Verzenios 50 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Инструменти
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Verzenios 50 mg
Ранен рак на млечната жлеза
Verzenios в комбинация с ендокринна терапия е показан за адювантна терапия на възрастни пациенти с положителен за хормонален рецептор (hormone receptor, HR), отрицателен за рецептор за човешки епидермален растежен фактор 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), ранен рак на млечната жлеза, с ангажиране на аксиларни лимфни вьзли, с висок риск от рецидив (вж. точка 5.1).
При жени в пре- или в перименопауза, ендокринната терапия с ароматазен инхибитор трябва да се комбинира с агонист на лутеинизиращия хормон-освобождаващ хормон (luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).
Напреднал или метастатичен рак на млечната жлеза
Verzenios е показан за лечение на жени с положителен за хормонален рецептор (HR), отрицателен за рецептор за човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2) локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза: в комбинация с ароматазен инхибитор или фулвестрант като начална ендокринно-базирана терапия, или при жени, получавали преди това ендокринна терапия.
При пре- или перименопаузални жени ендокринната терапия трябва да се комбинира с агонист на лутеинезиращия хормон-освобождаващ хормон (LHRH).
Лечението с Verzenios трябва да започне и да бъде наблюдавано от лекари с опит в приложението на противоракови терапии.
Дозировка
Препоръчителната доза абемациклиб е 150 mg два пъти дневно когато се използва в комбинация с ендокринна терапия. Моля, направете справка с кратката характеристика на продукта, включен в комбинираната ендокринна терапия за препоръчителната дозировка.
Продължителност на лечението
Ранен рак на млечната жлеза
Verzenios трябва да се приема непрекъснато в продължение на две години, или до поява на рецидив на заболяването или неприемлива токсичност.
Напреднал или метастатичен рак на млечната жлеза
Verzenios трябва да се приема непрекъснато докато пациентът има клинична полза от терапията или до появата на неприемлива токсичност.
Ако пациент повърне или пропусне доза Verzenios, той трябва да бъде инструктиран да приеме следващата доза в планираното време; не трябва да се приема допълнителна доза.
Коригиране на дозата
Овладяването на някои нежелани реакции може да изисква прекъсване и/или намаляване на дозата, както е показано в Таблици 1-7.
Таблица 1. Препоръки за коригиране на дозата поради нежелани реакции
| Доза VerzeniosКомбинирана терапия | |
| Препоръчителна доза | 150 mg два пъти дневно |
| Първо коригиране на дозата | 100 mg два пъти дневно |
| Второ коригиране на дозата | 50 mg два пъти дневно |
Таблица 2. Препоръки за овладяване на хематологичната токсичност
Пълна кръвна картина трябва да се проследява преди да се започне лечение с Verzenios, на всеки две седмици през първите два месеца, веднъж месечно през следващите два месеца и по клинични показания. Преди да се започне лечението се препоръчва абсолютен брой на неутрофилите (ANC - absoаute neutrophil counts) ≥ 1 500 / mm3, брой на тромбоцитите
≥ 100 000 / mm3 и хемоглобин ≥ 8 g/dl.
| Токсичноста, б | Препоръки за овладяване |
| Степен 1 или 2 | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Степен 3 | Спрете дозата докато токсичността се овладее до Степен 2или по-ниска.Не се изисква намаляване на дозата. |
| Степен 3, рецидив; или Степен 4 | Спрете дозата докато токсичността се овладее до Степен 2или по-ниска.Възобновете при следваща по-ниска доза. |
| Пациентът изисква приложение на растежни фактори на кръвните клетки | Спрете дозата абемациклиб най-малко за 48 часа след приложението на последната доза на растежни фактори на кръвните клетки и докато токсичността се овладее до Степен 2 или по-ниска.Възобновете при следваща по-ниска доза освен, ако дозата вече не е намалена поради токсичност, която е довела до използването на растежния фактор. |
а NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) - Общи критерии за терминология на нежеланите събития на Националния онкологичен институт
б ANC (абсолютен брой на неутрофилите): Степен 1: ANC < LLN – 1 500 / mm3; Степен 2: ANC 1 000 - <1 500 / mm3;
Степен 3: ANC 500 - <1 000 / mm3; Степен 4: ANC <500 / mm3 LLN = lower limit of normal - долна граница на нормата
Таблица 3. Препоръки за овладяване на диария
Лечение с антидиарийни средства, като лоперамид, трябва да се започне при първи признаци на диария.
| Токсичноста, | Препоръки за овладяване |
| Степен 1 | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Степен 2 | Ако токсичността не се овладее в рамките на 24 часа до Степен 1 или по-ниска, спрете дозата до овладяване.Не се изисква намаляване на дозата. |
| Степен 2, която персистира или се появява повторно след възобновяване на същата доза, въпреки оптималните поддържащи грижи | Спрете дозата до овладяване на токсичността до Степен 1или по-ниска.Възобновете при следваща по-ниска доза. |
| Степен 3 или 4, или изискваща хоспитализация |
а NCI CTCAE
Таблица 4. Препоръки за овладяване на повишени аминотрансферази
Аланинаминотрансфераза (АЛАТ) и аспартатаминотрансфераза (АСАТ) трябва да се проследяват преди да се започне лечението с Verzenios, на всеки две седмици през първите два месеца, веднъж месечно през следващите два месеца, и по клинични показания.
| Токсичноста | Препоръки за овладяване |
| Степен 1 (> ULN-3,0 x ULN)Степен 2 (> 3,0-5,0 x ULN) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Персистираща или повтаряща се Степен 2, или Степен 3(> 5,0-20,0 x ULN) | Спрете дозата до овладяване на токсичността до изходното състояние или Степен 1.Възобновете при следваща по-ниска доза. |
| Повишаване на AСT и/илиAЛT > 3 x ULN ПРИ общбилирубин > 2 x ULN, при отсъствие на холестаза | Прекратете приема на абемациклиб. |
| Степен 4 (> 20,0 x ULN) | Прекратете приема на абемациклиб. |
a NCI CTCAE
ULN = upper limit of normal - горна граница на нормата
Таблица 5. Препоръки за овладяване на интерстициална белодробна болест
(ИББ)/пневмонит
| Токсичноста | Препоръки за овладяване |
| Степен 1 или 2. | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Персистираща или повтаряща се токсичност Степен 2, която не се овладява с оптимални поддържащи грижи в рамките на 7 дни до изходното състояние или до Степен 1 | Спрете дозата до овладяване на токсичността до изходното състояние или до Степен 1.Възобновете при следваща по-ниска доза. |
| Степен 3 или 4 | Прекратете приема на абемациклиб. |
a NCI CTCAE
Таблица 6. Препоръки за овладяване на венозни тромбоемболични събития (ВТС)| Токсичноста | Препоръки за овладяване |
| Ранен рак на млечната жлеза | |
| Всички степени (1, 2, 3 или 4) | Спрете дозата и продължете лечението, както е клинично указано. Терапията с абемациклиб може да се възобнови, когато пациентът е клинично стабилен. |
| Напреднал или метастатичен рак на млечната жлеза | |
| Степен 1 или 2 | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Степен 3 или 4 | Спрете дозата и продължете лечението, както е клинично указано. Терапията с абемациклиб може да се възобнови, когато пациентът е клинично стабилен. |
a NCI CTCAE
Таблица 7. Препоръки за овладяване на нехематологична токсичност (с изключение на диария, повишени аминотрансферази, ИББ)/пневмонит и ВТС)
| Токсичност а | Препоръки за овладяване |
| Степен 1 или 2. | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Персистираща или повтаряща се токсичност Степен 2, която не се овладява с оптимални поддържащи грижи до изходното състояние или Степен 1 в рамките на 7 дни | Спрете дозата до овладяване на токсичността до Степен 1или по-ниска.Възобновете при следваща по-ниска доза. |
| Степен 3 или 4 |
a NCI CTCAE
Инхибитори на CYP3A4
Трябва да се избягва съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A4. Ако силни инхибитори на CYP3A4 не могат да се избегнат, дозата на абемациклиб трябва да се намали до 100 mg два пъти дневно.
При пациенти, при които дозата е намалена до 100 mg абемациклиб два пъти дневно, и при които не може да се избегне съпътстващото приложение на силен инхибитор на CYP3A4, дозата на абемациклиб трябва допълнително да се намали до 50 mg два пъти дневно.
При пациенти, при които дозата е била намалена до 50 mg абемациклиб два пъти дневно, и при които не може да се избегне съпътстващото приложение на силен инхибитор на CYP3A4, дозата на абемациклиб може да се продължи с внимателно проследяване на признаците на токсичност. Алтернативно, дозата на абемациклиб може да бъде намалена до 50 mg веднъж дневно или да бъде спряна.
Ако приемът на инхибитора на CYP3A4 е преустановен, дозата на абемациклиб трябва да се повиши до дозата, използвана преди започването на приема на инхибитора на CYP3A4 (след 3 до 5 полуживота на инхибитора на CYP3A4.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата на база възраст. (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен или умерена степен на бъбречно увреждане. Липсват данни относно приложението на абемациклиб при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, терминално бъбречно заболяване или при пациенти на диализа (вж. точка 5.2). Абемациклиб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, с внимателно проследяване за признаци на токсичност.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен (клас А по Child Pugh) или умерена степен (клас B по Child Pugh) на чернодробно увреждане. При пациенти с тежка степен (клас С по Child Pugh) на чернодробно увреждане, се препоръчва намаляване на честотата на прилагане на дозата до веднъж дневно (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на абемациклиб при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Verzenios е предназначен за перорално приложение.
Дозата може да се приема със или без храна. Не трябва да се приема с грейпфрут или със сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).
Пациентите трябва да приемат дозите приблизително по едно и също време всеки ден.
Таблетката трябва да се гълта цяла (пациентите не трябва да дъвчат, разтрошават или разделят таблетките преди гълтане).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Неутропения
Съобщава се за неутропения при пациенти, приемащи абемациклиб. Препоръчва се коригиране на дозата за пациенти, развиващи Степен 3 или 4 на неутропения (вж. точка 4.2). Събития на неутропеничен сепсис с летален изход са наблюдавани при <1% от пациентите с метастатичен рак на млечната жлеза. Пациентите трябва да бъдат информирани да съобщават за всеки епизод на повишена температура на своя медицински специалист.
Инфекции/инфестации
Съобщава се за инфекции при пациенти, получаващи абемациклиб плюс ендокринна терапия, с по-висока честота отколкото при пациенти, лекувани с плацебо плюс ендокринна терапия.
Съобщава се за белодробна инфекция при пациенти, получаващи абемациклиб, които нямат съпътстваща неутропения. Събития с летален изход са наблюдавани при <1% от пациентите. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция и да се лекуват съобразно медицинската практика.
Венозен тромбоемболизъм
Събития на венозен тромбоемболизъм са съобщени при пациенти, лекувани с абемациклиб плюс ендокринна терапия. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм и да се лекуват съобразно медицинската практика. В зависимост от степента на ВТС, може да се наложи коригиране на дозата абемациклиб (вж. точка 4.2)
Артериални тромбоемболични събития
Потенциално повишен риск от сериозни артериални тромбоемболични събития (arterial thromboembolic events, ATEs), включително исхемичен инсулт и инфаркт на миокарда, са наблюдавани при проучвания при метастатичен рак на гърдата, когато абемациклиб е прилаган в комбинация с ендокринни терапии. Трябва да се обмислят ползите и рисковете от продължаване на лечението с абемациклиб при пациенти, при които възникне сериозно ATE.
Повишени аминотрансферази
Повишение на стойностите на АЛТ и АСТ е съобщено при пациенти, получаващи абемациклиб. На базата на повишението на нивото на АЛТ или АСТ, може да наложи коригиране на дозата на абемациклиб (вж. точка 4.2).
Диария
Диарията е най-честата нежелана реакция. Сред клиничните проучвания, медианата на времето до началото на диария е приблизително 6 до 8 дни, а медианата на продължителността на диарията е 7 до 12 дни (Степен 2) и 5 до 8 дни (Степен 3). Диарията може да се асоциира с дехидратация. Пациентите трябва да започнат лечение с антидиарийни средства, като лоперамид, при първите признаци на диария, да увеличат пероралния прием на течности и да уведомят своя медицински специалист. Препоръчва се коригиране на дозата при пациенти, развиващи ≥ Степен 2 за диария (вж. точка 4.2).
ИББ/пневмонит
Съобщава се за ИББ/пневмонит при пациенти, получаващи абемациклиб. Пациентите трябва да бъдат проследявани за белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит, и лекувани,
съгласно медицинската практика. Въз основа на степента на ИББ/пневмонита, за лечението с абемациклиб може да се изисква модифициране на дозата (вж. точка 4.2). При пациенти с ИББ/пневмонит Степен 3 или 4 прекратете окончателно приема на абемациклиб.
Съпътстваща употреба с индуктори на CYP3A4
Съпътстващата употреба на индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва поради риск от намаляване на ефикасността на абемациклиб (вж. точка 4.5).
Висцерална криза
Липсват данни относно ефикасността и безопасността на абемациклиб при пациенти с висцерална криза.
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т. е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на абемациклиб
Абемациклиб се метаболизира предимно от CYP3A4.
Инхибитори на CYP3A4
Съпътстващото приложение на абемациклиб с инхибитори на CYP3A4 може да повиши плазмените концентрации на абемациклиб. При пациенти с авансирал и/или метастатичен рак на млечната жлеза, съпътстващото приложение на инхибитора на CYP3A4 кларитромицин води до 3,4-кратно увеличение на плазмената експозиция на абемациклиб и до 2,5- кратно увеличение в комбинираната свободна активност на коригираната плазмена експозиция на абемациклиб и неговите активни метаболити.
Трябва да се избягва употребата на силни инхибитори на CYP3A4 заедно с абемациклиб. Ако е необходимо съпътстващото приложение на силни инхибитори на CYP3A4, дозата на абемациклиб трябва да се намали (вж. точка 4.2), последвано от внимателно проследяване за токсичност. Примерите за силни инхибитори на CYP3A4 включват, но не изчерпват: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, посаконазол или вориконазол. Избягвайте грейпфрут или сок от грейпфрут.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти, лекувани с умерено силни или слаби инхибитори на CYP3A4. Все пак, трябва да има внимателно проследяване за признаци на токсичност.
Индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на абемациклиб със силния индуктор на CYP3A4 рифампицин намалява плазмената концентрация на абемациклиб с 95% и свободната активност на коригираната плазмена експозиция на абемациклиб плюс неговите активни метаболити с 77 % въз основа на AUC0-∞. Съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 (включват, но
не изчерпват: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион) трябва да се избягва поради риск от намалена ефикасност на абемациклиб.
Ефекти на абемациклиб върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Лекарствени продукти, които са субстрати на траспортери
Абемациклиб и неговите основни активни метаболити инхибират бъбречните транспортери, като транспортер 2 на органични катиони (organic cation transporter 2, OCT2), протеин 1 за екструзия на множество лекарства и токсини (multidrug and extrusion toxin protein, MATE1), и MATE2-K. Може да се наблюдават взаимодействия in vivo на абемациклиб с клинично значими субстрати на тези транспортери, като дофетилид или креатинин (вж. точка 4.8). В клинично проучване за лекарствени взаимодействия с метформин (субстрат на OCT2, MATE1 и 2), приложен едновременно с 400 mg абемациклиб, е наблюдавано слабо, но не клинично значимо повишение (37 %) в плазмената експозиция на метформин. Установено е, че това се дължи на намалена бъбречна секреция с незасегната гломерулна филтрация.
При здрави доброволци, съпътстващото приложение на абемациклиб и лоперамид, който е субстрат на P-гликопротеина (P-gp), води до повишение на плазмената експозиция на лоперамид с 9 % на базата на AUC0-∞ и 35 % на базата на Cmax. Това не се счита за клинично значимо. Въпреки това, на базата на наблюдаваното in vitro инхибиране на P-gp и протеина на резистентност на рака гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) при абемациклиб, може да се наблюдават взаимодействия in vivo на абемациклиб със субстрати на тези транспортери с тесен терапевтичен индекс, като дигоксин или дабигатран етексилат.
В клинично проучване при пациенти с рак на млечната жлеза няма клинично значимо фармакокинетично лекарствено взаимодействие между абемациклиб и анастрозол, фулвестрант, ексеместан, летрозол и тамоксифен.
Понастоящем не е известно дали абемациклиб намалява ефикасността на системно действащите хормонални контрацептиви.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи на контрацепция (например, двойно-бариерна контрацепция) по време на лечението и най-малко за 3 седмици след приключване на лечението (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват данни за употребата на абемациклиб при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Verzenios не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали абемациклиб се екскретира с кърмата. Не може да бъде изключен риск за кърмачетата. Пациентите, получаващи абемациклиб, не трябва да кърмят.
Фертилитет
Ефектът на абемациклиб върху фертилитета при хора не е известен. Докато при плъхове не са отбелязани ефекти върху фертилитета при мъжките, цитотоксичните ефекти върху репродуктивния тракт на мъжки плъхове и кучета показват, че абемациклиб може да увреди
фертилитета. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху репродуктивни органи при женски мишки, плъхове или кучета, нито ефекти върху женската плодовитост и ранното ембрионално развитие при плъхове. (вж. точка 5.3).
Verzenios повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини в случай, че изпитват умора или замайване по време на лечение с Verzenios (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често срещаните нежелани реакции са диария, инфекции, неутропения, анемия, умора, гадене, повръщане, алопеция и намален апетит.
От най-честите нежелани реакции, събитията степен ≥ 3 са по-малко от 5 %, с изключение на неутропения, левкопения и диария.
Таблично представяне на нежеланите реакции
В следващата таблица нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота по
MedDRA. Подреждането по категория по честота е: много чести (≥ 1 / 10); чести (≥ 1 / 100 до
< 1 / 10); нечести (≥ 1 / 1 000 до < 1 / 100); редки (≥ 1 / 10 000 до < 1 / 1 000); много редки
< 1 / 10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 8. Нежелани реакции, съобщени в проучвания фаза 3 на абемациклиб в комбинация с ендокринна терапияa (N = 3 559)
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Инфекции и инфестации | Инфекции б | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения Левкопения Анемия ТромбоцитопенияЛимфопения з | Фебрилна неутропения д | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие еДисгеузия жСветовъртеж ж | |||
| Нарушения на очите | Повишена лакримация | Фотопсия Кератит | ||
| Съдови нарушения | Венозен тромбоемболизъм в | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ИББ/пневмонитг |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария Повръщане ГаденеСтоматит е | Диспепсия е | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция жСърбеж жПруритус ж | Нарушения на ноктите еСуха кожа д | Еритема мултиформе | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулна слабост д | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия дУмора | |||
| Изследвания | Повишена аланин аминотрансфераза ж Повишена аспартатаминотрансфераза ж |
а Абемациклиб в комбинация с анастрозол, летрозол, екземестан, тамоксифен или фулвестрант.
б Инфекциите включват всички съобщени предпочитани термини, които са част от системо-органния клас Инфекции и инфестации.
в Венозни тромбоемболични събития включват дълбока венозна тромбоза (ДВТ), белодробна емболия, тромбоза на церебралните венозни синуси, субклавиална, аксиларна венозна тромбоза, ДВТ на долна куха вена и тазова венозна тромбоза.
г ИББ/пневмонит за ранен рак на млечната жлеза включва всички съобщени предпочитани термини, които са част от Стандартните термини по MedDRA за интерстициална белодробна болест. За метастатичен рак на млечната жлеза предпочитаните термини включват интерстициална белодробна болест, пневмонит, организираща пневмония, белодробна фиброза и облитериращ бронхиолит.
д Разглеждани нежелани лекарствени реакции само за заболяването метастатичен рак на млечната жлеза (MONARCH 2 и MONARCH 3).
е Разглеждани нежелани лекарствени реакции само за заболяването ранен рак на млечната жлеза (monarchE).
ж Честота „чести“ при ранен рак на млечната жлеза (monarchE), „много чести“ при метастатичен рак на млечната жлеза (MONARCH 2 и MONARCH 3).
з Честота „чести“ при метастатичен рак на млечната жлеза (MONARCH 2 и MONARCH 3),
„много чести“ при ранен рак на млечната жлеза (monarchE).
Описание на избрани нежелани реакции
Неутропения
В проучванията често е съобщавано за неутропения. В проучването monarchE е съобщено за неутропения при 45,8 % от пациентите. Степен 3 или 4 за намаление на броя на неутрофилите (въз основа на лабораторните данни) е съобщено при 19,1 % от пациентите, получаващи абемациклиб в комбинация с ендокринна терапия с медиана на времето до появата 30 дни и медиана на времето до овладяване 16 дни. Фебрилна неутропения е съобщена при 0,3 % пациентите. В проучванията MONARCH 2 и MONARCH 3 е съобщена неутропения при
(45,1 %) от пациентите. Степен 3 или 4 за намаление на броя на неутрофилите (въз основа на лабораторните данни) е съобщено при 28,2% от пациентите, получаващи абемациклиб в комбинация с ароматазни инхибитори или фулвестрант. Медианата на времето до началото на Степен 3 или 4 за неутропения е 29 до 33 дни, а медианата на времето за овладяване е 11 до
15 дни. Фебрилна неутропения е съобщена при 0,9% от пациентите. Препоръчва се коригиране на дозата за пациенти, развиващи Степен 3 или 4 за неутропения (вж. точка 4.2).
Диария
Диарията е най-често съобщената нежелана реакция (вж. Таблица 8). Честотата е най-висока през първия месец на лечение с абемациклиб и е по-ниска след това. . В проучването monarchE медианата на времето до появата на диария от всяка степен е 8 дни. Медианата на продължителността на диарията е 7 дни за Степен 2 и 5 дни за Степен 3. В проучванията MONARCH 2 и MONARCH 3, медианата на времето до появата на диария (от всяка степен) е приблизително 6 до 8 дни,Медианата на продължителността на диарията е 9 до 12 дни за Степен 2 и 6 до 8 дни за Степен 3. Диарията се връща до изходното състояние или до по-ниска степен с поддържащо лечение, като лоперамид и/или коригиране на дозата (вж. точка 4.2).
Повишени аминотрансферази
В проучването monarchE често е съобщaвано за повишение на стойностите на ALT и AST (съответно 12,3 % и 11,8 %) при пациенти, получаващи абемациклиб в комбинация с ендокринна терапия. Повишаване на ALT или AST от Степен 3 или 4 (въз основа на лабораторните данни) е съобщено при 2,6 % и 1,6 % от пациентите. Медианата на времето до началото на повишение Степен 3 или 4 за ALT е 118 дни, а медианата на времето за овладяване е 14,5 дни. Медианата на времето до началото на повишение Степен 3 или 4 за AST е 90,5 дни, а медианата на времето за овладяване е 11 дни. В проучванията MONARCH 2 и MONARCH 3, често е съобщавано за повишение на стойностите на АЛТ и АСТ (съответно, 15,1 % и 14,2 %) при пациенти, получаващи абемациклиб в комбинация с ароматазни инхибитори или фулвестрант. За повишение на стойностите Степен 3 или 4 за АЛТ и АСТ (въз основа на лабораторните данни) е съобщено при 6,1% и 4,2% от пациентите. Медианата на времето до началото на повишение Степен 3 или 4 за АЛТ е 57 до 61 дни, а медианата на времето за овладяване е 14 дни. Медианата на времето до началото на повишение Степен 3 или 4 за АСТ е 71 до 185 дни, а медианата на времето за овладяване е 13 до 15 дни. Препоръчва се коригиране на дозата при пациенти, развиващи повишение Степен 3 или 4 за АЛТ или АСТ (вж. точка 4.2).
Креатинин
Макар да не е нежелана реакция, абемациклиб показва повишение на серумния креатинин. В проучването monarchE 99,3 % от пациентите са имали повишение на серумния креатинин (въз основа на лабораторните данни), от тях 0,5 % са имали повишение Степен 3 или 4. При пациенти, получаващи само ендокринна терапия, 91,0 % съобщават за повишаване на серумния креатинин (всички лабораторни степени). В проучванията MONARCH 2 и MONARCH 3 98,3% от пациентите са имали повишение на серумния креатинин (въз основа на лабораторните данни), 1,9 % повишение Степен 3 или 4. При пациенти, получаващи ароматазен инхибитор или фулвестрант като монотерапия, 78,4% съобщават повишение на серумния креатинин (всички лабораторни степени). Установено е, че абемациклиб увеличава серумния креатинин поради инхибиране на транспортери на ренална тубулна секреция без да се засяга гломерулната функция (измерено чрез клирънса на йохексол) (вж. точка 4.5). В клинични проучвания, повишение на серумния креатинин се наблюдава в рамките на първия месец от приема на абемациклиб, остава повишен и стабилен по време на периода на лечение, обратимо намалява при преустановяване на лечението и не се придружава от промени в маркерите на бъбречната функция, като например уреен азот в кръвта (blood urea nitrogen, BUN), цистатин C или изчислена скорост на глумерулна филтрация на базата на цистатин С.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Verzenios 50 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични лекарства, инхибитори на протеин киназата, ATC код: L01EF03.
Механизъм на действие
Абемациклиб е мощен и селективен инхибитор на циклин-зависимите кинази 4 и 6 (CDK4 и CDK6) и е най-активен срещу Циклин D1/CDK4 в ензимни изследвания. Абемациклиб предотвратява фосфорилирането на ретинобластом протеина (retinoblastoma protein, Rb), блокирайки прогресията на клетъчния цикъл от фаза G1 до фаза S на клетъчното делене, което води до потискане на туморния растеж. В клетъчни линии на естроген рецептор-положителен рак на млечната жлеза, продължителното прицелно инхибиране с абемациклиб предотвратява възобновяването на фосфорилирането на Rb, което води до клетъчно стареене и апоптоза. In vitro, Rb-негативните и Rb-изчерпаните ракови клетъчни линии обикновено са по-малко чувствителни към абемациклиб. При модели на рак на млечната жлеза с ксеноприсадка, абемациклиб приложен всеки ден без прекъсване в клинично значими концентрации самостоятелно или в комбинация с антиестрогенни средства, води до намаляване на размера на тумора.
Фармакодинамични ефекти
При пациенти с рак, абемациклиб инхибира CDK4 и CDK6 както е показано чрез инхибиране на фосфорилирането на Rb и топоизомераза II алфа, което води до инхибиране на клетъчния цикъл пред точката на рестрикция G1.
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на абемациклиб върху QTcF интервала е оценен при 144 пациенти с авансирал рак. Не е установена значима промяна (т.е., >20 ms) в QTcF интервала при средната наблюдавана максимална концентрация на абемациклиб в стационирано състояние след схема на прилагане на терапевтична доза.
В анализ експозиция-отговор при здрави доброволци при експозиции, сравними с доза 200 mg
два пъти дневно, абемациклиб не удължава QTcF интервала до клинично значима степен. Клинична ефикасност и безопасност
Ранен рак на млечната жлеза
Рандомизирано проучване фаза 3 monarchE: Verzenios в комбинация с ендокринна терапия Ефикасността и безопасността на Verzenios в комбинация с адювантна ендокринна терапия са оценени в проучването monarchE, рандомизирано, отворено проучване, фаза 3, при жени и мъже с HR-положителен, HER2 отрицателен, ранен рак на млечната жлеза, с ангажиране на аксиларни лимфни възли с висок риск от рецидив. Високият риск от рецидив се определя от клинични и патологични характеристики: или ≥ 4 положителни аксиларни лимфни възли
(positive axillary lymph nodes, pALN), или 1-3 pALN и поне един от следните критерии: размер на тумора ≥ 5 cm или хистологична степен 3; или 1-3 pALN и висок индекс Ki 67 (≥ 20 %).
Общо 5 637 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават в продължение на
2 години Verzenios 150 mg два пъти дневно плюс стандартна ендокринна терапия по избор на лекаря или самостоятелна стандартна ендокринна терапия. Рандомизацията е стратифицирана по предшестваща химиотерапия, статус за менопауза и регион. Мъжете са стратифицирани със статус постменопауза. Пациентите са завършили дефинитивната локорегионална терапия (с или без (нео)адювантна или адювантна химиотерапия). Пациентите трябва да са се възстановили от острите странични ефекти на всяка предшестваща химиотерапия или лъчетерапия. Изисква се период на отмиване от 21 дни след химиотерапия и 14 дни след лъчетерапия преди рандомизацията. На пациентите е разрешено да получат адювантна ендокринна терапия до
12 седмици преди рандомизацията след последната неендокринна терапия (операция, химиотерапия или лъчетерапия). Адювантното лечение с фулвестрант не е разрешено, като стандартна ендокринна терапия. Пациенти с функционален статус по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1 отговарят на условията. Пациенти с анамнеза за ВТС са изключени от проучването. След края на периода на изпитване на лечението, пациентите от двете рамена на лечение продължават да получават адювантна ендокринна терапия с кумулативна продължителност от най-малко 5 години и до 10 години, ако е подходящо от медицинска гледна точка. LHRH агонисти са давани, когато са клинично показани на жени в пре- и перименопауза и мъже.
От 5 637 рандомизирани пациенти, 5 120 са включени в Кохорта 1, което представлява 91 % от intent-to-treat популацията. В Кохорта 1 демографските характеристики на пациентите и изходните характеристики на тумора са балансирани между рамената на лечението. Медианата на възрастта на включените пациенти е приблизително 51 години (диапазон 22-89 години),
15 % от пациентите са на 65 или повече години, 99 % са жени, 71 % са кавказки тип, 24 % са азиатци и 5 % са други. Четиридесет и три процента от пациентите са били в пре- или перименопауза. Повечето пациенти са получили предшестваща химиотерапия (36 % (нео)адювантна, 62 % адювантна) и предшестваща лъчетерапия (96 %). Първоначалната ендокринна терапия, получена от пациентите, включва летрозол (39 %), тамоксифен (31 %), анастрозол (22 %) или екземестан (8 %).
Шестдесет и пет процента от пациентите са имали 4 или повече положителни лимфни възли, 41 % са имали тумор Степен 3, 24 % са имали патологичен размер на тумора ≥ 5 cm при операция.
Първичната крайна точка е преживяемост без инвазивно заболяване (invasive disease-free survival, IDFS) в intent-to-treat популацията, дефинирана като времето от рандомизацията до първата поява на рецидив на ипсилатерален инвазивен тумор на млечната жлеза, рецидив на регионален инвазивен рак на млечната жлеза, далечен рецидив, контралатерален инвазивен рак на млечната жлеза, втори първичен инвазивен рак извън млечната жлеза или смърт, независимо от причината. Ключовата вторична крайна точка е преживяемост без далечен рецидив (distant relapse free survival, DRFS) в intent-to-treat популацията, дефинирана като времето от рандомизацията до първата поява на далечен рецидив или смърт, независимо от причината.
Основната цел на проучването е постигната при предварително планирания междинен анализ (дата на заключване на данните 16 март 2020 г.). Наблюдава се статистически значимо подобрение на IDFS при пациенти, получавали Verzenios плюс ендокринна терапия спрямо самостоятелна ендокринна терапия в intent-to-treat популацията. По време на последващия окончателен анализ на общата преживяемост (OS - overall survival) (дата на заключване на данните 15 юли 2025 г.) се наблюдава статистически значимо подобрение на общата преживяемост при пациенти, които са получили Verzenios плюс ендокринна терапия в
сравнение само с ендокринна терапия в intent-to-treat популацията. Одобрението е предоставено за голямата субпопулация, Кохорта 1.
В окончателния анализ на общата преживяемост (OS) пациентите в Кохорта 1са били извън 2-годишния период на лечение в проучването и медианата на продължителност на проследяването е била 76 месеца (6,3 години).
Резултатите от ефикасността в Кохорта 1 са обобщени в Таблица 9, Фигура 1 и Фигура 2.
Таблица 9. monarchE: Обобщение на данните за ефикасност (популация в Кохорта 1)
| Verzenios плюс ендокринна терапияN = 2 555 | Ендокринна терапия самостоятелноN = 2 565 | |
| Преживяемост без инвазивно заболяване(IDFS) | ||
| Брой пациенти със събитие (n, %) | 512 (20) | 678 (26,4) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,726 (0,648, 0,815) | |
| IDFS на 84-ти месец (%, 95 % CI) | 77,0 (75,0 78,8) | 70,1 (68,0, 72,1) |
| Преживяемост без далечен рецидив(DRFS) | ||
| Брой пациенти със събитие (n, %) | 448 (17,5) | 589 (23,0) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,736 (0,651, 0,832) | |
| DRFS на 24-ти месец (%, 95 % CI) | 79,5 (77,6, 81,2) | 74,0 (72,0, 75.9) |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой на събитията, (n %) | 286 (11,2) | 344 (13,4) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,835 (0,713, 0,977) | |
Съкращение: CI = доверителен интервал. Дата на заключване на данните 15 юли 2025
Фигура 1. monarchE: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без инвазивно заболяване
(оценка на изследователя, популация в Кохорта 1)
Съкращения: IDFS = преживяемост без инвазивно заболяване; N = брой пациенти в популацията.
Дата на заключване на данните: 15 юли 2025 г
Фигура 2. monarchE: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (популация в Кохорта 1)
Съкращения: ЕТ = ендокринна терапия, OS = обща преживяeмост; N = брой на пациентите в популацията
Дата на заключване на данните 15 юли 2025 г
Полза е наблюдавана в подгрупи пациенти, определени по географски регион, статус по менопауза и предшестваща химиотерапия в Кохорта 1.
Напреднал или метастатичен рак на млечната жлеза
Рандомизирано проучване фаза 3 MONARCH 3: Verzenios в комбинация с ароматазни инхибитори
Ефикасността и безопасността на Verzenios в комбинация с ароматазен инхибитор (анастрозол или летрозол) са оценени в проучването MONARCH 3, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при жени с HR-положителен, HER2 отрицателен локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза, които преди това не са получавали системна терапия при това състояние на заболяването. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Verzenios 150 mg два пъти дневно плюс нестероиден ароматазен инхибитор, прилаган всеки ден в препоръчителната доза, спрямо плацебо плюс нестероиден ароматазен инхибитор в същата доза. Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS - progression-free survival), оценена от изследователя съгласно RECIST 1.1; основните вторични крайни точки за ефикасност са степен на обективно повлияване (ORR - objective
response rate), степен на клинична полза (CBR - clinical benefit rate) и обща преживяемост (OS - overall survival).
Медианата на възрастта на включените пациенти е 63 години (диапазон 32-88). Приблизително 39% от пациентите са получавали химиотерапия, а 44% са получавали антихормонална терапия в условията на (нео)адювантно лечение. Пациентите с предшестваща (нео)адювантна ендокринна терапия трябва да са завършили тази терапия най-малко 12 месеца преди рандомизацията в проучването. По-голямата част от пациентите (96%) са имали метастатично заболяване на изходното ниво. Приблизително 22% от пациентите са имали само костни метастази, а 53% от пациентите са имали висцерални.
Проучването постига своята първична крайна точка за подобряване на PFS. Първичните резултати за ефикасност са обобщени в Таблица 10 и Фигура 3.
Таблица 10. MONARCH 3: Обобщение на данните за ефикасност (оценка на изследователя, intent-to-treat популация)
| Verzenios плюс ароматазен инхибитор | Плацебо плюс ароматазен инхибитор | |
| Преживяемост без прогресия | N = 328 | N = 165 |
| Оценка на изследователя, брой на събитията (%) | 138 (42,1) | 108 (65,5) |
| Медиана [месеци] (95% CI) | 28,18 (23,51, NR) | 14,76 (11,24, 19,20) |
| Коефициент на риск (95% CI) и p-стойност | 0,540 (0,418, 0,698), p = 0,000002 | |
| Независима оценка на рентгеновите данни, брой на събитията (%) | 91 (27,7) | 73 (44,2) |
| Медиана [месеци] (95% CI) | NR (NR, NR) | 19,36 (16,37, 27,91) |
| Коефициент на риск (95% CI) и p-стойност | 0,465 (0,339, 0,636); p < 0,000001 | |
| Степен на обективно повлияванеб [%] (95% CI) | 49,7 (44,3, 55,1) | 37,0 (29,6, 44,3) |
| Продължителност на отговора [месеци] (95% CI) | 27,39 (25,74, NR) | 17,46 (11,21, 22,19) |
| Обективен отговор за пациенти с измеримо заболяванеа | N = 267 | N = 132 |
| Степен на обективно повлияванеб [%] (95% CI) | 61,0 (55,2, 66,9) | 45,5 (37,0, 53,9) |
| Пълен отговор, (%) | 3,4 | 0 |
| Частичен отговор, (%) | 57,7 | 45,5 |
| Степен на клинична ползав(измеримо заболяване)[%] (95% CI) | 79,0 (74,1, 83,9) | 69,7 (61,9, 77,5) |
а Измеримо заболяване, определено според RECIST версия 1.1
б Пълен отговор + частичен отговор
в Пълен отговор + частичен отговор + стабилно заболяване за ≥ 6 месеца
N = брой на пациентите; CI = доверителен интервал; NR = не е достигната.
Фигура 3. MONARCH 3: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (оценка на изследователя, intent-to-treat популация)
Тези резултати съответстват на клинично значимо намаление на риска за прогресия на заболяването или смърт на 46% за пациентите, лекувани с абемациклиб плюс ароматазен инхибитор
Общата преживяемост не е достигната при окончателния анализ на PFS (за двете рамена са наблюдавани 93 събития). HR е 1,057 (95 % CI: 0,683, 1,633), p = 0,8017.
Анализ на PFS на серии на предварително определени подгрупи показва логични резултати за подгрупите пациенти, включително възраст (<65 или ≥65 години), място на заболяването, вид на заболяването (de novo метастази спрямо рецидив с метастази спрямо локално авансирал рецидив), наличие на измеримо заболяване, статус на прогестероновия рецептор и изходен функционален статус по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Наблюдавано е намаление на риска за прогресия на заболяването или смърт при пациенти с висцерално заболяване (HR от 0,567 [95 % CI: 0,407, 0,789]), медиана на PFS 21,6 месеца спрямо
14,0 месеца; при пациенти само с костни метастази (HR от 0,565, [95 % CI: 0,306, 1,044]); а при пациенти с измеримо заболяване (HR от 0,517, [95% CI: 0,392, 0,681]).
При първия междинен анализ на oбщата преживяемост са наблюдавани 197 събития в двете рaмена и установеното HR е 0,786 (95 % CI: 0,589, 1,049)
При втория междинен анализ на oбщата преживяемост са наблюдавани 255 събития в двете рамена и HR е 0,754 (95% CI: 0,584, 0,974). Резултатите от окончателния анализ на OS не са статистически значими (обобщени в Таблица 11 и Фигура 4).
Таблица 11.: MONARCH 3: Обобщение на данните за общата преживяемост (intent-to-treat
популация)
| Verzenios плюсанастрозол или летрозол | плацебо плюсанастрозол или летрозол | |
| Обща преживяемост | N = 328 | N = 165 |
| Брой събития (n, %) | 198 (60,4) | 116 (70,3) |
| Медиана на OS [месеци] (95% CI) | 66,81 (59,21, 74,83) | 53,72 (44,75, 59,34) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,804 (0,637, 1,015) | |
Съкращения: N = брой пациенти; CI = доверителен интервал; ITT = intent-to-treat; OS = обща преживяемост.
Анализите за обща преживяемост при пациенти с висцерално заболяване показват коефициент на риск 0,758 (95% CI: 0,558, 1,030). Медианата на общата преживяемост е 63,72 месеца в рамото на абемациклиб плюс ароматазен инхибитор и 48,82 месеца в рамото на плацебо плюс ароматазен инхибитор. Подобно на ITT популацията, резултатите не са статистически значими.
Фигура 4. MONARCH 3: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (intent-to-treat
популация)
Рандомизирано проучване фаза 3 MONARCH 2: Verzenios в комбинация с фулвестрант
Ефикасността и безопасността на Verzenios в комбинация с фулвестрант са оценени в проучването MONARCH 2, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при жени с HR-положителен, HER2 отрицателен локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Verzenios 150 mg два пъти дневно плюс фулвестрант 500 mg в интервали от един месец, като допълнителна доза 500 mg се дава две седмици след първоначалната доза, спрямо плацебо плюс фулвестрант в същата доза. Първичната крайна точка е PFS, преценена от изследователя,
оценена съгласно RECIST 1.1; основните вторични крайни точки за ефикасност са степен на обективно повлияване (ORR - objective response rate), степен на клинична полза (CBR - clinical benefit rate) и обща преживяемост (OS - overall survival).
Медианата на възрастта на включените пациенти е 60 години (диапазон, 32 - 91 години). Във всяко рамо на лечение повечето пациенти са от бялата раса и не са получавали химиотерапия за метастатично заболяване. 17 % от пациентките са преди/перименопаузални, със супресия на яйчниците с агонист на GnRH (гонадотропин-релиизинг хормон). Приблизително 56 % от пациенти са имали висцерални метастази. Приблизително 25 % от пациентите са имали първична ендокринна резистентност (прогресия при лечение с ендокринна терапия в рамките на първите 2 години на адювантна ендокринна терапия или в рамките на първите 6 месеца на ендокринна терапия от първа линия за метастатичен рак на млечната жлеза), а за повечето, ендокринна резистентност, развита по-късно. 59 % от пациентите са получавали наскоро ендокринна терапия в условията на (нео)адювантно лечение, а 38 % - в условията на наличие на метастази.
Проучването постига своята първична крайна точка за подобряване на PFS. Първичните резултати за ефикасност са обобщени в Таблица 12 и Фигура 5.
Таблица 12. MONARCH 2: Обобщение на данните за ефикасност (оценка на изследователя, intent-to-treat популация)
| Verzenios плюс фулвестрант | Плацебо плюс фулвестрант | |
| Преживяемост без прогресия | N = 446 | N = 223 |
| Оценка на изследователя, брой на събитията (%) | 222 (49,8) | 157 (70,4) |
| Медиана [месеци] (95 % CI) | 16,4 (14,4, 19,3) | 9,3 (7,4, 12,7) |
| Коефициент на риск (95 % CI) и p-стойност | 0,553 (0,449, 0,681), p = 0,0000001 | |
| Независима оценка по рентгенови данни, брой на събитията (%) | 164 (36,8) | 124 (55,6) |
| Медиана [месеци] (95 % CI) | 22,4 (18,3, NR) | 10,2 (5,8, 14,0) |
| Коефициент на риск (95 % CI) и p-стойност | 0,60 (0,363, 0,584); p < 0,000001 | |
| Степен на обективно повлияванеб [%] (95 % CI) | 35,2 (30,8, 39,6) | 16,1 (11,3, 21,0) |
| Продължителност на отговора [месеци] (95 % CI) | NR (18,05, NR) | 25,6 (11,9, 25,6) |
| Обективен отговор за пациенти с измеримо заболяванеа | N = 318 | N = 164 |
| Степен на обективно повлияванеб [%] (95 % CI) | 48,1 (42,6, 53,6) | 21,3 (15,1, 27,6) |
| Пълен отговор, (%) | 3,5 | 0 |
| Частичен отговор, (%) | 44,7 | 21,3 |
| Степен на клинична ползав (измеримо заболяване)[%] (95 % CI) | 73,3 (68,4, 78,1) | 51,8 (44,2, 59,5) |
а Измеримо заболяване, определено според RECIST версия 1.1
б Пълен отговор + частичен отговор
в Пълен отговор + частичен отговор + стабилно заболяване за ≥ 6 месеца
N = брой на пациентите; CI = доверителен интервал; NR = не е достигната.
Фигура 5. MONARCH 2: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (оценка на изследователя, intent-to-treat популация)
Тези резултати съответстват на клинично значимо намаление на риска за прогресия на заболяването или смърт на 44,7 % за пациентите, лекувани с Verzenios плюс фулвестрант. Verzenios плюс фулвестрант удължава преживяемостта без прогресия без клинично значимо или значително увреждане на качеството на живот.
Анализ на PFS на серии на предварително определени подгрупи показва логични резултати за подгрупите пациенти, включително възраст (< 65 или ≥ 65 години), раса, географски регион, място на заболяването, резистентност към ендокринна терапия, наличие на измеримо заболяване, статус на прогестероновия рецептор и статус за менопауза. Наблюдавано е намаление на риска за прогресия на заболяването или смърт при пациенти с висцерално заболяване, [HR от 0,481 (95 % CI: 0,369, 0,627]), медиана на PFS 14,7 месеца спрямо
6,5 месеца; при пациенти само с костно заболяване (HR от 0,543 [95 % CI: 0,355, 0,833]); пациентите с измеримо заболяване (HR от 0,523 [95 % CI: 0,412, 0,644]). При пациенти, които са преди/перименопауза, относителният риск е 0,415 (95 % CI: 0,246, 0,698); при пациенти, които са отрицателни за прогестерон рецептор, HR е 0,509 (95 % CI: 0,325, 0,797).
В субпопулация с локално авансирало или метастатично заболяване, която преди това не е получавала ендокринна терапия, PFS също съответства.
При предварително определен междинен анализ OS (дата на заключване на данните
20 юни 2019 г.) в ITT – популацията показва статистически значимо подобрение при пациентите, приемащи Verzenios плюс фулвестрант, в сравнение с пациентите, приемащи плацебо плюс фулвестрант. Резултатите за общата преживяемост са обобщени в Таблица 12.
Таблица 13. MONARCH 2: Обобщение на данните за обща преживяемост (Intent-to-treat
популация)
| Verzenios плюс фулвестрант | Плацебо плюс фулвестрант | |
| Обща преживяемост | N = 446 | N = 223 |
| Брой на събитията (n, %) | 211 (47,3) | 127 (57,0) |
| Медиана на OS [месеци] (95 % CI) | 46,7 (39,2, 52,2) | 37,3 (34,4, 43,2) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,757 (0,606, 0,945) | |
| p-стойност | 0,0137 | |
N = брой на пациентите; CI = доверителен интервал; OS = обща преживяемост
Анализите за OS по стратификационни фактори показва коефициент на риск за OS
0,675 (95 % CI: 0,511, 0,891) при пациенти с висцерално заболяване и 0,686 (95 % CI: 0,451, 1,043) при пациенти с първична ендокринна резистентност.
При предварително определен окончателен анализ на на общата преживяемост (дата на заключване на данните 18 март 2022 г.) са наблюдавани 440 събития в двете рамена.
Подобрението на OS, наблюдавано по-рано при междинния анализ на OS (дата на заключване на данните 20 юни 2019 г.), се поддържа в рамото на абемациклиб плюс фулвестрант в сравнение с рамото на плацебо плюс фулвестрант, HR от 0,784 (95 % CI: 0,644, 0,955).
Медианата на OS е 45,8 месеца в рамото на абемациклиб плюс фулвестрант и 37,25 месеца в рамото на плацебо плюс фулвестрант. Резултатите за общата преживяемост са представени на Фигура 6.
Фигура 6. MONARCH 2: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (Intent-to-treat
популация)
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Verzenios във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на млечната жлеза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Ефикасността и безопасността на Verzenios в комбинация с иринотекан и темозоломид са оценени в многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване J1S-MC-JP04 фаза 2 при участници с рецидивиращ или рефрактерен сарком на Ewing. Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от заслепена независима комисия. 46 участници на възраст от 3 до 35 години, са рандомизирани да получават Verzenios плюс иринотекан и темозоломид или иринотекан и темозоломид в съотношение 2:1. 58,7% от пациентите
(27 пациенти) са били на възраст < 18 години. 45 участници са лекувани в 21-дневни цикли до прогресия на заболяването или до изпълнение на други критерии за прекратяване. Не е наблюдавана разлика в PFS с добавянето на Verzenios. Медианата на PFS е била 2,8 месеца при пациенти, лекувани с Verzenios в комбинация с иринотекан и темозоломид, и 2,9 месеца при пациенти, лекувани с иринотекан и темозоломид (HR 0,64 [95% CI: 0,28, 1,45]).
Абсорбция
Абсорбцията на абемациклиб е бавна, с Tmax от 8 часа и средна абсолютна бионаличност приблизително 45%. В терапевтичния дозов интервал от 50 - 200 mg, увеличението в плазмената експозиция (AUC) и Cmax е приблизително пропорционално на дозата.
Стационирано състояние се достига в рамките на 5 дни след многократно прилагане на дозата два пъти дневно, и абемациклиб кумулира със средногеометричен коефициент на кумулиране 3,7 (58 % CV) и 5,8 (65 % CV) на базата съответно на Cmax и AUC. Храна с високо съдържание на мазнини повишава комбинираната AUC на абемациклиб и неговите активни метаболити с 9% и повишава Cmax с 26 %. Тези промени не се считат за клинично значими. Следователно, абемациклиб може да се приема със или без храна.
Разпределение
Абемациклиб се свързва във висока степен с плазмените протеини при хора (средна свързана фракция приблизително 96 % до 98 %). Средногеометричният системен обем на разпределение е приблизително 750 l (69 % CV), което показва разпределение на абемациклиб в тъканите.
Концентрациите на абемациклиб и неговите активни метаболити в цереброспиналната течност са сравними с несвързаните плазмени концентрации.
Биотрансформация
Чернодробният метаболизъм е основният път на клирънс за абемациклиб. Абемациклиб се метаболизира до няколко метаболита главно от цитохром P450 (CYP) 3A4. Първичната биотрансформация е хидроксилирането до метаболит, който в кръвообръщението има AUC, която е 77 % от основното лекарство. В допълнение, N-дезетил и N-дезетилхидрокси метаболити в кръвообръщението имат AUCs, които са 39 % и 15 % от основното лекарство. Тези метаболити в кръвообръщението имат активност, подобна на абемациклиб.
Елиминиране
Средногеометричният чернодробен клирънс (CL) на абемациклиб е 21,8 l/час (39,8% CV), а средният полуживот на елиминиране от плазмата за абемациклиб при пациенти е 24,8 часа (52,1 % CV). След единична перорална доза на [14C]-абемациклиб, приблизително 81 % от
дозата се екскретира във фекалиите и 3,4 % се екскретира в урината. По-голямата част от дозата, която се елиминира във фекалиите, са метаболити.
Специални популации
Възраст, пол и телесно тегло
Възрастта, полът и телесното тегло нямат ефект върху експозицията на абемациклиб в популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с рак (135 мъже и 859 жени; възрастов диапазон 24 - 91 години; и диапазон на телесното тегло 36 - 175 kg).
Чернодробно увреждане
Абемациклиб се метаболизира в черния дроб. Лека степен (клас A по Child Pugh) и умерена степен (клас B по Child Pugh) на чернодробно увреждане нямат ефект върху експозицията на абемациклиб. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh), AUC0-∞ на абемациклиб и активността, коригирана за несвързан абемациклиб плюс неговите активни метаболити, се повишава съответно 2,1 пъти и 2,4 пъти. Полуживотът на абемациклиб се увеличава от 24 до 55 часа (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Бъбречният клирънс на абемациклиб и неговите метаболити е незначителен. Леката степен и умерената степен на бъбречно увреждане нямат ефект върху експозицията на абемациклиб. Липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, терминален стадий на бъбречна болест или при пациенти на диализа.
Фармацевтични данни - Verzenios 50 mg
Ядро на таблетката
Кроскармелоза натрий Лактоза монохидрат Целулоза, микрокристална
Силициев диоксид, колоиден, хидриран Натриев стеарил фумарат
Филмово покритие
Verszenios 50 mg филмирани таблетки Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171)
Макрогол (E1521)
Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (E172)
Железен оксид, червен (E172)
Verszenios 100 mg филмирани таблетки
Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол (E1521)
Талк (E553b)
Verszenios 150 mg филмирани таблетки
Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол (E1521)
Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (E172)
Блистери от полихлоротрифлуороетилен/PE/PVC, запечатани с алуминиево фолио в опаковки, съдържащи по 14, 28, 42, 56, 70 или 168 филмирани таблетки.
Перфорирани блистери с единични дози от алуминий/алуминий, съдържащи по 28 x 1
филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на млечната жлеза,
C50.9: Млечна жлеза, неуточнена част