Endoxan 1 g powder for solution for injection

Циклофосфамид се прилага в схема на комбинирана химиотерапия или като монотерапия при:

Левкемии:

Остри или хронични лимфоцитни и миелоцитни левкемии.

Малигнени лимфоми:

Болест на Хочкин, не-Хочкинов лимфом, плазмоцитом

Метастазирали и неметастазириал злокачествени солидни тумори:

• Рак на яйчниците

• Тестикуларни тумори

• Рак на млечната жлеза

• Дребноклетьчен рак на белите дробове

• Невробластом

• Сарком на Юинг

• Рабдомиосарком при деца

• Остеосарком

Прогресивни "автоимунни заболявания "

напр. ревматоиден артрит, псориазисна артропатия, системен еритематоден лупус, склеродермия, системни васкулити (напр. с нефрозен синдром), определени форми на гломерулонефрит (напр. с нефрозен синдром), миастения гравис, автоимунна хемолитична анемия, студовоаглутинационни болести, грануломатоза на Вегенер.

Имуносупресивна терапия при органна трансплантация

Състояния преди алогенна костномозъчна трансплантация

• Тежки апластични анемии

• Остра лимфоцитна и миелоцитна левкоза

• Хронична миелоцитна левкоза

Циклофосфамид е за интравенозно и перорално приложение.

Циклофосфамид трябва да се прилага само от медицински специалист с опит в противораковата химиотерапия. Циклофосфамид трябва да се прилага само в медицински учреждения, където може да се осъществява редовен контрол на клиничните, биохимичните и хематологичните параметри преди, по време и след приложението и по указанията на специалисти в областта на онкологията. Дадените препоръчани дози са главно за лечение с циклофосфамид като монотерапия. В комбинация с други цитостаци с подобна токсичност е необходимо редукция на дозата или удължаване на почивката между курсовете лечение.

Дозировката трябва да се определя индивидуално за всеки пациент.

Дозировката и продължителността на лечение и/или интервалите на почивка зависят от терапевтичните показания, използваната схема на комбинирана химиотерапия, общото здравословно състояние на пациента и функцията на органите, и от резултатите от лабораторните изследвания (и по-специално от броя на кръвните клетки).

При комбинация с други цитостатици с подобна токсичност, може да се наложи намаляване на дозата и удължаване на интервалите на почивка.

Може да се обмисли употребата на лекарствени продукти, стимулиращи хематопоезата (хематопоетични растежни фактори и лекарства, стимулиращи еритропоезата), за да се намали рискът от усложнения, свързани с миелосупресия и/или за да се помогне за ускоряване на усвояването на предвидената доза.

По време на или непосредствено след приложението, трябва да се приеме или приложи чрез инфузия достатъчно количество течност, за да се стимулира диурезата, с цел да се намали рискът от повишена токсичност спрямо пикочните пътища. Затова, циклофосфамид трябва да се прилага сутрин. Вижте точка 4.4.

Активирането на циклофосфамид изисква хепатален метаболизъм, затова пероралното и интравенозното прилбожение са за предпочитане.

Циклофосфамид е инертен до активирането му от чернодробните ензими. Както, обаче, с всички цитостатици, се препоръчва разтворите да се приготвят от специално обучен персонал в предназначени за целта помещения.

Този, който приготвя разтвора, трябва да използва защитни ръкавици. Тряба да се предприемат специални мерки, за да се избегне попадане на капки от разтвора в очите. С тези материали не трябва да работят жени, които са бременни или които кърмят.

Може да се приготви тинктура при разтваряне на прах за инжекционен разтвор в Aromatic Elixir USP.

Лекарствените продукти за интравенозно приложение трябва да се проверяват визуално за наличие на неразтворени частици и за промяна на цвета преди приложение, когото разтворът и опаковката позволяват това.

Интравенозното приложение е за предпочитане да се осъществява като инфузия.

За да се намали вероятността от проява на нежелани реакции, които са свързани със скоростта на приложение (напр. лицев оток, главоболие, назална конгестия, парене на скалпа), циклофосфамид трябва да се прилага много бавно като инжекция или инфузия.

Продължителността на инфузията също трябва да бъде съобразена с обема и вида на разтворителя, използван за инфузията.

Ако се прилага директно, циклофосфамид за интравенозно приложение трябва да се разтвори във физиологичен разтвор (0,9% разтвор на натриев хлорид).

Циклофосфамид, разтворен във вода, е хипотоничен и не трябва да се прилага директно.

За инфузия, циклофосфамид трябва да се разтваря във вода за инжекции и да се прилага чрез инфузия с препоръчани разтвори за интравенозно приложение.

Преди приложение съдържанието на флакона трябва да се разтвори в подходящо количество физиологичен разтвор (0,9% w/v разтвор на натриев хлорид) при прибавяне на разтворителя във флакона и интензивното му разклащане до пълното разтваряне на праха. Разтварянето е завършено след получаването на бистър разтвор с pH между 4 и 6.

Инжекционният разтвор на циклофосфамид е съвместим със следните инфузионни разтвори: разтвор на натриев хлорид, разтвор на глюкоза, разтвор на натриев хлорид и глюкоза, разтвор на натриев хлорид и калиев хлорид и разтвор на калиев хлорид и глюкоза.

Преди интравенозното приложение прахът за инжекционен разтвор трябва да е напълно разтворен.

Тежка чернодробна недостатъчност може да бъде свързана с намалена активация на циклофосфамид. Това може да промени ефективността на лечението с циклофосфамид и трябва да се има предвид, когато се избира дозата и се тълкува отговора на лечението с избраната доза от страна на пациента. Тежки случаи на чернодробна недостатъчност изискват намаляване на дозата. Препоръчва се намаляване на дозата на 25% при пациенти със серумно ниво на билирубина от 3,1 до 5mg/l00 ml.

При пациенти с бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, намаленото бъбречно елиминиране може да доведе до повишени плазмени нива на циклофосфамид и неговите метаболити. Това може да доведе до повишена токсичност и трябва да се има предвид, когато се определя дозировката при тези пациенти.

Циклофосфамид и неговите метаболити могат да бъдат елиминирани чрез диализа, въпреки че може да има разлики в клирънса в зависимост от използвания метод на диализа. При пациенти, при които се налага провеждането на диализа, циклите на приложение на циклофосфамид и диализа трябва да бъдат редувани с почивки. Вижте точка 4.4.

Пациенти в напреднала възраст

При пациенти в напреднала възраст проявата на токсичност и отразяват по-високата честота на проява на намалена чернодробна, бъбречна, сърдечна или на друг орган функция и съпътстващи заболявания или друга лекарствена терапия при тази популация.

Деца:

Липсва специфична информация. Циклофосфамид е прилаган на деца. Не са наблюдавани специфични реакции при тази популация.

Ако липсва предписание се препоръчват следните дозировки:

Ендоксан 200 mg/500 mg/1 g

• за продължително лечение при възрастни и деца - 3 до 6 mg/kg телесно тегло дневно (еквивалентни на 120 до 240 mg/m² телесна повърхност)

• за периодично лечение 10 до 15 mg/kg телесно тегло (еквивалентни на 400 до 600 mg/m² телесна повърхност) на интервали от 2 до 5 дни

• за високо дозирано периодично лечение, напр. 20 до 40 mg/kg телесно тегло (еквивалентни на 800 до 1600 mg/m² телесна повърхност) и по-високи дози (напр. преди костно-мозъчна трансплантация) на интервали от 21 до 28 дни.

За приготвяне на инжекционен разтвор към сухата субстанция се прибавя съответното количество физиологичен разтвор:

Субстанцията се разтваря бързо, ако флаконите се разклатят силно след прибавяне на разтворителя. Ако субстанцията не се разтвори веднага и напълно, се препоръчва да се изчака няколко минути. Разтворът е подходящ за интравенозно приложение, като се препоръчва да бъде под формата на инфузия. За краткотрайни интравенозни инфузии, приготвеният разтвор на Ендоксан се прибавя към разтвор на Рингер, физиологичен разтвор или глюкозен разтвор до общ обем, напр. 500ml. Продължителността на инфузията може да бъде от 30 минути до 2 часа, в зависимост от обема.

Продължителност на лечението

Терапевтичният цикъл на лечение може да бъде повтарян всеки 3-4 седмици. Продължителността на лечение и интервалите на почивка зависят от терапевтичните показания, използваната схема на комбинирана химиотерапия, общото здравословно състояние на пациента, лабораторните показатели и възстановяването на броя на кръвните клетки.

Специални препоръки за дозиране:

Препоръки за намаляване на дозата при пациенти с миелосупресия:

Може да се наложи коригиране на дозата при комбинирана терапия с друи миелосупресивни лекарства. Препоръчва се коригиране на дозата на цитостатичния продукт до най-ниското възможно ниво. За дозата на цитотоксичните лекарства при комбинирано приложение моля да се придържате към таблицата за регулиране на дозата спрямо броя на кръвните клетки при започване на лечението.

Циклофосфамид е противопоказан при пациенти със:

• свръхчувствителност към циклофосфамид, към някой от неговите метаболити или към някое от помощните вещества,

• остри инфекции,

• костно-мозъчна аплазия,

• инфекции на пикочните пътища,

• остра токсичност на пикочните пътища от цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия

• обструкции в изтичане на урината.

Циклофосфамид не трябва да се използва при лечение на немалигнени заболявания, с изключение на имуносупресия при животозастрашаващи състояния.

Циклофосфамид е противопоказан по време на бременност.

Описаните тук и в другите точки рискови фактори за токсичностите на циклофосфамид и тяхната последователност може да са противопоказания, ако циклофосфамид не се използва за лечение на животозастрашаващи състояния. В тези случаи се налага индивидуална оценка на риска и очакваните ползи.

Миелосупресия. имуносупресия, инфекции

• Лечението с циклофосфамид може да предизвика миелосупресия и значително потискане на имунния отговор.

• Дължащата се на циклофосфамид миелосупресия може да предизвика левкопения, неутропения, тромбоцитопения (свързана с повишен риск от кървене) и анемия.

• Тежката имуносупресия води до сериозни, понякога фатални, инфекции. Има съобщения също за сепсис и септичен шок. Наблюдаваните инфекции при циклофосфамид включват пневмонии, както и други бактериални, гъбички, вирусни, протозойни и паразитни инфекции.

• Латентни инфекции могат да бъдат реактивирани. Има данни за реактивиране на различни бактериални, гъбични, вирусни, протозойни и паразитни инфекции.

• Инфекциите трябва да бъдат третирани по подходящ начин.

• Антимикробна профилактика може да бъде показана в някои случаи на неутропения по преценка на лекуващия лекар.

• В случай на неутропенична треска, трябва да се назначават антибиотици и/или антимикотици.

• Циклофосфамид трябва да се използва с повишено внимание, ако изобщо се използва, при пациенти с тежко увреждане на функцията на костния мозък и при пациенти с тежка имуносупресия.

• Ако не е крайно необходимо, циклофосфамид не трябва да бъде прилаган на пациенти с брой на левкоцитите под 2500/μl (клетки / mm³) и/или брой нап тромбоцитите под 50 ООО/μl (клетки / mm³).

• Лечението с циклофосфамид може да не бъде показано, или трябва да се прекъсне или дозата да се намали, при пациенти, които имат или които развиват сериозна инфекция.

• По принцип с повишаване на дозата циклофосфамид намалява броят на периферните кръвни

• клетки и тромбоцитите и от там времето, необходимо за възстановяване може да се увеличи.

• Най-ниските стойности (надир) на левкоцитите и тромбоцитите обикновено да се достигат в седмици 1 и 2 от лечението. Костният мозък се възстановява сравнително бързо а нивата на периферните кръвни клетки се нормализират, като правило, след около около 20 дни

• Тежка миелосупресия трябва да се очаква, особено при пациенти, лекувани преди това и/или на лекувани едновременно с химиотерапия и / или лъчетерапия.

• Строг хематологичен мониторинг се налага при всички пациенти по време на лечението

• Броят на левкоцитите трябва да бъде установяван преди всяко приложение и редовно по време на лечението (през интервали от 5-7 дни, когато се започва лечение, както и на всеки 2 дни, ако броят на левкоцитите пада под 3000 клетки / микролитър (клетки/mm³)).

• Броят на тромбоцитите и нивото на хемоглобина трябва да бъдат определяни преди всяко приложение и на равни интервали след приложение.

Уро- и нефротоксичност

• Хеморагичен цистит, пиелит, уретерит и хематурия са били наблюдавани при лечение с циклофосфамид. Възможно е да се развият язва / некроза на пикочния мехур, фиброза / контрактура и вторичен рак.

• Уротоксичността може да стане причина за прекъсване на лечението.

• Поради фиброза, кървене, или вторично злокачествено заболяване може да се наложи извършването на цистектомия.

• Има съобщения за случаи на уротоксичност с фатален изход.

• Уротоксичността може да се прояви, както при краткосрочна, така и при дългосрочна употреба на циклофосфамид. Има съобщения за хеморагичен цистит след приложение на еднократни дози циклофосфамид.

• Лъчетерапия или лечение с бусулфан в миналото или едновременно с лечението с циклофосфамид може да увеличи риска от предизвикан от циклофосфамид хеморагичен цистит.

• Циститът, по принцип, първоначално е абактериален, но впоследствие може да се развие вторична бактериална колонизация.

• Преди началото на лечението е необходимо да се изключат или отстранят обструкции на пикочните пътища. Вижте точка 4.3.

• Уринния седимент трябва да се проверява редовно за наличие на еритроцити или други признаци на уро / нефротоксичност.

• Циклофосфамид трябва да се използва с повишено внимание, ако изобщо се използва, при пациенти с активни инфекции на пикочните пътища.

• Трябва да се започне лечение с месна и / или да се осигури обилна хидратация за предизвикване на диуреза, за да може значително да се намали честотата и тежестта на токсичността спрямо пикочния мехур. Важно е да се осигури редовно изпразване на пикочния мехур на пациента.

• Хематурията обикновено преминава за няколко дни след като лечението с циклофосфамид бъде спряно, но е възможно и да персистира.

• Обикновено е наложително да се прекрати лечението с циклофосфамид в случаи на тежък хеморагичен цистит.

• Циклофосфамид е свързан и с нефротоксичност, включително бъбречна тубулна некроза.

• Хипонатриемия, свързана с повишаване на общото количество вода в организма, остра водна интоксикация и синдром, наподобяващ СНСАДХ (синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон) са били докладвани във връзка с приложението на циклофосфамид. В тази връзка има съобщения и за случаи с фатален изход.

Кардиотоксичност. употреба при пациенти със сърдечни заболявания

• Миокардит и миоперикардит, които могат да бъдат придружени от значителен перикарден излив и сърдечна тампонада, са били наблюдавани при лечение с циклофосфамид и са довели до тежка, понякога фатална застойна сърдечна недостатъчност.

• Хистопатологично изследване е показало първоначално развитие на хеморагичен миокардит. Хемоперикардит вторично се развива до хеморагичен миокардит и некроза на миокарда.

• Има съобщения за остра сърдечна токсичност при приложение на еднократна доза от по-малко от 2 mg циклофосфамид / kg телесно тегло.

• След излагането на схеми на лечение, които включват циклофосфамид, при пациенти с и без други признаци на кардиотоксичност са докладвани суправентрикуларни аритмии (включително предсърдно мъждене и трептене), както и вентрикуларни аритмии включително тежка форма на удължаване на QT интервала, свързана с камерна тахиаритмия

• Рискът от кардиотоксичност при приложение на циклофосфамид може да се увеличи например след високи дози циклофосфамид, при пациенти в напреднала възраст, както и при пациенти с анамнестични данни за лъчетерапия на сърдечната област и / или предишно или съпътстващо лечение с други кардиотоксични агенти. Вижте точка 4.5.

• Особено внимание е необходимо при пациенти с рискови фактори за кардиотоксичност и при пациенти с предшестващо сърдечно заболяване.

Белодробна токсичност

• Пневмонит и белодробна фиброза са наблюдавани по време и след лечение с циклофосфамид. Белодробна вено-оклузивна болест и други форми на белодробна токсичност, също са били докладвани.

Има съобщения за белодробна токсичност, водеща до дихателна недостатъчност.

• Въпреки че честотата на свързаната с циклофосфамид белодробна токсичност е ниска, прогнозата за засегнатите пациенти е лоша.

• Късното начало на пневмонит (повече от 6 месеца след началото на лечението с циклофосфамид) изглежда, че е свързано с особено висока смъртност. Пневмонит може да се развие дори години след лечението с циклофосфамид.

• Има съобщения за остра белодробна токсичност след приложение на единична доза циклофосфамид.

Вторични малигнености

• Както при всички цитотоксични терапии, лечението с циклофосфамид включва риск от вторични тумори и техни предшественици за късни последствия.

• Нараства рискът от рак на пикочните пътища, както и рискът от миелодиспластични промени, част от които прогресират до остри левкози. Други злокачествени заболявалия, докладвани след употреба на циклофосфамид или схеми на комбинирана химиотерапия с участието на циклофосфамид, включват лимфом, рак на щитовидната жлеза и саркоми.

• В някои случаи вторична малигненост се е развила няколко години след като лечението с циклофосфамид е било прекратено. Има съобщения за злокачествени заболявалия след експозиция на плода в утробата.

• Рискът от рак на пикочния мехур може да бъде значително намален чрез профилактика за хеморагичен цистит.

Вено-оклузивно чернодробно заболяване

• Вено-оклузивно чернодробно заболяване (VOLD) е докладвано при пациенти, лекувани с циклофосфамид.

• Циторедуктивният режим в подготовката за трансплантация на костен мозък, която се състои от приложение на циклофосфамид в комбинация с облъчване на цялото тяло, бусулфан, или други средства, е идентифициран (вижте точка 4.5) като основен рисков фактор за развитието на VOLD. След циторедуктивната терапия, клиничният синдром обикновено се развива 1-2 седмици след трансплантацията и се характеризира с внезапно повишаване на теглото, болезнена хепатомегалия, асцит и хипербилирубинемия / жълтеница.

• Освен това, има съобщения за постепенно развитие HaVOLD при пациенти, получаващи продължително време ниски дози имуносупресивни дози циклофосфамид.

• Като усложнения на VOLD може да се развият хепаторенален синдром и мултиорганна недостатъчност. Има съобщения за свързано с циклофосфамид VOLD с фатален изход.

• Рискови фактори, предразполагащи пациентите за развитие на VOLD с високи дози циторедуктивната терапия включват:

• съществуващо нарушение на чернодробната функция,

• предшестваща лъчетерапия на корема и

• незадоволителен резултат от терапията.

Генотоксичност

• Циклофосфамид е генотоксичен и мутагенен, както при соматични, така и при мъжки и женски зародишни клетки. Ето защо по време на лечение с циклофосфамид жените не трябва да забременяват и мъжете трябва да не създават деца.

• Мъжете трябва да не стават бащи до 6 месеца след края на лечението.

• Данните при животни показват, че експозицията на ооцити по време на развитието на фоликулите може да доведе до намаляване на честотата на закрепване на оплодената яйцеклетка върху стената на матката и развитието на нормална бременност, и до повишен риск от малформации. Тези ефект трябва да се имат превдвид в случай на планирано забременяване или на бременност след спиране на лечението с циклофосфамид. Точната продължителност на развитие на фоликулите при хора не е известна, но може да бъде повече от 12 месеца.

• Сексуално активните жени и мъже трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на тези периоди.

Вижте също точка 4,6.

Ефекти върху фертилитета

• Циклофосфамид оказва влияние на оогенезата и сперматогенезата. Той може да причини стерилитет и при двата пола.

• Развитието на стерилитет изглежда зависи от дозата циклофосфамид, продължителността на лечението, както и състоянието на функцията на половите жлези по време на лечението.

• Предизвиканият от циклофосфамид стерилитет при някои пациенти може да бъде необратим.

Пациенти от женски пол

• Аменорея, временна или постоянна, свързана с понижена секреция на естроген и повишена на гонадотропин се развива в една значителна част от жените, лекувани с циклофосфамид.

• По-специално при по-възрастните жени, аменореята може да бъде постоянна.

• Във връзка с лечението с циклофосфамид има съобщения за олигоменорея.

• Момичета, лекувани с циклофосфамид по време на предпубертета, обикновено развиват вторични полови белези нормално и имат редовна менструация.

• Момичета, лекувани с циклофосфамид по време на предпубертета впоследствие нямат проблем да забременеят.

• Момичета, лекувани с циклофосфамид, които са запазили яйчниковата си функция след приключване на лечението, са с повишен риск от развитие на преждевременна менопауза (спиране на менструацията преди да навършат 40 години).

Пациенти от мъжки пол

• Мъжете, лекувани с циклофосфамид, може да развият олигоспермия или азооспермия, които обикновено са свързани с повишена секреция на гонадотропин , но нормална на тестостерон,

• Сексуалната потентност и либидото обикновено са незасегнати при тези пациенти.

• Момчета, лекувани с циклофосфамид по време на предпубертета може да се развият нормални вторичните полови белези, но може да имат олигоспермия или азооспермия.

• Възможно е да се предизвика известна степен на тестикуларна атрофия.

• Циклофосфамид-предизвиканата азооспермия е обратима при някои пациенти, въпреки че това може да се прояви няколко години след прекратяване на лечението.

• Мъжете временно оказали се стерилни от циклофосфамид впоследствие могат да станат бащи.

Анафилакгични реакции, кръстосана свръхчувствителност с други алкилиращи агенти

Във връзка с приложението на циклофосфамид има данни за анафилактични реакции, включително и за такива с фатален изход.

Няма данни за възможна кръстосана свръхчувствителност с други алкилиращи агенти.

Нарушаване заздравяването на рани

• Циклофосфамид може да наруши нормалното заздравяване на раната.

Алопеция

• Има съобщения за алопеция и вероятността и за поява нараства с повишаване на дозата

• Алопецията може да прогресира до плешивост.

• Може да се очаква косата да се възстанови след прекратяване на лечението с лекарството или дори в хода на самото лечение, въпреки че новата коса може да бъде различна по структура и цвят.

Гадене и повръщане

• Приложението на циклофосфамид може да предизвика гадене и повръщане.

• Трябва да бъдат взети предвид своевременни мерки за употребата на антиеметици за предотвратяване и облекчаване на гаденето и повръщането.

• Едновременната консумация на алкохол може да обостри предизвиканите от циклофосфамид повръщане и гадене.

Стоматит

• Приложението на циклофосфамид може да причини стоматит (орален мукозит).

• Трябва да бъдат взети предвид своевременни мерки за предотвратяване и облекчаване на стоматит.

Паравенозно приложение

• Цитостатичния ефект на циклофосфамид се проявява след неговото активиране, което се осъществява главно в черния дроб. Следователно рискът от увреждане на тъкан от случайно паравенозно приложение е нисък.

• В случаи на инцидентно паравенозно приложение на циклофосфамид, инфузията трябва да се спре веднага, попадналият извън кръвоносния съд разтвор на циклофосфамид трябва да се аспирира с канюла от мястото, и да се предприемат други подходящи мерки.

Употреба при пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане, особено при пациенти с тежко бъбречно увреждане, намалената бъбречна екскреция може да доведе до повишени плазмени нива на циклофосфамид и неговите метаболити. Това може да доведе до повишаване на токсичността и трябва да се вземе предвид при определяне на дозата при тези пациенти. Вижте също точка 4.2.

Употреба при пациенти с чернодробно увреждане

Тежко чернодробно увреждане може да бъде свързано с понижено активиране на циклофосфамида Това може да промени ефективността на лечението с циклофосфамид и трябва да се вземе предвид при избора на дозата и при тълкуване на отговора на избраната доза.

Употреба при пациенти след адреналектомия

При пациенти с надбъбречна недостатъчност може да се наложи увеличение на дозата при кортикоид заместителната терапия, когато те са изложени на повишена токсичност, дължаща се на цитостатици, включително циклофосфамид.

Планирано едновременно приложение или последователно приложение на други вещества или лечения, които могат да повишат вероятността от и тежестта на токсичните ефекти (посредством фармакодинамични или фармакокинетични взаимодействия) изискват внимателна индивидуална оценка на очакваните ползи и рискове. Пациентите, при които се използват подобни комбинации, трябва да се наблюдават внимателно за признаци на токсичност, с цел да се предприемат навременни мерки. Пациентите, лекувани с циклофосфамид и лекарствени продукти, които намаляват неговото действане, трябва да се следят за възможнао понижаване на терапевтичната ефективност и необходимостта от корекция на дозата.

Взаимодействия, повлияващи фармакокинетиката на циклофосфамид и неговит метаболити

• Пониженото активиране на циклофосфамид може да промени ефективността на лечението него. Веществата, които забавят активирането на циклофосфамид са:

• Апрепитант

• Бупропион

• Бусулфан: Има данни за забавен клирънс и удължаване времето на елиминационен полуживот на циклофосфамид при пациенти, получавали високи дози циклофосфамид по- малко от 24 часа след като са получили високи дози бусулфан.

• Ципрофлоксацин: Когато се е прилагал преди лечение с циклофосфамид (особено в условията на кондициониране на предшестваща трансплантация на костен мозък), ципрофлоксацин е довел до рецидив на основното заболяване.

• Хлорамфеникол

• Флуконазол

• Итраконазол

• Прасугрел

• Сулфонамиди

• Тиотепа: Има данни за силно инхибиране на биоктивацията на циклофосфамид от тиотепа във високодозови схеми на комбинирана химиотерапия, когато тиотепа се прилага 1 час преди циклофосфамид.

• Повишаване на концентрацията на цитотоксични метаболити може да възникне при едновременна употреба с:

• Алопуринол

• Хлоралхидрат

• Циметидин

• Дисулфирам

• Глицералдехид

• Индуктори на човешките хепатални и екстрахепатални микрозомални ензими (напр. цитохром Р450 ензимите): Потенциалът за индукция на хепаталните и екстрахепаталните микрозомални ензими, трябва да се има предвид в случай на предшестващо или съпътстващо лечение с вещества, за които е известно, че предизвикат повишена активност на тези ензими като рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион и кортикостероиди.

• Протеазни инхибитори: Едновременното приложение на протеазни инхибитори може да повиши концентрацията на цитотоксичните метаболити. За използването на базирани на протеазен инхибитор схеми на лечение е установено, че е свързано с по-висока честота на инфекции и неутропения при пациенти, лекувани с циклофосфамид, доксорубицин и етопозид (CDE), отколкото при използването на NNRTI базирани схеми на комбинирана химиотерапия.

• Ондансетрон

Има данни за фармакокинетично взаимодействие между ондансетрон и високи дози циклофосфамид, което води до намаляване на AUC на циклофосфамид.

Фармакодинамични взаимодействия и взаимодействия с неизвестен механизъм, повлияващи ефективността на циклофосфамид

Комбинирана или последваща употреба на циклофосфамид и други лекарствени продукти с подобна токсичност може да доведе до комбинирани (повишени) токсични ефекти.

• Повишена хематотоксичност и / или имуносупресия може да бъде резултат от комбинираните ефекти на циклофосфамид и, например

• АСЕ инхибитори: АСЕ инхибиторите могат да предизвикат левкопения.

• Натализумаб

• Паклитаксел: Има данни за повишена хематотоксичност, когато циклофосфамид е прилаган след инфузията на паклитаксел.

• Тиазидни диуретици

• Зидовудин

• Повишената кардиотоксичност може бъде резултат от комбинирания ефект на циклофосфамид и, например

• Антрациклини

• Цитарабин

• Пентостатин

• Лъчетерапия на сърдечната област

• Трастузумаб

• Повишената белодробна токсичност може да да бъде резултат от комбинирания ефект на циклофосфамид и, например

• Амиодарон

• G-CSF, GM-CSF (гранулоцит колонии-стимулиращ фактор, гранулоцитно-макрофаген колонии-стимулиращ фактор): В научни съобщения се предполага повишен риск от белодробна токсичност при пациенти, лекувани с химиотерапия, която включва циклофосфамид и G-CSF или GMCSF.

• Повишената нефротоксичност може да бъде резултат от комбинирания ефект на циклофосфамид и, например

• Амфотерицин Б

• Индометацин: Има данни за остра водна интоксикация при едновременно приложение с индометацин.

• Усилване на други токсични ефекти

• Азатиоприн: повишен риск от хепатотоксичност (чернодробна некроза)

• Бусулфан: докладвани са повишена честота на чернодробна венооклузивна болест и мукозит.

• Протеазни инхибитори: повишена честота на мукозит

• Алкохол

При животни с тумори е наблюдавано понижаване на антитуморната активност при прием на етанол (алкохол) по време на перорална ниско дозова терапия с циклофосфамид.

При някои пациенти, алкохолът може да обостри предизвиканите от циклофосфамид повръщане и гадене.

• Етанерцепт

При пациенти с грануломатоза на Вегенер, добавянето на етанерцепт към стандартното лечение, включително циклофосфамид, е било свързано с по-висока честота на не-кожни солидни злокачествени тумори.

• Метронидазол

Наблюдавана е остра енцефалопатия при пациенти, получаващи циклофосфамид и метронидазол.

Причинно-следствената връзка не е доказана.

В проучване при животни, комбинацията от циклофосфамид с метронидазол е била свързана с повишена токсичност от страна на циклофосфамид.

• Тамоксифен

Едновременната употреба на тамоксифен и химиотерапия може да повиши риска от развитие на тромбоемболични усложнения.

Взаимодействия, повлияващи фармакокинетиката и / или ефективността на други лекарствени продукти

• Бупропион

CYP2B6 метаболизмът на циклофосфамид може да инхибира метаболизма на бупропион

• Кумарини

Има данни, както за увеличаване, така и за намаляване ефектите на варфарина при пациенти, лекувани с варфарин и циклофосфамид

• Циклоспорин

Установено е понижаване на серумните концентрации на циклоспорин при пациенти, получаващи комбинацията циклофосфамид и циклоспорин, в сравнение с тези, получаващи само циклоспорин. Взаимодействието може да доведе до увеличаване случаите на реакцията трансплантат срещу реципиент (graft versus host disease).

• Деполяризиращи миорелаксанти

Лечението с циклофосфамид причинява значително и продължително инхибиране на активността на холинестеразата. Може да се предизвика удължена апнея при едновременно приложение на деполяризиращи мускулни релаксанти (напр. сукцинилхолин). Анестезиологът трябва да бъдат предупреден, ако пациентът е бил лекуван с циклофосфамид в рамките на 10 дни преди въвеждане в обща анестезия.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Има данни, че цитотоксичното лечение нарушава чревната резорбция на дигоксин и р- ацетилдигоксин таблетки.

• Ваксини

Поради имуносупресивните ефекти на циклофосфамид, може да се очаква намаляване на отговора към ваксиниране. Използването на живи ваксини може да доведе до предизвикана от ваксината инфекция.

• Верапамил

Има данни, че цитотоксичното лечение нарушава чревната резорбция при перорално приложение на верапамил.

Циклофосфамид преминава плацентарната бариера. Лечението с циклофосфамид има генотоксичен ефект и може да причини увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени.

• Наблюдавани са малформации при деца, родени от майки, лекувани с циклофосфамид по време на първия триместър на бременността. Въпреки това, има и съобщения за деца без малформации, родени от жени, лекувани с циклофосфамид по време на първия триместър.

• Излагане на действието на циклофосфамид в утробата може да доведе до спонтанен аборт, забавяне на растежа на плода и фетотоксични ефекти при новороденото, включително левкопения, анемия, панцитопения, тежка хипоплазия на костния мозък и гастроентерит.

• Данните при животни показват, че повишен риск от прекъсване на бременността и от малформации продължава да съществува и след прекратяване на лечението с циклофосфамид, докато съществувал ооцити / фоликули, които са били изложени на действието на циклофосфамид по време на всяка една от фазите си на съзряване. Вижте в точка 4.4, Генотоксичност.

• Ако циклофосфамид се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато се лекува с този лекарствен продукт или непосредствено след лечението (Вижте в точка 4.4, Генотоксичност), пациенката трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за фетуса.

• Циклофосфамид преминава в майчиното мляко. Има данни за неутропения, тромбоцитопения, нисък хемоглобин и диария при деца, кърмени от жени, лекувани с циклофосфамид. Жените не трябва да кърмят по време на лечението с циклофосфамид.

При пациентите, подложени на лечение с циклофосфамид, може да се появят нежелани лекарствени реакции (включително напр. замаяност, замъглено виждане, нарушения на зрението), които биха могли да повлияят върху способността за шофиране или работа с машини. Лекарят трябва да прецени индивидуално възможностите на пациента за шофиране или работа с машини.

Списъкът на нежеланите реакции на циклофосфамид в този документ се основава на постмаркетингови данни (виж по-долу).

Честота на НЛР се основава на следната класификация: Много чести (≥1/10), Чести (≥1/100 до <1/10), Нечести (≥1/1 000 до <1/100), Редки (≥1/10 000 до <1/1 000), Много редки (<1/10 000), С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

¹ Повишен риск от пневмония и обостряне на пневмония (включително и с фатален изход), различни бактериални, гъбични, вирусни, протозойни, паразитни инфекции, реактивиране на латентни инфекции, в това число вирусен хепатит, туберкулоза, JC вирус с прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (включително и с фатален изход), Pneumocystis jiroveci, херпес зостер, Strongyloides, сепсис и септичен шок (включително с фатален изход)

Наблюдавани във връзка със свръхчувствителност

* Включително случаи с фатален изход

** Персистиращи

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, Тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg

• Сериозните последствия от предозиране включват прояви на дозозависими токсични ефекти като миелосупресия, уротоксичност, кардиотоксичност (включително сърдечна недостатъчност), вено-оклузивно чернодробно заболяване и стоматит. Вижте точка 4.4.

• Пациентите, при които се е получило предозиране, трябва да бъдат внимателно мониторирани за развитие на токсични ефекти, и по-специално на хематотоксичност.

• Не е известен специфичен антидот на циклофосфамид.

• Циклофосфамид и неговите метаболити могат да бъдат отстранени с диализа. Следователно е показана спешна хемодиализа при лечение на всяко предозиране със суицидна цел или случайно предозиране или интоксикация.

• Предозирането трябва да се овладее с поддържащи мерки, включително подходящи, най- съвременни методи за лечение на всички едновременно възникнали инфекции, миелосупресия или други токсични ефекти, в случай, че се появят.

Профилактиката на цистит с месна може да помогне за предотвратяване или ограничаване на уротоксичните ефекти от предозирането с циклофосфамид.