Signifor 0.9 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Signifor 0.9 mg
Лечение на възрастни пациенти с болест на Cushing, при които не е подходящо оперативно лечение или при които оперативното лечение е било неуспешно.
Дозировка
Препоръчителната начална доза пазиреотид е 0,6 mg, приложени чрез подкожна инжекция два пъти дневно.
Два месеца след започване на лечението със Signifor при пациентите трябва да бъде оценена клиничната полза. Пациентите, при които се наблюдава значимо намаление на свободния кортизол в урината (СКУ), трябва да продължат да приемат Signifor дотогава, докато имат полза. Може да се обмисли повишаване на дозата до 0,9 mg въз основа на повлияването от лечението, ако дозата от 0,6 mg се понася добре от пациента. При пациентите, които не са се повлияли от Signifor след двумесечно лечение, трябва да се обсъди спиране на лечението.
Овладяването на подозирани нежелани реакции, възникнали по всяко време на лечението, може да наложи временно намаляване на дозата Signifor. Предлага се намаляване на дозата на стъпки от 0,3 mg два пъти дневно.
Ако се пропусне една доза Signifor, следващата инжекция трябва да се постави съгласно предписанието. Не трябва да се поставя двойна доза, за да се навакса пропуснатата доза.
Преминаване от интрамускулно към подкожно приложение
Липсват клинични данни за преминаването от интрамускулно към подкожно приложение на пазиреотид. Ако се изисква такова преминаване, се препоръчва да има интервал от поне 28 дни между последната интрамускулна инжекция и първата подкожна инжекция, и подкожните инжекции да се започнат в доза 0,6 mg пазиреотид два пъти дневно. Пациентът трябва да бъде наблюдаван как се повлиява и каква е поносимостта му към лечението, като може да се наложат допълнителни корекции на дозата.
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Signifor при деца и юноши на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Пациенти в старческа възраст (≥65 години)
Данните относно употребата на Signifor при пациенти на възраст над 65 години са ограничени, но няма доказателства, които да предполагат необходимост от коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с леко увредена чернодробна функция (клас А по Child Pugh). Препоръчителната начална доза при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child Pugh) е 0,3 mg два пъти дневно (вж. точка 5.2). Максималната препоръчителна доза при тези пациенти е 0,6 mg два пъти дневно. Signifor не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) (вж. точки 4.3 и 4.4).
Начин на приложение
Signifor се прилага подкожно чрез инжектиране от пациента. Пациентите трябва да получат указания от лекуващия лекар или от друг медицински специалист как да си инжектират Signifor подкожно.
Не се препоръчва използването на едно и също място на инжектиране за поставяне на две последователни инжекции. Места на инжектиране, при които се наблюдават признаци на възпаление или дразнене, трябва да се избягват. Предпочитани места на инжектиране за подкожно приложение са горните части на бедрата и корема (без пъпа и талията).
За допълнителна информация относно начина на прилагане вижте точка 6.6
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).
Глюкозен метаболизъм
Често се съобщава за промяна в нивата на кръвната захар при здрави доброволци и пациенти,
лекувани с пазиреотид. При участници в клинични проучвания с пазиреотид са наблюдавани хипергликемия и по-рядко хипогликемия (вж. точка 4.8).
Степента на хипергликемия е по-силно изразена при пациентите с преддиабетни състояния или с установен захарен диабет. По време на основното проучване е наблюдавано значимо повишаване и стабилизиране на нивата на HbA1c, но не и връщане обратно до изходните стойности (вж. точка 4.8). Повече случаи на спиране на лечението и по-голяма честота на съобщаване на тежки нежелани реакции, свързани с хипергликемия, са били съобщени при пациентите, лекувани с доза 0,9 mg два пъти дневно.
Развитието на хипергликемия изглежда, че е свързано с намаляване на секрецията на инсулин (особено през периода след прилагане на дозата) и на инкретиновите хормони (т.е. глюкагон- подобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]).
Гликемичния статус (кръвна захар на гладно/хемоглобин A1c [КЗГ/HbA1c]) трябва да бъде оценен преди започване на лечението с пазиреотид. Проследяването на КЗГ/HbA1c по време на лечението трябва да става съгласно установените препоръки. Пациентът сам трябва да проследява стойностите на кръвната си захар и/или да се изследва КЗГ всяка седмица през първите два до три месеца и периодично след това в зависимост от клиничните нужди, както и в рамките на първите две до четири седмици при всяко повишаване на дозата. Освен това трябва да се проследява КЗГ в продължение на четири седмици и нивата на HbA1c в продължение на 3 месеца след края на лечението.
Ако се развие хипергликемия при пациент на лечение със Signifor, се препоръчва започване или коригиране на провежданото антидиабетно лечение, като се следват съответните терапевтични ръководства за лечение на хипергликемия. Ако не може да бъде постигнат контрол върху хипергликемията, въпреки съответното медикаментозно лечение, дозата на Signifor трябва да бъде намалена или лечението със Signifor да бъде спряно (вж. също точка 4.5).
През постмаркетинговия период има съобщени случаи на кетоацидоза, свързани с употребата на Signifor, при пациенти със или без анамнеза за диабет. Пациентите, които получат признаци и симптоми, съответстващи на тежка метаболитна ацидоза, трябва да бъдат оценени за наличие на кетоацидоза, независимо от анамнезата за диабет.
При пациентите с лош гликемичен контрол (дефиниран като стойност на HbA1c >8% при провеждане на антидиабетна терапия), лечението на диабета и проследяването трябва да се интензифицират преди започване на лечението и по време на лечението с пазиреотид.
Чернодробни тестове
При пациентите, лекувани с пазиреотид, често се наблюдава леко преходно повишаване на аминотрансферазите. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ (аланин аминотрансферазата) над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на чернодробната функция преди започване на лечението с пазиреотид и на първа, втора, четвърта, осма и дванадесета седмица след започване на лечението. След това чернодробната функция трябва да се проследява по клинични показания.
Пациентите, при които се установят повишени стойности на трансаминазите, трябва да бъдат проследени с повторна оценка на чернодробната функция, за да се потвърди находката. Ако находката се потвърди, пациентите трябва да бъдат проследени чрез често мониториране на чернодробната функция, докато трансаминазите не спаднат до стойностите преди започване на лечението. Лечението с пазиреотид трябва да се прекрати, ако пациентът развие жълтеница или други признаци, предполагащи клинично значима чернодробна дисфункция, в случай на трайно повишаване на АСАТ (аспартат аминотрансферазата) или АЛАТ (аланин аминотрансферазата) 5 х ГГН или повече, или ако се появи повишаване на АЛАТ или АСАТ 3 х ГГН успоредно с повишаване на билирубина над 2 х ГГН. След прекратяване на лечението с пазиреотид пациентите трябва да бъдат проследени до обратно развитие на симптомите. Лечението не
трябва да се подновява. Сърдечносъдови събития
Съобщава се за поява на брадикардия по време на употребата на пазиреотид (вж. точка 4.8). Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите със сърдечно заболяване и/или рискови фактори за развитие на брадикардия като анамнеза за клинично значима брадикардия или остър миокарден инфаркт, висока степен на сърдечен блок, застойна сърдечна недостатъчност
(Клас III или IV по NYHA), нестабилна стенокардия, продължителна камерна тахикардия, камерно мъждене. Може да се наложи коригиране на дозата на лекарствени продукти като бета блокери, калциеви антагонисти или на лекарствени продукти, контролиращи електролитния баланс (вж. също точка 4.5).
В две въвеждащи проучвания при здрави доброволци е установено, че пазиреотид удължава QT
интервала на ЕКГ. Клиничната значимост на това удължаване не е установена.
В клинични проучвания при пациенти с болест на Cushing удължаване на QTcF >500 msec е наблюдавано при двама от 201 пациенти. Епизодите са били спорадични и появата им не е била свързана с някакви клинични последствия. Епизоди на torsade de pointes не са наблюдавани нито при тези проучвания, нито при проучвания в други пациентски популации.
Пазиреотид трябва да се използва с повишено внимание и след внимателна преценка на съотношението полза/риск при пациенти със значителен риск от поява на удължаване на QT, като например такива:
-
с вроден синдром на удължен QT интервал.
-
с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия.
-
приемащи антиаритмични лекарствени продукти или други вещества, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).
-
с хипокалиемия и/или хипомагнезиемия.
Препоръчва се проследяване за влияние върху QTc интервала и трябва да се направи ЕКГ преди започване на лечението със Signifor, една седмица след започване на лечението и след това, в зависимост от клиничните показания. Хипокалиемията и/или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди прилагането на Signifor и да се проследяват периодично в хода на лечението.
Хипокортизолизъм
Лечението със Signifor води до бързо потискане на секрецията на ACTH (адренокортикотропния хормон) при пациенти с болест на Cushing. Бързото пълно или почти пълно потискане на ACTH може да доведе до намаляване на нивата на кортизол в циркулацията и евентуално до преходен хипокортизолизъм/хипоадренализъм.
Поради тази причина е необходимо проследяване и информиране на пациентите за признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, хипотония, хиперкалиемия, хипонатриемия, хипогликемия). В случай на доказан хипокортизолизъм може да се наложи временно провеждане на заместителна терапия с екзогенен стероид (глюкокортикоид) и/или намаляване на дозата, или спиране на лечението със Signifor.
Жлъчен мехур и свързани събития
Холелитиазата (жлъчнокаменна болест) е позната нежелана реакция, свързана с дългосрочната употреба на соматостатинови аналози, и е често съобщавана по време на клиничните проучвания с пазиреотид (вж. точка 4.8). Има постмаркетингови случаи на холангит при
пациенти, приемащи Signifor, които в повечето случаи се съобщават като усложнение на жлъчнокаменната болест. Поради тази причина се препоръчва ехографско изследване на жлъчния мехур преди и на 6-месечни до 12-месечни интервали по време на лечението със Signifor. Наличието на жлъчни камъни при пациенти на лечение със Signifor е предимно асимптоматично; симптоматичните камъни трябва да бъдат третирани съгласно клиничната практика.
Хипофизни хормони
Тъй като фармакологичната активност на пазиреотид наподобява тази на соматостатин, не може да бъде изключено потискането на останалите хипофизни хормони освен ACTH. В зависимост от клиничните показания трябва да се има предвид проследяване на функцията на хипофизата (напр. TSH/свободен T4, GH/IGF-1) преди и периодично по време на лечението със Signifor.
Влияние върху женския фертилитет
Терапевтичните ползи от понижението или нормализирането на серумните кортизолови нива при пациентките с болест на Cushing е възможно да възстановят фертилитета. Пациентките с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват адекватна контрацепция по време на лечението със Signifor (вж. точка 4.6).
Бъбречно увреждане
Поради повишаване на експозицията на несвързания лекарствен продукт, Signifor трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа натрий по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.
Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху пазиреотид
Влиянието на P-gp инхибитора верапамил върху фармакокинетиката на подкожно приложения пазиреотид е изследвано в проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци. Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката (степента или продължителността на експозицията) на пазиреотид.
Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху други лекарствени продукти
Пазиреотид може да намали относителната бионаличност на циклоспорин. Едновременното прилагане на пазиреотид и циклоспорин може да изисква коригиране на дозата на циклоспорин, за да се поддържат терапевтичните нива.
Очаквани фармакодинамични взаимодействия
Лекарствени продукти, които удължават QT интервала
Пазиреотид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които едновременно с него приемат лекарствени продукти, които удължават QT интервала, като антиаритмици клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмици клас III (напр. амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), някои антибактериални средства (интравенозен еритромицин, инжекционен пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), определени
антипсихотици (напр. хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, халоперидол, тиаприд, амисулприд, сертиндол, метадон), определени антихистамини (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), антималарийни средства (напр. хлорохин, халофантрин, лумефантрин), определени противогъбични средства (кетоконазол, с изключение на шампоан) (вж. също
точка 4.4).
Лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия
Препоръчва се клинично проследяване на сърдечната честота, особено при започване на лечението, при пациенти приемащи пазиреотид едновременно с лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия, като бета блокери (напр. метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), инхибитори на ацетилхолинестеразата (напр. ривастигмин, физостигмин), определени калциеви антагонисти (напр. верапамил, дилтиазем, бепридил), определени антиаритмици (вж. също точка 4.4).
Инсулин и антидиабетни лекарствени продукти
Може да е необходимо коригиране на дозата (намаляване или повишаване) на инсулина и на антидиабетните лекарствени продукти (напр. метформин, лираглутид, вилдаглиптин, натеглинид), когато се прилагат едновременно с пазиреотид (вж. също точка 4.4).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на пазиреотид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пазиреотид не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали пазиреотид се екскретира в кърмата. Наличните данни при плъхове показват екскреция на пазиреотид в млякото (вж. точка 5.3). Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението със Signifor.
Фертилитет
Проучванията при плъхове показват повлияване на женските репродуктивните показатели (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези ефекти при хора е неизвестна.
Signifor повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават, докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора, замаяност или главоболие по време на лечението със Signifor.
Обобщение на профила на безопасност
Signifor е прилаган на общо 201 пациенти с болест на Cushing по време на фаза II и III проучвания. Профилът на безопасност на Signifor е подобен на този на целия клас соматостатинови аналози с изключение на появата на хипокортизолизъм и степента на хипергликемията.
Данните, описани по-долу, отразяват експозицията на 162 пациенти с болест на Cushing на Signifor по време на фаза III проучването. При започване на проучването пациентите са били рандомизирани да им се прилага два пъти дневно Signifor в доза 0,6 mg или 0,9 mg. Средната
възраст на пациентите е била приблизително 40 години и повечето пациенти (77,8%) са били жени. Повечето от пациентите (83,3%) са имали персистираща или рецидивираща болест на Cushing, като при някои (≤5%) от пациентите в двете терапевтични групи преди това е било провеждано облъчване на хипофизата. Средната експозиция на лечението до крайната дата на първоначалния анализ на ефикасността и безопасността е била 10,37 месеца (0,03-37,8), като 66,0% от пациентите са имали най-малко шестмесечна експозиция.
Нежелани реакции Степен 1 и 2 са били съобщени при 57,4% от пациентите. Нежелани реакции Степен 3 са били наблюдавани при 35,8% от пациентите, а нежелани реакции Степен 4 при 2,5% от пациентите. Нежеланите реакции Степен 3 и 4 са били свързани в повечето случаи с хипергликемия. Най-честите нежелани реакции (честота ≥10%) са били диария, гадене, коремна болка, холелитиаза, реакции на мястото на приложение, хипергликемия, захарен диабет, умора и повишаване на гликозилирания хемоглобин.
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени до крайната дата на анализа, са представени в Таблица 1. Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до
<1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции по време на фаза III проучването и от постмаркетинговия опит при пациенти с болест на Cushing
| Системо- органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Анемия | |||
| Нарушения на ендокринната система | Адренална недостатъчност | |||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Хипергликемия, захарен диабет | Намален апетит, захарен диабет тип2, нарушен глюкозен толеранс | Диабетна кетоацидоза | |
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие, замаяност | |||
| Сърдечни нарушения | Синусова брадикардия, удължаване на QTинтервала | |||
| Съдови нарушения | Хипотония | |||
| Стомашно- чревни нарушения | Диария, коремна болка, гадене | Повръщане, болка в горната част на корема | Стеаторея, променен цвят наизпражненията | |
| Хепатобилиа рнинарушения | Холелитиаза | Холецистит*, холестаза |
| Системо- органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Алопеция, сърбеж | |||
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителн ата тъкан | Миалгия, артралгия | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Реакция на мястото на инжектиране, умора | |||
| Изследвания | Повишаване на гликозилирани я хемоглобин | Повишаване на гама-глутамил трансферазата, повишаване на аланин аминотрасферазата, повишаване на аспартат аминотрасферазата, повишаване на липазата, повишаване на кръвната захар, повишаване на амилазата в кръвта, удължаване напротромбиновото време | ||
| * Холециститът включва остър холецистит | ||||
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушения на глюкозния метаболизъм
Повишената кръвна захар е била най-често съобщаваното Степен 3 лабораторно отклонение (23,2% от пациентите) по време на фаза III проучването при пациенти с болест на Cushing. Средното повишение на HbA1c е било по-малко изразено при пациентите с нормална кръвна захар при включване в проучването (n=62 общо) (т.е. 5,29% и 5,22% на изходно ниво, и 6,50% и 6,75% на 6-я месец, съответно в групите на 0,6 и 0,9 mg два пъти дневно), спрямо пациентите с преддиабет (т.е. n=38 общо; 5,77% и 5,71% на изходно ниво, и 7,45% и 7,13% на 6-я месец) или пациентите с диабет (т.е. n=54 общо; 6,50% и 6,42% на изходно ниво, и 7,95% и 8,30% на 6-
я месец). Средните нива на кръвната захар на гладно обикновено са се повишавали в рамките на първия месец от лечението с последващо намаляване и стабилизиране през следващите месеци. Като цяло стойностите на кръвната захар на гладно и на HbA1c намаляват в рамките на 28 дни след спиране на лечението с пазиреотид, но остават над изходните стойности. Липсват данни от дългосрочно проследяване. Пациентите с изходен HbA1c ≥7% или тези, приемащи антидиабетни лекарствени продукти преди рандомизацията, са с тенденция за по-големи средни промени в нивата на кръвната захар на гладно и на HbA1c спрямо останалите пациенти. Нежеланите лекарствени реакции хипергликемия и захарен диабет са довели до прекратяване на участието в проучването съответно при 5 (3,1%) и 4 (2,5%) пациенти. Съобщава се за един случай на кетоза и един случай на кетоацидоза при употреба на Signifor с милосърдна цел.
Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар при пациентите на лечение със
Signifor (вж. точка 4.4).
Стомашно-чревни нарушения
По време на лечението със Signifor често се съобщава за стомашно-чревни нарушения. Тези реакции обикновено са от ниска степен, не изискват интервенция и се подобряват при продължаване на лечението.
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране са съобщени при 13,6% от пациентите във фаза III проучването при болест на Cushing. Реакции на мястото на инжектиране са съобщени и по време на клиничните проучвания при други популации. Най-често съобщаваните нежелани реакции са локална болка, еритем, хематом, хеморагия и пруритус. Тези реакции са отзвучали спонтанно и не са изисквали интервенция.
Чернодробни ензими
Преходно повишаване на чернодробните ензими е съобщавано по време на употребата на соматостатинови аналози и е наблюдавано също по време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид. Повишението най-често е асимптоматично, от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН. Всички случаи на съчетано повишаване са установени в рамките на десет дни от започване на лечението със Signifor. След прекратяване на лечението пациентите са се възстановили без клинични последствия и резултатите на чернодробните функционални тестове са се върнали до изходните стойности.
Препоръчва се проследяване на чернодробните ензими преди и по време на лечението със
Signifor (вж. точка 4.4), според клиничните нужди.
Панкреасни ензими
По време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид, е наблюдавано асимптоматично повишаване на липазата и амилазата. Повишението най-често е от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Панкреатитът е потенциална нежелана реакция, свързана с употребата на соматостатинови аналози поради връзката между холелитиазата и острия панкреатит.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Дози до 2,1 mg два пъти дневно са прилагани при здрави доброволци, като нежеланата реакция диария е наблюдавана с висока честота.
В случай на предозиране се препоръчва да се започне съответното поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента до отзвучаване на симптомите.
Фармакологични свойства - Signifor 0.9 mg
Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, соматостатин
и аналози, ATC код: H01CB05 Механизъм на действие
Пазиреотид е нов циклохексапептид, инжекционен соматостатинов аналог. Подобно на естествените пептидни хормони соматостатин-14 и соматостатин-28 (известни също като фактор, потискащ освобождаването на соматотропин [SRIF]), и на другите соматостатинови аналози, пазиреотид осъществява действието си като се свързва със соматостатиновите рецептори. При хората са известни пет подтипa соматостатинови рецептори: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормални физиологични условия тези подтипове рецептори се експресират в различни тъкани. Соматостатиновите аналози се свързват с hsst рецепторите с различна сила (вж.
Таблица 2). Пазиреотид се свързва с висок афинитет с четири от петте hssts.
Таблица 2 Афинитет на свързване на соматостатин (SRIF-14), пазиреотид, октреотид и ланреотид с петте човешки соматостатинови рецепторни подтипа (hsst1-5)
| Вещество | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
| Соматостатин(SRIF-14) | 0,93±0,12 | 0,15±0,02 | 0,56±0,17 | 1,5±0,4 | 0,29±0,04 |
| Пазиреотид | 9,3±0,1 | 1,0±0,1 | 1,5±0,3 | >1 000 | 0,16±0,01 |
| Октреотид | 280±80 | 0,38±0,08 | 7,1±1,4 | >1 000 | 6,3±1,0 |
| Ланреотид | 180±20 | 0,54±0,08 | 14±9 | 230±40 | 17±5 |
Резултатите показват средните±SEM стойности на IC50 изразени като nmol/l.
Фармакодинамични ефекти
Соматостатиновите рецептори се експресират в много тъкани и по-специално в невроендокринни тумори с изразена хормонална секреция, включително ACTH при болест на Cushing.
In vitro проучвания показват, че кортикотропните туморни клетки при пациенти с болест на Cushing експресират във висока степен hsst5, докато останалите рецепторни подтипове или не се експресират, или се експресират в по-ниска степен. Пазиреотид се свързва и активира четири от петте hssts, особено hsst5, в кортикотропните туморни клетки при ACTH-продуциращи аденоми, което води до потискане на секрецията на ACTH.
Клинична ефикасност и безопасност
Фаза III моногоцентрово рандомизирано проучване е проведено, за да се оцени безопасността и ефикасността на различни дози Signifor в продължение на дванадесетмесечно лечение при пациенти с болест на Cushing с персистиращо или рецидивиращо заболяване или de novo пациенти, при които не е показано хирургично лечение или са отказали хирургично лечение.
В проучването са били включени 162 пациенти с изходен СКУ >1,5 x ГГН, които са били рандомизирани в съотношение 1:1 на Signifor подкожно в доза 0,6 mg или 0,9 mg два пъти дневно. След тримесечно лечение, пациентите със средна стойност на 24-часовия СКУ
≤2 x ГГН и по-ниска или равна на изходната стойност са продължили заслепеното лечение с определената доза до 6-ия месец. При пациентите, при които тези критерии не са изпълнени, заслепяването е било прекратено и дозата е била повишена с 0,3 mg два пъти дневно. След първоначалните 6 месеца на проучването, пациентите са преминали към допълнителен 6- месечен открит период на лечение. Ако не е било постигнато повлияване на 6-я месец или повлияването не се е задържало по време на открития период на проучването, дозата е можело да се повишава с по 0,3 mg два пъти дневно. Имало е възможност за намаляване на дозата на стъпки от 0,3 mg два пъти дневно по всяко време на проучването, поради непоносимост.
Първичната крайна точка за ефикасност е била процентът пациенти във всяко рамо, постигнали
нормализиране на средните 24-часови СКУ нива (СКУ ≤ГГН) след 6 месечно лечение, при които дозата не е била повишавана (спрямо тази при рандомизацията) през този период.
Вторичните крайни точки са включвали промени, спрямо изходно ниво за: 24-часов СКУ, ACTH в плазмата, серумни кортизолови нива и клинични признаци и симптоми на болест на Cushing. Всички анализи са проведени въз основа на рандомизираните групи.
Изходните демографски характеристики са били добре балансирани в двете рандомизирани групи и са съответствали на епидемиологията на заболяването. Средната възраст на пациентите е била приблизително 40 години, като повечето пациенти (77,8%) са били жени. Повечето от пациентите (83,3%) са имали персистираща или рецидивираща болест на Cushing, като при някои (≤5%) от пациентите в двете терапевтични групи преди това е било провеждано облъчване на хипофизата.
Изходните характеристики са били балансирани между двете рандомизирани групи, с изключение на подчертаните различия в средните стойности на СКУ за 24 часа на изходно ниво (1156 nmol/24 h при 0,6 mg два пъти дневно и 782 nmol/24 h при 0,9 mg два пъти дневно; граници на нормата 30-145 nmol/24 h).
Резултати
На 6-я месец, нормализиране на средни нива на СКУ е било наблюдавано съответно при 14,6% (95% CI 7,0-22,3) и при 26,3% (95% CI 16,6-35,9) от пациентите, рандомизирани на пазиреотид 0,6 mg и 0,9 mg два пъти дневно, съответно. Проучването постига първичната крайна точка за ефикасност за групата на доза 0,9 mg два пъти дневно, тъй като долната граница на 95% CI е била по-висока от предварително определената граница от 15%. Повлияването в рамото на доза 0,9 mg изглежда е било по-изразено при пациентите с по-ниски средни стойности на изходния СКУ. Процентът на повлиялите се на 12-я месец е бил подобен на този на 6-я месец, 13,4% и 25,0% съответно при 0,6 mg и 0,9 mg приложени два пъти дневно.
Проведен е допълнителен анализ за ефикасност, при който пациентите в зависимост от повлияването, са били допълнително класифицирани в 3 категории, независимо от възходящото титриране на 3-я месец: с напълно постигнат контрол (СКУ ≤1,0 x ГГН), с частично постигнат контрол (СКУ >1,0 x ГГН, но с намаляване на СКУ ≥50% спрямо изходната стойност) или без постигнат контрол (намаляване на СКУ <50%). Общият процент на пациентите, при които е постигнат пълен или частичен контрол на средните нива на СКУ на 6-я месец, е бил съответно 34% и 41% от пациентите, рандомизирани на доза 0,6 mg и 0,9 mg, съответно. Пациентите, при които не е бил постигнат контрол на 1-я и 2-я месец е било много вероятно да останат (90%) без постигнат контрол на 6-я и 12-я месец.
В двете терапевтични групи, Signifor води до намаляване на средната стойност на СКУ след
1-месечно лечение, което се задържа с течение на времето.
Намаляване е демонстрирано и по отношение на общия процент на промяна в средните нива и медианата на нивата на СКУ на 6-я и 12-я месец, спрямо изходните стойности (вж. Таблица 3). Наблюдавано е също намаляване на плазмените нива на ACTH във всяка времева точка и в двете терапевтични групи.
Таблица 3 Процентна промяна в средните нива и медианата на нивата на СКУ в зависимост от рандомизираната група на 6-я и 12-я месец, спрямо изходните стойности
| Пазиреотид 0,6 mg два пъти дневно% промяна (n) | Пазиреотид 0,9 mg два пъти дневно% промяна (n) | ||
| Средна промяна в СКУ (% спрямоизходните стойности) | Месец 6 | -27,5* (52) | -48,4 (51) |
| Месец 12 | -41,3 (37) | -54,5 (35) | |
| Медиана на промяна на СКУ (% спрямоизходните стойности) | Месец 6 | -47,9 (52) | -47,9 (51) |
| Месец 12 | -67,6 (37) | -62,4 (35) |
* Включва един пациент със значимо различаващи се резултати, който е имал процентна промяна спрямо изходните стойности +542,2%.
Намаляване в средното систолно и диастолното артериално налягане в седнало положение, индексът на телесна маса (ИТМ) и общия холестерол са били наблюдавани и в двете терапевтични групи на 6-я месец. Като цяло е наблюдавано понижение на тези параметри при пациентите с постигнат пълен или частичен контрол на средните нива на СКУ, но тенденцията е била по-изразена при пациентите, при които е имало нормализиране на СКУ. Подобна тенденция е наблюдавана и на 12-я месец.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Signifor във всички подгрупи на педиатричната популация при хипофизно зависима болест на Cushing, свръхпродукция на ACTH от хипофизата и хипофизно зависим хиперадренокортицизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
При здрави доброволци пазиреотид се абсорбира бързо, а пикова плазмена концентрация се постига в рамките на 0,25-0,5 h. Cmax и AUC са приблизително пропорционални на дозата при еднократно и многократно прилагане.
Не са провеждани проучвания, които да оценят бионаличността на пазиреотид при хора. Разпределение
Разпределението на пазиреотид при здрави доброволци е широко, с голям привиден обем на разпределение (Vz/F >100 литра). Разпределението между кръвните клетки и плазмата не зависи от концентрацията и показва, че пазиреотид е локализиран предимно в плазмата (91%).
Свързването с плазмените протеини е умерено (88%) и не зависи от концентрацията.
Въз основа на in vitro данни изглежда, че пазиреотид е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp (P-гликопротеин). Въз основа на in vitro данни пазиреотид не е субстрат на ефлуксния транспортер BCRP (протеин за резистентност на рак на гърдата) или на инфлуксните транспортери OCT1 (транспортер на органични катиони 1), OATP (транспортиращи органични аниони полипептиди) 1B1, 1B3 или 2B1. При терапевтични дозови нива пазиреотид също така не е инхибитор на UGT1A1 (глюкуронил трансферазата), ОАТР, 1В1 или 1В3, P-gp, BCRP, MRP2 (протеин за множествена лекарствена резистентност) и BSEP (експортна помпа за жлъчни соли).
Биотрансформация
Пазиреотид има висока метаболитна стабилност и in vitro данните показват, че пазиреотид не е субстрат, инхибитор или индуктор на никой от главните CYP450 ензими. При здрави доброволци пазиреотид се открива предимно в непроменена форма в плазмата, урината и фецеса.
Елиминиране
Пазиреотид се елиминира предимно чрез чернодробен клирънс (билиарна екскреция), с малко участие на бъбреците. В проучването ADME при хора 55,9±6,63% от радиоактивната доза се възстановява в рамките на първите 10 дни след приложението, включително 48,3±8,16% от радиоактивността във фецеса и 7,63±2,03% в урината.
Пазиреотид показва нисък клирънс (CL/F ~7,6 литра/час при здрави доброволци и
~3,8 литра/час при пациенти с болест на Cushing). Въз основа на кумулативното съотношение на AUC, изчисленият ефективен полуживот (t1/2,eff) при здрави доброволци е приблизително 12 часа.
Линейност и времева зависимост
При пациенти с болест на Cushing пазиреотид показва линейна и зависима от времето фармакокинетика в дозовия интервал от 0,3 mg до 1,2 mg два пъти дневно. Популационният фармакокинетичен анализ предполага въз основа на Cmax и AUC, че при пациенти с болест на Cushing стационарно състояние се достига в 90%, съответно след приблизително 1,5 и 15 дни.
Специални популации
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания при педиатрични пациенти.
Пациенти с бъбречно увреждане
Бъбречният клирънс допринася в минимална степен за елиминирането на пазиреотид при хора. В клинично проучване с еднократно подкожно приложение на 900 µg пазиреотид при участници с нарушена бъбречна функция, бъбречното увреждане от лека, умерена или тежка степен, или терминалната бъбречна недостатъчност (ТБН), не оказва значимо влияние върху цялостната плазмена експозиция на пазиреотид. Плазмената експозиция на несвързан пазиреотид (AUCinf,u) е повишена при участниците с бъбречно увреждане (леко: 33%, умерено: 25%, тежко: 99%, ТБН: 143%) спрямо контролите.
Пациенти с чернодробно увреждане
В клинично проучване при пациенти с нарушена чернодробна функция (Child-Pugh A, B и C) е установена статистически значима разлика при пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B и C). При пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане AUCinf е била повишена съответно с 60% и 79%, Cmax е била повишена съответно с 67% и 69%, а CL/F е бил намален съответно с 37% и 44%.
Пациенти в старческа възраст (≥65 години)
Установено е, че възрастта е ковариата в популационния фармакокинетичен анализ при пациенти с болест на Cushing. С повишаване на възрастта е наблюдавано намаляване на общия телесен клирънс и повишаване на фармакокинетичната експозиция. В проучвания възрастов интервал 18-73 години, площта под кривата в стационарно състояние при дозов интервал от
12 часа (AUCss) се очаква да варира от 86% до 111% от тази на типичния пациент на 41 години. Това вариране е умерено и се смята, че има незначително клинично значение, предвид широкия възрастов интервал, при който е наблюдаван ефектът.
Данните при пациенти с болест на Cushing на възраст над 65 години са ограничени, но не
предполагат някакви клинично значими разлики по отношение на ефикасността и безопасността, спрямо тези при по-младите пациенти.
Демографски характеристики
Популационният фармакокинетичен анализ на Signifor предполага, че расата и полът не оказват влияние върху фармакокинетичните параметри.
Установено е, че телесното тегло е ковариата в популационния фармакокинетичен анализ при пациенти с болест на Cushing. За интервала от 60-100 kg намаляването на AUCss с нарастване на теглото се очаква да бъде приблизително 27%, което се счита за умерено и с незначително клинично значение.
