Kevzara 200 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kevzara 200 mg
Ревматоиден артрит
Kevzara в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти, които не се повлияват достатъчно, или имат непоносимост към едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ).
Kevzara може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX, или когато лечението с MTX не е подходящо (вж. точка 5.1).
Ревматична полимиалгия
Kevzara е показан за лечение на ревматична полимиалгия (polymyalgia rheumatica, PMR) при възрастни пациенти, които са имали неадекватен отговор към кортикостероиди или при които е настъпил рецидив по време на постепенно понижаване на дозата кортикостероиди.
Лечението трябва да се започне и наблюдава от медицински специалисти с опит в диагностиката и лечението на заболяването, за което е предназначен този лекарствен продукт (вж. точка 4.1). На пациентите трябва да се даде карта на пациента.
Дозировка
Ревматоиден артрит
Препоръчителната доза на сарилумаб е 200 mg веднъж на всеки 2 седмици, приложена като подкожна инжекция.
Ревматична полимиалгия
Препоръчителната доза на сарилумаб е 200 mg веднъж на всеки 2 седмици, приложена като подкожна инжекция, в комбинация с постепенно понижаване на дозата системни кортикостероиди, след което сарилумаб може да бъде продължен като монотерапия.
Има данни при пациенти, които са били лекувани до 1 година. Следователно лечението след
52 седмици трябва да се ръководи от активността на заболяването, преценката на лекаря и избора на пациента.
Промяна на дозата
Ревматоиден артрит
Препоръчва се намаляване на дозата от 200 mg веднъж на 2 седмици на 150 mg веднъж на 2 седмици с цел овладяване на неутропенията, тромбоцитопенията и повишението на чернодробните ензими.
Лечението със сарилумаб трябва временно да се преустанови при пациенти, които развият сериозна инфекция, докато инфекцията не бъде овладяна.
Не се препоръчва започване на лечение със сарилумаб при пациенти с нисък брой на неутрофилите, т.е. абсолютен брой на неутрофилите (ANC) по-малък от 2 x 109/l.
Не се препоръчва започване на лечение със сарилумаб при пациенти с брой на тромбоцитите под
150 x 103/µl.
Таблица 1: Препоръчителни промени на дозата в случай на неутропения, тромбоцитопения или повишаване на чернодробните ензими при ревматоиден артрит (вж. точки 4.4 и 4.8):
| Нисък абсолютен брой на неутрофилите (вж. точка 5.1) | |
| Лабораторна стойност | Препоръка |
| (клетки x 109/l) | |
| ANC повече от 1 | Настоящата доза на сарилумаб да се запази. |
| ANC 0,5-1 | Лечението със сарилумаб временно да се преустанови до >1 x 109/l. След това сарилумаб може да се възобнови с доза 150 mg на всеки 2 седмици и да се повиши до 200 mg на всеки 2 седмици, както еклинично подходящо. |
| ANC под 0,5 | Лечението със сарилумаб да се преустанови. |
| Нисък брой тромбоцити | |
| Лабораторна стойност (клетки x 103/µl) | Препоръка |
| 50 до 100 | Лечението със сарилумаб временно да се преустанови до >100 x103/µl.След това сарилумаб може да се възобнови с доза 150 mg на всеки2 седмици и да се повиши до 200 mg на всеки 2 седмици, както е клинично подходящо. |
| Под 50 | Ако е потвърден чрез повторно изследване, лечението със сарилумаб да се преустанови. |
| Отклонения в чернодробните ензими | |
| Лабораторна стойност | Препоръка |
| ALT > 1 до 3 x горна граница на нормата (ГГН) | Да се обмисли клинично подходяща промяна на дозата на съпътстващите БМАРЛ или имуномодулиращи средства. |
| ALT > 3 до 5 x ГГН | Лечението със сарилумаб временно да се преустанови до < 3 x ГГН.След това сарилумаб може да се възобнови с доза 150 mg на всеки2 седмици и да се повиши до 200 mg на всеки 2 седмици, както е клинично подходящо. |
| ALT > 5 x ГГН | Лечението със сарилумаб да се преустанови. |
Ревматична полимиалгия (PMR)
Лабораторни отклонения: Прекратете лечението със сарилумаб при пациенти с PMR, които развият следните лабораторни отклонения (вж. точки 4.4 и 5.1):
-
неутропения (ANC под 1 x 109/l в края на интервала на прилагане)
-
тромбоцитопения (брой на тромбоцитите под 100 x 103 µl)
-
повишения на AST или ALT (3 пъти над ГГН)
Не са проучвани промени в дозировката при пациенти с PMR с тези състояния. За критерии за започване на лечение вижте дозировката за PMR.
Пропусната доза
Ако е пропусната доза сарилумаб и са изминали 3 дни или по-малко от пропуснатата доза, следващата доза трябва да се приложи възможно най-скоро. Последващата доза трябва да се приложи в обичайното време за приложение. Ако са минали 4 или повече дни от пропуснатата доза, следващата доза трябва да се приложи в обичайното време за приложение, дозата не трябва да се удвоява.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Сарилумаб не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на сарилумаб не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане, включително пациенти с положителни серологични изследвания за вируса на хепатит В (HBV) или хепатит С (HCV) (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на сарилумаб предварително напълнена спринцовка и предварително напълнена писалка, при деца по-малки от 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Подкожно приложение
Местата за инжектиране (корем, бедро и горна част на ръката) трябва да се сменят при всяка инжекция. Сарилумаб не трябва да се инжектира в места, където кожата е болезнена, увредена, или има кръвонасядания или белези.
Предварително напълнена спринцовка и предварително напълнена писалка
Цялото съдържание (1,14 ml) на предварително напълнената спринцовка/предварително напълнената писалка трябва да се приложи чрез подкожна инжекция.
С предварително напълнената спринцовка/предварително напълнената писалка, пациентът може сам да си инжектира сарилумаб, или грижещият се за пациента може да приложи сарилумаб, ако лекуващият лекар е преценил, че е подходящо. Трябва да се осигури подходящо обучение на пациентите и/или грижещите се за тях относно приготвянето и приложението на сарилумаб преди употреба.
Предварително напълнената спринцовка или писалка не е проучена при педиатрични пациенти. Подробни указания за прилагането на този лекарствен продукт са дадени в листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Сериозни инфекции
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за развитието на признаци и симптоми на инфекция по време на лечението със сарилумаб (вж. точки 4.2 и 4.8). Тъй като при популацията в старческа възраст като цяло се наблюдава по-висока честота на инфекции, е необходимо повишено внимание при лечението на пациенти в старческа възраст.
Сарилумаб не трябва да се прилага при пациенти с активна инфекция, включително локализирани инфекции. Рисковете и ползите от лечението трябва да се обмислят, преди да се започне лечение при пациенти, които имат:
-
хронична или рецидивираща инфекция;
-
анамнеза за сериозни или опортюнистични инфекции;
-
HIV инфекция;
-
придружаващи заболявания, които може да предразположат пациентите към инфекция;
-
са били изложени на туберкулоза; или
-
са живели или пътували до области с ендемично разпространение на туберкулоза или ендемични микози.
Лечението със сарилумаб трябва да се преустанови, ако пациентът развие сериозна инфекция или опортюнистична инфекция. След като инфекцията бъде овладяна, лечението със сарилумаб може да бъде подновено по преценка на медицинския специалист.
Пациент, който развие инфекция по време на лечението, трябва също да бъде подложен на бързо и обстойно диагностично изследване, подходящо при имунокомпрометирани пациенти; трябва да се започне подходяща антимикробна терапия и пациентът трябва да се проследява внимателно.
Има съобщения за сериозни и понякога довели до смъртен изход инфекции, причинени от бактериални, микобактериални, инвазивни гъбични, вирусни или други опортюнистични патогени при пациенти, получаващи имуносупресори. Най-често наблюдаваните сериозни инфекции със сарилумаб при пациенти с РА включват пневмония и целулит (вж. точка 4.8). От опортюнистичните инфекции при употреба на сарилумаб за лечение на РА са съобщени туберкулоза, кандидоза и пневмоцистоза (вж. точка 4.8). При някои пациенти с РА със съпътстваща туберкулоза, са наблюдавани предимно дисеминирани, отколкото локализирани инфекции, като повечето от тях са приемали съпътстващи имуносупресори като метотрексат (MTX) или кортикостероиди, които могат да повишат риска от инфекция.
Туберкулоза
Пациентите трябва да бъдат оценени за рискови фактори за туберкулоза и изследвани за латентна инфекция преди започване на лечение със сарилумаб. Пациентите с латентна или активна туберкулоза трябва да се лекуват със стандартна антимикобактериална терапия преди започване на лечението. Необходимо е да се обмисли противотуберкулозна терапия преди започване на лечение при пациенти с анамнеза за латентна или активна туберкулоза, при които не може да се потвърди, че е проведен подходящ курс на лечение, както и при пациенти с отрицателен тест за латентна туберкулоза, но с рискови фактори за туберкулозна инфекция. На медицинските специалисти се напомня за риска от фалшиво отрицателни резултати при туберкулинови кожни тестове и кръвни тестове за туберкулоза на базата на освобождаване на интерферон-гама, особено при пациенти, които са тежко болни или имунокомпрометирани. Когато се обмисля противотуберкулозна терапия, може да е подходящо да се проведе консултация с лекар с опит в лечението на туберкулоза.
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за развитие на признаци и симптоми на туберкулоза, включително пациентите, които са с отрицателен тест за латентна туберкулозна инфекция преди започване на лечението.
Вирусна реактивация
Има съобщения за вирусна реактивация при имуносупресивните биологични терапии. В клиничните изпитвания със сарилумаб са наблюдавани случаи на херпес зостер (вж. точка 4.8). Не са съобщени случаи на реактивация на хепатит В в клиничните изпитвания; въпреки това пациенти, които са с риск за реактивация, са били изключени от изпитванията.
Лабораторни показатели
Брой на неутрофилите
Лечението със сарилумаб е свързано с по-висока честота на намаляване на абсолютния брой на неутрофилите (ANC) (вж. точка 4.8). Намаляването на ANC не е свързано с по-висока честота на инфекции, включително сериозни инфекции.
-
Не се препоръчва започване на лечение с Kevzara при пациенти с нисък брой на неутрофилите, т.е. ANC по-малък от 2 x 109/l. Лечението със сарилумаб е препоръчително да се преустанови при пациенти, които развият ANC по-нисък от 0,5 x 109/l (вж. точка 4.2).
-
Броят на неутрофилите трябва да се проследява 4 до 8 седмици след началото на терапията и според клиничната преценка след това. За препоръчителни промени на дозата въз основа на резултатите за ANC вижте точка 4.2.
-
Въз основа на фармакодинамиката на промените в ANC, когато се обмислят промени в дозата трябва да се използват резултатите, получени в края на дозовия интервал (вж. точка 5.1).
Брой на тромбоцитите
Лечението със сарилумаб е свързано с намаляване на броя на тромбоцитите в клиничните проучвания. Намаляването на тромбоцитите не е свързано със събития на кървене (вж. точка 4.8).
-
Не се препоръчва започване на лечение със сарилумаб при пациенти с брой на тромбоцитите под 150 x 103/µl. Лечението със сарилумаб трябва да се преустанови при пациенти, които развият брой на тромбоцитите по-нисък от 50 x 103/µl.
-
Броят на тромбоцитите трябва да се проследява 4 до 8 седмици след началото на терапията и според клиничната преценка след това. За препоръчителни промени на дозата въз основа на броя на тромбоцитите вижте точка 4.2.
Чернодробни ензими
Лечението със сарилумаб е свързано с по-висока честота на повишения на трансаминазите. В клиничните изпитвания тези повишения са били преходни и не са довели до клинично доказано чернодробно увреждане (вж. точка 4.8). Увеличена честота и степен на тези повишения е наблюдавана, когато в комбинация със сарилумаб са използвани потенциално хепатотоксични лекарствени продукти (напр. MTX).
Не се препоръчва започване на лечение със сарилумаб при пациенти с повишени трансаминази, ALT или AST по-голямо от 1,5 x ГГН. Лечението със сарилумаб трябва да се преустанови при пациенти, при които се наблюдава повишаване на ALT над 5 x ГГН (вж. точка 4.2).
Стойностите на ALT и AST трябва да се проследяват 4 до 8 седмици след началото на терапията и на всеки 3 месеца след това. Когато е клинично показано, трябва да се обмислят и други чернодробни функционални изследвания, например билирубин. За препоръчителни промени на дозата въз основа на повишаване на трансаминазите вижте точка 4.2.
Отклонения в липидните показатели
Нивата на липидите могат да бъдат намалени при пациенти с хронично възпаление. Лечението със сарилумаб е свързано с повишаване на липидните показатели, като LDL-холестерол,
HDL-холестерол, и/или триглицериди (вж. точка 4.8). Липидните показатели трябва да се оценяват приблизително 4 до 8 седмици след началото на лечението със сарилумаб и на около 6-месечни интервали след това. Пациентите трябва да се лекуват в съответствие с клиничните ръководства за лечение на хиперлипидемия.
Стомашно-чревна перфорация и дивертикулит
Съобщени са случаи на стомашно-чревна перфорация и дивертикулит, свързани със сарилумаб. Съобщава се за стомашно-чревна перфорация при пациенти със и без дивертикулит. Пациентите със симптоми, потенциално показателни за дивертикулит, като коремна болка, стомашно-чревен кръвоизлив и/или необяснима промяна в регулярността на изхожданията с повишена температура, трябва да бъдат оценени незабавно за ранно идентифициране на дивертикулит, който може да бъде свързан със стомашно-чревна перфорация. Сарилумаб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с предишна анамнеза за чревна улцерация или дивертикулит (вж. точка 4.8).
Злокачествени заболявания
Лечението с имуносупресори може да доведе до повишен риск от злокачествени заболявания. Влиянието на лечението със сарилумаб върху развитието на злокачествени заболявания не е известно, но такива са били съобщени в клиничните изпитвания (вж. точка 4.8).
Реакции на свръхчувствителност
Съобщени са реакции на свръхчувствителност във връзка с лечението със сарилумаб (вж. точка 4.8). Най-честите реакции на свръхчувствителност са обрив на мястото на инжектиране, обрив и уртикария. Пациентите трябва да бъдат съветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако получат симптоми на свръхчувствителност. Ако възникне анафилаксия или друга реакция на свръхчувствителност, приложението на сарилумаб трябва да се прекрати незабавно (вж. точка 4.3).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва лечение със сарилумаб при пациенти с активно чернодробно заболяване или чернодробно увреждане (вж. точка 4.2 и точка 4.8).
Ваксинации
По време на лечението със сарилумаб трябва да се избягва съпътстващата употреба на живи ваксини, както и на живи атенюирани ваксини, тъй като не е установена клиничната безопасност. Липсват данни за вторично предаване на инфекция от лица, които получават живи ваксини, на пациенти, приемащи сарилумаб. Препоръчва се преди започване на лечението, имунизационният статус на всички пациенти да бъде актуализиран в съответствие с настоящите ръководства за имунизация.
Интервалът между имунизацията с жива ваксина и започването на лечението трябва да е в съответствие с настоящите ръководства за имунизация по отношение на имуносупресори.
Сърдечносъдов риск
Пациентите с РА имат повишен риск от сърдечносъдови нарушения и трябва да се контролират по отношение на рисковите фактори (напр. хипертония, хиперлипидемия) като част от обичайното стандартно лечение.
Полисорбат 20 (Е 432)
Този лекарствен продукт съдържа 2,28 mg полисорбат 20 във всеки 1,14 ml инжекционен разтвор, които са еквивалентни на 2 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
-
Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ и сравнение между проучванията, експозицията на сарилумаб не се повлиява при едновременно приложение с MTX. Експозицията на MTX не се очаква да се промени при едновременно приложение на сарилумаб; но за това липсват клинични данни. Сарилумаб не е изследван в комбинация с Janus киназни (JAK) инхибитори или биологични БМАРЛ, такива като антагонисти на тумор некротизиращия фактор (TNF).
Различни in vitro и ограничени in vivo проучвания при хора са показали, че цитокините и модулаторите на цитокини могат да повлияят експресията и активността на специфични цитохром P450 (CYP) ензими (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4) и следователно имат потенциал да променят фармакокинетиката на едновременно прилагани лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими. Повишените нива на интерлевкин-6 (IL-6) могат да регулират низходящо CYP активността, както е при пациентите с РА или PMR, и по този начин да повишават нивата на лекарствата, в сравнение с индивиди без РА или PMR. Блокирането на IL-6 сигнализацията от IL-6Rα антагонисти като сарилумаб може да обърне инхибиторния ефект на IL-6 и да възстанови активността на CYP, което води до променени концентрации на лекарствените продукти.
Модулирането на ефекта на IL-6 върху CYP ензимите от сарилумаб може да е клинично значимо за CYP субстрати с тесен терапевтичен индекс, при които дозата се коригира индивидуално. При започване или преустановяване на лечението със сарилумаб при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, които са CYP субстрати, трябва да се извърши терапевтично мониториране на ефекта (напр. варфарин) или концентрацията на лекарствения продукт (напр. теофилин) и да се коригира индивидуалната доза на лекарствения продукт, ако е необходимо.
Необходимо е повишено внимание при пациенти, които започват лечение със сарилумаб, докато са на терапия със субстрати на CYP3A4 (напр. перорални контрацептиви или статини), тъй като сарилумаб може да обърне инхибиторния ефект на IL-6 и да възстанови активността на CYP3A4, което да доведе до намалена експозиция и активност на CYP3A4 субстрата (вж. точка 5.2). Не е проучено взаимодействието на сарилумаб със субстрати на други CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6).
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 3 месеца след лечението (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на сарилумаб при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Сарилумаб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение със сарилумаб.
Кърмене
Не е известно дали сарилумаб се екскретира в кърмата, или се абсорбира системно след поглъщане. Екскрецията на сарилумаб в млякото при животни не е проучена (вж. точка 5.3).
Тъй като IgG1 се екскретира в кърмата, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията със сарилумаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на сарилумаб върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват увреждане на фертилитета при мъжките или женските индивиди (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при пациенти с РА (n=661) и PMR (n=59) са неутропения (14,3%), инфекции на горните дихателни пътища (6,8%), повишена ALT (6,3%), инфекции на пикочните пътища (5,3%) и еритем на мястото на инжектиране (5,0%). Най-честите сериозни нежелани реакции са инфекции (3,1%) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Изброените в таблицата нежелани реакции са съобщени от контролирани клинични проучвания. Честотата на нежеланите реакции, изброени по-долу е определена с помощта на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10; нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Списък на нежеланите реакции при пациенти с РА и PMR
| Системо-органен клас поMedDRA | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Инфекция на горните дихателни пътища |
| Инфекция на пикочните пътища | ||
| Херпес на устата | ||
| Целулит | ||
| Пневмония | ||
| Нечести | Назофарингит | |
| Дивертикулит | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Неутропения* |
| Чести | Левкопения* | |
| Тромбоцитопения | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Хипертриглицеридемия |
| Хиперхолестеролемия | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Редки | Стомашно-чревна перфорация |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Повишени трансаминази |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Еритем на мястото на инжектиране |
| Пруритус на мястото на инжектиране* |
*В проучването SAPHYR съобщените НЛР при пациенти с PMR са неутропения, левкопения и пруритус на мястото на инжектиране.
Описание на избрани нежелани реакции
Ревматоиден артрит
Инфекции
В плацебо-контролираната популация, честотата на инфекции е 84,5, 81,0 и 75,1 събития на
100 пациентогодини съответно в групите на лечение с 200 mg и 150 mg сарилумаб + БМАРЛ, и плацебо + БМАРЛ. Най-често съобщаваните инфекции (5% до 7% от пациентите) са инфекции на горните дихателни пътища, инфекции на пикочните пътища и назофарингит. Честотата на сериозни инфекции е 4,3, 3,0 и 3,1 събития на 100 пациентогодини, съответно в групите на лечение с 200 mg, 150 mg сарилумаб + БМАРЛ, и плацебо + БМАРЛ.
В популацията на сарилумаб + БМАРЛ за дългосрочно проследяване на безопасността, честотата на инфекции и сериозни инфекции е съответно 57,3 и 3,4 събития на 100 пациентогодини.
Най-често наблюдаваните сериозни инфекции включват пневмония и целулит. Съобщени са и случаи на опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).
Общата честота на инфекции и сериозни инфекции в популацията на монотерапия със сарилумаб е в съответствие с честотата при популацията на сарилумаб + БМАРЛ.
Стомашно-чревна перфорация
Съобщава се за случаи на стомашно-чревна перфорация при пациенти със и без дивертикулит. Повечето пациенти, които са развили стомашно-чревна перфорации, са приемали съпътстващи нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ), кортикостероиди или метотрексат. Приносът на тези съпътстващи лекарства по отношение на сарилумаб за развитието на стомашно-чревни перфорации не е известен (вж. точка 4.4).
Реакции на свръхчувствителност
В плацебо-контролираната популация, процентът на пациентите, които са преустановили лечението поради реакции на свръхчувствителност е по-висок при тези, лекувани със сарилумаб (0,9% в групата на 200 mg, 0,5% в групата на 150 mg), отколкото при плацебо (0,2%). Честотата на преустановяване поради свръхчувствителност в популацията на сарилумаб + БМАРЛ за дългосрочно проследяване на безопасността и популацията на монотерапия със сарилумаб съответства на тази при плацебо-контролираната популация. В плацебо-контролираната популация, при 0,2% от пациентите, лекувани със сарилумаб 200 mg веднъж на всеки 2 седмици (once every 2 weeks, q2w) + БМАРЛ са съобщени сериозни нежелани реакции на свръхчувствителност и нито една такава реакция в групата на сарилумаб 150 mg q2w + БМАРЛ.
Реакции на мястото на инжектиране
В плацебо-контролираната популация реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 9,5%, 8% и 1,4% от пациентите, получаващи сарилумаб съответно 200 mg, 150 mg, и плацебо. Тези реакции на мястото на инжектиране (включително еритем и пруритус) са леки до умерени по тежест при повечето от пациентите (99,5%, 100% и 100% съответно за сарилумаб 200 mg, 150 mg и плацебо).
Двама пациенти на сарилумаб (0,2%) са прекратили лечението поради реакции на мястото на инжектиране.
Лабораторни отклонения
За да се даде възможност за директно сравнение на честотата на лабораторни отклонения между плацебо и активното лечение, са били използвани данни от седмици 0-12, тъй като това е времето преди да е разрешено на пациентите преминаване от плацебо на сарилумаб.
Брой на неутрофилите
Намаляване на броя на неутрофилите под 1 x 109/l се наблюдава при 6,4% и 3,6% от пациентите съответно в групата на 200 mg и 150 mg сарилумаб + БМАРЛ, в сравнение с нито един случай при пациентите в групата на плацебо + БМАРЛ. Намаляване на броя на неутрофилите под 0,5 x 109/l се наблюдава при 0,8% и 0,6% от пациентите съответно в групата на 200 mg и 150 mg сарилумаб + БМАРЛ. При пациенти с намаляване на абсолютния брой на неутрофилите (ANC), промяна в схемата на лечение, като например прекратяване на сарилумаб или намаляване на дозата, води до повишаване или нормализиране на ANC (вж. точка 4.2). Намаляването на ANC не е свързано с по-висока честота на инфекции, включително сериозни инфекции.
В популацията на сарилумаб + БМАРЛ за дългосрочно проследяване на безопасността и популацията на монотерапия със сарилумаб, наблюденията на броя на неутрофилите съответстват на тези, наблюдавани при плацебо-контролираната популация (вж. точка 4.4).
Брой на тромбоцитите
Намаляване на броя на тромбоцитите под 100 x 103/µl се наблюдава при 1,2% и 0,6% от пациентите съответно в групата на 200 mg и 150 mg сарилумаб + БМАРЛ, в сравнение с нито един от пациентите на плацебо + БМАРЛ.
В популацията на сарилумаб + БМАРЛ за дългосрочно проследяване на безопасността и популацията на монотерапия със сарилумаб, наблюденията на броя на тромбоцитите са в съответствие с тези, наблюдавани при плацебо-контролираната популация.
Не е имало събития на кървене, свързани с намаляване на броя на тромбоцитите.
Чернодробни ензими
Отклоненията в чернодробните ензими са обобщени в Таблица 3. При пациенти, които имат повишаване на чернодробните ензими, промяна в схемата на лечение, като например прекратяване на лечението или намаляване на дозата, води до намаляване или нормализиране на чернодробните ензими (вж. точка 4.2). Тези повишения не са свързани с клинично значимо повишаване на директния билирубин, нито са свързани с клинични данни за хепатит или чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.4).
Таблица 3: Честота на отклонения в чернодробните ензими в контролирани клинични изпитвания
| Плацебо + БМАРЛ N = 661 | Сарилумаб 150 mg + БМАРЛN = 660 | Сарилумаб 200 mg + БМАРЛN = 661 | Монотерапия със сарилумаб всяка дозаN = 467 | |
| AST | ||||
| >3 x ГГН–5 x ГГН | 0% | 1,2% | 1,1% | 1,1% |
| >5 x ГГН | 0% | 0,6% | 0,2% | 0% |
| ALT | ||||
| >3 x ГГН–5 x ГГН | 0,6% | 3,2% | 2,4% | 1,9% |
| >5 x ГГН | 0% | 1,1% | 0,8% | 0,2% |
Липиди
Липидните показатели (LDL, HDL и триглицериди) са изследвани първоначално 4 седмици след започване на лечението със сарилумаб + БМАРЛ в плацебо-контролираната популация. На седмица 4, средната стойност на LDL се повишава с 14 mg/dl; средната стойност на триглицеридите се повишава с 23 mg/dl; а средната стойност на HDL се повишава с 3 mg/dl. След седмица 4 не са наблюдавани допълнителни повишения. Няма значими разлики между дозите.
В популацията на сарилумаб + БМАРЛ за дългосрочно проследяване на безопасността и популацията на монотерапия със сарилумаб наблюденията в липидните показатели съответстват на тези, наблюдавани при плацебо-контролираната популация.
Злокачествени заболявания
В лекуваната популация, в сравнение с плацебо, злокачествени заболявания са настъпили с еднаква честота при пациентите, получаващи сарилумаб + БМАРЛ или плацебо + БМАРЛ (1,0 събития на 100 пациентогодини).
В популацията на сарилумаб + БМАРЛ за дългосрочно проследяване на безопасността и популацията на монотерапия със сарилумаб честотата на злокачествени заболявания съответства на честотата, наблюдавана в плацебо-контролираната популация (вж. точка 4.4).
Имуногенност
Както всички терапевтични протеини, сарилумаб има имуногенен потенциал.
В плацебо-контролираната популация, 4,0%, 5,6% и 2,0% от пациентите, лекувани съответно със сарилумаб 200 mg + БМАРЛ, сарилумаб 150 mg + БМАРЛ и плацебо + БМАРЛ, са показали положителен отговор при теста за антилекарствени антитела (anti-drug antibody, ADA). Положителни
отговори при теста за неутрализиращи антитела (neutralizing antibody, NAb) са установени при 1,0%, 1,6% и 0,2% от пациентите съответно на сарилумаб 200 mg, сарилумаб 150 mg и плацебо.
В популацията на монотерапия със сарилумаб, наблюденията са в съответствие с популацията на сарилумаб + БМАРЛ.
Образуването на антилекарствени антитела (ADA) може да повлияе върху фармакокинетиката на сарилумаб. Не е наблюдавана връзка между образуването на ADA и загубата на ефикасност или нежеланите реакции.
Ревматична полимиалгия
Безопасността на сарилумаб е проучена в едно проучване фаза 3 (SAPHYR) при 117 пациенти с PMR, от които 59 са получили подкожно сарилумаб 200 mg (вж. точка 5.1). Общо пациентогодините в PMR популацията на сарилумаб е 47,37 пациентогодини по време на 12-месечното двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Данни за безопасност са налични до 1 година.
Инфекции
В проучването SAPHYR делът на пациентите с инфекции е по-нисък в групата на сарилумаб 200 mg с 14-седмично намаляване на дозата на преднизон (37,3%) в сравнение с групата на плацебо с
52-седмично намаляване на дозата на преднизон (50,0%). Сериозни инфекции са съобщени при
3 (5,1%) пациенти в групата на сарилумаб 200 mg с 14-седмично намаляване на дозата на преднизон (като всичките са случаи на бактериални инфекции) и 3 (5,2%) пациенти в групата на плацебо с
52-седмично намаляване на дозата на преднизон (като всичките са случаи на инфекция с вируса на COVID-19).
Лабораторни отклонения Брой на неутрофилите
В проучването SAPHYR понижение на броя на неутрофилите под 1 x 109/l се наблюдава при
7 (12%) пациенти в групата на сарилумаб, от които при 2 (3,4%) пациенти то е сериозно (намаляване на броя на неутрофилите под 0,5 x 109/l).
Чернодробни ензими
В проучването SAPHYR нито един пациент, лекуван със сарилумаб, не е имал ALT или AST повече от 3 пъти над горната граница на нормата (ГГН). В групата на плацебо 2 пациенти са имали повишение на ALT над 3 x ГГН.
Имуногенност
Както всички терапевтични протеини, сарилумаб има имуногенен потенциал.
В PMR популацията 1 (1,8%) пациент, лекуван със сарилумаб 200 mg, показва отговор с персистиращи антилекарствени антитела (ADA) и нито един от пациентите в плацебо групата не показва ADA отговор. Положителен отговор при изследване за неутрализиращи антитела е открит при пациента с PMR, с ADA отговор на сарилумаб 200 mg. Поради ниската честота на ADA, ефектът на тези антитела върху безопасността и/или ефикасността на сарилумаб не е известен.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на сарилумаб предварително напълнена спринцовка и предварително напълнена писалка при деца по-малки от 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Kevzara 200 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори; Интерлевкинови инхибитори. ATC код: L04AC14
Механизъм на действие
Сарилумаб е човешко моноклонално антитяло (подтип IgG1), което се свързва специфично с разтворимите и мембранно-свързаните IL-6 рецептори (IL-6Ra), и инхибира IL-6-медиираната сигнализация, която включва широко разпространения сигнално-трансдукционен гликопротеин 130 (gp130) и сигнален трансдюсер и активатор на транскриптон-3 (STAT-3).
При функционални, базирани на човешки клетки тестове, сарилумаб е в състояние да блокира IL-6 сигналния път, измерено като инхибиране на STAT-3 само в присъствието на IL-6.
IL-6 е плейотропен цитокин, който стимулира различни клетъчни отговори, като пролиферация, диференциация, преживяемост и апоптоза и може да активира хепатоцитите да освобождават острофазови протеини, включително С-реактивен протеин (CRP) и серумен амилоид А. Повишени нива на IL-6 са открити в синовиалната течност на пациенти с ревматоиден артрит (РА) и полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (пЮИА) и играят важна роля при патологичното възпаление и ставната деструкция, които са отличителни белези на РА и пЮИА. IL-6 участва в различни патологични процеси като миграция и активиране на Т-клетките, В-клетките, моноцитите и остеокластите, което води до системно възпаление, синовиално възпаление и костна ерозия при пациенти с РА и пЮИА.
Активността на сарилумаб при намаляване на възпалението е свързана с лабораторни промени, като понижаване на ANC и повишаване на липидите (вж. точка 4.4).
Фармакодинамични ефекти
След еднократно подкожно (s.c.) приложение на сарилумаб 200 mg и 150 mg при пациенти с РА е наблюдавано бързо намаление на нивата на CRP. Нивата са намалени до нормалните най-рано 4 дни след започване на лечението. След еднократно приложение на сарилумаб при пациенти с РА, ANC намалява до най-ниската стойност между 3 и 4 дни и след това се възстановява до изходното ниво (вж. точка 4.4). Лечението със сарилумаб води до намаляване на фибриногена и серумния амилоид А и повишаване на хемоглобина и серумния албумин. Лечението със сарилумаб при пациенти с PMR, получаващи 200 mg веднъж на всеки 2 седмици, има подобен ефект, в сравнение с пациенти с РА, върху профилите на фармакодинамични (ФД) биомаркери (CRP и ANC) във времето.
Клинична ефикасност
Ревматоиден артрит (РА)
Ефикасността и безопасността на сарилумаб е оценена в три рандомизирани, двойнослепи, контролирани многоцентрови проучвания (MOBILITY и TARGET са плацебо-контролирани проучвания, а MONARCH е проучване, контролирано с активен сравнителен продукт) при пациенти на възраст над 18 години с умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит, диагностициран
съгласно критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR). Пациентите са имали най-малко 8 болезнени и 6 подути стави на изходното ниво.
Плацебо-контролирани проучвания
MOBILITY оценява 1 197 пациенти с РА, които са имали недостатъчен клиничен отговор към метотрексат (MTX). Пациентите са получавали сарилумаб 200 mg, сарилумаб 150 mg, или плацебо на всеки 2 седмици, едновременно с MTX. Първичните крайни точки са процентът на пациентите, които са постигнали ACR20 отговор на седмица 24, промените от изходното ниво в скора на Въпросника за оценка на здравето с показател за инвалидизиране (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) на седмица 16 и промяната от изходното ниво в модифицирания по van der Heijde общ скор по Sharp (modified Total Sharp Score, mTSS) на седмица 52.
TARGET оценява 546 пациенти с РА, които са имали недостатъчен клиничен отговор или непоносимост към един или няколко TNF-α антагонисти. Пациентите са получавали сарилумаб 200 mg, сарилумаб 150 mg, или плацебо на всеки 2 седмици, с едновременно приложение на
конвенционални БМАРЛ (кБМАРЛ). Първичните крайни точки са процентът на пациентите, които са постигнали ACR20 отговор на седмица 24 и промените от изходното ниво в HAQ-DI скора на седмица 12.
Клиничен отговор
Процентът на пациентите, лекувани със сарилумаб + БМАРЛ, които са постигнали ACR20, ACR50 и ACR70 отговори в проучванията MOBILITY и TARGET са показани в Таблица 4. И в двете проучвания пациентите, лекувани със сарилумаб 200 mg или 150 mg + БМАРЛ на всеки две седмици, са имали по-високи проценти на ACR20, ACR50 и ACR70 отговор, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо на седмица 24. Тези отговори се запазват през 3-годишния период на лечение в откритото разширено проучване.
В проучването MOBILITY, по-голям процент от пациентите, лекувани със сарилумаб 200 mg или 150 mg на всеки две седмици плюс MTX, са постигнали ремисия, определена като скор за активност на заболяването 28-C-реактивен протеин (Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein, DAS28-CRP)
< 2,6 в сравнение с плацебо + MTX на седмица 52. Резултатите на седмица 24 в TARGET са подобни на резултатите на седмица 52 в MOBILITY (вж. таблица 4).
Таблица 4: Клиничен отговор на седмица 12, 24 и 52 в плацебо-контролираните проучвания MOBILITY и TARGET
| Процент пациенти | ||||||
| MOBILITYНедостатъчно повлияли се отMTX | TARGETНедостатъчно повлияли се отTNF-инхибитор | |||||
| Плацеб о+ MTXN = 398 | Сарилум аб150 mg+ MTXN = 400 | Сарилума б 200 mg+ MTX N = 399 | Плацебо+ кБМАРЛ*N = 181 | Сарилумаб 150 mg+ кБМАРЛ* N = 181 | Сарилумаб 200 mg+ кБМАРЛ* N = 184 | |
| седмица 12 | ||||||
| DAS28-CRPремисия (< 2,6) | 4,8% | †††18,0% | †††23,1% | 3,9% | †††17,1% | †††17,9% |
| ACR20 | 34,7% | †††54,0% | †††64,9% | 37,6% | †54,1% | †††62,5% |
| ACR50 | 12,3% | †††26,5% | †††36,3% | 13,3% | †††30,4% | †††33,2% |
| ACR70 | 4,0% | ††11,0% | †††17,5% | 2,2% | †††13,8% | †††14,7% |
| седмица 24 | ||||||
| DAS28-CRPремисия (< 2,6) | 10,1% | †††27,8% | †††34,1% | 7,2% | †††24,9% | †††28,8% |
| ACR20‡ | 33,4% | †††58,0% | †††66,4% | 33,7% | †††55,8% | †††60,9% |
| ACR50 | 16,6% | †††37,0% | †††45,6% | 18,2% | †††37,0% | †††40,8% |
| ACR70 | 7,3% | †††19,8% | †††24,8% | 7,2% | ††19,9% | †16,3% |
| седмица 52 | ||||||
| DAS28-CRPремисия (< 2,6) | 8,5% | †††31,0% | †††34,1% | NA§ | NA§ | NA§ |
| ACR20 | 31,7% | †††53,5% | †††58,6% | |||
| ACR50 | 18,1% | †††40,0% | †††42,9% | |||
| ACR70 | 9,0% | 24,8% | 26,8% | |||
| Голям | ||||||
| клиничен отговор | 3,0% | †††12,8% | †††14,8% | |||
* кБМАРЛ в TARGET включват MTX, сулфасалазин, лефлуномид и хидроксихлорохин
†
p-стойност <0,01 за разликата от плацебо
††p-стойност <0,001 за разликата от плацебо
†††p-стойност <0,0001 за разликата от плацебо
‡ Първична крайна точка
§ NA= не е приложимо, тъй като TARGET е 24-седмично проучване
¶ Основен клиничен отговор = ACR70 за най-малко 24 последователни седмици по време на
52-седмичния период
И в двете проучвания, MOBILITY и TARGET, по-високи проценти на ACR20 отговор са наблюдавани в рамките на 2 седмици, в сравнение с плацебо, които се запазват за цялата продължителност на проучванията (вж. фигури 1 и 2).
Фигура 1: Процент на ACR20 отговор по визита за MOBILITY
Пациенти с ACR20 отговор (% +/- SE)
Седмица от проучването
Плацебо+MTX (N=398)
Kevzara 150 mg+MTX (N=400)
Kevzara 200 mg+MTX (N=399)
Фигура 2: Процент на ACR20 отговор по визита за TARGET
Пациенти с ACR20 отговор (% +/- SE)
Седмица от проучването
Плацебо+БМАРЛ (N=181)
Kevzara 150 mg+ БМАРЛ (N=181)
Kevzara 200 mg +БМАРЛ (N=184)
Резултатите за компонентите на критериите за ACR отговор на седмица 24 за MOBILITY и TARGET са показани в таблица 5. Резултатите на седмица 52 в MOBILITY са подобни на резултатите на седмица 24 за TARGET.
Tаблица 5: Средно намаление от изходното ниво до седмица 24 в отделните компоненти на ACR скора
| MOBILITY | TARGET | |||||
| Компонент(граници) | Плацебо Сарилумаб Сарилумаб+ MTX 150 mg 200 mg(N = 398) q2w* + q2w* +MTX MTX(N = 400) (N = 399) | Плацебо+ кБМАРЛ (N = 181) | Сарилумаб 150 mg q2w* + кБМАРЛ(N = 181) | Сарилумаб 200 mg q2w* + кБМАРЛ(N = 184) | ||
| Болезнени стави(0-68) | -14,38 | -19,25††† | -19,00††† | -17,18 | -17,30† | -20,58††† |
| Подутистави (0-66) | -8,70 | -11,84††† | -12,43††† | -12,12 | -13,04†† | -14,03††† |
| VAS† за болка(0-100 mm) | -19,43 | -30,75††† | -34,35††† | -27,65 | -36,28†† | -39,60††† |
| Глобална VAS‡ на лекаря(0-100 mm) | -32,04 | -40,69††† | -42,65††† | -39,44 | -45.09††† | -48,08††† |
| Глобална VAS‡ на пациента(0-100 mm) | -19,55 | -30,41††† | -35,07††† | -28,06 | -33,88†† | -37,36††† |
| HAQ-DI (0-3) | -0,43 | -0,62††† | -0,64††† | -0,52 | -0,60† | -0,69†† |
| CRP | -0,14 | -13,63††† | -18,04††† | -5,21 | -13,11††† | -29,06††† |
* q2w = всеки 2 седмици
‡ Визуална аналогова скала
†p-стойност <0,01 за разликата от плацебо
††p-стойност <0,001 за разликата от плацебо
†††p-стойност <0,0001 за разликата от плацебо
Рентгенографски отговор
В MOBILITY структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и е изразено като промяна в модифицирания по van der Heijde общ скор по Sharp (mTSS) и неговите компоненти, скора за ерозия и скора за стесняване на ставното пространство, на седмица 52. Рентгенографии на ръцете и стъпалата са направени на изходното ниво, на седмица 24 и на седмица 52 и са разчетени независимо от най-малко двама добре обучени рентгенолози, които са били заслепени по отношение на групата на лечение и поредния номер на визитата.
И двете дози сарилумаб + MTX превъзхождат плацебо + MTX по отношение на промяната от изходно ниво в mTSS на седмица 24 и седмица 52 (вж. таблица 6). В групите на лечение със
сарилумаб се съобщава за по-малка прогресия в скоровете за ерозия и стесняване на ставното пространство на седмица 24 и седмица 52, в сравнение с плацебо групата.
Лечението със сарилумаб + MTX е свързано със значимо по-малка рентгенографска прогресия на структурното увреждане в сравнение с плацебо. На седмица 52, 55,6% от пациентите, получаващи сарилумаб 200 mg и 47,8% от пациентите, получаващи сарилумаб 150 mg не са имали прогресия на структурното увреждане (определено като промяна в TSS от нула или по-малко), в сравнение с 38,7% от пациентите, получаващи плацебо.
На седмица 52, лечението със сарилумаб 200 mg и 150 mg + MTX инхибира прогресията на структурното увреждане съответно с 91% и 68% в сравнение с плацебо + MTX.
Ефикасността на сарилумаб с едновременно приемани БМАРЛ по отношение на инхибирането на рентгенографската прогресия, което е оценено като част от първичните крайни точки на седмица 52 в MOBILITY, се запазва до три години от началото на лечението.
Tаблица 6: Средна рентгенографска промяна от изходното ниво на седмица 24 и седмица 52 в MOBILITY
| MOBILITY | |||
| Недостатъчно повлияли се от MTX | |||
| Плацебо | Сарилумаб | Сарилумаб | |
| + MTX | 150 mg q2w* | 200 mg q2w* | |
| (N = 398) | + MTX | + MTX | |
| (N = 400) | (N = 399) | ||
| Средна промяна на седмица 24 | |||
| Модифициран общ скор по Sharp(mTSS) | 1,22 | 0,54† | 0,13†† |
| Скор за ерозия (0-280) | 0,68 | 0,26† | 0,02†† |
| Скор за стесняване на ставното | 0,54 | 0,28 | 0,12† |
| пространство | |||
| Средна промяна на седмица 52 | |||
| Модифициран общ скор по Sharp | 2,78 | 0,90†† | 0,25†† |
| (mTSS) ‡ | |||
| Скор за ерозия (0-280) | 1,46 | 0,42†† | 0,05†† |
| Скор за стесняване на ставното | 1,32 | 0,47† | 0,20†† |
| пространство | |||
* q2w=всеки две седмици
† p-стойност <0,001
†† p-стойност <0,0001
‡ Първична крайна точка
Повлияване на физическата функция
В MOBILITY и TARGET физическата функция и инвалидност са оценени с помощта на Въпросника за оценка на здравето с показател за инвалидизиране (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI). Пациентите, получаващи сарилумаб 200 mg или 150 mg + БМАРЛ на всеки две седмици, показват по-голямо подобрение от изходното ниво във физическата функция в сравнение с плацебо на седмица 16 и седмица 12, съответно в проучванията MOBILITY и TARGET.
MOBILITY показва значимо подобрение във физическата функция, измерено чрез HAQ-DI на седмица 16 в сравнение с плацебо (-0,58, -0,54, и -0,30 съответно за сарилумаб 200 mg + MTX, сарилумаб 150 mg + MTX, и плацебо + MTX, на всеки две седмици). TARGET показва значимо подобрение в HAQ-DI скоровете на седмица 16 в сравнение с плацебо (-0,49, -0,50, и -0,29 съответно за сарилумаб 200 mg +БМАРЛ, сарилумаб 150 mg + БМАРЛ, и плацебо + БМАРЛ, на всеки две седмици).
В MOBILITY подобрението във физическата функция, измерено чрез HAQ-DI, се запазва до седмица 52 (-0,75, -0,71, и -0,46 съответно за групите на лечение със сарилумаб 200 mg + MTX, сарилумаб 150 mg + MTX, и плацебо + MTX).
Пациентите, лекувани със сарилумаб + MTX (47,6% в групата на лечение с 200 mg и 47,0% в групата на лечение с 150 mg), са постигнали клинично значимо подобрение в HAQ-DI (промяна от изходното ниво с ≥0,3 единици) на седмица 52, в сравнение с 26,1% в групата на лечение с плацебо + MTX.
Съобщени от пациента резултати
Общият здравен статус е оценен с помощта на Краткия формуляр за проучване на здравето (Short Form health survey, SF-36). В проучванията MOBILITY и TARGET при пациентите, получаващи сарилумаб 200 mg + БМАРЛ на всеки 2 седмици или сарилумаб 150 mg + БМАРЛ на всеки две седмици, се наблюдава по-голямо подобрение от изходното ниво в сравнение с плацебо + БМАРЛ в обобщеното представяне на физическия компонент (PCS) и липса на влошаване в обобщеното представяне на менталния компонент (MCS) на седмица 24. Пациентите, получаващи сарилумаб 200 mg + БМАРЛ, съобщават за по-голямо подобрение в сравнение с плацебо в областите на физическа функция, работа, интензитет на телесната болка, общо здравословно състояние, жизнена активност, социално функциониране и психично здраве.
Умората е оценена чрез скалата FACIT за умора. В проучванията MOBILITY и TARGET пациентите, получаващи сарилумаб 200 mg + БМАРЛ на всеки две седмици или сарилумаб 150 mg + БМАРЛ на всеки две седмици, са показали по-голямо подобрение от изходното ниво в сравнение с плацебо + БМАРЛ.
Проучване, контролирано с активен сравнителен продукт
MONARCH е 24-седмично, двойносляпо, двойнозаслепено проучване, което сравнява монотерапията със сарилумаб 200 mg с монотерапия с адалимумаб 40 mg, прилагани подкожно на всеки две седмици при 369 пациенти с умерен до тежък активен РА, които са неподходящи за лечение с MTX, включително такива, които имат непоносимост към или недостатъчно повлияване от MTX.
Сарилумаб 200 mg е с не по-малка ефикасност от адалимумаб 40 mg за намаляване на активността на заболяването и подобряване на физическата функция, като по-голям брой пациенти постигат клинична ремисия за 24 седмици (вж. таблица 6).
Tаблица 7: Резултати за ефикасност при MONARCH
| Адалимумаб 40 mg q2w* (N=185) | Сарилумаб 200 mg q2w(N=184) | |
| DAS28-ESR (първична крайна точка)p-стойност спрямо адалимумаб | -2,20 (0,106) | -3,28 (0,105)< 0,0001 |
| DAS28-ESR ремисия (< 2,6), n (%)p-стойност спрямо адалимумаб | 13 (7,0%) | 49 (26,6%)< 0,0001 |
| ACR20 отговор, n (%)p-стойност спрямо адалимумаб | 108 (58,4%) | 132 (71,7%)0,0074 |
| ACR50 отговор, n (%)p-стойност спрямо адалимумаб | 55 (29,7%) | 84 (45,7%)0,0017 |
| ACR70 отговор, n (%)p-стойност спрямо адалимумаб | 22 (11,9%) | 43 (23,4%)0,0036 |
| HAQ-DIp-стойност спрямо адалимумаб | -0,43(0,045) | -0,61(0,045)0,0037 |
*Включва пациенти, при които е повишена честотата на прилагане на адалимумаб 40 mg на всяка седмица поради недостатъчно повлияване
Ревматична полимиалгия (PMR)
Ефикасността и безопасността на сарилумаб са оценени в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване (SAPHYR) при пациенти на 50 години и повече с PMR, диагностицирани според критериите за класификация на Американски колеж по ревматология/ Европейска лига против ревматичните заболявания (ACR/EULAR). Пациентите са имали поне един потвърден епизод на обостряне на PMR при опит за намаляване на кортикостероидите.
В проучването SAPHYR пациенти с активна PMR са рандомизирани да получават сарилумаб 200 mg на всеки две седмици с предварително определено 14-седмично намаляване на дозата на преднизон (n=60) или плацебо на всеки две седмици с предварително определено 52-седмично намаляване на дозата на преднизон (n=58). Един пациент е рандомизиран, но не е лекуван в рамото на сарилумаб 200 mg. Броят на пациентите, завършили лечението в периода на проучването, е 42 (70%) в групата на сарилумаб и 36 (62,1%) в групата на плацебо. Пациенти, които получават обостряне на заболяването или не могат да се придържат към назначената схема за намаляване на дозата на преднизон, могат да получат кортикостероиди като спасителна терапия.
По дизайн схемата за намаляване на дозата на преднизон в рамената на лечение се различава. Общата действителна кумулативна доза кортикостероид – преднизон еквивалент, в рамото със сарилумаб (медиана 777 mg) е по-ниска в сравнение с плацебо (медиана 2 044 mg).
Първичната крайна точка е делът на пациентите с продължителна ремисия на седмица 52. Продължителна ремисия се определя като постигане на ремисия на заболяването не по-късно от седмица 12, липса на обостряне на заболяването от седмица 12 до седмица 52, устойчиво намаляване на CRP (до <10 mg/l) от седмица 12 до седмица 52 и успешно придържане към постепенно намаляване на дозата на преднизон от седмица 12 до седмица 52. Другите крайни точки включват обща кумулативна доза кортикостероид за 52 седмици, време до първо обостряне на PMR и съобщени от пациентите резултати.
Клиничен отговор
По-голяма част от пациентите в рамото на сарилумаб са постигнали продължителна ремисия към седмица 52 в сравнение с рамото на плацебо (p=0,0193). На седмица 52 по-голям дял от пациентите в рамото на сарилумаб са постигнали всеки компонент от крайната точка за продължителна ремисия в сравнение с плацебо. Кумулативната доза кортикостероид по време на 52-седмичния период на лечение е била по-ниска в рамото на сарилумаб в сравнение с плацебо (вж. таблица 8).
Таблица 8: Клиничен отговор при възрастни с активна PMR (проучване SAPHYR)
| Плацебо (N=58) | Сарилумаб (N=60) | p-стойностспрямо плацебо | |||
| Продължителна ремисия към седмица 52 | |||||
| Брой пациенти спродължителна ремисия | n (%) | 6 (10,3) | 17 (28,3) | ||
| Разлика в дяла (95% CI)спрямо плацебо | 18.0 (4,15;31,82) | 0,0193 | |||
| Компоненти на продължителна ремисия към седмица 52 | |||||
| Липса на признаци и симптоми и CRP < 10 mg/l(ремисия на заболяването*) не по-късно от седмица 12 | n (%) | 22 (37,9) | 28 (46,7) | NC† | |
| Липса на обостряне назаболяването‡ от седмица 12 до седмица 52 | n (%) | 19 (32,8) | 33 (55,0) | NC | |
| Устойчиво намаляване на CRP (<10 mg/l) от седмица 12 до седмица 52 | n (%) | 26 (44,8) | 40 (66,7) | NC | |
| Успешно придържане към постепенно намаляване на дозата на преднизон отседмица 12 до седмица 52 | n (%) | 14(24,1) | 30 (50,0) | NC |
* Ремисията на заболяването се определя като отзвучаване на признаците и симптомите на PMR и нормализиране на CRP (<10 mg/l).
†NC: Не е изчислено
‡ Обостряне се определя като повторна поява на признаци и симптоми, които се дължат на активна PMR и изискват увеличаване на дозата на кортикостероида, или като повишаване на ESR, което се дължи на активна PMR, плюс увеличаване на дозата на кортикостероида.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отменя задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kevzara (сарилумаб) във всички подгрупи на педиатричната популация при ревматична полимиалгия (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kevzara (сарилумаб) в една или повече подгрупи на педиатричната популация при хроничен идиопатичен артрит (включително ревматоиден артрит, спондилартрит, псориатичен артрит и ювенилен идиопатичен артрит) (вж. точка4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Ревматоиден артрит
Фармакокинетиката на сарилумаб е характеризирана при 2 186 възрастни пациенти с РА, лекувани със сарилумаб, от които 751 пациенти, лекувани със 150 mg и 891 пациенти, лекувани с 200 mg подкожни дози на всеки две седмици в продължение на 52 седмици.
Абсорбция
Чрез популационен ФК анализ е изчислено, че абсолютната бионаличност на сарилумаб след подкожно инжектиране е 80%. Медианата на tmax след единична подкожна доза е наблюдава на 2-ия до 4-ия ден. След многократно прилагане на 150 до 200 mg на всеки две седмици, стационарно състояние се достига за 12 до 16 седмици с 2- до 3-кратно кумулиране, в сравнение с експозицията при единична доза.
За схемата на прилагане 150 mg на всеки две седмици, изчислените средна (± стандартно отклонение, SD) площ под кривата плазмена концентрация/време (AUC) в стационарно състояние, Cmin и Cmax на сарилумаб, са съответно 210 ± 115 mg.ден/l, 6,95 ± 7,60 mg/l и 20,4 ± 8,27 mg/l.
За схемата на прилагане 200 mg на всеки две седмици, изчислените средна (± SD) AUC в стационарно състояние, Cmin и Cmax на сарилумаб са съответно 396 ± 194 mg.ден/l, 16,7 ± 13,5 mg/l, и
35,4 ± 13,9 mg/l.
В проучване за лекарствена използваемост, експозицията на сарилумаб след приложение на 200 mg на всеки две седмици е малко по-висока (Cmax + 24-34%, AUC(0-2w) +7-21%) след използване на предварително напълнена писалка, в сравнение с предварително напълнена спринцовка.
Разпределение
При пациенти с РА привидният обем на разпределение в стационарно състояние е 8,3 l.
Биотрансформация
Метаболитният път на сарилумаб не е охарактеризиран. Като моноклонално антитяло, сарилумаб се очаква да се разгражда на малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин, както ендогенният IgG.
Елиминиране
Сарилумаб се елиминира чрез паралелни линейни и нелинейни пътища. При по-високи концентрации елиминирането е предимно чрез линеен протеолитичен път, при който не се постига насищане, докато при по-ниски концентрации преобладава нелинейният, насищаем, таргетно-медииран път на елиминиране. Тези паралелни пътища на елиминиране водят до начален полуживот от 8 до 10 дни и е определен ефективен полуживот в стационарно състояние от 21 дни.
След последната доза 150 mg и 200 mg сарилумаб в стационарно състояние, медианата на времето до достигане на неоткриваема концентрация е съответно 30 и 49 дни.
Моноклоналните антитела не се елиминират чрез бъбречни или чернодробни пътища на елиминиране.
Линейност/нелинейност
При пациенти с РА е наблюдавано повече от пропорционално на дозата увеличение на фармакокинетичната експозиция. В стационарно състояние експозицията за дозовия интервал, измерена чрез площта под кривата (AUC) се увеличава приблизително 2 пъти при 1,33-кратно увеличение на дозата от 150 на 200 mg на всеки две седмици.
Взаимодействия със субстрати на CYP450
Симвастатин е субстрат на CYP3A4 и OATP1B1. При 17 пациенти с РА, една седмица след еднократно подкожно приложение на сарилумаб с доза 200 mg, експозицията на симвастатин и симвастатинова киселина намалява съответно с 45% и 36% (вж. точка 4.5).
Ревматична полимиалгия
Фармакокинетичните характеристики на сарилумаб за подкожно приложение при пациенти с PMR са определени с помощта на популационен фармакокинетичен анализ, включващ редки наблюдения на Ctrough, събрани от 58 пациенти с PMR, лекувани с многократно подкожно приложение на сарилумаб 200 mg на всеки две седмици. За тази схема на прилагане изчислените средни (± SD) AUC, Cmin и Cmax на сарилумаб в стационарно състояние са съответно 551 ± 321 mg.ден/l, 27,0 ± 21,5 mg/l и 46,5 ± 23,0 mg/l. Анализите на ФК данни предполагат, че средното време до стационарно състояние при пациенти с PMR е приблизително 24 седмици. Наблюдава се кумулиране на сарилумаб след подкожно приложение, като индексът на кумулиране е 5-6 пъти въз основа на средните най-ниски концентрации.
Специални популации
Възраст, пол, етническа принадлежност и телесно тегло
Популационен фармакокинетичен анализ при възрастни пациенти с РА (на възраст от 18 до
88 години, като 14% са на възраст над 65 години) показва, че възрастта, полът и расата не повлияват значимо фармакокинетиката на сарилумаб.
Телесното тегло оказва влияние върху фармакокинетиката на сарилумаб при възрастни пациенти. При пациенти с по-високо телесно тегло (>100 kg) и двете дози 150 mg и 200 mg са показали ефикасност; все пак пациентите, тежащи >100 kg, имат по-голяма терапевтична полза с доза 200 mg.
Бъбречно увреждане
Не е проведено официално проучване за ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на сарилумаб. Лекото до умерено бъбречно увреждане не повлиява фармакокинетиката на сарилумаб.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Пациенти с тежко бъбречно увреждане не са проучвани.
Чернодробно увреждане
Не е проведено официално проучване за ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на сарилумаб (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Kevzara 200 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Kevzara 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка, Kevzara 150 mg
инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка, Kevzara 200 mg инжекционен разтвор в
предварително напълнена спринцовка и Kevzara 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
3 години
След като се извади от хладилника, Kevzara трябва да се приложи в рамките на 14 дни и не трябва да се съхранява над 25ºC.
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
Предварително напълнените писалки и предварително напълнените спринцовки съдържат 1,14 ml разтвор в спринцовка (стъкло тип I), снабдена с прикрепена игла от неръждаема стомана и бутало от еластомер.
Kevzara 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнената спринцовка за еднократна употреба има капачка на иглата от еластомерен полимер стирен-бутадиен и е снабдена с бяло бутало от полистирен и светлооранжево място за захващане от полипропилен.
Kevzara 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнената спринцовка за еднократна употреба има капачка на иглата от еластомерен полимер стирен-бутадиен и е снабдена с бяло бутало от полистирен и тъмнооранжево място за захващане от полипропилен.
Kevzara 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Частите на спринцовката са предварително сглобени в предварително напълнена писалка за еднократна употреба с жълт предпазител на иглата и светлооранжева капачка.
Kevzara 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Частите на спринцовката са предварително сглобени в предварително напълнена писалка за еднократна употреба с жълт предпазител на иглата и тъмнооранжева капачка.
Видове опаковки:
-
1 предварително напълнена спринцовка
-
2 предварително напълнени спринцовки
-
Групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки с 2) предварително напълнени спринцовки
-
1 предварително напълнена писалка
-
2 предварително напълнени писалки
-
Групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки с 2) предварително напълнени писалки Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Разтворът трябва да се провери преди употреба. Разтворът не трябва да се използва, ако е мътен, с променен цвят или съдържа частици, или ако някоя част от устройството изглежда повредена.
След изваждане на предварително напълнената спринцовка/предварително напълнената писалка от хладилника, тя трябва да се остави да достигне стайна температура (<25°C), като се изчака 30 минути за предварително напълнената спринцовка или 60 минути за предварително напълнената писалка според случая, преди да се инжектира Kevzara.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. След употреба предварително напълнената спринцовка/предварително напълнената писалка трябва да се постави в непробиваем контейнер и да се изхвърли в съответствие с местните изисквания.