Zykadia 150 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zykadia 150 mg
Zykadia като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).
Zykadia като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), при които е проведено лечение с кризотиниб.
Лечението с церитиниб трябва да бъде започнато и проследявано от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Изследване за ALK
За избора на пациенти с ALK-положителен NSCLC е необходим точен и валидиран метод за изследване на ALK (вж. точка 5.1).
Наличието на ALK-положителен NSCLC трябва да бъде установено преди започване на лечението с церитиниб. Оценката за наличие на ALK-положителен NSCLC трябва да бъде правена от лаборатории, специализирани в специфичната технология, която се използва.
Дозировка
Препоръчителната доза церитиниб е 450 mg, приети перорално веднъж дневно с храна, по едно и също време всеки ден.
Максималната препоръчителна доза с храна е 450 mg, приети перорално веднъж дневно. Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза от него.
Ако се пропусне доза, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза, освен ако приемът на следващата доза не е в рамките на 12 часа.
Ако в хода на лечението настъпи повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а трябва да продължи със следващата доза по схемата.
Приемът на церитиниб трябва да се преустанови при пациенти, които не понасят доза от
150 mg дневно, приети с храна.
Коригиране на дозата поради нежелани реакции
Може да се наложи временно прекъсване и/или понижаване на дозата на церитиниб въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. Ако е необходимо понижаване на дозата поради нежелана реакция (НЛР), която не е описана в Таблица 1, то това трябва да стане на стъпки по 150 mg дневно. Трябва да се има предвид ранното разпознаване и овладяване на НЛР със стандартни поддържащи мерки.
При пациентите, лекувани с церитиниб 450 mg, приети с храна, 24,1% от пациентите имат нежелана реакция, изискваща поне еднократно понижаване на дозата, а 55,6% от пациентите имат нежелана реакция, изискваща поне еднократно прекъсване на лечението. Медианата на времето до първото понижение на дозата е приблизително 9,7 седмици.
Таблица 1 обобщава препоръките за прекъсване, понижаване на дозата или спиране на лечението с церитиниб при овладяването на определени НЛР.
Таблица 1 Коригиране на дозата на церитиниб и препоръки за овладяване на НЛР
| Критерии | Доза на церитиниб |
| Силни или непоносими гадене, повръщане или диария, въпреки прилагането на оптимална терапия сантиеметици или антидиарийни средства. | Спрете приема на церитиниб, докато не настъпи подобрение, след това започнете отново приема на церитиниб, като намалите дозата със 150 mg. |
| Повишение на аланин аминотрансферазата (ALT) или аспартат аминотрансферазата (AST) >5 пъти горна граница на нормата (ГГН) заедно с общбилирубин ≤2 пъти ГГН | Спрете приема на церитиниб, докато се възстановят нивата на ALT/AST до изходните стойности или до ≤3 пъти ГГН, след това започнете отново приема, като намалите дозатасъс 150 mg. |
| Повишение на ALT или AST >3 пъти ГГН, съчетано с повишение на общия билирубин >2 пъти ГГН (при липса нахолестаза или хемолиза) | Спрете окончателно церитиниб. |
| Наличие на свързани с лечението интерстициална белодробна болест(ИББ)/пневмонит от всяка степен | Спрете окончателно церитиниб. |
| QT коригиран спрямо сърдечната честота (QTc) >500 msec в поне2 отделни електрокардиограми (ECGs) | Спрете приема на церитиниб, докато се възстанови до изходната стойност или докато QTc стане ≤480 msec, проверете и ако е необходимо коригирайте електролитите, следтова започнете отново приема, като намалите дозата със 150 mg. |
| QTc >500 msec или промяна >60 msec спрямо изходната стойност и torsade de pointes или полиморфна камернатахикардия или признаци/симптоми на сериозна аритмия | Спрете окончателно церитиниб. |
| Брадикардияa (симптоматична, може да бъде тежка и клинично значима, показана е медицинска интервенция) | Спрете приема на церитиниб, докато не претърпи обратно развитие до асимптоматична (степен ≤1) брадикардия или до сърдечна честота 60 удара в минута или повече.Направете оценка на съпътстващите лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват брадикардия, както и на антихипертензивните лекарствени продукти.Ако се идентифицира съпътстващ лекарствен продукт, който допринася за появата на брадикардия и приемът му се спре или дозата му се коригира, започнете отново приема на церитиниб със същата доза, докато брадикардията стане асимптоматична или до поява на сърдечна честота 60 удара в минута или повече.Ако не се идентифицира съпътстващ лекарствен продукт, който допринася за появата на брадикардия или ако приемът на допринасящите съпътстващи лекарствени продукти не се спре, или ако дозата им не се коригира, започнете отново приема на церитиниб с доза, намалена със 150 mg, докато брадикардията станеасимптоматична или до поява на сърдечна честота 60 удара в минута или повече. |
| Брадикардияa (животозастрашаващи последствия, показана е спешна интервенция) | Спрете окончателно приема на церитиниб, ако не се установи съпътстващия лекарствен продукт, който допринася за появата на брадикардия.Ако се идентифицира съпътстващия лекарствен продукт, който допринася за появата на брадикардия и приемът му се спре или ако дозата му се коригира, започнете отново приема на церитиниб в доза, намалена със 150 mg, докато брадикардията стане асимптоматична или допоява на сърдечна честота от 60 удара в минута или повече, при често мониториранеб. |
| Персистираща хипергликемия, по-висока от 250 mg/dl въпреки оптималната терапия за понижаване на кръвната захар. | Спрете приема на церитиниб, докато не бъде постигнат адекватен контрол върху хипергликемията, след това започнете отново приема на церитиниб, като намалите дозата със 150 mg.Ако не може да бъде постигнат адекватен контрол върху нивата на кръвната захар при оптимални медицински грижи, спрете изцялоприема на церитиниб. |
| Повишена липаза или амилаза от степен ≥3 | Спрете приема на церитиниб, докато стойностите на липазата или амилазата спаднат до степен ≤1, след това подновете лечението, като намалитедозата със 150 mg. |
| a Сърдечна честота по-малко от 60 удара в минутаб Спрете окончателно в случай на повторна поява | |
Силни CYP3A инхибитори
Съпътстващата употреба на силни CYP3A инхибитори трябва да бъде избягвана (вж. точка 4.5). Ако съпътстваща употреба на силен CYP3A инхибитор е неизбежна, дозата на церитиниб трябва да бъде намалена с приблизително една трета (дозата не е клинично потвърдена), като я
закръглите до най-близката доза, кратна на 150 mg. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследени по отношение на безопасността.
Ако е необходимо продължително лечение със силен CYP3A инхибитор и пациентът понася добре намалената доза, дозата може да бъде повишена отново при внимателно проследяване по отношение на безопасността, за да се избегне потенциално недостатъчно лечение.
След преустановяване на приема на силния CYP3A инхибитор, възобновете лечението с дозата, която е била приемана преди започване на приема на силния CYP3A инхибитор.
CYP3A субстрати
Когато церитиниб се прилага едновременно с други лекарствени продукти, трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на другия продукт за препоръки относно едновременното приложение с CYP3A4 инхибитори.
Едновременното приложение на церитиниб със субстрати, които се метаболизират предимно чрез CYP3A, или със субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (напр. алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, алфентанил и сиролимус) трябва да се избягва и ако е възможно да се използват алтернативни лекарствени продукти, които са по-малко чувствителни към инхибирането на CYP3A4. Ако не може да се избегне, трябва да се обмисли намаляване на дозата на едновременно приложените лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Конкретно фармакокинетично проучване при пациенти с бъбречно увреждане не е провеждано. Независимо от това, въз основа на наличните данни, елиминирането на церитиниб чрез бъбреците е пренебрежимо. Поради тази причина, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациентите с тежко бъбречно увреждане, тъй като липсва опит с церитиниб в тази популация (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Въз основа на наличните данни церитиниб се елиминира предимно чрез черния дроб. Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и дозата трябва да се намали с приблизително една трета, като се закръгли до най-близката доза, кратна на 150 mg (вж. точки 4.4 и 5.2). Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека или умерена степен на чернодробно увреждане.
Старческа възраст (≥65 години)
Ограничените данни относно безопасността и ефикасността на церитиниб при пациенти на възраст 65 години и повече не предполагат, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Липсват данни при пациенти на възраст над 85 години.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на церитиниб при деца и юноши на възраст до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Церитиниб е за перорално приложение. Капсулите трябва да се приемат перорално веднъж дневно с храна, по едно и също време всеки ден. Важно е церитиниб да се приема с храна, за да може да се постигне нужната експозиция. Храната може да бъде различна - от лека до пълно
основно хранене (вж. точка 5.2). Капсулите трябва да се гълтат цели с вода и не трябва да се дъвчат или чупят.
За пациенти, при които се развие съпътстващо заболяване и не могат да приемат церитиниб с храна, моля обърнете се към точка 4.5.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хепатотоксичност
В клиничните изпитвания случаи на хепатотоксичност възникват при 1,1% от пациентите, приемащи церитиниб. Повишение на ALT степен 3 или 4 е наблюдавано при 25% от пациентите. Болшинството от случаите са имали обратно развитие при прекъсване на приема и/или намаляване на дозата. При няколко случая е било необходимо спиране на лечението.
Пациентите трябва да бъдат проследени с помощта на лабораторни тестове за оценка на чернодробната функция (включително ALT, AST и общ билирубин) преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първите три месеца от лечението и ежемесечно след това. При пациентите, които имат повишаване на трансаминазите, е необходимо по-често проследяване на чернодробните трансаминази и общия билирубин, съгласно клиничните показания (вж. точки 4.2 и 4.8). Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и дозата им трябва да се коригира (вж. точка 4.2).
Ограниченият опит при такива пациенти показва влошаване на подлежащото състояние (чернодробна енцефалопатия) при 2 от 10 пациенти, с експозиция на единични дози церитиниб 750 mg, приети на гладно (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). Възможно е други фактори, които не са свързани с проучваното лечение, да са оказали влияние върху наблюдаваните случаи на чернодробна енцефалопатия, независимо от това връзката между проучваното лечение и събитията не може напълно да бъде изключена. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Интерстициална белодробна болест/пневмонит
В хода на клиничните изпитвания са наблюдавани случаи на тежки, животозастрашаващи или летални ИББ/пневмонит при пациенти, лекувани с церитиниб. При повечето от тези тежки/животозастрашаващи случаи е наблюдавано подобрение или оздравяване при прекъсване на лечението.
Пациентите трябва да бъдат проследени за поява на белодробни симптоми, предполагащи наличие на ИББ/пневмонит. Трябва да се изключат други възможни причини за ИББ/пневмонит, а при пациентите с доказани, свързани с лечението ИББ/пневмонит от всяка степен, употребата на церитиниб трябва да бъде окончателно преустановена (вж. точки 4.2 и 4.8).
Удължаване на QT интервала
В хода на клиничните изпитвания, при пациенти, лекувани с церитиниб, е наблюдавано удължаване на QTc интервала (вж. точки 4.8 и 5.2), което може да доведе до повишен риск от възникване на камерни тахиаритмии (напр. torsade de pointes) или внезапна смърт.
Употребата на церитиниб при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал трябва да се избягва. Ползите и потенциалните рискове от лечението с церитиниб трябва да се обмислят преди започването на терапия при пациенти със съществуваща брадикардия (сърдечна честота
под 60 удара в минута), пациенти с анамнеза или предиспозиция за удължаване на QTc интервала, пациенти, приемащи антиаритмични средства или други лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, и пациенти със значимо предшестващо сърдечно заболяване и/или нарушения на електролитния баланс. Препоръчва се периодично проследяване чрез ЕКГ и периодично проследяване на електролитите (напр. калий) при тези пациенти. В случай на повръщане, диария, дехидратация или нарушена бъбречна функция, електролитите трябва да се коригират съгласно клиничните показания. Церитиниб трябва да се спре окончателно при пациенти, които имат QTc >500 msec или промяна >60 msec спрямо изходната стойност и torsade de pointes или полиморфна камерна тахикардия или признаци/симптоми на сериозна аритмия. Церитиниб трябва да се спре при пациентите, които имат QTc >500 msec при поне две отделни ЕКГ, докато не се възстанови обратно до изходната стойност или до QTc ≤480 msec, след което да се започне отново с доза, намалена със 150 mg (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
Брадикардия
Наблюдавани са асимптомни случаи на брадикардия (сърдечна честота под 60 удара в минута) при 21 от 925 (2,3%) пациенти, лекувани с церитиниб в хода на клиничните изпитвания.
Употребата на церитиниб в комбинация с други средства, за които се знае, че предизвикват брадикардия (напр. бета блокери, недихидропиридинови калциеви антагонисти, клонидин и дигоксин), трябва да се избягва, доколкото е възможно. Сърдечната честота и артериалното налягане трябва да се проследяват редовно. В случай на симптоматична брадикардия, която не е животозастрашаваща, приемът на церитиниб трябва да се спре, докато брадикардията стане асимптоматична или до сърдечна честота 60 удара в минута и повече, трябва да се оцени приемът на съпътстващи лекарствени продукти и дозата на церитиниб да се коригира, ако е необходимо. В случай на животозастрашаваща брадикардия приемът на церитиниб трябва да се спре незабавно, ако не се установи допринасящ съпътстващ продукт, ако обаче има връзка със съпътстващ лекарствен продукт, за който се знае, че причинява брадикардия или хипотония, приемът на церитиниб трябва да се спре, докато брадикардията стане асимптоматична или до постигане на сърдечна честота 60 удара в минута или повече. Ако дозата на съпътстващия лекарствен продукт може да се коригира или приемът му да се спре, приемът на церитиниб трябва да започне отново с доза, намалена със 150 mg, докато брадикардията стане асимптоматична или до поява на сърдечна честота 60 удара в минута или повече, при често мониториране (вж. точки 4.2 и 4.8).
Стомашно-чревни нежелани реакции
Диария, гадене или повръщане настъпват при 76,9% от 108 пациенти, лекувани с церитиниб в препоръчителна доза 450 mg, приети с храна, в проучване за оптимизиране на дозата и са предимно събития степен 1 (52,8%) и степен 2 (22,2%). Двама пациенти (1,9%) са получили по едно събитие степен 3 (съответно, диария и повръщане). При девет пациенти (8,3%) се налага временно прекъсване на лечението поради диария, гадене или повръщане. При един пациент (0,9%) се е наложило коригиране на дозата поради повръщане. В същото проучване честотата и тежестта на стомашно-чревните нежелани лекарствени реакции са били по-високи при пациентите, лекувани с церитиниб 750 mg на гладно (диария 80,0%, гадене 60,0%, повръщане 65,5%; 17,3% съобщават за събитие от степен 3) в сравнение с 450 mg с храна (диария 59,3%, гадене 42,6%, повръщане 38,0%; 1,9% съобщават за събитие степен 3).
В рамото с 450 mg, приети с храна, както и в рамото със 750 mg, приети на гладно в това проучване за оптимизиране на дозата, при нито един пациент не се налага спиране на приема на церитиниб поради диария, гадене или повръщане (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат проследени и да получат стандартни грижи, включително прием на антидиарични средства, антиеметици или вливане на течности, според клиничните показания. Приемът на лекарството трябва да се спре и дозата да се намали, ако е необходимо (вж.
точки 4.2 и 4.8). Ако се появи повръщане по време на лечението, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а трябва да приеме следващата доза съгласно предписанието.
Хипергликемия
Случаи на хипергликемия (всички степени) са съобщени при по-малко от 10% от пациентите, лекувани с церитиниб в клиничните изпитвания; хипергликемия степен 3-4 е съобщена при 5,4% от пациентите. Рискът от хипергликемия е по-висок при пациентите със захарен диабет и/или съпътстващо приложение на кортикостероиди.
При пациентите трябва да бъде проследено нивото на кръвната захар на гладно преди започване на лечението с церитиниб и периодично след това, според клиничните показания. Трябва да се започне прием на антихипергликемични лекарствени продукти или да се оптимизира дозата им, според клиничните показания (вж. точки 4.2 и 4.8).
Повишаване на липазата и/или амилазата
В клиничните изпитвания се наблюдава повишаване на липазата и/или амилазата при пациенти, лекувани с церитиниб. Пациентите трябва да се проследяват за наличие на повишени стойности на липазата и амилазата преди започване на лечението с церитиниб и периодично след това, според клиничните показания (вж. точки 4.2 и 4.8). Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, лекувани с церитиниб (вж. точка 4.8).
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Средства, които могат да повишат плазмената концентрация на церитиниб
Силни CYP3A инхибитори
При здрави индивиди едновременното прилагане на единична доза церитиниб 450 mg, приети на гладно с кетоконазол (200 mg два пъти дневно, в продължение на 14 дни), силен CYP3A/P-gp инхибитор, води до повишаване 2,9 пъти и 1,2 пъти съответно на AUCinf и Cmax, на церитиниб, сравнено със самостоятелното приложение на церитиниб. Посредством симулация е прогнозирано, че AUC в стационарно състояние на церитиниб при намалени дози след едновременно прилагане с кетоконазол 200 mg два пъти дневно в продължение на 14 дни е подобна на AUC в стационарно състояние на церитиниб, приложен самостоятелно.
Съпътстващата употреба на силни CYP3A инхибитори трябва да се избягва по време на лечението с церитиниб. Ако съпътстваща употреба със силни CYP3A инхибитори е неизбежна (към тази група спадат, но не само, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон), дозата церитиниб трябва да бъде намалена с приблизително една трета, като я закръглите до най-близката доза, кратна на
150 mg. След преустановяване на приема на силния CYP3A инхибитор, лечението с церитиниб трябва да се възобнови в дозата, която е била приемана преди започване на приема на силния CYP3A4 инхибитор.
P-gp инхибитори
Въз основа на in vitro данни церитиниб е субстрат на ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp). Ако церитиниб се прилага с лекарствени продукти, които инхибират P-gp, е възможно повишаване на концентрацията на церитиниб. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение с P-gp инхибитори и трябва да се следи за поява на НЛР.
Средства, които могат да понижат плазмената концентрация на церитиниб
Силни CYP3A и P-gp индуктори
При здрави доброволци, едновременното прилагане на единична доза церитиниб 750 mg, приети на гладно с рифампицин (600 mg дневно в продължение на 14 дни), силен CYP3A/P-gp индуктор, води до понижаване със 70% и 44% съответно на AUCinf и Cmax на церитиниб, сравнено със самостоятелното приложение на церитиниб. Едновременното прилагане на церитиниб със силни CYP3A/P-gp индуктори, понижава плазмената концентрация на церитиниб. Едновременното приложение със силни CYP3A индуктори трябва да се избягва; към тази група спадат, но не само, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum). Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение с P-gp индуктори.
Средства, повлияващи стомашното pH
Церитиниб демонстрира pH-зависима разтворимост и става слабо разтворим при повишаване на pH in vitro. Средства, намаляващи стомашната секреция (напр. инхибитори на протонната помпа, H2-рецепторни антагонисти, антиациди), могат да повлияят разтворимостта на церитиниб и да намалят неговата бионаличност. Едновременното приложение на единична доза церитиниб 750 mg, приети на гладно, с инхибитор на протонната помпа (езомепразол) 40 mg дневно в продължение на 6 дни при здрави участници понижава AUC на церитиниб със 76% и Cmax със 79%. Проучването за лекарствени взаимодействия има за цел да се наблюдава влиянието на инхибиторите на протонната помпа при най-лошия сценарий, но при клинична употреба влиянието на инхибиторите на протонната помпа върху експозицията на церитиниб е по-слабо изразено. Конкретно проучване, което да оценява ефекта на намаляващите стомашната секреция средства върху бионаличността на церитиниб в стационарно състояние не е провеждано. Необходимо е повишено внимание при съпътстваща употреба на инхибитори на протонната помпа, тъй като експозицията на церитиниб може да бъде намалена. Липсват данни относно съпътстващата употреба на H2 блокери или антиациди. Независимо от това, рискът от клинично значимо намаляване на бионаличността на церитиниб при съпътстваща употреба на H2 блокери е възможно да бъде понижен, ако те се приложат 10 часа преди или 2 часа след приема на церитиниб, а на антиациди, ако те се приложат 2 часа преди или 2 часа след приема на церитиниб.
Средства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повлияни от церитиниб
CYP3A и CYP2C9 субстрати
Въз основа на in vitro данни церитиниб конкурентно инхибира метаболизма на CYP3A субстрата мидазолам и CYP2C9 субстрата диклофенак. Наблюдава се също така зависимо от времето инхибиране на CYP3A.
Церитиниб е класифициран in vivo като силен CYP3A4 инхибитор и има потенциал да взаимодейства с лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A, което може да доведе до повишаване на серумната концентрация на другия продукт. Едновременното приложение на единична доза мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A) след 3-седмично приложение на церитиниб (750 mg дневно на гладно) повишава AUCinf на мидазолам (90% CI) 5,4 пъти (4,6; 6,3) спрямо мидазолам, приложен самостоятелно. Едновременното приложение на церитиниб със субстрати, които се метаболизират предимно чрез CYP3A, или с CYP3A субстрати, за които се знае, че имат тесен терапевтичен индекс (напр. алфузозин, амиодарон, цизарпид, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, алфентанил и сиролимус) трябва да се избягва и ако е възможно да се използват алтернативни лекарствени продукти, които са по-малко чувствителни на инхибирането на CYP3A4. Ако не може да се избегне, трябва да се обмисли понижение на дозата на едновременно прилаганите CYP3A субстрати с тесен терапевтичен индекс.
Церитиниб е класифициран in vivo като слаб CYP2C9 инхибитор. Едновременното приложение на единична доза варфарин (субстрат на CYP2C9) след 3-седмично приложение на церитиниб
(750 mg дневно на гладно) повишава AUCinf на S-варфарина (90% CI) с 54% (36%, 75%) спрямо варфарин, приложен самостоятелно. Едновременното приложение на церитиниб със субстрати, които се метаболизират предимно чрез CYP2C9, или с CYP2C9 субстрати, за които се знае, че имат тесен терапевтичен индекс (напр. фенитоин и варфарин), трябва да се избягва. Ако не може да се избегне, трябва да се обмисли понижение на дозата на едновременно приложените лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2C9 с тесен терапевтичен индекс. Трябва да се увеличи честотата на проследяване на международното нормализирано съотношение (INR), ако не може да се избегне едновременното приложение с варфарин.
CYP2A6 и CYP2E1 субстрати
Въз основа на in vitro данни церитиниб инхибира също CYP2A6 и CYP2E1 при клинично значими концентрации. Следователно церитиниб може да има потенциал да повиши плазмените концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез тези ензими. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение с CYP2A6 и CYP2E1 субстрати и трябва да се следи внимателно за поява на НЛР.
Рискът от индукция на други PXR-регулирани ензими извън CYP3A4 не може да се изключи напълно. Ефективността на едновременно прилагани перорални контрацептиви може да бъде намалена.
Средства, които са субстрати на транспортери
Въз основа на in vitro данни церитиниб не инхибира апикалния ефлуксен транспортер MRP2, чернодробните ъптейк транспортери OATP1B1 или OATP1B3, бъбречните ъптейк транспортери на органични аниони OAT1 и OAT3, или ъптейк транспортерите на органични катиони OCT1 или OCT2 при клинично значими концентрации. Следователно е малко вероятно да възникнат клинично значими взаимодействия от типа лекарство-лекарство в резултат на медиирано от церитиниб инхибиране на субстратите за тези транспортери. Въз основа на in vitro данни се очаква церитиниб да инхибира интестиналните P-gp и BCRP при клинично значими концентрации. Поради тази причина е възможно церитиниб да повиши плазмената концентрации на едновременно приложени лекарствени продукти, които се транспортират от тези протеини. Необходимо е повишено внимание при едновременно прилагане на субстрати на BCRP (напр. розувастатин, топотекан, сулфасалазин) и субстрати на P-gp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) и внимателно проследяване за поява на НЛР.
Фармакодинамични взаимодействия
В клиничните изпитвания е наблюдавано удължаване на QT интервала при церитиниб. Следователно, церитиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или могат да получат удължаване на QT интервала, включително пациентите, приемащи антиаритмични лекарствени продукти като антиаритмични средства клас I (напр. хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или други лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване на QT интервала като домперидон, дроперидол, хлорохин, халофантрин, кларитромицин, халоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Необходимо е проследяване на QT интервала в случай на комбиниране на подобни лекарствени продукти (вж. точки 4.2 и 4.4).
Взаимодействия с храна/напитки
Церитиниб трябва да се приема с храна. Бионаличността на церитиниб се повишава при наличие на храна.
Пациентите, които развият съпътстващо заболяване и не могат да приемат церитиниб с храна, могат да приемат церитиниб на празен стомах и да преминат към друга схема на лечение, при която не трябва да се приема храна в продължение на поне два часа преди и един час след приема на дозата. Пациентите не трябва да променят постоянно прилагането от доза на гладно
към доза след нахранване. Дозата трябва да се коригира внимателно, т.е. при пациентите, лекувани с 450 mg или 300 mg с храна, дозата трябва да се повиши съответно на 750 mg или 450 mg, приети на гладно (вж. точка 5.2), а при пациентите, лекувани със 150 mg с храна, лечението трябва да се спре. За по-нататъшното коригиране на дозата и препоръки за лечение на НЛР, моля следвайте Таблица 1 (вж. точка 4.2). Максималната разрешена доза на гладно е 750 mg (вж. точка 5.2).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да избягват да приемат грейпфрут и сок от грейпфрут, тъй като те могат да инхибират CYP3A в чревната стена и могат да повишат бионаличността на церитиниб.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват високоефективен метод на контрацепция, докато приемат церитиниб и до 3 месеца след спиране на лечението (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на церитиниб при бременни жени.
Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Церитиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с церитиниб.
Кърмене
Не е известно дали церитиниб/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи наличие на риск за новороденото/кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с церитиниб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената (вж. точка 5.3).
Фертилитет
Потенциалът на церитиниб да причинява инфертилитет при мъже и жени е неизвестен (вж. точка 5.3).
Zykadia повлиява в малка степен способността за шофиране или работа с машини. Необходимо е повишено внимание при шофиране или работа с машини по време на лечението, тъй като пациентите могат да усетят умора или зрителни нарушения.
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), описани по-долу, отразяват експозицията на церитиниб 750 mg, приети веднъж дневно на гладно, при 925 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC, в рамките на седем клинични проучвания, включително две рандомизирани, активно контролирани проучвания фаза 3 (проучвания А2301 и А2303).
Медианата на експозицията на церитиниб 750 mg, приети на гладно, е била 44,9 седмици
(интервал: 0,1 до 200,1 седмици).
НЛР с честота ≥10% при пациентите, лекувани с церитиниб 750 mg, приети на гладно, са били диария, гадене, повръщане, умора, отклонение в чернодробните лабораторни тестове, коремна болка, намален апетит, понижаване на теглото, запек, повишен креатинин в кръвта, обрив, анемия и езофагеално нарушение.
Степен 3-4 НЛР с честота ≥5% при пациентите, лекувани с церитиниб 750 mg, приети на гладно, са били отклонение в чернодробните лабораторни тестове, умора, повръщане, хипергликемия, гадене и диария.
В проучването за оптимизиране на дозата A2112 (ASCEND-8) както при лекуваните преди това, така и при нелекуваните пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC общият профил на безопасност на церитиниб при препоръчителната доза 450 mg, приети с храна (N=108) съответства на профила на безопасност на церитиниб 750 mg, приети на гладно (N=110), с изключение на намалената честота на стомашно-чревните нежелани лекарствени реакции, при достигане на сравнима експозиция в стационарно състояние (вж. точка 5.1 и раздел
„Стомашно-чревни нежелани реакции“ по-долу). Табличен списък на НЛР
Таблица 2 показва категориите по честота на НЛР, съобщени за церитиниб при пациенти, лекувани с доза 750 mg, приети на гладно, (N=925) в хода на седем клинични изпитвания. Честотата на избрани стомашно-чревни НЛР (диария, гадене и повръщане) се основава на пациентите, лекувани с доза 450 mg, приети веднъж дневно с храна (N=108).
НЛР са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. В рамките на всеки системо-органен клас НЛР са подредени по честота, като най-честите са първи. В допълнение, за всяка НЛР е представена и съответната категория по честота, като е използвана следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, НЛР са представени в низходящ ред на сериозност.
Таблица 2 НЛР при пациенти, лекувани с церитиниб
| Системо-органен клас | ЦеритинибN=925% | Категория по честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Анемия | 15,2 | Много чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Намален апетит | 39,5 | Много чести |
| Хипергликемия | 9,4 | Чести |
| Хипофосфатемия | 5,3 | Чести |
| Нарушения на очите | ||
| Зрително нарушениеa | 7,0 | Чести |
| Сърдечни нарушения | ||
| Перикардитб | 5,8 | Чести |
| Брадикардияв | 2,3 | Чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Пневмонит г | 2,1 | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диарияд | 59,3 | Много чести |
| Гаденед | 42,6 | Много чести |
| Повръщанед | 38,0 | Много чести |
| Коремна болкае | 46,1 | Много чести |
| Запек | 24,0 | Много чести |
| Езофагеално нарушениеж | 14,1 | Много чести |
| Панкреатит | 0,5 | Нечести |
| Хепатобилиарни нарушения | ||
| Отклонение в чернодробните функционални показателиз | 2,2 | Чести |
| Хепатотоксичности | 1,1 | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Обривй | 19,6 | Много чести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||
| Бъбречна недостатъчностк | 1,8 | Чести |
| Бъбречно уврежданел | 1,0 | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Уморам | 48,4 | Много чести |
| Изследвания | ||
| Отклонения в чернодробните лабораторни показателин | 60,5 | Много чести |
| Понижаване на теглото | 27,6 | Много чести |
| Повишен креатинин в кръвта | 22,1 | Много чести |
| Удължен QT интервал на електрокардиограма | 9,7 | Чести |
| Повишаване на липазата | 4,8 | Чести |
| Повишаване на амилазата | 7,0 | Чести |
| Включва случаи, съобщени в рамките на клъстерните термини:a Зрително нарушение (зрително увреждане, замъглено зрение, фотопсия, мътнини в стъкловидното тяло, намалена зрителна острота, акомодационно нарушение, пресбиопия)б Перикардит (перикарден излив, перикардит)в Брадикардия (брадикардия, синусова брадикардия)г Пневмонит (интерстициална белодробна болест, пневмонит)д Честотата на тези избрани стомашно-чревни НЛР (диария, гадене и повръщане) се основава на пациентите, лекувани с препоръчителната доза церитиниб 450 mg, приети с храна, (N=108) в хода на проучване A2112 (ASCEND-8) (вж. раздел „Стомашно-чревни нежелани реакции“ по-долу)е Коремна болка (коремна болка, болка в горната част на корема, стомашен дискомфорт, епигастрален дискомфорт)ж Езофагеално нарушение (диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест, дисфагия)з Отклонение в чернодробните функционални показатели (нарушена чернодробна функция, хипербилирубинемия)и Хепатотоксичност (лекарствено индуцирано чернодробно увреждане, холестатичен хепатит, хепатоцелуларно увреждане, хепатотоксичност)й Обрив (обрив, акнеиформен дерматит, макулопапулозен обрив)к Бъбречна недостатъчност (остро бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност)л Бъбречно увреждане (азотемия, бъбречно увреждане)м Умора (умора, астения)н Отклонение в чернодробните лабораторни показатели (повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама глутамилтрансфераза, повишен билирубин в кръвта, повишени трансаминази, повишени чернодробни ензими, отклонение в чернодробните функционални показатели, повишени чернодробни функционални показатели,повишена алкална фосфатаза в кръвта) | ||
Старческа възраст (≥65 години)
В седем клинични проучвания 168 от 925 пациенти (18,2%), лекувани с церитиниб, са били на възраст 65 или повече години. Профилът на безопасност при пациентите на възраст 65 или повече години е подобен на този при пациентите на възраст под 65 години (вж. точка 4.2).
Липсват данни относно безопасността при пациенти на възраст над 85 години. Хепатотоксичност
Едновременно повишаване на ALАT или ASAT над 3 × ГГН и общия билирубин над 2 × ГГН без повишаване на алкалната фосфатаза се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите в клиничните проучвания с церитиниб. Повишение на ALАT степен 3 или 4 се наблюдава при 25% от пациентите, получаващи церитиниб. Събитията, свързани с хепатотоксичност, се овладяват чрез прекъсване на приема или намаляване на дозата при 40,6% от пациентите. По време на клиничните изпитвания с церитиниб при 1% от пациентите е било необходимо окончателно спиране на лечението (вж. точки 4.2 и 4.4).
Лабораторни тестове за оценка на чернодробната функция, включително ALАT, ASАT и общ билирубин трябва да бъдат проведени преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първите три месеца от лечението и ежемесечно след това, като е необходимо по-често изследване при повишаване степен 2, 3 или 4. Необходимо е пациентите да бъдат проследявани за отклонения в чернодробните функционални показатели и лекувани съгласно препоръките в точки 4.2 и 4.4.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Гадене, диария и повръщане са сред най-често съобщаваните стомашно-чревни събития. В проучването за оптимизиране на дозата A2112 (ASCEND-8) както при лекуваните, така и при нелекуваните преди това пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC, които са били на препоръчителната доза церитиниб 450 mg, приети с храна, (N=108) нежеланите събития диария, гадене и повръщане са предимно степен 1 (52,8%) и степен 2 (22,2%). За събития на диария и повръщане степен 3 се съобщава при двама различни пациенти (1,9%).
Стомашно-чревните събития са били овладявани предимно чрез едновременно прилагане на други лекарствени продукти включително антиеметици/антидиарийни лекарствени продукти. При девет пациенти (8,3%) се е наложило временно прекъсване на лечението поради диария, гадене или повръщане. При един пациент (0,9%) се е наложило коригиране на дозата. В рамото с 450 mg, приети с храна, както и в рамото със 750 mg, приети на гладно, при нито един пациент не се налага прекратяване на лечението поради диария, гадене или повръщане. В същото проучване честотата и тежестта на стомашно-чревните нежелани лекарствени реакции са по-ниски при пациентите, лекувани с церитиниб 450 mg, приети с храна (диария 59,3%, гадене 42,6%, повръщане 38,0%; 1,9% съобщават събитие степен 3) в сравнение със 750 mg,
приети на гладно (диария 80,0%, гадене 60,0%, повръщане 65,5%; 17,3% съобщават събитие степен 3). Пациентите трябва да бъдат лекувани съгласно препоръките в точки 4.2 и 4.4.
Удължаване на QT интервала
Наблюдавано е удължаване на QTc интервала при пациентите, лекувани с церитиниб. В седемте клинични изпитвания при 9,7% от пациентите, лекувани с церитиниб, са наблюдавани събития, свързани с удължаване на QT интервала (от всякаква степен), включително събития степен 3 или 4 при 2,1% от пациентите. Тези събития са наложили намаляване на дозата или прекъсване на приема при 2,1% от пациентите и са довели до спиране на лечението при 0,2% от пациентите.
Лечението с церитиниб не се препоръчва при пациенти, които имат синдром на вроден удължен QT интервал или които приемат лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc интервала (вж. точки 4.4 и 4.5). Необходимо е особено повишено внимание при прилагане на
церитиниб при пациенти с повишен риск от развитие на torsade de pointes в хода на лечението с удължаващи QTc интервала лекарствени продукти.
Пациентите трябва да бъдат проследявани за поява на удължен QT интервал и лекувани съгласно препоръките в точки 4.2 и 4.4.
Брадикардия
В седемте клинични проучвания събития, свързани с брадикардия и/или синусова брадикардия (сърдечна честота под 60 удара в минута) (всичките степен 1), се съобщават при 2,3% от пациентите. Тези събития са изисквали намаляване на дозата или прекъсване на лечението при 0,2% от пациентите. Никое от тези събития не е довело до спиране на лечението с церитиниб. Едновременното приложение на лекарствени продукти, свързани с брадикардия, трябва внимателно да се оцени. Пациентите, които получат симптоматична брадикардия, трябва да бъдат лекувани съгласно препоръките в точки 4.2 и 4.4.
Интестинална белодробна болест/пневмонит
Наблюдавани са сериозна, животозастрашаваща или летална интестинална белодробна болест (ИББ)/пневмонит при пациенти, лекувани с церитиниб. В седемте клинични изпитвания наличие на някаква степен ИББ/пневмонит се съобщава при 2,1% от пациентите, лекувани с церитиниб, а събития степен 3 или 4 при 1,2% от пациентите. Тези събития са изисквали намаляване на дозата или прекъсване на лечението при 1,1% от пациентите и са довели до спиране на лечението при 0,9% от пациентите. Пациентите с белодробни симптоми, предполагащи ИББ/пневмонит, трябва да бъдат проследявани. Трябва да бъдат изключени други потенциални причини за развитие на ИББ/пневмонит (вж. точки 4.2 и 4.4).
Хипергликемия
Хипергликемия (всички степени) се съобщава при 9,4% от пациентите, лекувани с церитиниб, в хода на седемте клинични изпитвания; събития степен 3 или 4 се съобщават при 5,4% от пациентите. Тези събития са изисквали намаляване на дозата или прекъсване на приема при 1,4% от пациентите и са довели до спиране на лечението при 0,1% от пациентите. Рискът от развитие на хипергликемия е по-висок при пациентите със захарен диабет/или едновременно приложение на кортикостероиди. Необходимо е проследяване на нивото на кръвната захар на гладно преди започване на лечението с церитиниб и периодично след това съгласно клиничните показания. При необходимост трябва да се приложат антихипергликемични лекарствени продукти или да се оптимизира лечението с такива (вж. точки 4.2 и 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Zykadia 150 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на анапластичeн лимфом киназа (ALK), ATC код: L01ED02.
Механизъм на действие
Церитиниб е перорален, високоселективен и мощен инхибитор на ALK. Церитиниб инхибира автофосфорилирането на ALK, ALK-медиираното фосфорилиране на низходящите сигнални протеини и пролиферацията на ALK-зависимите ракови клетки както in vitro, така и in vivo.
Транслокацията на ALK определя експресията на получения фузионен протеин, а впоследствие аберантното ALK сигнализиране в NSCLC. В повечето случаи на NSCLC, EML4 е транслокационен партньор на ALK; това води до образуването на EML4-ALK фузионен протеин, който съдържа протеин-киназния домен от ALK, съединен с N-терминалната част на EML4. Церитиниб показва, че е ефективен срещу активността на EML4-ALK в NSCLC клетъчни линии (H2228), което води до потискане на клетъчната пролиферация in vitro и туморна регресия в H2228-получени ксенографтове при мишки и плъхове.
Клинична ефикасност и безопасност
Нелекуван по-рано ALK-позитивен авансирал NSCLC – рандомизирано проучване фаза 3 A2301 (ASCEND-4)
Ефикасността и безопасността на церитиниб при лечение на пациенти с авансирал ALK-позитивен NSCLC, при които по-рано не е прилагана системна противоракова терапия (включително ALK инхибитор) с изключение на неоадювантна или адювантна терапия, са демонстрирани в глобално, многоцентрово, рандомизирано, открито проучване фаза 3 A2301.
Общо 376 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 (стратифицирани по функционално състояние по СЗО преди адювантната/неоадювантната химиотерапия и наличието/липсата на мозъчни метастази при скрининга) да приемат или церитиниб (750 mg дневно на гладно), или химиотерапия (по избор на изследователя – пеметрексед [500 mg/m2] плюс цисплатин
[75 mg/m2] или карбоплатин [AUC 5-6], приложени всеки 21 дни). Пациентите, които са завършили 4 цикъла химиотерапия (индукция) без прогресия на заболяването, впоследствие получават пеметрексед (500 mg/m2) като единствено средство за поддържаща терапия на всеки 21 дни. Сто осемдесет и девет (189) пациенти са рандомизирани на церитиниб и сто осемдесет и седем (187) са рандомизирани на химиотерапия.
Медианата на възрастта е 54 години (интервал: 22 до 81 години); 78,5% от пациентите са по-млади от 65 години. Общо 57,4% от пациентите са жени. 53,7% от популацията в проучването са от европеидната раса, 42,0% азиатци, 1,6% чернокожи и 2,6% от друга раса. Мнозинството от пациентите са с аденокарцином (96,5%) и или никога не са пушили, или са бивши пушачи (92,0%). Функционалното състояние според Източната онкологична група за сътрудничество (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) е 0/1/2 при 37,0%/56,4%/6,4% от пациентите и 32,2% имат мозъчни метастази на изходно ниво. 59,5% от пациентите с мозъчни метастази на изходно ниво не са провеждали преди това лъчетерапия на мозъка. Пациентите със симптоматични метастази в ЦНС (централна нервна система), които са неврологично нестабилни или са се нуждаели от повишаващи се дози стероиди в рамките на 2 седмици преди скринирането, за преодоляване на симптомите от страна на ЦНС са изключени от проучването.
На пациентите е позволено да продължат назначеното им в рамките на проучването лечение след първоначална прогресия, при наличие на трайна клинична полза по преценка на изследователя. Пациентите, рандомизирани в рамото на химиотерапия, могат да преминат на церитиниб при дефинирана според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) прогресия на заболяването, потвърдена
от заслепена независима комисия (ЗНК). Сто и пет (105) пациенти от 145-те пациенти (72,4%), които са преустановили лечение в рамото на химиотерапия, са получили впоследствие ALK инхибитор като първа линия антинеопластична терапия. От тези пациенти 81 са получили церитиниб.
Медианата на продължителността на проследяване е 19,7 месеца (от рандомизацията до датата на заключване на данните) при първичния анализ.
Проучването постига първичната си цел, показвайки статистически значимо подобрение в преживяемостта без прогресия (ПБП), според ЗНК (вж. Таблица 3 и Фигура 1). Благоприятното повлияване на ПБП от церитиниб е в съответствие с оценката на изследователя и се наблюдава в различните подгрупи, обособени в зависимост от възрастта, пола, расата, тютюнопушенето, функционалното състояние по ECOG и тежестта на заболяването.
По времето на първичния анализ, данните за общата преживяемост (ОП) не са били готови с наличните 107 смъртни случая, представляващи приблизително 42,3% от необходимите събития за окончателен анализ на ОП.
Данните за ефикасността от Проучване A2301 са обобщени в Таблица 3, а кривите на Kaplan-Meier за ПБП и ОП са представени съответно на Фигура 1 и Фигура 2.
Таблица 3 ASCEND-4 (Проучване A2301) – Резултати за ефикасност при пациенти с нелекуван по-рано ALK-позитивен авансирал NSCLC (първичен анализ)
| Церитиниб | Химиотерапия | |
| (N=189) | (N=187) | |
| Преживяемост без прогресия (според | ||
| ЗНК)Брой събития, n (%) | 89 (47,1) | 113 (60,4) |
| Медиана, месециг (95% CI) | 16,6 (12,6; 27,2) | 8,1 (5,8; 11,1) |
HR (95% CI)a 0,55 (0,42; 0,73)
p-стойностб <0,001
Обща преживяемостc
| Брой събития, n (%) | 48 (25,4) | 59 (31,6) |
| Медиана, месециг (95% CI) | NE (29,3; NE) | 26,2 (22,8; NE) |
| Процент на ОП на 24-ия месецг, % (95% CI) | 70,6 (62,2; 77,5) | 58,2 (47,6; 67,5) |
| HR (95% CI)a | 0,73 (0,50; 1,08) | |
| p-стойностб | 0,056 | |
Повлияване на тумора (според ЗНК)
Обща степен на повлияване (95% CI) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7)
Продължителност на отговора (според ЗНК)
| Брой отговорили | 137 | 50 |
| Медиана, месециг (95% CI) | 23,9 (16,6; NE) | 11,1 (7,8; 16,4) |
| Процент без събития на 18-иямесецг, % (95% CI) | 59,0 (49,3; 67,4) | 30,4 (14,1; 48,6) |
HR=коефициент на риск; CI=доверителен интервал; ЗНК=заслепена независима комисия; NE= не може да бъде оценено
a Въз основа на стратифициран модел на Cox при пропорционален риск.
б Въз основа на стратифициран log-rank тест.
в Анализът на ОП не е коригиран по отношение на ефектите от преминаването от едно лекарство на друго.
г Изчислени по метода на Kaplan-Meier.
Фигура 1 ASCEND-4 (Проучване A2301) – криви на Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия според оценката на ЗНК (първичен анализ)
Коефициент на риск = 0,55 95% CI (0,42; 0,73)
Медиани на Kaplan-Meier (95% CI) (Месеци) Церитиниб 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)
Химиотерапия: 8,1 (5,8; 11,1)
Logrank p-стойност = <0,001
Времена на цензуриране
Церитиниб 750 mg (n/N = 89/189)
Химиотерапия (n/N = 113/187)
Вероятност (%) за липса на събитие
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6
8 10 12
14 16
18 20
22 24 26
28 30
32 34
Брой пациенти все още в риск
Време (месеци)
| Време (месеци) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 |
| Церитиниб 750 mg | 189 | 155 | 139 | 125 | 116 | 105 | 98 | 76 | 59 | 43 | 32 | 23 | 16 | 11 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Химиотерапия | 187 | 136 | 114 | 82 | 71 | 60 | 53 | 35 | 24 | 16 | 11 | 5 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
При окончателния анализ на ОП 113 (59,8%) пациенти са починали в рамото на церитиниб и 122 (65,2%) в рамото на химиотерапия. Медианата на ОП е 62,9 месеца (95% CI: 44,2; 77,6) и 40,7 месеца (95% CI: 28,5; 54,5) съответно за рамото на церитиниб и рамото на химиотерапия. Има статистически значимо 24% намаление на риска от смърт в рамото на церитиниб в сравнение с рамото на химиотерапия (HR 0,76; 95% CI: 0,59; 0,99; p=0,020). Процентът на преминаване е висок, като 61,5% от пациентите в рамото на химиотерапия преминават към прием на церитиниб. Освен това, пациенти и в двете рамена получават антинеопластични терапии от следваща линия, включително други ALK инхибитори, които влияят на резултата за ОП.
Фигура 2 ASCEND-4 (Проучване A2301)- графика на Kaplan-Meier на общата преживяемост според терапевтичното рамо (окончателен анализ на ОП)
Вероятност (%) за липса на събитие
Времена на цензуриране Церитиниб 750 mg (n/N = 113/189) Химиотерапия (n/N = 122/187)
Коефициент на риск = 0,76 95% CI (0,59; 0,99)
Медиани на Kaplan Meier (95% CI) (месеци)
Церитиниб 750 mg: 62,9 (44,2; 77,6)
Химиотерапия: 40,7 (28,5; 54,5) Logrank p-стойност = 0,020
Време (месеци) Церитиниб 750 mg Химиотерапия
Брой пациенти все още в риск
Време (месеци)
В Проучване A2301 44 пациенти с измерими мозъчни метастази на изходно ниво и поне една радиологична оценка на мозъка след това (22 пациенти в рамото на церитиниб и 22 пациенти в рамото на химиотерапия) са оценени по отношение на интракраниалния отговор от ЗНК от неврорадиолози съгласно модифицирани RECIST 1.1 (т.е. до 5 лезии в мозъка). Общата степен на интракраниално повлияване (OIRR) е по-висока при церитиниб (72,7%; 95% CI: 49,8; 89,3) в сравнение с рамото на химиотерапия (27,3%; 95% CI: 10,7; 50,2).
Медианата на ПБП според ЗНК използваща RECIST 1.1 е по-дълга в рамото на церитиниб в сравнение с рамото на химиотерапия и в двете подгрупи пациенти с мозъчни метастази и без мозъчни метастази. Медианата на ПБП при пациентите с мозъчни метастази е 10,7 месеца (95% CI: 8,1; 16,4) спрямо 6,7 месеца (95% CI: 4,1; 10,6) съответно в рамената на церитиниб и на химиотерапия, с HR 0,70 (95% CI: 0,44; 1,12). Медианата на ПБП при пациентите без мозъчни метастази е 26,3 месеца (95% CI: 15,4; 27,7) спрямо 8,3 месеца (95% CI: 6,0; 13,7) съответно в
рамената на церитиниб и на химиотерапия, с HR 0,48 (95% CI: 0,33; 0,69).
Лекуван по-рано ALK-позитивен авансирал NSCLC – рандомизирано проучване фаза 3 A2303 (ASCEND-5)
Ефикасността и безопасността на церитиниб при лечение на пациенти с ALK-позитивен авансирал NSCLC, при които е прилагано предшестващо лечение с кризотиниб, са демонстрирани в глобално многоцентрово, рандомизирано, открито проучване фаза 3 A2303.
Общо 231 пациенти с авансирал ALK-позитивен NSCLC, при които е прилагано предшестващо лечение с кризотиниб и химиотерапия (една или две терапевтични схеми, включително дублетна химиотерапия на базата на платина), са включени в анализа. Сто и петнадесет (115) пациенти са рандомизирани на церитиниб, а сто и шестнадесет (116) са рандомизирани на химиотерапия (или пеметрексед или доцетаксел). Седемдесет и три (73) пациенти получават доцетаксел, а 40 получават пеметрексед. В рамото на церитиниб 115 пациенти са лекувани със 750 mg, приети веднъж дневно на гладно. Медианата на възрастта е 54,0 години (интервал: 28 до 84 години); 77,1% от пациентите са по-млади от 65 години. Общо 55,8% от пациентите са жени. 64,5% от популацията в проучването е от европеидната раса, 29,4% азиатци, 0,4% чернокожи и 2,6% от друга раса. Мнозинството от пациентите са с аденокарцином (97,0%) и или никога не са пушили, или са бивши пушачи (96,1%). Функционалното състояние според ECOG е 0/1/2 съответно при 46,3%/47,6%/6,1% от пациентите и 58,0% имат мозъчни метастази на изходно ниво. Всички пациенти са лекувани преди това с кризотиниб. При всички пациенти без един е прилагана предшестваща химиотерапия (включително дублетна химиотерапия на базата на платина) за авансирало заболяване; при 11,3% от пациентите в рамото на церитиниб и 12,1% от пациентите в рамото на химиотерапия са провеждани два предшестващи курса химиотерапия за авансирало заболяване.
На пациентите е позволено да продължат назначеното им в рамките на проучването лечение след първоначална прогресия, при наличие на трайна клинична полза по преценка на изследователя. Пациентите, рандомизирани в рамото на химиотерапия, могат да преминат на церитиниб при дефинирана според RECIST прогресия на заболяването, потвърдена от ЗНК.
Медианата на продължителността на проследяване е 16,5 месеца (от рандомизацията до датата на заключване на данните) при първичния анализ.
Проучването постига първичната си цел, показвайки статистически значимо подобрение в ПБП според ЗНК и очаквано 51% понижаване на риска в рамото на церитиниб в сравнение с рамото на химиотерапия (вж. Таблица 4 и Фигура 3). Благоприятното повлияване на ПБП от церитиниб се наблюдава в различните подгрупи, обособени в зависимост от възрастта, пола, расата, тютюнопушенето, функционално състояние по ECOG и наличието на мозъчни метастази или предшестващ отговор към кризотиниб. Ползите по отношение на ПБП са допълнително подкрепени от оценката на локалния изследовател и анализа на общата степен на повлияване (ORR) и степента на контрол на заболяването (DCR).
При първичния анализ данните за общата преживяемост (ОП) са незрели с 48 (41,7%) събития в рамото на церитиниб и 50 (43,1%) събития в рамото на химиотерапия, съответстващи приблизително на 50% от необходимите събития за окончателен анализ на ОП. В допълнение 81 пациенти (69,8%) в рамото на химиотерапия получават впоследствие церитиниб като първа антинеопластична терапия след преустановяване на лечението в проучването.
Данните за ефикасност от Проучване A2303 са обобщени в Таблица 4, а кривите на Kaplan-Meier за ПБП и ОП са представени съответно на Фигура 3 и 4.
Таблица 4 ASCEND-5 (Проучване A2303) – Резултати за ефикасност при пациенти с лекуван по-рано ALK-позитивен метастатичен/авансирал NSCLC (първичен анализ)
| Церитиниб(N=115) | Химиотерапия(N=116) | |
| Продължителност на проследяването | 16,5 | |
| Медиана (месеци) (min – max) | (2,8 – 30,9) | |
| Преживяемост без прогресия (според | ||
| ЗНК)Брой събития, n (%) | 83 (72,2%) | 89 (76,7%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 5,4 (4,1; 6,9) | 1,6 (1,4; 2,8) |
HR (95% CI)a 0,49 (0,36; 0,67)
p-стойностб <0,001
Обща преживяемоств
| Брой събития, n (%) | 48 (41,7%) | 50 (43,1%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 18,1 (13,4; 23,9) | 20,1 (11,9; 25,1) |
| HR (95% CI)a | 1,00 (0,67; 1,49) | |
| p-стойностб | 0,496 | |
Повлияване на тумора (според ЗНК)
Обективно повлияване (95% CI) 39,1% (30,2; 48,7) 6,9% (3,0; 13,1)
Продължителност на отговора
| Брой повлияли се | 45 | 8 |
| Медиана, месециг (95% CI) | 6,9 (5,4; 8,9) | 8,3 (3,5; NE) |
| Изчислена вероятност за липса на | 31,5% (16,7%; | 45,7% (6,9%; 79,5%) |
| събитие на 9-ия месецг (95% CI) | 47,3%) |
HR=коефициент на риск; CI=доверителен интервал; ЗНК=Заслепена независима комисия; NE= не може да бъде оценено
a Въз основа на стратифициран модел на Cox при пропорционален риск.
б Въз основа на стратифициран log-rank тест.
в Анализът на ОП не е коригиран по отношение на ефектите от преминаването от едното лекарство на другото.
г Изчислени по метода на Kaplan-Meier.
Фигура 3 ASCEND-5 (Проучване A2303) – графика на Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия според оценката на ЗНК (първичен анализ)
Времена на цензуриране Церитиниб 750 mg (n/N = 83/115)
Химиотерапия (n/N = 89/116)
Коефициент на риск = 0,49 95% CI (0,36;0,67)
Медиани на Kaplan-Meier (95% CI) (Месеци)
Церитиниб 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)
Химиотерапия: 1,6 (1,4; 2,8) Log rank p-стойност = <0,001
100
Вероятност (%) за липса на събитие
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Време (Месеци)
Брой пациенти все още в риск
| Време (Месеци) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 |
| Церитиниб 750 mg | 115 | 87 | 68 | 40 | 31 | 18 | 12 | 9 | 4 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Химиотерапия | 116 | 45 | 26 | 12 | 9 | 6 | 2 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
При окончателния анализ на ОП с медиана на продължителността на проследяване 110 месеца 102 (88,7%) пациенти са починали в рамото на церитиниб и 88 (75,9%) в рамото на химиотерапия. Медианата на ОП е 17,7 месеца (95% CI: 14,2; 23,7) и 20,1 месеца (95% CI: 11,9; 31,2) съответно за рамото на церитиниб и рамото на химиотерапия. Няма статистически значима разлика в ОП между двете терапевтични рамена (HR 1,29; 95% CI: 0,96; 1,72; p=0,955). Наблюдава се висок процент на ранно преминаване към церитиниб, като 88 (76%) от пациентите в рамото на химиотерапия преминават на лечение с церитиниб. Освен това пациентите в двете рамена получават антинеопластични терапии от следваща линия, включително други ALK инхибитори. Като цяло преминаването от едното лекарство на другото и терапиите от следваща линия са основен смущаващ фактор, който може да е довел до отклонения при всяка възможна разлика в ОП между терапевтичните рамена.
Фигура 4 ASCEND-5 (Проучване A2303) – графика на Kaplan-Meier на общата преживяемост според терапевтичното рамо (окончателен анализ на ОП)
Вероятност (%) за липса на събитие
Времена на цензуриране Церитиниб 750 mg (n/N = 102/115) Химиотерапия (n/N = 88/116)
Коефициент на риск = 1,29 95% CI (0,96; 1.72)
Медиани на Kaplan-Meier (95% CI) (месеци) Церитиниб 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7)
Химиотерапия: 20,1 (11,9; 31,2) Log rank p-стойност= 0,955
Време (месеци) Церитиниб 750 mg Химиотерапия
Брой пациенти все още в риск
Време (месеци)
В проучване A2303 133 пациенти с мозъчни метастази на изходно ниво (66 пациенти в рамото на церитиниб и 67 пациенти в рамото на химиотерапия) са оценени по отношение на интракраниалния отговор от ЗНК от неврорадиолози съгласно модифицирани RECIST 1.1 (т.е. до 5 лезии в мозъка). OIRR при пациентите с измерими мозъчни метастази на изходно ниво и поне една радиологична оценка на мозъка след това е по-висок в рамото на церитиниб (35,3%, 95% CI: 14,2; 61.7) в сравнение с рамото на химиотерапия (5,0%, 95% CI: 0,1; 24,9). Медианата на ПБП според ЗНК използваща RECIST 1.1 е по-дълга в рамото на церитиниб в сравнение с рамото на химиотерапия и в двете подгрупи пациенти с мозъчни метастази и без мозъчни метастази. Медианата на ПБП при пациентите с мозъчни метастази е 4,4 месеца (95% CI: 3,4; 6,2) спрямо 1,5 месеца (95% CI: 1,3; 1,8) съответно в рамената на церитиниб и на химиотерапия с HR 0,54 (95% CI: 0,36; 0,80). Медианата на ПБП при пациентите без мозъчни метастази е
8,3 месеца (95% CI: 4,1; 14,0) спрямо 2,8 месеца (95% CI: 1,4; 4,1) съответно в рамената на
церитиниб и на химиотерапия, с HR 0,41 (95% CI: 0,24; 0,69).
Проучване за оптимизиране на дозата A2112 (ASCEND-8)
Ефикасността на церитиниб 450 mg, приети с храна, е оценена в многоцентрово, открито проучване за оптимизиране на дозата A2112 (ASCEND-8). Общо 147 нелекувани преди това пациенти с ALK-положителен локално авансирал или метастазирал NSCLC са рандомизирани да получават церитиниб 450 mg веднъж дневно с храна (N=73) или церитиниб 750 mg веднъж дневно на гладно (N=74). Основната вторична крайна точка е общата степен на повлияване съгласно RECIST 1.1, оценена от ЗНК.
Популационните характеристики на нелекуваните преди това пациенти с ALK-положителен локално авансирал или метастазирал NSCLC в двете рамена - на 450 mg с храна (N=73) и на 750 mg на гладно (N=74), са съответно: средна възраст 54,3 и 51,3 години, възраст под 65 (78,1% и 83,8%), жени (56,2% и 47,3%), европеидна раса (49,3% и 54,1%), азиатци (39,7% и
35,1%), непушачи или бивши пушачи (90,4% и 95,9%), WHO PS 0 или 1 (91,7% и 91,9%),
хистология на аденокарцином (98,6% и 93,2%) и метастази в мозъка (32,9% и 28,4%). Резултатите, свързани с ефикасността от ASCEND-8 са обобщени в Таблица 5 по-долу.
Таблица 5 ASCEND-8 (Проучване A2112) – Резултати за ефикасност при пациенти с нелекуван преди това ALK-положителен локално авансирал или метастазирал NSCLC според ЗНК
| Показател за ефикасност | Церитиниб 450 mg,приети с храна (N=73) | Церитиниб 750 mg,приети на гладно(N=74) |
| Обща степен на повлияване | 57 (78,1) | 56 (75,7) |
| (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)a | (66,9; 86,9) | (64,3; 84,9) |
CI: Доверителен интервал
Пълен отговор (CR), Частичен отговор (PR) потвърдени при повторно изследване не по-рано от 4 седмици след като критериите за отговор са постигнати за първи път
Обща степен на повлияване, определена въз основа на оценката на ЗНК, съгласно RECIST 1.1
aТочен биномен 95% доверителен интервал
Проучвания с едно рамо X2101 и A2201
Употребата на церитиниб за лечение на пациенти с ALK-позитивен NSCLC, лекувани преди това с ALK инхибитор, е проучена в хода на две глобални, многоцентрови, открити, фаза 1/2 проучвания с едно рамо (Проучване Х2101 и Проучване А2201).
В Проучване Х2101 общо 246 пациенти с ALK-позитивен NSCLC са лекувани с церитиниб с доза 750 mg, приети веднъж дневно на гладно: 163 са провеждали преди това лечение с ALK инхибитори, а 83 не са провеждали такова. От 163 пациенти с ALK-позитивен NSCLC, които са провели предшестващо лечение с ALK инхибитор, средната възраст е била 52 години (интервал: 24-80 години); 86,5% са били по-млади от 65 години и 54% са били жени.
Мнозинството от пациентите са били от европеидната раса (66,3%) или азиатци (28,8%). 93,3% са имали аденокарцином и 96,9% или никога не са пушили, или са бивши пушачи. Всички пациенти са били лекувани с поне една схема на лечение преди да бъдат включени в проучването, а 84,0% с две или повече схеми на лечение.
Проучване А2201 включва 140 пациенти, които са лекувани преди това с 1-3 линии цитотоксична химиотерапия, последвана от лечение с кризотиниб и са имали прогресия на заболяването на фона на лечението с кризотиниб. Медианата на възрастта е била 51 години (интервал: 29-80 години); 87,1% от пациентите са били по-млади от 65 години и 50,0% са били жени. Мнозинството от пациентите са били от европеидната раса (60,0%) или азиатци (37,9%). 92,1% са имали аденокарцином.
Основните данни за ефикасност от двете проучвания са обобщени в Таблица 6. Представени са крайните данни за общата преживяемост (ОП) от Проучване А2201. Данните за ОП от Проучване Х2101 все още не са били обработени към момента на анализа.
Таблица 6 ALK-положителен авансирал NSCLC - преглед на резултатите за ефикасност от Проучвания Х2101 и А2201
| Проучване Х2101 церитиниб 750 mgN=163 | Проучване А2201 церитиниб 750 mgN=140 | |
| Продължителност на | 10,2 | 14,1 |
| проследяването | (0,1 – 24,1) | (0,1 – 35,5) |
| Медиана (месеци) (min – max) | ||
| Обща степен на повлияване | ||
| Изследовател (95% CI) | 56,4% (48,5; 64,2) | 40,7% (32,5; 49,3) |
| ЗНК (95% CI) | 46,0% (38,2; 54,0) | 35,7% (27,8; 44,2) |
| Продължителност на отговора* | ||
| Изследовател (месеци, 95% | 8,3 (6,8; 9,7) | 10,6 (7,4; 14,7) |
| CI) | ||
| ЗНК (месеци, 95% CI) | 8,8 (6,0; 13,1) | 12,9 (9,3; 18,4) |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Изследовател (месеци, 95% | 6,9 (5,6; 8,7) | 5,8 (5,4; 7,6) |
| CI) | ||
| ЗНК (месеци, 95% CI) | 7,0 (5,7; 8,7) | 7,4 (5,6; 10,9) |
| Обща преживяемост (месеци, | 16,7 (14,8; NE) | 15,6 (13,6; 24,2) |
| 95% CI) | ||
NE = не може да бъде оценено
Проучване Х2101: Отговорите са оценени с помощта на RECIST 1.0 Проучване А2201: Отговорите са оценени с помощта на RECIST 1.1
*Включва само пациенти с потвърден пълен отговор, частичен отговор
В проучвания Х2101 и А2201 мозъчни метастази са наблюдавани съответно при 60,1% и 71,4% от пациентите. Общата честота на повлияване, продължителността на отговора и преживяемостта без прогресия (оценени от ЗНК) при пациентите с мозъчни метастази на изходно ниво са в съответствие с тези, съобщени за общата популация на тези проучвания.
Не-аденокарциномна хистология
Има ограничена информация при пациенти с ALK-позитивен NSCLC с не-аденокарциномна хистология.
Старческа възраст
Има ограничени данни за ефикасност при пациенти в старческа възраст. Липсват данни за ефикасност при пациенти на възраст над 85 години.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с церитиниб във всички подгрупи на педиатричната популация при белодробен карцином (дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Пикови плазмени нива (Cmax) на церитиниб се достигат приблизително 4 до 6 часа след еднократно перорално приложение при пациенти. Пероралната абсорбция е изчислена на ≥25% въз основа на процентното съдържание на метаболити във фецеса. Абсолютната бионаличност на церитиниб не е определена.
Системната експозиция на церитиниб се повишава при приложение с храна. Стойностите на AUCinf на церитиниб са приблизително 58% и 73% по-високи (Cmax приблизително 43% и 41% по-висока) при здрави доброволци, когато единична доза церитиниб 500 mg се прилага съответно с храна с ниско (съдържаща приблизително 330 килокалории и 9 грама мазнини) и с високо (съдържаща приблизително 1 000 килокалории и 58 грама мазнини) съдържание на мазнини в сравнение с приложение на гладно.
В проучване за оптимизиране на дозата A2112 (ASCEND-8) при пациенти, сравняващо приложението на церитиниб 450 mg или 600 mg дневно с храна (приблизително 100 до 500 килокалории и 1,5 до 15 грама мазнини) с приложението на 750 mg дневно на гладно (дозата и условията по отношение на храната са одобрени първоначално), няма клинично значима разлика в системната експозиция в стационарно състояние на церитиниб 450 mg в
рамото с приложение с храна (N=36) в сравнение с тази на 750 mg в рамото с приложение на гладно (N=31), наблюдава се само леко повишение на AUC (90% CI) с 4% (-13%, 24%) и Cmax (90% CI) с 3% (-14%, 22%) в стационарно състояние. За разлика от това, AUC (90% CI) и Cmax (90% CI) в стационарно състояние в рамото на 600 mg, приети с храна (N=30), са повишени съответно с 24% (3%, 49%) и 25% (4%, 49%), в сравнение с тези в рамото на 750 mg, приети на гладно. Максималната препоръчителна доза на церитиниб е 450 mg, приети перорално веднъж дневно с храна (вж. точка 4.2).
След еднократно перорално приложение на церитиниб при пациенти плазмената експозиция на церитиниб, представена чрез Cmax и AUClast, се повишава дозозависимо в дозовия диапазон от 50 до 750 mg, при прием на гладно. За разлика от данните за единична доза, концентрацията преди приема на дозата (Cmin) след многократно ежедневно прилагане изглежда се повишава повече от пропорционално на дозата.
Разпределение
Свързването на церитиниб с човешките плазмени протеини in vitro е приблизително 97%, независимо от концентрацията, в интервала от 50 ng/ml до 10 000 ng/ml. Церитиниб също така има леко преференциално разпределение в червените кръвни клетки, спрямо плазмата, при средно съотношение кръв-плазма 1,35 in vitro. Проучванията in vitro предполагат, че церитиниб е субстрат на P-гликопротеина (P-gp), но не и на протеина за резистентност на рак на гърдата (BCRP) или протеина за множествена резистентност 2 (MRP2). Установено е, че привидният пасивен пермеабилитет на церитиниб in vitro е нисък.
При плъхове церитиниб преминава интактната кръвно-мозъчна бариера при съотношение на експозициите мозък-кръв (AUCinf) около 15%. Липсват данни относно съотношението на експозициите мозък-кръв при хора.
Биотрансформация
In vitro проучвания показват, че CYP3A е главният ензим, който участва в метаболизма на церитиниб.
След еднократно перорално приложение на изотопно маркиран церитиниб с доза 750 mg, приети на гладно, церитиниб е основният компонент в кръвната плазма при хора. Установени са общо 11 метаболита в плазмата, с ниски нива, като приносът на всеки метаболит за AUC на
изотопа е ≤2,3%. Главните пътища на биотрансформация, установени при здрави индивиди, включват окисление, O-деалкилиране и N-формилиране. Вторичните пътища на биотрансформация, в които участват продуктите от първичната биотрансформация, включват глюкурониране и дехидрогениране. Наблюдава се също така добавяне на тиолова група към O-деалкилирания церитиниб.
Елиминиране
След прилагане на единична перорална доза церитиниб на гладно, средният геометричен привиден терминален полуживот (T½) на церитиниб в плазмата варира от 31 до 41 часа при пациенти в дозовия диапазон от 400 до 750 mg. Ежедневният перорален прием на церитиниб води до постигане на стационарно състояние за приблизително 15 дни, което след това остава стабилно, със средно геометрично кумулационно съотношение 6,2 след 3 седмици ежедневно приложение. Средният геометричен привиден клирънс (CL/F) на церитиниб е по-нисък в стационарно състояние (33,2 литра/час) след ежедневен прием на доза 750 mg, отколкото след еднократен перорален прием на доза 750 mg (88,5 литра/час), което предполага, че церитиниб демонстрира нелинейна фармакокинетика в течение на времето.
Основният път на екскреция на церитиниб и неговите метаболити е чрез фецеса. Възстановеният непроменен церитиниб във фецеса е 68% от приетата перорална доза. Само 1,3% от приетата перорална доза се възстановява в урината.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на единична доза церитиниб (750 mg приети на гладно) е оценен при пациенти с лека (Child-Pugh клас A; N = 8), умерена (Child-Pugh клас B; N = 7) или тежка (Child-Pugh клас C; N = 7) степен на чернодробно увреждане и при 8 здрави доброволци с нормална чернодробна функция. Средно геометричната стойност на AUCinf (несвързана AUCinf) на церитиниб е по-висока съответно с 18% (35%) и 2% (22%) при пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение с участниците с нормална чернодробна функция.
Средно геометричната стойност на AUCinf (несвързана AUCinf) на церитиниб се повишава с 66% (108%) при пациентите с тежка степен на чернодробно увреждане в сравнение с участниците с нормална чернодробна функция (вж. точка 4.2). Конкретно фармакокинетично проучване в стационарно състояние при пациенти с чернодробно увреждане не е провеждано.
Бъбречно увреждане
Конкретно фармакокинетично проучване при пациенти с бъбречно увреждане не е провеждано. Въз основа на наличните данни, елиминирането на церитиниб чрез бъбреците е пренебрежимо (1,3% от еднократно приетата перорална доза).
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на 345 пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr 60 до <90 ml/min), 82 пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr 30 до
<60 ml/min) и 546 пациенти с нормална бъбречна функция (≥90 ml/min), експозицията на церитиниб е подобна при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и нормална бъбречна функция, което предполага, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) не са включени в клиничните проучвания с церитиниб (вж. точка 4.2).
Ефекти на възрастта, пола и расата
Популационни фармакокинетични анализи показват, че възрастта, пола и расата нямат клинично значимо влияние върху експозицията на церитиниб.
Електрофизиология на сърцето
Потенциалът на церитиниб за удължаване на QT интервала е оценен в седем клинични проучвания на церитиниб. Събира се серия от електрокардиограми след прилагане на единична доза и в стационарно състояние, за да се оцени ефекта на церитиниб върху QT интервала при 925 пациенти, лекувани с церитиниб 750 mg, приети веднъж дневно на гладно. Категориен анализ на отклоненията в ЕКГ данните показва новопоявил се QTc интервал >500 msec при
12 пациенти (1,3%). Има 58 пациенти (6,3%) с удължаване на QTc интервала спрямо изходната стойност с >60 msec. Анализ на централната тенденция в данните за QTc интервала при средни концентрации в стационарно състояние от Проучване A2301 показва, че горната граница на
2-странния 90% CI за удължаване на QTc интервала спрямо изходната стойност е била
15,3 msec при церитиниб 750 mg, приети на гладно. Фармакокинетичен анализ предполага, че церитиниб предизвиква зависимо от концентрацията удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.4).
Фармацевтични данни - Zykadia 150 mg
Капсулно съдържимо
Целулоза, микрокристална Хидроксипропилцелулоза, частично заместена Натриев нишестен гликолат (тип А) Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Състав на капсулата
Желатин Индиготин (E132)
Титанов диоксид (E171)
Печатно мастило
Шеллак (обезцветен, без восък) 45% Железен оксид черен (E172) Пропилен гликол
Амониев хидроксид 28%
Блистери от PVC/PCTFE (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен) – алуминий, съдържащи 10 твърди капсули.
Опаковки, съдържащи 40, 90 или 150 (3 опаковки по 50) твърди капсули.
Блистери от PVC/PE/PVDC (поливинилхлорид/полиетилен/поливинилиденхлорид) – алуминий, съдържащи 10 твърди капсули.
Опаковки, съдържащи 90 или 150 (3 опаковки по 50) твърди капсули. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.