Poherdy 420 mg - Concentrate for solution for infusion

Рак на гърдата в ранен стадий

Poherdy е показан в комбинация с трастузумаб и химиотерапия при:

• неоадювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен, локално авансирал, възпалителен карцином или рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив (вж. точка 5.1).

• адювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив (вж. точка 5.1).

  Метастазирал рак на гърдата

  Poherdy е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и доцетаксел при възрастни пациенти с HER2-положителен метастазирал или локално рецидивирал неоперабилен рак на

  гърдата, които не са получавали предшестваща анти-HER2 терапия или химиотерапия за своето метастазирало заболяване.

Лечението с Poherdy трябва да се започва само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови средства. Poherdy трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен да овладее анафилаксия и при наличие на пълни условия за незабавна ресуситация.

Дозировка

Пациентите, лекувани с Poherdy, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3+ при имунохистохимичен метод (ИХХ) и/или коефициент > 2,0 при in situ хибридизация (ИСХ), оценени посредством валидиран тест.

За осигуряване на точни и възпроизводими резултати тестът трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на тестовите процедури. За пълни указания относно извършването и интерпретирането на теста, моля направете справка с листовките на валидирани тестове за HER2.

Препоръчителната начална натоварваща доза пертузумаб е 840 mg, приложена под формата на 60-минутна интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 420 mg, прилагана за период от 30 до 60 минути през 3 седмици. Препоръчва се период на наблюдение от 30-60 минути след приключване на всяка инфузия. Периодът на наблюдение трябва да завърши преди всяка следваща инфузия на трастузумаб или химиотерапия (вж. точка 4.4).

Poherdy и трастузумаб трябва да се прилагат последователно, а не смесени в един и същи инфузионен сак. Poherdy и трастузумаб могат да се дават във всякаква последователност. Когато се прилага с Poherdy, препоръката е да се следва схема на приложение на трастузумаб на всеки 3 седмици, приложен като:

• i.v. инфузия с начална натоварваща доза трастузумаб 8 mg/kg телесно тегло, последвана от поддържаща доза от 6 mg/kg телесно тегло през 3 седмици

  или

• инжекция с трастузумаб фиксирана доза за подкожно приложение (600 mg) през 3 седмици независимо от телесното тегло на пациента.

  При пациенти, получаващи таксан, Poherdy и трастузумаб трябва да се прилагат преди таксана.

  Когато се прилага с Poherdy, доцетаксел може да се започне в доза 75 mg/m², а впоследствие да се повиши до 100 mg/m² в зависимост от избраната схема на лечение и поносимостта на началната доза. Алтернативно, доцетаксел може от началото да се дава в доза 100 mg/m² в схема през 3 седмици, пак в зависимост от избраната схема на лечение. Ако се използва схема на базата на карбоплатин, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m² през цялото време (без повишение на дозата). Когато се прилага с Poherdy при адювантно лечение, препоръчителната доза паклитаксел е 80 mg/m² веднъж седмично за 12-седмични цикли.

  При пациенти, получаващи схема на лечение на базата на антрациклин, Poherdy и трастузумаб трябва да се прилагат след завършване на пълната схема на лечение с антрациклин (вж. точка 4.4).

  Метастазирал рак на гърдата

  Poherdy трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Лечението с Poherdy и трастузумаб може да продължи до прогресия на заболяването или поява на токсичност, която не се поддава на контрол, дори и ако лечението с доцетаксел се преустанови.

  Рак на гърдата в ранен стадий

  При неоадювантно лечение Poherdy трябва да се прилага за 3 до 6 цикъла в комбинация с трастузумаб и химиотерапия като част от комплексна терапевтична схема за рак на гърдата в ранен стадий (вж. точка 5.1).

  При адювантно лечение Poherdy трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб в продължение на общо една година (до 18 цикъла или до рецидив на заболяването, или неконтролируема токсичност, което от двете настъпи първо), като част от комплексна схема на лечение на рак на гърдата в ранен стадий и независимо от времето на операцията. Лечението трябва да включва стандартна химиотерапия на базата на антрациклин и/или таксан. Лечението с Poherdy и трастузумаб трябва да започне на Ден 1 от първия цикъл, съдържащ таксан и трябва да продължи дори и ако химиотерапията се преустанови.

  Закъснение или пропускане на дози

  За препоръки относно забавени или пропуснати дози моля, направете справка с Таблица 1 по-долу.

  Таблица 1 Препоръки относно забавени или пропуснати дози

  Време между две последователни инфузии	Poherdy	трастузумаб
  		Интравенозно (i.v.)	Подкожно (s.c.)
  < 6 седмици	Дозата пертузумаб 420 mg трябва да се приложи възможно най-скоро. Не изчаквайте до следващата планирана доза. След това се върнете към първоначално планирания график.	Дозата трастузумаб 6 mg/kg i.v. трябва да се приложи възможно най-скоро. Не изчаквайте до следващата планирана доза. След това се върнете към първоначално планирания график.	Фиксираната доза трастузумаб 600 mg s.c. трябва да се приложи възможно най-скоро.Не изчаквайте до следващата планирана доза.
  ≥ 6 седмици	840 mg натоварваща доза пертузумаб трябва да се приложи отновокато 60-минутна инфузия, последвана от поддържащи дози 420 mg i.v., прилагани през 3 седмици.	Натоварващата доза трастузумаб 8 mg/kg i.v. трябва да се приложи отново за приблизително 90 минути, последвана от поддържащи дози 6 mg/kg i.v., прилагани на всеки 3 седмици.

  Промяна на дозата

  Не се препоръчва намаляване на дозата на Poherdy или трастузумаб. За подробности относно трастузумаб моля, вижте кратката характеристика на продукта (КХП).

  Пациентите може да продължат терапията по време на периоди на обратима миелосупресия, предизвикана от химиотерапията, но през това време те трябва да се проследяват внимателно за усложнения от неутропения. За промени в дозата на доцетаксел и друг вид химиотерапия, вижте съответната КХП.

  Ако лечението с трастузумаб се преустанови, и лечението с Poherdy трябва да се преустанови.

  Левокамерна дисфункция

  Приложението на Poherdy и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици при наличие на признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност. Приложението на Poherdy трябва да се преустанови, ако се потвърди симптоматична сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4 за повече подробности).

  Пациенти с метастазирал рак на гърдата

  Пациентите трябва да имат левокамерна фракция на изтласкване (ЛКФИ) ≥ 50% преди лечението. Приложението на Poherdy и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици при:

• намаляване на ЛКФИ до по-малко от 40%;

• ЛКФИ от 40%-45%, свързана със спадане от > 10% точки под стойността преди лечението.

  Приложението на Poherdy и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до > 45%, или до 40-45%, свързано с разлика от < 10% точки под стойностите преди лечението.

  Пациенти с рак на гърдата в ранен стадий

  Пациентите трябва да имат ЛКФИ ≥ 55% преди лечението (≥ 50% след завършване на антрациклиновия компонент на химиотерапията, ако се прилага). Приложението на Poherdy и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици при:

• намаляване на ЛКФИ до по-малко от 50%, свързано със спадане ≥ 10% точки под стойностите преди лечението.

Приложението на Poherdy и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до ≥ 50%, или до разлика от < 10% точки под стойностите преди лечението.

Пациенти в старческа възраст

Като цяло не са наблюдавани разлики по отношение на ефикасността на пертузумаб при пациенти на възраст ≥ 65 и < 65 години. Не е необходимо коригиране на дозата при популацията пациенти в старческа възраст ≥ 65 години. Има ограничени данни при пациенти на възраст > 75 години. Моля, вижте точка 4.8 за оценка на безопасността на пертузумаб при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

Коригиране на дозата на пертузумаб не е необходимо при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Не може да се направят препоръки за дозировката при пациенти с тежко бъбречно увреждане поради ограничените фармакокинетични данни (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на пертузумаб не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Не могат да се направят конкретни препоръки за дозировката.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на пертузумаб при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Няма съответно приложение на пертузумаб в педиатричната популация за показанието рак на гърдата.

Начин на приложение

Poherdy се прилага интравенозно чрез инфузия. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. За указания относно разреждането на Poherdy преди приложение вижте точки 6.2 и 6.6.

За началната доза препоръчителният период на инфузия е 60 минути. Ако първата инфузия се понася добре, последващите инфузии може да сe прилагат за период от 30 минути до 60 минути (вж. точка 4.4).

Реакции към инфузията

Скоростта на инфузията може да се намали или тя да се прекъсне, ако пациентът развие реакция към инфузията (вж. точка 4.8). Инфузията може да се поднови, когато симптомите отзвучат. Лечение, включващо кислород, бета агонисти, антихистамини, бързо вливане на i.v. течности и антипиретици може също да помогнат за облекчаване на симптомите.

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Инфузията трябва да се преустанови незабавно и окончателно, ако пациентът получи реакция степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспасъм или остър респираторен дистрес синдром (вж. точка 4.4).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Poherdy е противопоказан при пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (HFI). Преди започване на лечението HFI трябва да се изключи въз основа на анамнеза или клинични данни (виж точка 4.4).

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Левокамерна дисфункция (включително застойна сърдечна недостатъчност)

Съобщава се за намаляване на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително пертузумаб. Честотата на симптоматична левокамерна систолична дисфункция (ЛКД [застойна сърдечна недостатъчност]) е по-висока при пациентитe, лекувани с пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, в сравнение с трастузумаб и химиотерапия. Пациентите, които са получавали предшестващо лечение с антрациклини или предшестваща лъчетерапия в областта на гръдния кош, може да са изложени на по-висок риск от намаляване на ЛКФИ. Повечето от случаите на симптоматична сърдечна недостатъчност, съобщени при адювантно лечение, са наблюдавани при пациенти, които са получавали химиотерапия на базата на антрациклини (вж. точка 4.8).

Пертузумаб не е проучван при пациенти със: стойност на ЛКФИ преди лечението < 50%; минала анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН); намаляване на ЛКФИ до < 50% при предшестваща адювантна терапия с трастузумаб или състояния, които биха могли да увредят левокамерната функция, като напр. неконтролирана хипертония, пресен миокарден инфаркт, сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, или кумулативна предшестваща експозиция на антрациклини до > 360 mg/m² доксорубицин или негов еквивалент.

ЛКФИ трябва да се оценява преди започване на лечение с пертузумаб и на редовни интервали по време на лечението с пертузумаб (напр. веднъж по време на неоадювантно лечение и на всеки 12 седмици при адювантно лечение или наличие на метастази), за да е сигурно, че ЛКФИ е в приетите граници на нормата. Ако ЛКФИ е намаляла, както е посочено в точка 4.2, и не се подобрява или се понижава още при следващата оценка, категорично трябва да се обмисли преустановяване на пертузумаб и трастузумаб, освен ако се счита, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете.

Преди използване на пертузумаб с антрациклин трябва внимателно да се прецени сърдечният риск и да се съпостави с медицинските нужди на отделния пациент. Въз основа на фармакологичното действие на HER2-прицелните агенти и антрациклините може да се очаква рискът от кардиотоксичност да бъде по-висок при съпътстваща употреба на пертузумаб и антрациклини, отколкото при последователна употреба.

Последователното приложение на пертузумаб (в комбинация с трастузумаб и таксан) е оценено след прилагане на епирубицин или доксорубицин в много от схемите, базирани на антрациклини, в проучванията APHINITY и BERENICE. Има обаче само ограничени данни за безопасност при едновременно приложение на пертузумаб и антрациклин. В проучването TRYPHAENA пертузумаб е прилаган едновременно с епирубицин като част от схемата FEC (5-флуороурацил, епирубицин, циклофосфамид) (вж. точки 4.8 и 5.1). Лекувани са само пациенти, които не са били подложени преди това на химиотерапия, и те са получавали ниски кумулативни дози епирубицин (до 300 mg/m²). В това проучване сърдечната безопасност е подобна на тази, наблюдавана при пациенти, получавали същата схема, но при последователно приложение на пертузумаб (след химиотерапия с FEC).

Реакции към инфузията

Приложението на пертузумаб е свързано с реакции към инфузията, включително събития с летален изход (вж. точка 4.8). Препоръчва се стриктно наблюдение на пациента по време на и в продължение на 60 минути след първата инфузия на пертузумаб и по време на и за 30-60 минути след последващите инфузии на пертузумаб. Ако възникне значима реакция към инфузията, скоростта трябва да се забави или инфузията да се прекъсне и трябва да се приложи подходящо лечение. Пациентите трябва да се оценяват и внимателно да се проследяват до пълното отзвучаване на признаците и симптомите. При пациенти с тежки реакции към инфузията трябва да се обмисли окончателно преустановяване на лечението. Тази клинична преценка трябва да се основава на тежестта на предходната реакция и на отговора към приложеното лечение за нежеланата реакция (вж. точка 4.2).

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност. При приложение на пертузумаб е наблюдавана тежка свръхчувствителност, включително анафилаксия и събития с летален изход (вж. точка 4.8). Лекарствени продукти за лечение на такива реакции, както и оборудване за спешна помощ, трябва да бъдат на разположение за незабавна употреба. Лечението с пертузумаб трябва да се преустанови окончателно в случай на реакции на свръхчувствителност степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазъм или остър респираторен дистрес синдром (вж. точка 4.2).

Фебрилна неутропения

Пациентите, лекувани с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, са изложени на повишен риск от фебрилна неутропения, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особено през първите 3 цикъла на лечение (вж. точка 4.8). В изпитването CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, надирът на броя на неутрофилите е сходен при пациентите, лекувани с пертузумаб и плацебо. По-високата честота на фебрилна неутропения при пациентите, лекувани с пертузумаб, е свързана с по-високата честота на мукозит и диария при тези пациенти. За мукозита и диарията трябва да се приложи симптоматично лечение. Не се съобщават събития на фебрилна неутропения след прекратяване на приложението на доцетаксел.

Диария

Пертузумаб може да предизвика тежка диария. Диарията е най-честа при едновременно приложение на терапия с таксан. Пациентите в старческа възраст (> 65 години) са изложени на по-голям риск от диария в сравнение с по-младите пациенти (< 65 години). Диарията трябва да се лекува в съответствие с обичайната практика и указания. Трябва да се има предвид ранното включване на лоперамид, течности и заместване на електролити, особено при пациенти в старческа възраст и в случай на тежка или продължителна диария. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението с пертузумаб, ако не се постигне подобрение на състоянието на пациента. Когато диарията е под контрол, лечението с пертузумаб може да се възобнови.

Помощни вещества с известно действие

Сорбитол

Всеки милилитър от този лекарствен продукт съдържа 30 mg сорбитол (E420). Това лекарство не трябва да се прилага при пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (HFI).

При пациенти с HFI се развива спонтанна неприязън към храни, съдържащи фруктоза, която може да бъде съчетана с появата на симптоми (повръщане, стомашно-чревни нарушения, апатия, забавяне в растежа и теглото). Поради това, преди приложението на Poherdy, трябва да бъде снета подробна анамнеза по отношение на симптомите на наследствена непоносимост към фруктоза при всеки пациент. В случай на непреднамерено приложение и подозрение за непоносимост към фруктоза, инфузията трябва да се преустанови незабавно, да се възстанови нормалната гликемия и да се стабилизира функцията на органите чрез интензивно лечение (вж. точка 4.3).

Полисорбат 20

Това лекарство съдържа 2,8 mg полисорбат 20 във всеки флакон и 0,2 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.

Съдържание на натрий

Poherdy съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Poherdy обаче се разрежда в разтвор на натриев хлорид 9 mg/mL (0,9%) за инфузия. Това трябва да се има предвид при пациенти, които са на контролирана диета с натрий (вж. точка 6.6).

В едно подизпитване при 37 пациенти в рамките на рандомизираното основно клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, не са наблюдавани фармакокинетични (ФК) взаимодействия между пертузумаб и трастузумаб, или между пертузумаб и доцетаксел. Освен това, при популационния ФК анализ няма данни за взаимодействие лекарство-лекарство между пертузумаб и трастузумаб, или между пертузумаб и доцетаксел. Тази липса на взаимодействие лекарство-лекарство е потвърдена от фармакокинетичните данни от проучванията NEOSPHERE и APHINITY.

Пет проучвания са оценявали ефектите на пертузумаб върху ФК на едновремнно прилагани цитотоксични средства, съответно доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, карбоплатин и ерлотиниб. Няма данни за ФК взаимодействие между пертузумаб и някое от тези лекарства. ФК на пертузумаб в тези проучвания е сравнима с наблюдаваната при изпитванията с едно лекарство.

Контрацепция

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато получават Poherdy и в продължение на 6 месеца след последната доза на пертузумаб.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на пертузумаб при бременни жени. Изпитванията върху животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Poherdy не се препоръчва за употреба по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене

Тъй като човешкият IgG се екскретира в кърмата и потенциалът за абсорбция и увреждане на кърмачето не е известен, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с Poherdy за жената (вж. точка 5.2).

Фертилитет

Не са извършвани конкретни изпитвания за оценка на ефекта на пертузумаб върху фертилитета при животни. В проучвания за токсичност при многократно прилагане при дългоопашати макаци не се достига до определени заключения по отношение на нежелания ефект върху мъжките репродуктивни органи. Не са наблюдавани нежелани реакции при полово зрели женски дългоопашати макаци, изложени на пертузумаб (вж. точка 5.3).

Въз основа на съобщените нежелани реакции, пертузумаб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. По време на лечението с пертузумаб може да възникне замайване (вж. точка 4.8). Пациентите, получили реакции към инфузията, трябва да се посъветват да не шофират и да не работят с машини, докато симптомите не отзвучат.

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на пертузумаб е оценявана при повече от 6 000 пациенти в изпитвания фаза I, II и III при пациенти с различни злокачествени заболявания, лекувани предимно с пертузумаб в комбинация с други антинеопластични средства. Тези проучвания включват основните изпитвания CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) и APHINITY

(n=4 804) [обобщени в Таблица 2]. Безопасността на пертузумаб като цяло е съпоставима във всички проучвания, въпреки че честотата и най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) варират в зависимост от това дали пертузумаб се прилага като монотерапия или в комбинация с антинеопластични средства.

Таблично представен списък на нежеланите реакции

В Таблица 2 са обобщени НЛР от групите, лекувани с пертузумаб в следните основни клинични изпитвания:

• CLEOPATRA, при което пертузумаб е прилаган в комбинация с доцетаксел и трастузумаб при пациенти с метастазирал рак на гърдата (n=453).

• NEOSPHERE (n=309) и TRYPHAENA (n=218), при които Pеrjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия за неоадювантно лечение при пациенти с локално авансирал, възпалителен или рак на гърдата в ранен стадий.

• APHINITY, при което пертузумаб е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия на базата на антрациклини или химиотерапия без антрациклин, съдържаща таксан, за адювантно лечение при пациенти с рак на гърдата в ранен стадий (n=2 364).

  Допълнтелно, в Таблица 2 са включени НЛР, съобщени при постмаркетингови условия. Тъй като в тези изпитвания пертузумаб е прилаган с трастузумаб и химиотерапия, е трудно да се установи причинно-следствената връзка на дадено нежелано събитие с конкретен лекарствен продукт.

  НЛР са изброени по-долу по системо-органни класове (СОК) по MedDRA и категории по честота:

  Много чести (≥ 1/10) Чести (≥ 1/100 до < 1/10)

  Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10 000)

  С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

  Във всяка група по честота и СОК НЛР са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

  Най-честите НЛР (≥30%) от тези обобщени данни са диария, алопеция, гадене, умора, неутропения и повръщане. Най-честите НЛР степен 3-4 според NCI-CTCAE (≥10%) са неутропения и фебрилна неутропения.

  Таблица 2 Обобщение на НЛР при пациенти, лекувани с Пертузумаб^ в клинични изпитвания и при постмаркетингови условия†

  Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	Редки
  Инфекции и инфестации	Назофарингит	Паронихия Инфекция на горните дихателни пътища
  Нарушения на кръвта и лимфната система	Фебрилна неутропения* Неутропения Левкопения Анемия
  Нарушения на имунната система	Реакция към инфузията°°, *	Свръхчувствител ност°, * Лекарствена свръхчувствител ност°, *	Анафилактична реакция°, *	Синдром на освобождаване на цитокини°°
  Нарушения на метаболизма и храненето	Намален апетит			Синдром на туморен лизис†
  Психични нарушения	Безсъние
  Нарушения на нервната система	Периферна невропатия Главоболие Дисгеузия Периферна сензорна невропатия Замайване Парестезии
  Нарушения на очите	Повишено сълзоотделяне
  Сърдечни нарушения		Левокамерна дисфункция **	Застойна сърдечна недостатъчност **
  Съдови нарушения	Топли вълни
  Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Кашлица Епистаксис Диспнея		Интерстициална белодробна болест Плеврален излив
  Стомашно-чревни нарушения	Диария Повръщане Стоматит Гадене Запек ДиспепсияКоремна болка
  Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Алопеция ОбривНарушение на ноктите СърбежСуха кожа

  Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	Редки
  Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Миалгия АртралгияБолка в крайниците
  Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Възпаление на лигавицата Периферен оток Пирексия УмораАстения	Студени тръпки БолкаОток

  ^ Таблица 2 показва сборните данни от общия период на лечение в CLEOPATRA (крайна дата на събиране на данни 11 февруари 2014 г.; медианата на броя цикли на пертузумаб е 24) и от периода на неоадювантното лечение в NEOSPHERE (медианата на броя цикли на пертузумаб във всички рамена на лечение е 4) и TRYPHAENA (медианата на броя цикли на пертузумаб в рамената на лечение е 3-6) и от периода на лечение в APHINITY (медианата на броя цикли на пертузумаб е 18).

  * Съобщават се НЛР с летален изход.

  ** За целия срок на лечение по време на 4-те проучвания. Честотата на левокамерна дисфункция и застойна сърдечна недостатъчност отразява предпочитаните термини по MedDRA, съобщени в отделните проучвания.

  ° Свръхчувствителност/анафилактична реакция се основава на група термини.

  °° Реакция към инфузията включва редица различни термини във времевия прозорец, вижте “Описание на избрани нежелани реакции” по-долу.

  † НЛР, съобщени при постмаркетингови условия.

  Описание на избрани нежелани реакции

  Левокамерна дисфункция (ЛКД)

  В основното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, честотата на ЛКД по време на изпитваното лечение е по-висока в групата, лекувана с плацебо, отколкото в групата, лекувана с пертузумаб (съответно 8,6% и 6,6%). Честотата на симптоматична ЛКД е също по-ниска в групата, лекувана с пертузумаб (1,8% в групата, лекувана с плацебо, спрямо 1,5% в групата, лекувана с пертузумаб) (вж. точка 4.4).

  В изпитването с неоадювантно лечение NEOSPHERE, при което пациентите са получавали 4 цикъла на пертузумаб като неоадювантно лечение, честотата на ЛКД (по време на целия период на лечение) е по-висока в групата, лекувана с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел (7,5%), в сравнение с групата, лекувана с трастзумаб и доцетаксел (1,9%). Имало е един случай на симптоматична ЛКД в групата на пертузумаб и трастузумаб. В изпитването с неоадювантно лечение TRYPHAENA, честотата на ЛКД (по време на целия период на лечение) е 8,3% в групата, лекувана с пертузумаб плюс трастузумаб и FEC (5-флуороурацил, епирубицин, циклофосфамид), последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел; 9,3% в групата, лекувана с пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел, след FEC, и 6,6% в групата, лекувана с пертузумаб в комбинация с TСH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Честотата на симптоматична ЛКД (конгестивна сърдечна недостатъчност) е 1,3% в групата, лекувана с пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел, след FEC (с изключение на един пациент, който е получил симптоматична ЛКД по време на лечение с FEC, преди приложението на пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел) и също 1,3% в групата пациенти, лекувани с пертузумаб в комбинация с ТСН. Нито един пациент в групата с пертузумаб плюс трастузумаб и FEC, последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел, не е получил симптоматична ЛКД.

  През неоадювантния период на клиничното изпитване BERENICE честотата на симптоматична ЛКД клас III/IV по NYHA (застойна сърдечна недостатъчност според NCI-CTCAE v.4) е 1,5% в групата, лекувана с дозиране на доксорубицин и циклофосфамид на по-къси интервали (dose dense AC), последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и паклитаксел, а нито един от

  пациентите (0%) в групата, лекувана с FEC, последвано от пертузумаб в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, не е получил симптоматична ЛКД. Честотата на безсимптомна ЛКД (понижена фракция на изтласкване според NCI-CTCAE v.4) е 7% в групата, лекувана с дозиране на доксорубицин и циклофосфамид на по-къси интервали (dose dense AC), последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и паклитаксел, и 3,5% в групата, лекувана с FEC, последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел.

  В APHINITY честотата на симптоматична сърдечна недостатъчност (клас III или IV по NYHA) с намаляване на ЛКФИ най-малко 10% спрямо изходното ниво и до <50% е <1% (0,8% от пациентите, лекувани с пертузумаб, спрямо 0,4% от лекуваните с плацебо пациенти). От пациентите, които са имали симптоматична сърдечна недостатъчност, 62,5% от пациентите, лекувани с пертузумаб и 66,7% от пациентите, лекувани с плацебо, са се възстановили (определено като 2 последователни измервания на ЛКФИ над 50%) към крайната дата на събиране на данни. По-голямата част от събитията се съобщават при пациенти, лекувани с антрациклини. Безсимптомни или с леки симптоми (клас II по NYHA) понижения на ЛКФИ от порядъка на най-малко 10% спрямо изходното ниво и до <50% се съобщават при 2,7% от пациентите, лекувани с пертузумаб и 2,9% от пациентите, лекувани с плацебо, от които 84,4% от пациентите, лекувани с пертузумаб и 87,0% от пациентите, лекувани с плацебо, са се възстановили към крайната дата на събиране на данни.

  Реакции към инфузията

  В основните изпитвания реакция към инфузията се определя като всяко събитие, съобщено като свръхчувствителност, анафилактична реакция, остра реакция към инфузията или синдром на освобождаване на цитокини, възникнало по време на или в деня на инфузията. В основното клинично изпитване CLEOPATRA, началната доза на пертузумаб е прилагана в деня преди приложението на трастузумаб и доцетаксел, за да има възможност за преглед за реакции, свързани с пертузумаб. В първия ден, когато е прилаган само пертузумаб, общата честота на реакции към инфузията е 9,8% в групата, лекувана с плацебо, и 13,2% в групата, лекувана с пертузумаб, като повечето реакции към инфузията са леки или умерени. Най-честите реакции към инфузията (≥ 1,0%) в групата, лекувана с пертузумаб, са пирексия, студени тръпки, умора, главоболие, астения, свръхчувствителност и повръщане.

  По време на втория цикъл, когато всички лекарствени продукти са прилагани в същия ден, най-честите реакции към инфузията в групата, лекувана с пертузумаб (≥ 1,0%), са умора, дисгеузия, когат лекарствена свръхчувствителност, миалгия и повръщане (вж. точка 4.4).

  В изпитванията с неоадювантно и адювантно лечение пертузумаб е прилаган в същия ден, както и другите изпитвани лечения във всички цикли. Реакции към инфузията са настъпили при 18,6% - 25,0% от пациентите на първия ден от приложението на пертузумаб (в комбинация с трастузумаб и химиотерапия). Видът и тежестта на събитията са в съответствие с тези, наблюдавани в CLEOPATRA в циклите, когато пертузумаб е прилаган в същия ден както трастузумаб и доцетаксел, като повечето от реакциите са били леки или умерени по тежест.

  Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

  В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, общата честота на съобщени от изследователя събития на свръхчувствителност/анафилаксия по време на целия период на лечение е 9,3% в групата, лекувана с плацебо, и 11,3% в групата, лекувана с пертузумаб, от които съответно 2,5% и 2,0% са степен 3-4 по NCI-CTCAE. Общо 2 пациенки в групата, лекувана с плацебо, и 4 пациенти в групата, лекувана с пертузумаб, са получили събития, описани от изследователя като анафилаксия (вж. точка 4.4).

  Като цяло, повечето реакции на свръхчувствителност са леки или умерени по тежест и отзвучават при лечение. Въз основа на измененията, направени в изпитваното лечение, повечето реакции се оценяват като следствие на инфузиите с доцетаксел.

  В изпитванията с неоадювантно и адювантно лечение събитията на свръхчувствителност/анафилаксия са в съответствие с тези, наблюдавани в CLEOPATRA. В NEOSPHERE двама пациенти в групата, лекувана с пертузумаб и доцетаксел, са получили анафилаксия. В двете изпитвания TRYPHAENA и APHINITY общата честота на свръхчувствителност/ анафилаксия е била най-висока в групата, лекувана с пертузумаб и ТСН (съответно 13,2% и 7,6%), като съответно 2,6% и 1,3% от събитията са били степен 3-4 по NCI-CTCAE.

  Фебрилна неутропения

  В основното клинично изпитване CLEOPATRA повечето от пациентите в двете групи на лечение са получили най-малко едно левкопенично събитие (63,0% от пациентите в групата, лекувана с пертузумаб, и 58,3% от болните в групата, лекувана с плацебо), от които повечето са неутропенични събития (вж. точка 4.4). Фебрилна неутропения възниква при 13,7% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и 7,6% от пациентите, лекувани с плацебо. В двете групи на лечение процентът на пациентите, получили фебрилна неутропения, е най-висок в първия цикъл на терапия и намалява стабилно след това. По-висока честота на фебрилна неутропения е наблюдавана при пациентите от азиатски произход в двете групи на лечение, в сравнение с болните от други раси и от други географски региони. При пациентите от азиатски произход, честотата на фебрилна неутропения е по-висока в групата, лекувана с пертузумаб (25,8%), в сравнение с групата, лекувана с плацебо (11,3%).

  В изпитването NEOSPHERE 8,4% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел са получили фебрилна неутропения в сравнение с 7,5% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPHAENA фебрилна неутропения е настъпила при 17,1% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб + TCH и при 9,3% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC. В изпитването TRYPHAENA честотата на фебрилна неутропения е била по-висока при пациенти, които са получили 6 цикъла пертузумаб в сравнение с пациенти, които са получили 3 цикъла пертузумаб, независимо от прилаганата химиотерапия. В изпитването CLEOPATRA е установена по-висока честота на неутропения и фебрилна неутропения при пациенти от азиатски произход в сравнение с други пациенти в двете изпитвания с неоадювантно лечение. В NEOSPHERE 8,3% от пациентите от азиатски произход на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел са получили фебрилна неутропения в сравнение с 0,4% от пациентите от азиатски произход на неоадювантно лечение с трастузумаб и доцетаксел.

  В изпитването APHINITY фебрилна неутропения се наблюдава при 12,1% от пациентите, лекувани с пертузумаб и 11,1% от лекуваните с плацебо пациенти. Както в клиничните изпитвания CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE по-висока честота на фебрилна неутропения е наблюдавана сред пациентите от азиатски произход, лекувани с пертузумаб, в сравнение с другите раси в изпитването APHINITY (15,9% от пациентите, лекувани с пертузумаб и 9,9% от пациентите, лекувани с плацебо).

  Диария

  В основното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, диария възниква при 68,4% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и при 48,7% от болните, лекувани с плацебо (вж. точка 4.4). Повечето събития са леки до умерени по тежест и възникват през първите няколко цикъла от лечението. Честотата на диария степен 3-4 по NCI-CTCAE е 9,3% при пациентите, лекувани с пертузумаб, срещу 5,1% от болните, лекувани с плацебо. Медианната продължителност на най-дългия епизод е 18 дни при пациентите, лекувани с пертузумаб, и 8 дни при болните, лекувани с плацебо. Диарийните събития се повлияват добре от проактивно лечение с противодиарийни средства.

  В изпитването NEOSPHERE диария е наблюдавана при 45,8% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 33,6% от пациентите, лекувани с

  трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPНAENA диария е наблюдавана при 72,3% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб + TCH, и при 61,4% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC. И при двете изпитвания повечето от събитията са били леки до умерени по тежест.

  В изпитването APHINITY по-висока честота на диария се съобщава в групата, лекувана с пертузумаб (71,2%), в сравнение с групата на плацебо (45,2%). Диария от степен ≥ 3 се съобщава при 9,8% от пациентите в групата на пертузумаб спрямо 3,7% в групата на плацебо. Повечето от съобщените събития са степен 1 или 2 по тежест. Най-високата честота на диария (всички степени) е съобщена по време на периода на прицелна терапия+химиотерапия с таксан (61,4% от пациентите в групата на пертузумаб спрямо 33,8% от пациентите в групата на плацебо). Честотата на диария е много по-ниска след спиране на химиотерапията, като се засягат 18,1% от пациентите в рамото с пертузумаб спрямо 9,2% от пациентите в рамото с плацебо в периода на прицелна терапия след химиотерапията.

  Обрив

  В основното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, обрив възниква при 51,7% от пациентите, лекувани с пертузумаб, в сравнение с 38,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Повечето събития са с тежест степен 1 или 2, възникват през първите два цикъла и се повлияват от стандартните видове лечение, като напр. локално или перорално лечение за акне.

  В изпитването NEOSPHERE обрив настъпва при 40,2% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 29,0% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел.

  В изпитването TRYPНAENA обрив е наблюдаван при 36,8% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб + TCH и при 20,% от пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC. Честотата на обрив е по- висока при пациенти, които са получили 6 цикъла пертузумаб, в сравнение с пациенти, които са получили три цикъла на лечение с пертузумаб, независимо от прилаганата химиотерапия.

  В изпитването APHINITY нежелано събитие обрив се наблюдава при 25,8% от пациентите в групата на пертузумаб спрямо 20,3% от пациентите в групата на плацебо. Повечето събития на обрив са степен 1 или 2.

  Лабораторни отклонения

  В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, честотата на неутропения степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е пропорционална в двете групи на лечение (86,3% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и 86,6% от болните, лекувани с плацебо, включително съответно 60,7% и 64,8% с неутропения степен 4).

  В изпитването NEOSPHERE честотата на неутропения степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е 74,5% при пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 84,5% при пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел, включително неутропения степен 4, съответно 50,9% и 60,2%. В изпитването TRYPНAENA честотата на неутропения степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е 85,3% при пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб + TCH и 77,0% при пациентите на неоадювантно лечение с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC, включително неутропения степен 4, съответно 66,7% и 59,5%.

  В изпитването APHINITY честотата на неутропения степен 3-4 по NCI-CTCAE v.4 е 40,6% при пациенти, лекувани с пертузумаб, трастузумаб и химиотерапия, в сравнение с 39,1% при пациенти, лекувани с плацебо, трастузумаб и химиотерапия, включително съответно 28,3% и 26,5% неутропения степен 4.

  Пациенти в старческа възраст

  Честотата на следните нежелани събития от всички степени е най-малко 5% по-висока при пациенти на възраст ≥ 65 години, отколкото при пациенти на възраст < 65 години: намален апетит, анемия, намалено тегло, астения, дисгеузия, периферна невропатия, хипомагнезиемия и диария. Има ограничени данни при пациенти на възраст > 75 години.

  Съобщаване на подозирани нежелани реакции

  Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Максималната поносима доза на пертузумаб не е определена. В клиничните изпитвания единични дози по-високи от 25 mg/kg (1 727 mg) не са изследвани.

В случай на предозиране пациентите трябва да се наблюдават стриктно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение.