото с коригиране на приложението на фарицимаб до Q16W са получили общо между минимум 6 и максимум 21 инжекции до седмица 96. На седмица 52 74% и 71% от пациентите в рамото с коригиране на приложението на фарицимаб до Q16W постигат интервал на прилагане Q16W или Q12W съответно в YOSEMITE и RHINE (53% и 51% на Q16W, 21% и 20% на Q12W). От тези пациенти 75% и 84% поддържат интервал на прилагане ≥ Q12W без намаление на интервала под Q12W до седмица 96; от пациентите на Q16W в седмица 52, съответно 70% и 82% от пациентите поддържат интервал на прилагане Q16W без намаление на интервала до седмица 96 в YOSEMITE и RHINE. На седмица 96 78% от пациентите в рамото с коригиране на приложението на фарицимаб до Q16W постигат интервал на прилагане Q16W или Q12W и в двете проучвания (60% и 64% за Q16W, 18% и 14% за Q12W). Интервалът на прилагане на 4% и 6% от пациентите е удължен до Q8W и се запазва с интервали на прилагане ≤ Q8W до

седмица 96; 3% и 5% получават само приложение Q4W, съответно в YOSEMITE и RHINE, до седмица 96.

Подробни резултати от анализите на проучванията YOSEMITE и RHINE са показани в Таблица 4, Таблица 5 и Фигура 2 по-долу.

Таблица 4: Резултати за ефикасност при посещенията за първичната крайна точка в Година 1^a и в Година 2^б в YOSEMITE

aСредно от седмици 48, 52, 56; бСредно от седмици 92, 96, 100

BVCA: Best Corrected Visual Acuity

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия)

CI: Доверителен интервал

LS: Least Squares (Най-малки квадрати)

CMH: Метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзка с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

Бележка: CMH претеглен % за рамото на афлиберцепт представлява сравнение на фарицимаб Q8W спрямо афлиберцепт; съответният CMH обаче претеглен % за сравнение на фарицимаб с коригиране на приложението спрямо афлиберцепт е подобен на показания по-горе.

Таблица 5: Резултати за ефикасност при посещенията за първична крайна точка в Година 1^а и Година 2^б в RHINE

a Средно от седмици 48, 52, 56; б Средно от седмици 92,96, 100

BVCA: Best Corrected Visual Acuity

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия)

CI: Доверителен интервал

LS: Least Squares (Най-малки квадрати)

CMH: Метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзка с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

Бележка: CMH претеглен % за рамото на афлиберцепт представлява сравнение на фарицимаб Q8W спрямо афлиберцепт; съответният CMH обаче претеглен % за сравнение на фарицимаб с коригиране на приложението спрямо афлиберцепт е подобен на показания по-горе.

Фигура 2: Средна промяна в зрителната острота от изходно ниво до Година 2 (седмица 100); комбинирани данни от проучванията YOSEMITE и RHINE

Резултатите за ефикасност при пациентите, които не са лекувани с анти-VEGF средства преди участието си в проучването, и във всички други оценими подгрупи (напр. по възраст, пол, раса, изходно ниво на HbA1c, изходна зрителна острота) във всяко проучване съответстват на резултатите в общата популации.

В проучванията на фарицимаб Q8W и с коригиране на приложението до Q16W, се установява клинично значимо подобрение от изходното ниво до седмица 52 на предварително определената крайна точка за ефикасност – съставния скор NEI VFQ-25, който е сравним с афлиберцепт Q8W и надвишава прага от 4 точки. Фарицимаб Q8W и с коригирано приложение до Q16W също демонстрират клинично значими подобрения от изходното ниво до седмица 52 на предварително определените крайни точки за ефикасност в NEI VFQ-25 дейности на близко разстояние, дейности на далечно разстояние и скорове за шофиране, които са сравними с афлиберцепт Q8W. Величината на тези промени съответства на 15 букви подобрение в BCVA. Сходни проценти пациенти, лекувани с фарицимаб Q8W, фарицимаб с коригиране на приложението до Q16W и афлиберцешт Q8W получават клинично значимо подобрение от

≥ 4 точки от изходно ниво до седмица 52 в предварително определената крайна точка за ефикасност – съставния скор NEI VFQ-25. Резултатите се поддържат към седмица 100.

Допълнителен основен резултат за ефикасност в проучванията при ДМЕ е промяната по скалата за тежест на диабетната ретинопатия на Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) от изходното ниво до седмица 52. От 1 891 пациенти, включени в проучванията YOSEMITE и RHINE, 708 и 720 пациенти съответно са подходящи за оценка на крайните точки за ДР.

На изходно ниво скоровете ETDRS-DRSS варират от 10 до 71.

По-голямата част от пациентите, приблизително 60%, имат умерена до тежка степен на непролиферативна ДР (DRSS 43/47/53) на изходно ниво.

Процентът на пациентите, постигнали подобрение в ETDRS-DRSS ≥ 2 стъпки и ≥ 3 стъпки от изходно ниво в седмица 52 и седмица 96 е показан в Таблица 6 и Таблица 7 по-долу.

Таблица 6: Процент пациенти, постигнали подобрение от изходно ниво в скора ETDRS-DRSS ≥ 2 стъпки и ≥ 3 стъпки на седмица 52 и на седмица 96 в YOSEMITE (популация за оценка на ДР)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия)

CI: Доверителен интервал

CMH: Метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзка с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

Бележка: CMH претеглен % за рамото с афлиберцепт представлява сравнение на фарицимаб Q8W спрямо афлиберцепт; въпреки това, съответният CMH претеглен % за сравнение на фарицимаб с коригиране на приложението спрямо афлиберцепт е подобен на показания по-горе.

Таблица 7: Процент пациенти, които получават подобрение от изходно ниво в скора ETDRS-DRSS ≥ 2 стъпки и ≥ 3 стъпки на седмица 52 и на седмица 96 в RHINE (популация за оценка на ДР)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Проучване на ранното лечение на диабетната ретинопатия)

CI: Доверителен интервал

CMH: Метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзка с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

Бележка: CMH претеглен % за рамото на афлиберцепт представлява сравнение на фарицимаб Q8W спрямо афлиберцепт; съответният CMH обаче претеглен % за сравнение на фарицимаб с коригиране на приложението спрямо афлиберцепт е подобен на показания по-горе.

Ефектите от лечението в подгрупите, подходящи за оценка (напр. по предходно анти-VEGF лечение, възраст, пол, раса, HbA1c на изходно ниво и зрителна острота на изходно ниво) във всяко проучване като цяло съответстват на резултатите в общата популация.

Ефектите от лечението в подгрупите по тежест на ДР на изходно ниво са различни и показват най-голямо подобрение в DRSS с ≥ 2 стъпки сред пациенти с умерено тежка и тежка непролиферативна ДР, като приблизително 90% от пациентите получават подобрение във всички рамена на лечение и в двете проучвания.

До седмица 100, честотата на очни нежелани събития в проучваното око е 49,7%, 49,2% и 45,4%, а на нежелани събития, които не са свързани с очите, е 73,0%, 74,2% и 75,7% съответно в рамената на фарицимаб Q8W, фарицимаб до Q16W и афлиберцепт Q8W (вж. точка 4.4 и 4.8).

1 474 пациенти, които преди това са завършили YOSEMITE или RHINE, са включени в RHONE-X, 2-годишно, многоцентрово, дългосрочно продължение на проучване за оценка на дългосрочната безопасност и поносимост на фарицимаб 6 mg за интравитреално приложение, прилаган с персонализиран интервал на лечение.

Профилът на дългосрочна безопасност на фарицимаб, наблюдаван в RHONE-X, е в съответствие с проучванията YOSEMITE и RHINE.

Билатерално лечение

Има ограничени данни за безопасността и ефикасността при прилагане на терапията с фарицимаб и в двете очи едновременно (вж. точка 4.4).

От 1 029 пациенти, включени в AVONELLE-X, 199 пациенти са получили инжекции фарицимаб и в двете очи. При тази популация с билатерално приложение медианата на продължителност на експозиция е 95,1 седмици за проучваното око и 36,7 седмици за другото око. Наблюдаваният профил на безопасност в популацията с билатерално приложение е сравним с този на цялата популация от проучванията при nAMD.

От 1 474 пациенти, включени в RHONE-X, 416 пациенти са получили инжекции фарицимаб и в двете очи. В тази популация с билатерално приложение медианата на продължителност на експозицията е 100 седмици за проучваното око и 16,9 седмици за другото око. Наблюдаваният профил на безопасност в популацията с билатерално приложение е сравним с този на общата популация на проучванията при ДМЕ.

ОРВ

Безопасността и ефикасността на фарицимаб са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойно маскирани 72-седмични проучвания при пациенти с макулен едем вследствие на ОРРВ (BALATON) или ОЦРВ/ОХРВ (COMINO). Данни от изпитване с компаратор са налични до месец 6.

В двете проучвания са включени общо 1 282 пациенти (553 в BALATON и 729 в COMINO),

като 1 276 пациенти са лекувани с най-малко една доза до седмица 24 (641 с фарицимаб). Възрастта на пациентите варира от 28 до 93 години със средна възраст [SD] 64 [10,7] години и от 22 до 100 години със средна възраст [SD] 65 [13,2] години съответно в BALATON и COMINO.

Общо 489 от 553 пациенти, рандомизирани в BALATON, са завършили проучването на седмица 72; 263 пациенти, първоначално рандомизирани на фарицимаб („предходен фарицимаб“), и 267 пациенти, първоначално рандомизирани на афлиберцепт („предходен афлиберцепт“), получават най-малко една доза фарицимаб по време на фазата на регулируемо приложение на фарицимаб.

Общо 656 от 729 пациенти, рандомизирани в COMINO, завършват проучването на седмица 72; 353 пациенти с предходен фарицимаб и 342 пациенти с предходен афлиберцепт получават най-малко една доза фарицимаб по време на фазата на приложение на фарицимаб с коригиране на дозата.

В двете проучвания пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в едно от двете рамена на лечение до седмица 24:

• Фарицимаб 6 mg Q4W за 6 последователни месечни дози

• Афлиберцепт 2 mg Q4W за 6 последователни месечни дози

След 6 първоначални месечни дози пациентите, първоначално рандомизирани в рамото с афлиберцепт 2 mg, преминават към фарицимаб 6 mg и могат да получават фарицимаб 6 mg до Q16W с приложение с коригиране на дозата, при което интервалът на приложение може да се увеличава на 4-седмични стъпки или да се намалява с 4, 8 или 12 седмици въз основа на автоматизирана обективна оценка на предварително определени визуални и анатомични критерии за активност на заболяването.

Резултати

В двете проучвания се доказва ефикасност по отношение на първичната крайна точка, определена като промяна спрямо изходното ниво на BCVA на седмица 24, измерена чрез буквения скор ETDRS. И в двете проучвания пациентите, лекувани с фарицимаб Q4W, имат не по-малка средна промяна на BCVA от изходното ниво в сравнение с пациентите, лекувани с афлиберцепт Q4W, като това подобрение на зрението се запазва до седмица 72, когато пациентите преминават към схема на прилагане с коригиране на дозата на фарицимаб Q16W.

Между седмица 24 и седмица 68 81,5% и 74,0% от пациентите, получаващи фарицимаб до Q16W схема на прилагане с коригиране на дозата, постигат интервал на приложение ≥ Q12W (Q16W или Q12W) съответно в BALATON и COMINO. От тези пациенти 72,1% и 61,6% завършват най-малко един цикъл Q12W и поддържат приложение ≥ Q12W без намаляване на интервала под Q12W до седмица 68 съответно в BALATON и COMINO; 1,2% и 2,5% от пациентите получават само Q4W до седмица 68 съответно в BALATON и COMINO.

В проучванията на седмица 24 пациентите в рамото с фарицимаб Q4W показват подобрение на предварително определената крайна точка за ефикасност – промяна от изходното ниво до седмица 24 на съставния скор NEI VFQ-25, което е сравнимо с това при афлиберцепт Q4W. Фарицимаб Q4W също така демонстрира подобрение на предварително определената крайна точка за ефикасност - промяна от изходното ниво до седмица 24 в NEI VFQ-25 за близки и далечни дейности, което е сравнимо с това при афлиберцепт Q4W. Тези резултати се запазват до седмица 72, когато всички пациенти са на фарицимаб до Q16W със схема на прилагане с коригиране на дозата.

Таблица 8: Резултати за ефикасност при посещението за оценка на основната крайна точка на седмица 24 и в края на проучването^a в BALATON

a Средно за седмици 64, 68, 72

BCVA: най-добра коригирана зрителна острота

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – Проучване за ранно лечение на диабетна ретнопатия

CI: доверителен интервал

LS: Least Squares (метод на най-малките квадрати)

CMH: метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзката с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

Таблица 9: Резултати за ефикасност при посещението за оценка на основната крайна точка на седмица 24 и в края на проучването^a в COMINO

a Средно за седмици 64, 68, 72

BCVA: най-добра коригирана зрителна острота

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – Проучване за ранно лечение на диабетна ретнопатия

CI: доверителен интервал

LS: Least Squares (метод на най-малките квадрати)

CMH: метод на Cochran–Mantel–Haenszel; статистически тест, който генерира оценка на връзката с бинарен резултат и се използва за оценка на категорийни променливи.

Фигура 3: Средна промяна на зрителната острота от изходното ниво до седмица 72 в

BALATON

Фарицимаб 6 mg до регулируемо дозиране Q16W започва на седмица 24, но не всички пациенти получават фарицимаб на седмица 24.

Фигура 4: Средна промяна на зрителната острота от изходното ниво до седмица 72 в

COMINO

Фарицимаб 6 mg до регулируемо дозиране Q16W започва на седмица 24, но не всички пациенти получават фарицимаб на седмица 24.

Честотата на очните нежелани събития в проучваното око е 20,1% и 24,6%, а на извъночните нежелани събития е 32,9% и 36,4% до седмица 24 съответно в рамената с фарицимаб Q4W и афлиберцепт Q4W (вж. точка 4.8).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Vabysmo във всички подгрупи на педиатричната популация при нВМД, ДМЕ и ОРВ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фарицимаб се прилага интравитреално за оказване на локални ефекти в окото. Абсорбция и разпределение

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ (включващ нВМД и ДМЕ N = 2 246), е изчислено, че максималните плазмени концентрации на несвързания (несвързан с VEGF-A и Ang-2) фарицимаб (Cmax) се наблюдават приблизително 2 дни след дозата. Изчислено е, че средната (±SD [стандартно отклонение]) плазмена Cmax е 0,23 (0,07) µg/ml и 0,22 (0,07) µg/ml съответно при пациенти с нВМД и с ДМЕ. Прогнозира се, че след многократно приложение средните най-ниски плазмени концентрации на несвързания фарицимаб ще бъдат 0,002-0,003 µg/ml при приложение Q8W.

Фарицимаб показва пропорционална на дозата фармакокинетика (въз основа на Cmax и AUC) в дозовия диапазон 0,5 mg – 6 mg. Не се установява видимо кумулиране на фарицимаб в стъкловидното тяло или в плазмата след приложение веднъж месечно.

Прогнозира се, че максималните плазмени концентрации на несвързан фарицимаб ще бъдат приблизително 600 и 6 000 пъти по-ниски отколкото съответно в камерната и във витреалната течност. Поради това няма вероятност от системни фармакодинамични ефекти, което се подкрепя допълнително от липсата на значими промени на концентрацията на несвързан VEGF и Ang-2 в плазмата след лечение с фарицимаб в клиничните проучвания.

Популационният фармакокинетичен анализ показва ефект на възрастта и телесното тегло съответно върху очната или системната фармакокинетика на фарицимаб. Счита се, че и двата ефекта не са клинично значими; не е необходимо коригиране на дозата.

Биотрансформация и елиминиране

Фарицимаб е терапевтично средство на базата на протеини, следователно метаболизмът и елиминирането му не са напълно охарактеризирани. Очаква се фарицимаб да се катаболизира в лизозомите до малки пептиди и аминокиселини, които може да се екскретират през бъбреците по начин, подобен на елиминирането на ендогенния IgG.

Профилът плазмена концентрация-време на фарицимаб намалява успоредно с профилите концентрация-време на камерната и витреалната течност. Изчисленият среден полуживот в окото и привиден системен полуживот на фарицимаб е приблизително 7,5 дни.

Фармакокинетичният анализ на пациентите с нВДМ, ДМЕ и ОРВ (N=2 977) показва, че фармакокинетиката на фарицимаб е сравнима при пациенти с нВДМ, ДМЕ и ОРВ.

Специални популации

Старческа възраст

В шестте клинични проучвания фаза III приблизително 58% (1 496/2 571) от пациентите, рандомизирани за лечение с фарицимаб, са на възраст ≥ 65 години. Популационен

фармакокинетичен анализ показва ефект на възрастта върху очната фармакокинетика на фарицимаб. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на 65 и повече години (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални проучвания с фарицимаб при пациенти с бъбречно увреждане. Фармакокинетичният анализ на пациентите във всички клинични проучвания, 63% от които имат бъбречно увреждане (лека степен 38%, умерена степен 23% и тежка степен 2%), не показва разлики по отношение на системната фармакокинетика на фарицимаб след интравитреално приложение на фарицимаб. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специални проучвания с фарицимаб при пациенти с чернодробно увреждане. Въпреки това, в тази популация няма нужда от специални съображения, тъй като метаболизмът се извършва чрез протеолиза и не зависи от чернодробната функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Други специални популации

Системната фармакокинетика на фарицимаб не се влияе от расата. Няма данни полът да повлиява клинично значимо системната фармакокинетика на фарицимаб. Не е необходимо коригиране на дозата.

Хистидин

Оцетна киселина 30% (за корекция на рН) (Е 260) Метионин

Полисорбат 20 (Е 432) Натриев хлорид Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Предварително напълнена спринцовка: 2 години Флакон: 30 месеца

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в запечатания блистер в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

Преди приложение неотворените предварително напълнена спринцовка или флакон могат да се съхраняват на стайна температура, 20 °C до 25 °C, в оригиналната картонена опаковка, за период до 24 часа.

Осигурете незабавно инжектиране след приготвянето на дозата.

Предварително напълнена спринцовка

Инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка, състояща се от цилиндър от стъкло (тип I) с обозначение на дозата, стопер от бутилова гума и защитена от отваряне капачка (включваща твърда капачка на върха, капачка на върха от бутилова гума и луер-лок адаптер).

Предварително напълнената спринцовка е комплектована със стъбло на буталото и удължено място за хващане. Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 21 mg фарицимаб в 0,175 ml стерилен разтвор.

Опаковка с една стерилна инжекционна филтърна игла Extra Thin Wall (30G × ½ инч, 0,30 mm x 12,7 mm, 5 µm), опакована заедно с една предварително напълнена спринцовка.

Гумената капачка на върха, гуменият стопер, стъкленият цилиндър и инжекционната филтърна

игла влизат в контакт с лекарствения продукт Флакон

0,24 ml стерилен разтвор в стъклен флакон с гумен стопер с покритие, запечатан с алуминиева обкатка с жълт пластмасов отчупващ се диск.

Опаковка от един флакон и една тъпа филтърна игла за прехвърляне (18G x 1½ инча, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

Да не се разклаща.

Vabysmo трябва да се прегледа визуално след изваждане от хладилника и преди приложение. Ако има видими частици или помътняване, Vabysmo не трябва да се използва.

Предварително напълнена спринцовка

Предварително напълнената спринцовка е предназначена за еднократна употреба само в едно око. Отваряйте стерилната предварително напълнена спринцовка само при асептични условия. Разтворът трябва да се провери визуално преди приложение. Ако има видими частици или помътняване, предварително напълнената спринцовка не трябва да се използва.

Предварително напълнената спринцовка съдържа повече от препоръчителната доза 6 mg

фарицимаб (еквивалентно на 0,05 ml). Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 21

mg фарицимаб в 0,175 ml разтвор. Излишният обем трябва да се отстрани преди инжектирането.

Не използвайте, ако опаковката, предварително напълнената спринцовка и/или инжекционната филтърна игла са повредени или с изтекъл срок на годност. Подробни указания за употреба са дадени в листовката.

Флакон

Флаконът съдържа повече от препоръчителната доза 6 mg. Не трябва се използва целият обем на напълване на флакона (0,24 ml). Излишният обем трябва да се отстрани преди инжектирането. Инжектирането на целия обем на флакона води до предозиране. Дозата за инжектиране трябва да отговаря на делението 0,05 ml, т.e. 6 mg фарицимаб.

Съдържанието на флакона и филтърната игла за прехвърляне са стерилни и са само за еднократна употреба. Не използвайте, ако опаковката, флаконът и/или филтърната игла за прехвърляне са повредени или с изтекъл срок на годност. Подробни указания за употреба са дадени в листовката.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Указания за употреба на предварително напълнената спринцовка:

Фигура В

Фигура Е