MicardisPlus 40 mg + 12.5 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - MicardisPlus 40 mg / 12.5 mg
Лечение на есенциална хипертония.
Комбинираният лекарствен продукт MicardisPlus с фиксирани дози (40 mg телмисартан/12,5 mg хидрохлоротиазид (HCTZ) и 80 mg телмисартан/12,5 mg HCTZ)) е показан при възрастни, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно при лечение с телмисартан, прилаган самостоятелно.
Дозировка
Комбинираният лекарствен продукт с фиксирани дози трябва да се приема от пациенти, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно при лечение с телмисартан, прилаган самостоятелно. Преди да се премине към комбинирания лекарствен продукт с фиксирани дози, е необходимо поотделно да се титрират дозите на всеки от двата компонента. При подходящи клинични показания може да се обмисли директнo преминаване от монотерапия към прием на комбинирания лекарствен продукт с фиксирани дози.
-
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg може да се прилага един път дневно при пациенти, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно с Micardis 40 mg.
-
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg може да се прилага един път дневно при пациенти, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно с Micardis 80 mg.
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Опитът при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане е ограничен, но не предполага нежелани ефекти върху бъбреците и не се счита за необходимо коригиране на дозата. Препоръчва се периодично проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4). Поради наличието на компонента хидрохлоротиазид комбинираният лекарствен продукт с фиксирани дози е противопоказан при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точка 4.3).
Телмисартан не се отстранява от кръвта чрез хемофилтрация и не се диализира.
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане MicardisPlus трябва да се прилага с повишено внимание. За телмисартан дозировката не трябва да надвишава 40 mg веднъж дневно. Комбинираният лекарствен продукт с фиксирани дози е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Тиазидите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с нарушена чернодробна функция
(вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на MicardisPlus при пациенти на възраст под 18 години не са установени. Употребата на MicardisPlus при деца и юноши не се препоръчва.
Начин на приложение
Таблетките MicardisPlus са предназначени за перорално приложение веднъж дневно и трябва да се поглъщат цели с течност. MicardisPlus може да се приема със или без храна.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
MicardisPlus трябва да се съхранява в запечатания блистер поради хигроскопичните свойства на таблетките. Таблетките трябва да се изваждат от блистера непосредствено преди приложение (вж. точка 6.6).
-
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Свръхчувствителност към други сулфонамидни производни (тъй като HCTZ е лекарствен продукт, който е сулфонамидно производно).
-
Второ и трето тримесечие на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).
-
Холестаза и обструктивни нарушения на жлъчните пътища.
-
Тежка степен на чернодробно увреждане.
-
Тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), анурия.
-
Рефрактерна хипокалиемия, хиперкалциемия.
Съпътстващата употреба на телмисартан/HCTZ с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане
Бременност
Не трябва да се започва прием на ангиотензин II рецепторни блокери по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни блокери. Ако е диагностицирана бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни блокери трябва незабавно да бъде преустановено и, ако е подходящо, да бъде започнато алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).
Чернодробно увреждане
Телмисартан/HCTZ не трябва да се прилага при пациенти с холестаза, с жлъчни обструктивни нарушения или тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.3), тъй като по-голямата част от телмисартан се елиминира чрез жлъчката. При тези пациенти може да се очаква намален чернодробен клирънс на телмисартан.
Освен това, телмисартан/HCTZ трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като малки промени във водно-електролитния баланс може да доведат до чернодробна кома. Няма клиничен опит с телмисартан/HCTZ при пациенти с чернодробно увреждане.
Реноваскуларна хипертония
Когато пациенти със стеноза на двете бъбречни артерии или стеноза на артерията към единичен функциониращ бъбрек са лекувани с лекарствени продукти, повлияващи ренин-ангиотензин-алдостероновата система, съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност.
Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация
Телмисартан/HCTZ не трябва да се прилага при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точка 4.3). Няма достатъчен опит по отношение на приложението на телмисартан/HCTZ при пациенти, претърпели наскоро бъбречна трансплантация. Има ограничен опит от употребата на телмисартан/HCTZ при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане, поради което се препоръчва периодично проследяване на нивата на калий, креатинин и пикочна киселина в серума. При пациенти с нарушена бъбречна функция може да се появи азотемия, свързана с тиазидния диуретик.
Телмисартан не се отстранява от кръвта чрез хемофилтрация и не се диализира.
Пациенти с хиповолемия и/или натриев дефицит
Симптоматична хипотония, особено след първата доза, може да се наблюдава при пациенти с намален обем на циркулиращата кръв и/или натриев дефицит при мощна диуретична терапия, диета с ограничен прием на сол, диария или повръщане. Такива състояния, особено намален обем на циркулиращата кръв и/или натриев дефицит трябва да бъдат коригирани преди приложение на MicardisPlus.
При употреба на HCTZ са наблюдавани изолирани случаи на хипонатриемия, придружена с неврологични симптоми (гадене, прогресивна дезориентация, апатия).
Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)
Има данни, че съпътстващата употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).
Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно проследяване на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.
АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери не трябва да се използват съпътстващо при пациенти с диабетна нефропатия.
Други състояния със стимулация на ренин-ангиотензин-алдостероновата система
При пациенти, чийто васкуларен тонус и бъбречна функция зависят основно от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с лекарствени продукти, които повлияват тази система, е било свързано с остра хипотония, хиперазотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност
(вж. точка 4.8).
Първичен алдостеронизъм
Пациенти с първичен алдостеронизъм по принцип няма да реагират на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на ренин-ангиотензиновата система.
Поради това, употребата на телмисартан/HCTZ не се препоръчва.
Стеноза на аортната и митрална клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия
Както при другите вазодилататори, специално внимание е необходимо при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.
Метаболитни и ендокринни ефекти
Лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс, поради това при пациенти с диабет на терапия с инсулин или антидиабетни лекарствени продукти и лечение с телмисартан може да настъпи хипогликемия. Затова при тези пациенти трябва да се обмисли проследяване на кръвната захар и може да се наложи коригиране на дозата на инсулина или антидиабетните лекарствени продукти, когато е показано. По време на терапията с тиазиди може да се прояви латентен захарен диабет.
Терапията с тиазидни диуретици се свързва с повишаване на нивата на холестерола и триглицеридите. Все пак при дозата 12,5 mg тиазиден диуретик, съдържаща се в лекарствения продукт, се съобщава, че тези ефекти са минимални или липсват.
При някои пациенти на тиазидна терапия може да възникне хиперурикемия или да се провокира поява на клинично изявена подагра.
Електролитен дисбаланс
Както при всички пациенти на диуретична терапия е необходимо на определени интервали да се извършва периодично проследяване на нивата на електролитите в серума.
Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да доведат до водно-електролитен дисбаланс (включително хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителните признаци на водно-електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, астения, летаргия, сънливост, безпокойство, болка в мускулите или мускулни крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и стомашно-чревни нарушения като гадене или повръщане (вж. точка 4.8).
-
Хипокалиемия
Въпреки че при употребата на тиазидни диуретици може да се развие хипокалиемия, едновременната терапия с телмисартан може да редуцира предизвиканата от диуретиците хипокалиемия. Рискът от развитие на хипокалиемия е по-голям при пациенти с чернодробна
цироза, при пациенти със засилена диуреза, при пациенти, които поемат недостатъчно количество електролити през устата, и при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (adrenocorticotropic hormone, ACTH) (вж. точка 4.5).
-
Хиперкалиемия
В противоположния случай може да възникне хиперкалиемия, дължаща се на антагонизма на телмисартан (компонент на лекарствения продукт) към ангиотензин II (AT1) рецепторите.
Макар че не е документирана клинично значима хиперкалиемия при лечение с телмисартан/HCTZ, рисковите фактори за развитието й включват бъбречна недостатъчност и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или солеви заместители, съдържащи калий, трябва да се прилагат внимателно по време на лечение с телмисартан/HCTZ (вж. точка 4.5).
-
Хипохлоремична алкалоза
Хлорният дефицит обикновено е лек и не налага лечение.
-
Хиперкалциемия
Тиазидите може да намалят екскрецията на калций с урината и да доведат до преходно и леко увеличаване на серумния калций при липса на установени нарушения на калциевия метаболизъм. Значимата хиперкалциемия може да е доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Преди да се проведат изследвания на паратирeоидната функция, трябва да се преустанови приемът на тиазиди.
-
Хипомагнезиемия
Доказано е, че тиазидите увеличават екскрецията на магнезий с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).
Етнически различия
Както при всички други ангиотензин II рецепторни блокери, телмисартан е очевидно по-малко ефективен по отношение на понижаването на кръвното налягане при пациенти от афроамерикански произход, отколкото при другите раси, вероятно поради това, че в популацията от афроамерикански произход с хипертония, състоянията на ниско рениново ниво се срещат по-често.
Исхемична болест на сърцето
Както при всяко антихипертензивно средство, прекомерното понижаване на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечно-съдово заболяване може да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.
Общи
Реакции на свръхчувствителност към HCTZ може да възникнат при пациенти със или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-вероятни при пациенти с такава анамнеза. Има съобщения за обостряне или активиране на системен лупус еритематодес при употреба на тиазидни диуретици, включително HCTZ.
Има съобщени случаи на реакции на фоточувствителност при употребата на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Препоръчва се спиране на лечението, ако възникне реакция на фоточувствителност по време на лечението. Ако се счита за необходимо приложението на диуретика да се започне отново, се препоръчва предпазване на зоните, които се излагат на слънце или на изкуствени UVA лъчи.
Хороидален излив, късогледство и закритоъгълна глаукома
Хидрохлоротиазид e сулфонамид, който може да причини идиосинкратична реакция, водеща до хороидален излив с дефект на зрителното поле, остро преходно късогледство и остра закритоъгълна глаукома. Симптомите включват остро начало на намалена зрителната острота или очна болка и обикновено възникват в рамките на часове до седмици от началото на приема на лекарството. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба
на зрението. Първичното лечение се състои в преустановяване на приема на хидрохлоротиазид възможно най-бързо. Може да се наложи да се обмисли незабавно медицинско или хирургично лечение, ако вътреочното налагане остава неконтролирано. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилини.
Немеланомен рак на кожата
В две епидемиологични проучвания, основаващи се на датския национален раков регистър, е наблюдаван повишен риск от немеланомен рак на кожата (НМРК) [базалноклетъчен карцином (БКК) и сквамозноклетъчен карцином (СКК)] при нарастваща експозиция на кумулативна доза HCTZ (вж. точка 4.8). Фотосенсибилизиращите ефекти на HCTZ могат да действат като вероятен механизъм за развитие на НМРК.
Пациентите, приемащи HCTZ, трябва да бъдат информирани за риска от НМРК и съветвани редовно да проверяват кожата си за нови лезии и незабавно да съобщават при поява на подозрителни кожни лезии. На пациентите трябва да се препоръчат възможни превантивни мерки, като ограничено излагане на слънчева светлина и ултравиолетови лъчи, а в случай на експозиция - подходяща защита, за да се сведе до минимум рискът от рак на кожата.
Подозрителните кожни лезии трябва да бъдат подложени на незабавно изследване, потенциално включващо хистологични изследвания на биопсични материали. Може да се наложи и преразглеждане на употребата на HCTZ при пациенти, които са имали предходен НМРК (вж. също точка 4.8).
Остра респираторна токсичност
След прием на хидрохлоротиазид се съобщават много редки тежки случаи на остра респираторна токсичност, включително остър респираторен дистрес синдром (ОРДС). След прием на хидрохлоротиазид обикновено се развива белодробен оток в рамките на минути до часове. В началото симптомите включват диспнея, треска, влошаване на белодробната функция и хипотония. При съмнение за ОРДС трябва да се спре приемът на MicardisPlus и да се приложи подходящо лечение. Хидрохлоротиазид не трябва да се прилага при пациенти, които преди това са получавали ОРДС след прием на хидрохлоротиазид.
Интестинален ангиоедем
За интестинален ангиоедем се съобщава при пациенти, лекувани с ангиотензин II рецепторни блокери (вж. точка 4.8). Тези пациенти имат коремна болка, гадене, повръщане и диария.
Симптомите отшумяват след преустановяване на ангиотензин II рецепторните блокери. Ако се диагностицира интестинален ангиоедем, лечението с телмисартан трябва да се преустанови и да се започне подходящо наблюдение до пълното отшумяване на симптомите.
Лактоза
Всяка таблетка съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Сорбитол
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg таблетки
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg таблетки съдържа 169 mg сорбитол във всяка таблетка.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg таблетки
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg таблетки съдържа 338 mg сорбитол във всяка таблетка. Този лекарствен продукт не трябва да се приема от пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза.
Натрий
Всяка таблетка съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Литий
При съпътстващо приложение на литий с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим се съобщава за обратими повишения на серумните концентрации на литий и прояви на токсичност. Съобщава се за редки случаи и при приложение на ангиотензин II рецепторни блокери (включително телмисартан/HCTZ). Едновременното приложение на литий и телмисартан/HCTZ не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е от съществено значение, се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на литий по време на съпътстващото приложение.
Лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (например други калиуретични диуретици, лаксативи, кортикостероиди, ACTH, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий, салицилова киселина и нейните производни).
Ако тези вещества трябва да бъдат предписани с комбинацията телмисартан-HCTZ, се препоръчва проследяване на плазмените нива на калий. Тези лекарствени продукти може да потенцират ефектите на HCTZ върху серумния калий (вж. точка 4.4).
Йодирани контрастни продукти
При дехидратация вследствие на приема на диуретици съществува повишен риск от остра функционална бъбречна недостатъчност, особено при употреба на високи дози йодирани контрастни продукти. Необходима е рехидратация преди приложение на йодиран продукт.
Лекарствени продукти, които може да повишат нивата на калий или да индуцират хиперкалиемия (например АСЕ инхибитори, калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, солеви заместители, съдържащи калий, циклоспорин или други лекарствени продукти като хепарин натрий)
Ако тези лекарствени продукти трябва да бъдат предписани с комбинацията
телмисартан-HCTZ, се препоръчва проследяване на плазмените нива на калий. Въз основа на опита с използването на други лекарствени продукти, намаляващи действието на ренин-ангиотензиновата система, съпътстващата употреба на гореспоменатите лекарствени продукти може да доведе до повишаване на серумния калий и по тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Лекарствени продукти, които се повлияват от нарушения в серумните нива на калий Препоръчва се периодично проследяване на серумните нива на калий и ЕКГ, когато телмисартан/HCTZ се прилага с лекарствени продукти, които се повлияват от нарушения в серумните нива на калий (например дигиталисови гликозиди, антиаритмични средства) и следните лекарствени продукти, предизвикващи torsades de pointes (включващи някои антиаритмични средства), като хипокалиемията е предразполагащ фактор за torsades de pointes:
-
клас Iа антиаритмични средства (например хинидин, хидрохинидин, дизопирамид)
-
клас III антиаритмични средства (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)
-
някои антипсихотични средства (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, пимозид, халоперидол, дроперидол)
-
други (например бепридил, цизаприд, дифеманил, еритромицин, прилаган интравенозно, халофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин, прилаган интравенозно)
Дигиталисови гликозиди
Предизвиканата от тиазиди хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства възникването на предизвикана от дигиталис аритмия (вж. точка 4.4).
Дигоксин
При едновременно приложение на телмисартан с дигоксин се наблюдава умерено повишаване на пиковата (49 %) и на най-ниската (20 %) плазмена концентрация на дигоксин. При
започване, коригиране на дозата или спиране на лечението с телмисартан трябва да се проследяват нивата на дигоксин, за да се поддържат в терапевтичния интервал.
Други антихипертензивни средства
Телмисартан може да повиши хипотензивния ефект на други антихипертензивни средства.
Данни от клинични изпитвания показват, че двойното блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РAAС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречна функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).
Антидиабетни лекарствени продукти (перорални средства и инсулин)
Може да се наложи коригиране на дозата на антидиабетните лекарствени продукти (вж. точка 4.4).
Метформин
Метформин трябва да се използва предпазливо поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с HCTZ.
Колестирамин и колестиполови смоли
При наличие на анионно-обменни смоли, абсорбцията на HCTZ се нарушава.
Нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти
НСПВС (т.е. ацетилсалицилова киселина при противовъзпалителни дозови режими, СОХ-2 инхибитори и неселективни НСПВС) може да намалят диуретичните, натриуретичните и антихипертензивните ефекти на тиазидните диуретици и антихипертензивните ефекти на ангиотензин II рецепторните блокери.
При някои пациенти с нарушена бъбречна функция (например дехидратирани пациенти или пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция) едновременното приложение на ангиотензин II рецепторни блокери и средства, които инхибират циклооксигеназата, може да доведе до по-нататъшно влошаване на бъбречната функция, включително е възможна остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима. По тази причина комбинацията трябва да бъде прилагана с повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст.
Пациентите трябва да бъдат достатъчно добре хидратирани и трябва да се обмисли проследяванe на бъбречната функция след започване на съпътстваща терапия и периодично след това.
В едно проучване едновременното приложение на телмисартан и рамиприл води до увеличаване на AUC0-24 и Cmax на рамиприл и рамиприлат до 2,5 пъти. Клиничната значимост на това наблюдение не е известна.
Пресорни амини (например норадреналин) Ефектът на пресорните амини може да се намали.
Недеполяризиращи релаксанти на скелетната мускулатура (например тубокурарин) HCTZ може да потенцира ефекта на недеполяризиращите релаксанти на скелетната мускулатура.
Лекарствени продукти, използвани за лечение на подагра (например пробенeцид, сулфинпиразон и алопуринол)
Може да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните лекарства, тъй като HCTZ може да повиши нивото на пикочната киселина в серума. Може да се наложи повишаване на дозата на пробенецид или сулфинпиразон. Едновременното приложение на тиазид може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол.
Калциеви соли
Тиазидните диуретици може да повишат серумните нива на калций, което се дължи на понижената му екскреция. Ако трябва да бъдат предписани калциеви добавки или калций-съхраняващи лекарствени продукти (например терапия с витамин D), трябва да се проследяват серумните нива на калций и дозата на калция да се коригира съответно.
Бета-блокери и диазоксид
Тиазидите може да повишат хипергликемичния ефект на бета-блокерите и диазоксид.
Антихолинергичните средства (например атропин, бипериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез понижаване на стомашно-чревния мотилитет и честотата на изпразване на стомаха.
Амантадин
Тиазидите може да увеличат риска от нежелани ефекти, причинени от амантадин.
Цитотоксични средства (например циклофосфамид, метотрексат)
Тиазидите може да намалят бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти и да потенцират миелосупресивните им ефекти.
Въз основа на фармакологичните им свойства е възможно да се очаква, че следните лекарствени продукти могат да повишат хипотензивния ефект на всички антихипертензивни средства, включително телмисартан: баклофен, амифостин.
Също така, ортостатичната хипотония може да бъде утежнена от алкохол, барбитурати, наркотични вещества или антидепресанти.
Бременност
Не се препоръчва употребата на ангиотензин II рецепторни блокери през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).
Няма достатъчно данни от употребата на телмисартан/HCTZ при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак, не може да се изключи слабо повишаване на риска. Докато няма контролирани епидемиологични данни за риска при употреба на ангиотензин II рецепторни блокери, сходни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни блокери. Когато е диагностицирана бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни блокери трябва незабавно да бъде преустановено и, ако е подходящо, да бъде започнато алтернативно лечение.
Установено е, че експозицията на ангиотензин II рецепторни блокери през втория и третия триместър на бременността предизвиква фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена черепна осификация) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).
Препоръчва се ултразвуков преглед на бъбречната функция и черепа, ако настъпи експозиция на ангиотензин II рецепторни блокери през втория триместър на бременността и след това.
Новородените, чиито майки са приемали ангиотензин II рецепторни блокери, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).
Има ограничен опит с HCTZ по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. На базата на фармакологичния механизъм на действие на HCTZ, употребата му през втория и третия триместър може да компрометира фетоплацентарната пропускливост и да причини фетални и неонатални ефекти, като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.
Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при гестационен оток, гестационна хипертония или прееклампсия поради риск от намален плазмен обем и плацентарна хипоперфузия, без полезен ефект върху хода на заболяването.
Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да се приложи друго лечение.
Кърмене
Тъй като няма данни относно употребата на телмисартан/HCTZ в периода на кърмене, телмисартан/HCTZ не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни лечения с по-добре установен профил на безопасност в периода на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.
Хидрохлoротиазид се екскретира в малки количества в кърмата. Тиазиди във високи дози, предизвикващи интензивна диуреза може да инхибират продукцията на мляко. Употребата на телмисартан/HCTZ в периода на кърмене не се препоръчва. Ако телмисартан/HCTZ се използва в периода на кърмене, трябва да се поддържат най-ниските възможни дози.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за ефектите върху фертилитета при хора с комбинирания лекарствен продукт с фиксирани дози или с отделните компоненти.
В предклинични проучвания не са наблюдавани ефекти на телмисартан и HCTZ върху мъжкия и женския фертилитет.
MicardisPlus може да повлияе способността за шофиране и работа с машини. При антихипертензивна терапия, като телмисартан/HCTZ, понякога могат да се проявят замаяност, синкоп или вертиго.
Пациентите трябва да избягват извършването на потенциално опасни задачи, като шофиране или работа с машини, при поява на такива нежелани събития.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваната нежелана реакция е замаяност. Сериозен ангиоедем може да възникне рядко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Общата честота на нежеланите реакции, съобщени при употреба на телмисартан/HCTZ, е сравнима с тази при самостоятелна употреба на телмисартан в рандомизирани контролирани изпитвания, включващи 1 471 пациенти, рандомизирани да получават телмисартан плюс HCTZ (835) или телмисартан самостоятелно (636). Не е установена връзка между дозата и нежеланите реакции и те не показват зависимост от пола, възрастта или расовата принадлежност на пациентите.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при всички клинични изпитвания и възникващи по-често
(р ≤ 0,05) при употреба на телмисартан плюс HCTZ, отколкото при плацебо, са показани по-долу по системо-органен клас. По време на лечението с телмисартан/HCTZ може да се появят
нежелани реакции, за които е известно, че възникват при самостоятелно приложение на всеки компонент, но които не са наблюдавани при клиничните изпитвания.
Нежеланите реакции, съобщавани преди това при употреба на един от отделните компоненти, може да са потенциални нежелани реакции при употреба на MicardisPlus, дори да не са наблюдавани при клиничните изпитвания на този продукт.
Нежеланите реакции са категоризирани според честотата, като е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Табличен списък на нежеланите реакции (по MedDRA) от плацебо-контролирани проучвания и постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелани реакции | Честота | ||
| MicardisPlus | Телмисартанa | Хидрохлоро-тиазид | ||
| Инфекции и инфестации | Сепсис, включително слетален изход | редки2 | ||
| Бронхит | редки | |||
| Фарингит | редки | |||
| Синузит | редки | |||
| Инфекция на горните дихателни пътища | нечести | |||
| Инфекция на пикочните пътища | нечести | |||
| Цистит | нечести | |||
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени(вкл. кисти и полипи) | Немеланомен рак на кожата (базалноклетъчен карцином и сквамозноклетъченкарцином) | с неизвестна честота2 | ||
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Анемия | нечести | ||
| Еозинофилия | редки | |||
| Тромбоцитопения | редки | редки | ||
| Тромбоцитопенична пурпура | редки | |||
| Апластична анемия | с неизвестна честота | |||
| Хемолитична анемия | много редки | |||
| Костномозъчна недостатъчност | много редки | |||
| Левкопения | много редки | |||
| Агранулоцитоза | много редки | |||
| Нарушения на имуннатасистема | Анафилактична реакция | редки | ||
| Свръхчувствителност | редки | много редки | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалиемия | нечести | много чести | |
| Хиперурикемия | редки | чести | ||
| Хипонатриемия | редки | редки | чести | |
| Хиперкалиемия | нечести | |||
| Хипогликемия (при | редки | |||
| пациенти с диабет) | ||||
| Хипомагнезиемия | чести | |||
| Хиперкалциемия | редки | |||
| Хипохлоремична алкалоза | много редки | |||
| Понижен апетит | чести | |||
| Хиперлипидемия | много чести | |||
| Хипергликемия | редки | |||
| Недостатъчен контрол на захарния диабет | редки | |||
| Психични нарушения | Безпокойство | нечести | редки | |
| Депресия | редки | нечести | редки | |
| Безсъние | редки | нечести | ||
| Нарушения на съня | редки | редки | ||
| Нарушения на нервнатасистема | Замаяност | чести | редки | |
| Синкоп | нечести | нечести | ||
| Парестезия | нечести | редки | ||
| Сънливост | редки | |||
| Главоболие | редки | |||
| Нарушения на очите | Увреждане на зрението | редки | редки | редки |
| Замъглено виждане | редки | |||
| Остра закритоъгълна глаукома | с неизвестна честота | |||
| Хороидален излив | с неизвестна честота | |||
| Нарушения на ухото илабиринта | Вертиго | нечести | нечести | |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | нечести | редки | |
| Аритмии | нечести | редки | ||
| Брадикардия | нечести | |||
| Съдовинарушения | Хипотония | нечести | нечести | |
| Ортостатична хипотония | нечести | нечести | чести | |
| Некротизиращ васкулит | много редки | |||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Диспнея | нечести | нечести | |
| Респираторен дистрес | редки | много редки | ||
| Пневмонит | редки | много редки | ||
| Белодробен оток | редки | много редки | ||
| Кашлица | нечести | |||
| Интерстициална белодробна болест | много редки1,2 | |||
| Остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) (вж. точка 4.4) | много редки | |||
| Стомашно-чревнинарушения | Диария | нечести | нечести | чести |
| Сухота в устата | нечести | редки | ||
| Флатуленция | нечести | нечести | ||
| Коремна болка | редки | нечести | ||
| Запек | редки | редки | ||
| Диспепсия | редки | нечести | ||
| Повръщане | редки | нечести | чести | |
| Гастрит | редки | |||
| Коремен дискомфорт | редки | редки | ||
| Гадене | чести | |||
| Панкреатит | много редки | |||
| Хепатобилиарни | Абнормна чернодробна | редки2 | редки2 |
| нарушения | функция/чернодробно нарушение | |||
| Жълтеница | редки | |||
| Холестаза | редки | |||
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Ангиоедем (включително с летален изход) | редки | редки | |
| Еритем | редки | редки | ||
| Пруритус | редки | нечести | ||
| Обрив | редки | нечести | чести | |
| Хиперхидроза | редки | нечести | ||
| Уртикария | редки | редки | чести | |
| Екзема | редки | |||
| Лекарствен обрив | редки | |||
| Токсичен кожен обрив | редки | |||
| Лупус-подобен синдром | много редки | |||
| Реакция на фоточувствителност | редки | |||
| Токсична епидермална некролиза | много редки | |||
| Еритема мултиформе | с неизвестна честота | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Болка в гърба | нечести | нечести | |
| Мускулни спазми (крампи в крака) | нечести | нечести | с неизвестна честота | |
| Миалгия | нечести | нечести | ||
| Артралгия | редки | редки | ||
| Болка в крайник (болка в крака) | редки | редки | ||
| Болки в сухожилията (тендинит-подобни симптоми) | редки | |||
| Системен лупус еритематодес | редки1 | много редки | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Бъбречно увреждане | нечести | с неизвестна честота | |
| Остра бъбречна недостатъчност | нечести | нечести | ||
| Глюкозурия | редки | |||
| Нарушения на възпроизводи-телната системаи гърдата | Еректилна дисфункция | нечести | чести | |
| Общинарушения и ефекти на мястото на приложение | Болка в гръдния кош | нечести | нечести | |
| Грипоподобно заболяване | редки | редки | ||
| Болка | редки | |||
| Астения (слабост) | нечести | с неизвестна честота | ||
| Пирексия | с неизвестна честота | |||
| Изследвания | Повишена пикочна киселина в кръвта | нечести | редки | |
| Повишен креатинин в кръвта | редки | нечести | ||
| Повишена креатин фосфокиназа в кръвта | редки | редки | ||
| Повишени чернодробни | редки | редки |
| ензими | ||||
| Понижен хемоглобин | редки |
1 На базата на постмаркетинговия опит
2 За допълнителна информация вижте подточките по-долу.
a Нежеланите реакции възникват с подобна честота при пациентите на плацебо, и пациентите, лекувани с телмисартан. Общата честота на нежеланите реакции, съобщени при употреба на телмисартан
(41,4 %), обикновено е сравнима с тази при плацебо (43,9 %) при плацебо-контролирани изпитвания. Изброените по-горе нежелани реакции са натрупани от всички клинични изпитвания при пациенти, лекувани с телмисартан при хипертония, или при пациенти на 50 или повече години с повишен риск от сърдечносъдови събития.
Описание на избрани нежелани реакции
Абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение
Повечето случаи на абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение от постмаркетинговия опит с телмисартан възникват при пациенти от японски произход. При пациентите от японски произход съществува по-голяма вероятност да получат такива нежелани реакции.
Сепсис
В изпитването PRoFESS е наблюдавана повишена честота на сепсис при лечение с телмисартан в сравнение с плацебо. Събитието може да е случайна находка или да е свързано с непознат до момента механизъм (вж. точка 5.1).
Интерстициална белодробна болест
Случаи на интерстициална белодробна болест са съобщени от постмаркетинговия опит във времева връзка с приема на телмисартан. Причинно-следствена връзка обаче не е установена.
Немеланомен рак на кожата
Въз основа на наличните данни от епидемиологични проучвания е наблюдавана зависима от кумулативната доза връзка между HCTZ и НМРК (вж. също точки 4.4 и 5.1).
Интестинален ангиоедем
Съобщени са случаи на интестинален ангиоедем след употреба на ангиотензин II рецепторни блокери (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има налична ограничена информация за телмисартан по отношение на предозирането при хора. Не е установено до каква степен HCTZ се отделя при хемодиализа.
Симптоми
Най-изявените прояви на предозиране с телмисартан са хипотония и тахикардия. Съобщава се също за брадикардия, замаяност, повръщане, повишаване на серумния креатинин и остра бъбречна недостатъчност. Предозирането с HCTZ се свързва с изчерпване на електролитите (хипокалиемия, хипохлоремия) и хиповолемия, дължаща се на ексцесивната диуреза. Най-честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сънливост. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или акцентуирана аритмия, свързани със съпътстващата употреба на дигиталисови гликозиди или определени антиаритмични лекарствени продукти.
Лечение
Телмисартан не се отстранява чрез хемофилтрация и не се диализира. Пациентът трябва да бъде внимателно проследяван и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Овладяването зависи от изминалото време след приема и тежестта на симптомите.
Препоръчителните мерки включват предизвикване на повръщане и/или стомашна промивка. Прилагането на активен въглен може да е от полза при лечението на предозиране. Необходимо е често проследяване на серумните електролити и креатинин. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало по гръб положение и бързо да се приложат солеви и обемни заместители.
Фармакологични свойства - MicardisPlus 40 mg / 12.5 mg
Фармакотерапевтична група: Ангиотензин ІІ рецепторни блокери (АРБ) и диуретици, АТС код: С09DА07
MicardisPlus е комбинация от ангиотензин II рецепторен блокер – телмисартан, и тиазиден диуретик – хидрохлоротиазид. Комбинацията от тези съставки има адитивен антихипертензивен ефект, което води до понижаване на кръвното налягане в по-голяма степен, отколкото самостоятелното приложение на всеки компонент. MicardisPlus, приеман веднъж дневно, води до ефективно и плавно понижаване на кръвното налягане в терапевтичния дозов диапазон.
Механизъм на действие
Телмисартан е перорално ефективен и специфичен ангиотензин ІІ рецепторен блокер подтип 1 (АТ1). Той измества с много висок афинитет ангиотензин ІІ от неговото място на свързване в АТ1 рецепторния подтип, който е отговорен за известните действия на ангиотензин ІІ. Телмисартан няма дори и частична агонистична активност спрямо АТ1 рецептора. Телмисартан се свързва селективно с АТ1 рецептора. Свързването е продължително. Телмисартан не показва афинитет към други рецептори, включително АТ2 и други по-слабо характеризирани
АТ рецептори. Функционалната роля на тези рецептори не е известна, не е известен и ефектът на тяхната възможна свръхстимулация от ангиотензин ІІ, чийто нива се повишават от телмисартан. Нивата на плазмения алдостерон се понижават от телмисартан. Телмисартан не инхибира човешкия плазмен ренин и не блокира йонните канали. Телмисартан не инхибира ангиотензин конвертиращия ензим (кининаза ІІ), ензимът, който също разгражда брадикинина. Поради това не се очаква да потенцира брадикинин-медиираните нежелани лекарствени реакции.
Доза 80 mg телмисартан, приложена на здрави доброволци, почти изцяло инхибира предизвиканото от ангиотензин ІІ повишаване на кръвното налягане. Инхибиторният ефект се поддържа над 24 часа и все още е измерим до 48 часа.
Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е известен напълно. Тиазидите оказват въздействие върху механизмите на реабсорбция на електролити в бъбречните тубули, като директно повишават екскрецията на натрий и хлорид в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на HCTZ намалява плазмения обем, повишава активността на ренин в плазмата, увеличава секрецията на алдостерон с последващо увеличение на калия в урината и на загубата на бикарбонати, и намалява нивата на калий в серума. Счита се, че чрез блокирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система едновременното приложение на телмисартан има тенденция да води до обратен ефект по отношение на загубата на калий, свързана с тези диуретици. При приложение на HCTZ началото на диурезата е след 2 часа и пиков ефект възниква след около 4 часа, докато действието се запазва в продължение на приблизително
6-12 часа.
Фармакодинамични ефекти Лечение на есенциална хипертония
След първата доза телмисартан се наблюдава постепенна поява на антихипертензивна активност в рамките на 3 часа. Максимално понижаване на кръвното налягане се достига обикновено 4-8 седмици след началото на лечението и се поддържа чрез продължителна терапия. След прием на дозата антихипертензивният ефект се задържа повече от 24 часа, като включва и последните 4 часа преди следващата доза, както показват амбулаторните измервания на кръвното налягане. Това е потвърдено от измерванията в момента на максималния ефект и непосредствено преди приема на следващата доза (съотношението минимални към максимални концентрации е постоянно над 80 % след прием на дози 40 mg и 80 mg телмисартан при плацебо контролирани клинични проучвания).
При пациенти с хипертония телмисартан редуцира и систолното, и диастолното кръвно налягане, без да повлиява пулсовата честота. Антихипертензивната ефикасност на телмисартан е сравнима с тази на средства, представители на други класове антихипертензивни лекарствени продукти (установена при клинични изпитвания, сравняващи телмисартан с амлодипин, атенолол, еналаприл, хидрохлоротиазид и лизиноприл).
При внезапно прекъсване на лечението с телмисартан кръвното налягане постепенно се връща до стойностите преди лечението за период от няколко дни, без данни за ребаунд хипертоничен ефект.
Честотата на суха кашлица е значително по-малка при пациенти, лекувани с телмисартан, отколкото при тези, на които са давани инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим в клинични изпитвания, директно сравняващи двете антихипертензивни лечения.
Клинична ефикасност и безопасност Сърдечно-съдова профилактика
ONTARGET (Текущо глобално изпитване на крайна точка при лечение с телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)) сравнява ефектите на телмисартан, рамиприл и комбинацията от телмисартан и рамиприл върху сърдечно-съдовите резултати при 25 620 пациенти на възраст 55 години или по-възрастни с анамнеза за коронарна артериална болест, мозъчен инсулт, преходна исхемична атака, периферно артериално заболяване или захарен диабет тип 2, съпътстван с данни за увреждане на органите (като ретинопатия, левокамерна хипертрофия, макро- или микроалбуминурия), които са популация с риск от възникване на сърдечно-съдови инциденти.
Пациентите са рандомизирани към една от следните три групи за лечение: телмисартан 80 mg (n = 8 542); рамиприл 10 mg (n = 8 576) или комбинацията от телмисартан 80 mg и рамиприл 10 mg (n = 8 502), с последващо средно време на наблюдение 4,5 години.
Телмисартан показва сходен ефект с рамиприл при намаляване на първичната съставна крайна точка от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност. Честотата на първичната крайна точка е сходна в групите на телмисартан (16,7 %) и рамиприл (16,5 %). Коефициентът на риск за телмисартан спрямо рамиприл е 1,01 (97,5 % ДИ 0,93-1,10; p (не по-малка ефикасност) = 0,0019 при граница 1,13). Процентът на случаите на смъртност по всякаква причина е съответно 11,6 % и 11,8 % сред пациентите, лекувани с телмисартан и рамиприл.
Установено е, че ефективността на телмисартан е сходна с тази на рамиприл при предварително определената вторична крайна точка „Сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт“ [0,99 (97,5 % ДИ 0,90-1,08; p (не по-малка ефикасност) = 0,0004)], първичната крайна точка в референтното проучване HOPE (Проучване за оценка на сърдечните резултати при профилактика (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)), което проучва ефекта на рамиприл спрямо плацебо.
При проучването TRANSCEND пациенти с непоносимост към АСЕ-инхибитори, със сходни критерии за включване както проучването ONTARGET, са рандомизирани на лечение с телмисартан 80 mg (n = 2 954) или плацебо (n = 2 972), като и двете лекарства са прилагани в допълнение към стандартните грижи. Средната продължителност на проследяване е 4 години и 8 месеца. Не се открива статистически значима разлика в честотата на първичната съставна крайна точка „Сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност“ [15,7 % в групата на телмисартан и 17,0 % в групата на плацебо с коефициент на риск 0,92 (95 % ДИ 0,81-1,05;
p = 0,22)]. Има данни за ползата от телмисартан в сравнение с плацебо при предварително определената вторична съставна крайна точка „Сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт“ [0,87 (95 % ДИ 0,76-1,00; p = 0,048)]. Няма данни за полза по отношение на сърдечно-съдовата смъртност (коефициент на риск 1,03; 95 % ДИ
0,85-1,24).
Кашлица и ангиоедем се съобщават по-рядко при пациенти, лекувани с телмисартан, отколкото при пациенти, лекувани с рамиприл, докато хипотония се съобщава по-често при телмисартан.
Комбинирането на телмисартан с рамиприл не увеличава ползата спрямо рамиприл или телмисартан самостоятелно. Сърдечно-съдовата смъртност и смъртността по всяка причина, като числено изражение, са по-високи при комбинацията. Освен това има значимо по-висока честота на хиперкалиемия, бъбречна недостатъчност, хипотония и синкоп в групата с комбинацията. Поради тази причина употребата на комбинацията от телмисартан и рамиприл не се препоръчва при тази популация.
В изпитването „Профилактичен режим за ефективно предпазване от повторен мозъчен инсулт“ ("Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS)) при пациенти на
50 години или по-възрастни, които наскоро са получили мозъчен инсулт, се забелязва повишена честота на възникване на сепсис при телмисартан в сравнение с плацебо, 0,70 % спрямо 0,49 % [RR 1,43 (95 % доверителен интервал 1,00-2,06)]; честотата на възникване на сепсис с фатален изход е повишена при пациентите, приемащи телмисартан (0,33 %) спрямо пациентите, приемащи плацебо (0,16 %) [RR 2,07 (95 % доверителен интервал 1,14-3,76)].
Наблюдаваната повишена честота на възникване на сепсис, свързана с употребата на телмисартан, може да е случайно открита или да е свързана с механизъм, който е непознат за момента.
Две големи рандомизирани контролирани изпитвания – ONTARGET (Текущо глобално изпитване на крайна точка при лечение с телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване, свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)), проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II рецепторен блокер.
ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружена с данни за увреждане на ефекторни органи. За по-подробна информация вижте „Сърдечно-съдова профилактика“ по-горе.
VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия. Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно-съдовите последици и смъртността, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери.
АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери следователно не трябва да се използват съпътстващо при пациенти с диабетна нефропатия.
ALTITUDE (Клинично изпитване, проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки (Aliskiren
Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са числено по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.
Епидемиологичните проучвания показват, че дългосрочното лечение с HCTZ намалява риска от сърдечно-съдова смъртност и заболеваемост.
Към момента ефектите на комбинирания лекарствен продукт с фиксирани дози телмисартан/HCTZ върху смъртността и сърдечно-съдовата заболеваемост не са известни.
Немеланомен рак на кожата
Въз основа на наличните данни от епидемиологични проучвания е наблюдавана зависима от кумулативната доза връзка между HCTZ и НМРК. Едно проучване включва популация, състояща се от 71 533 случая на БКК и 8 629 случая на СКК, и популация от съответно
1 430 833 и 172 462 подходящи контроли. Високата употреба на HCTZ (кумулативно
≥ 50 000 mg) е свързана с коригиран OR 1,29 (95 % ДИ: 1,23-1,35) при БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68-4,31) при СКК. Наблюдавана е ясна връзка кумулативна доза-отговор както при БКК, така и при СКК. Друго проучване показва възможна връзка между рак на устните (СКК) и експозиция на HCTZ: за 633 случаи на рак на устните е подбрана популация от
63 067 подходящи контроли, като се използва стратегия за вземане на проби, определена от риска. Демонстрирана е връзка кумулативна доза-отговор с коригиран OR 2,1 (95 % ДИ:
1,7-2,6), нарастващ до OR 3,9 (3,0-4,9) при висока употреба (~25 000 mg) и OR 7,7 (5,7-10,5) при най-високата кумулативна доза (~100 000 mg) (вж. също точка 4.4).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с MicardisPlus във всички подгрупи на педиатричната популация при хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Оказва се, че едновременното приложение на HCTZ и телмисартан при здрави лица не повлиява фармакокинетиката на нито едно от веществата.
Абсорбция
Телмисартан: След перорално приложение пикови концентрации на телмисартан се постигат 0,5-1,5 часа след приема. Абсолютната бионаличност на телмисартан при дози 40 mg и 160 mg е съответно 42 % и 58 %. Храната леко намалява бионаличността на телмисартан като намаляването на площта под кривата (area under the curve, AUC) плазмена концентрация-време е около 6 % при прием на таблетка 40 mg и около 19 % след прием на доза 160 mg. Три часа след приложението плазмените концентрации са подобни, независимо дали телмисартан е приет на гладно или с храна. Не се очаква лекото намаляване на AUC да предизвика намаляване на терапевтичната ефикасност. Телмисартан не кумулира значимо в плазмата при повторно приложение.
Хидрохлоротиазид: След перорално приложение на комбинирания лекарствен продукт с фиксирани дози пикови концентрации на HCTZ се постигат приблизително 1,0-3,0 часа след приема. Абсолютната бионаличност на базата на кумулативната бъбречна екскреция на HCTZ е около 60 %.
Разпределение
Телмисартан се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 99,5%), главно с албумин и алфа-1 кисел гликопротеин. Привидният обем на разпределение на телмисартан е около
500 литра, което показва допълнително тъканно свързване.
Свързването на хидрохлоротиазид с плазмените протеини е 64 %, а привидният му обем на разпределение е 0,8 ± 0,3 l/kg.
Биотрансформация
Телмисартан се метаболизира чрез конюгация, като образува фармакологично неактивен ацилглюкуронид. Глюкуронидът на изходното съединение е единственият метаболит, идентифициран при хора. След единична доза телмисартан, белязан с радиоактивен въглерод (14С), глюкуронидът представлява приблизително 11 % от измерената радиоактивност в плазмата. Изоензимите на цитохром Р450 нямат участие в метаболизма на телмисартан.
Хидрохлоротиазид не се метаболизира при хора.
Елиминиране
Телмисартан: Както след интравенозно, така и след перорално приложение на 14С-белязан телмисартан, по-голямата част от приложената доза (> 97%) се елиминира с изпражненията чрез билиарна екскреция. В урината се откриват само незначителни количества. Общият плазмен клирънс на телмисартан след перорално приложение е > 1 500 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот е > 20 часа.
Хидрохлоротиазид се екскретира почти изцяло в непроменен вид в урината. Около 60 % от пероралната доза се елиминира в рамките на 48 часа. Бъбречният клирънс е около
250-300 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот на хидрохлоротиазид е 10-15 часа.
Линейност/нелинейност
Телмисартан: Фармакокинетиката на перорално приложен телмисартан при дози от 20-160 mg е нелинейна с повече от пропорционално повишение на плазмените концентрации (Cmax и AUC) при повишаване на дозите. Телмисартан не кумулира значимо в плазмата при повторно приложение.
Хидрохлоротиазид показва линейна фармакокинетика.
Фармакокинетика при специфични популации
Старческа възраст
Фармакокинетиката на телмисартан не се различава между пациентите в старческа възраст и по-младите пациенти.
Пол
При жени плазмените концентрации на телмисартан обичайно са 2-3 пъти по-високи, отколкото при мъже. В клиничните изпитвания, обаче, при жени не се установяват значими повишения в отговора по отношение на кръвното налягане или честотата на ортостатична хипотония. Не се налага коригиране на дозата. При жени има тенденция към по-високи плазмени концентрации на HCTZ, отколкото при мъже. Това не се счита за клинично значимо.
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречна недостатъчност, подложени на диализа, се наблюдават по-ниски плазмени концентрации. При пациенти с бъбречна недостатъчност телмисартан се свързва в голяма степен с плазмения протеин и не може да бъде отстранен чрез диализа. При пациенти с бъбречно увреждане елиминационният полуживот не е променен. При пациенти с нарушени бъбречни функции скоростта на елиминиране на HCTZ е намалена. В едно типично проучване при пациенти със среден креатининов клирънс 90 ml/min елиминационният полуживот на HCTZ се увеличава. При функционално анефрични пациенти елиминационния полуживот е около 34 часа.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичните проучвания при пациенти с чернодробно увреждане показват повишаване на абсолютната бионаличност до около 100 %. При пациенти с чернодробно увреждане елиминационният полуживот не е променен.
Фармацевтични данни - MicardisPlus 40 mg / 12.5 mg
Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Царевично нишесте Меглумин Микрокристална целулоза Повидон (К25)
Червен железен оксид (Е172) Натриев хидроксид
Натриев нишестен гликолат (тип А) Сорбитол (Е420)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Блистери от алуминий/алуминий (PA/Al/PVC/Al или PA/PA/Al/PVC/Al). Един блистер съдържа 7 или 10 таблетки.
Видове опаковки:
-
блистер с 14, 28, 56, 84 или 98 таблетки или
-
перфорирани блистери с единични дози, с 28 × 1, 30 × 1 или 90 × 1 таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
MicardisPlus трябва да се съхранява в запечатаните блистери поради хигроскопичните свойства на таблетките. Таблетките трябва да се изваждат от блистера непосредствено преди приложение.
Понякога се наблюдава отделяне на външния слой на блистера от вътрешния слой между гнездата на блистера. В такъв случай не е необходимо да се предприемат някакви действия.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.