Zolsketil pegylated liposomal 2 mg/ml - Concentrate for dispersion for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zolsketil 2 mg/ml
ZOLSKETIL pegylated liposomal е показан за:
-
Като монотерапия при пациенти с метастази от рак на гърдата, които са с повишен сърдечно-съдов риск.
-
За лечение на авансирал рак на яйчника при жени, неотговорили на лечение от първа линия, проведено по схема, включваща препарати на платината.
-
В комбинация с бортезомиб за лечение на прогресиращ множествен миелом при пациенти, преминали преди това поне един курс на лечение, и които вече са били подложени на костномозъчна трансплантация или не са подходящи за такава.
-
За лечение на свързан със СПИН сарком на Kaposi (СК) при пациенти с нисък брой CD4 клетки (< 200 CD4 лимфоцити/mm3) и обширно кожно-лигавично или висцерално ангажиране.
ZOLSKETIL pegylated liposomal може да се използва като системна химиотерапия от първа линия или като химиотерапия от втора линия при пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi, прогресирал въпреки предшестваща комбинирана системна химиотерапия, включваща поне два от следните препарати: винка алкалоиди, блеомицин и стандартен доксорубицин (или друг антрациклин), както и при пациенти с непоносимост към терапията.
ZOLSKETIL pegylated liposomal е показан при възрастни.
ZOLSKETIL pegylated liposomal трябва да се прилага само под контрола на специалист онколог, квалифициран в лечението с цитотоксични препарати.
Уникалните фармакокинетични характеристики на ZOLSKETIL pegylated liposomal не позволяват да се заменя с други форми на доксорубицинов хидрохлорид.
Дозировка
Рак на гърдата/рак на яйчника
ZOLSKETIL pegylated liposomal се прилага интравенозно в доза 50 mg/m2 веднъж на 4 седмици докато болестта не прогресира и пациентът понася лечението.
Множествен миелом
ZOLSKETIL pegylated liposomal се прилага в доза 30 mg/m² на ден 4 от 3-седмичната схема на лечение с бортезомиб като едночасова инфузия непосредствено след инфузията на бортезомиб. Бортезомиб се прилага в доза 1,3 mg/m² на ден 1, 4, 8 и 11 през 3 седмици. Дозата трябва да се повтаря дотогава, докато пациентът отговаря задоволително и докато понася лечението. При необходимост, прилагането на двата лекарствени продукта на 4 ден може да бъде отложено до 48 часа. Между отделните дози бортезомиб трябва да има интервал поне от 72 часа.
Свързан със СПИН сарком на Kaposi
ZOLSKETIL pegylated liposomal се прилага интравенозно в доза 20 mg/m2 веднъж на две до три седмици. Избягвайте интервали, по-кратки от 10 дни, защото тогава не може да се изключат кумулиране на лекарствения продукт и повишена токсичност. Препоръчва се лечението на пациентите да продължи 2 до 3 месеца, за да може да се постигне терапевтичен отговор. По необходимост, с цел поддържане на терапевтичния отговор, лечението може да продължи.
За всички пациенти
Ако пациентът проявява ранни симптоми или признаци на инфузионна реакция (вж. точка 4.4 и 4.8), веднага прекъснете инфузията, и дайте подходяща премедикация (антихистамин и/или краткодействащ кортикостероид), след което подновете инфузията при по-ниска скорост.
Указания за коригиране на дозата на ZOLSKETIL pegylated liposomal
За овладяване на нежеланата реакция като палмарно-плантарна еритродизестезия (ППЕ), стоматит или хематологична токсичност, дозата може да бъде редуцирана или отложена. Препоръки за коригиране на дозата на ZOLSKETIL pegylated liposomal при поява на нежелани реакции са дадени в таблици по-долу. Степенуването на токсичността е според Критериите за обща токсичност на Националния Раков Институт на САЩ (NCI-CTC).
В таблиците за ППЕ (Таблица 1) и стоматит (Таблица 2) е представена схемата за корекция на дозата, следвана при клинични проучвания на лечението на рак на гърдата или рак на яйчника (за коригиране на препоръчания 4-седмичен терапевтичен цикъл): ако тези прояви на токсичност се развият при пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi, препоръчаният 2-до 3-седмичен терапевтичен цикъл може да се коригира по подобен начин.
В таблицата за хематологична токсичност (Таблица 3) е представена схемата за корекция на дозата, следвана при клинични проучвания на лечението на пациенти само с рак на гърдата или рак на яйчника. Корекцията на дозата при пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi е представена в Таблица 4.
Таблица 1 Палмоплантарна еритродизестезия
| Седмици след предишната доза пегилиран липозомен доксорубицин | |||
| Степен натоксичност към момента | 4 седмици | 5 седмици | 6 седмици |
| Първа степен (лек еритем, оток или десквамация, които непречат на ежедневните дейности) | Същата доза, освен ако преди това пациентът не е имал кожна токсичност 3 или 4 степен – в този случай изчакайте още една седмица | Същата доза, освен ако преди това пациентът не е имал кожна токсичност 3 или 4 степен – в този случай изчакайте още една седмица | Намалете дозата с 25 %; върнете се към 4-седмичен интервал |
| Втора степен (еритем, десквамация или оток, които пречат на ежедневните дейности, но не и на физическата активност на пациента. Малки були или улцерации под2 cm в диаметър) | Изчакайте допълнително една седмица | Изчакайте допълнително една седмица | Намалете дозата с 25 %; върнете се към 4-седмичен интервал |
| Трета степен (були, улцерации или оток, които пречат находенето или нормалната ежедневна дейност; невъзможност за носене на обичайното облекло) | Изчакайте допълнително една седмица | Изчакайте допълнително една седмица | Прекратете лечението |
| Четвърта степен (дифузен или локален процес, водещ до инфекциозни усложнения, налагащи постелен режим или хоспитализация) | Изчакайте допълнително една седмица | Изчакайте допълнително една седмица | Прекратете лечението |
Таблица 2. Стоматит
| Седмици след предишната доза пегилиран липозомен доксорубицин | |||
| Степен на токсичност къммомента | 4 седмици | 5 седмици | 6 седмици |
| Първа степен (неболезнени язви, зачервяване, лека болезненост) | Същата доза, освен ако преди това пациентът не е имал стоматит 3 или 4 степен – в този случай изчакайте още една седмица | Същата доза, освен ако преди това пациентът не е имал стоматит3 или 4 степен – в този случайизчакайте още една седмица | Намалете дозата с 25 %; върнете се към 4-седмичен интервалили по преценка на лекаря прекратете лечението |
| Втора степен (болезнено зачервяване, оток или язви, но пациентът може дасе храни) | Изчакайте допълнително една седмица | Изчакайте допълнително една седмица | Намалете дозата с 25 %; върнете се към 4-седмичен интервалили по преценка на лекаря прекратете лечението |
| Трета степен (болезнено зачервяване, оток или язви, пациентът не може да се храни) | Изчакайте допълнително една седмица | Изчакайте допълнително една седмица | Прекратете лечението |
| Четвърта степен (необходимост от парентерално или ентерално хранене) | Изчакайте допълнително една седмица | Изчакайте допълнително една седмица | Прекратете лечението |
Таблица 3. Хематологична токсичност (абсолютен брой неутрофили (absolute neutrophil count, АNC) или тромбоцити) при лечение на пациенти с рак на гърдата или яйчника
| СТЕПЕН | ANC | ТРОМБОЦИТИ | КОРЕКЦИЯ |
| Степен 1 | 1 500 – 1 900 | 75 000 – 150 000 | Подновете лечението без редукция на дозата. |
| Степен 2 | 1 000 – < 1 500 | 50 000 – < 75 000 | Изчакайте до ANC ≥ 1 500 и тромбоцити ≥ 75 000; приложете същата доза – без редукция на дозата. |
| Степен 3 | 500 – < 1 000 | 25 000 – < 50 000 | Изчакайте до ANC ≥ 1 500 и тромбоцити ≥ 75 000; приложете същата доза – без редукция на дозата. |
| Степен 4 | < 500 | < 25 000 | Изчакайте до ANC ≥ 1 500 и тромбоцити ≥ 75 000; намалете дозата с 25 % или продължете със същата доза, но съвместно с приложение на растежни фактори. |
При пациентите с множествен миелом, лекувани с пегилиран липозомен доксорубицин в комбинация с бортезомиб, но развили ППЕ или стоматит, дозата на пегилиран липозомен доксорубицин трябва да бъде коригирана както е описано по-горе, съответно, в таблица 1 и 2. В
Таблица 4 по-долу са представени промените в дозите при клиничното проучване на пациенти с множествен миелом,на които е прилагано комбинирано лечение с пегилиран липозомен доксорубицин и бортезомиб. За по-подробна информация за бортезомиб, вижте КХП на бортезомиб.
Таблица 4. Корекция на дозата при комбинирано лечение с пегилиран липозомен доксорубицин + бортезомиб – пациенти с множествен миелом
| Състояние на пациента | Пегилиран липозомен доксорубицин | бортезомиб |
| Температура ≥ 38○C и ANC< 1 000/mm3 | Преди ден 4 – не прилагайте през този цикъл; след ден 4 – намалете следващата доза с25 %. | Намалете следващата доза с 25 %. |
| На който и да е ден след прилагане на лекарството след ден 1 от всеки цикъл: Тромбоцитен брой< 25 000/mm3Хемоглобин < 8 g/dlANC< 500/mm3 | Преди ден 4 – нe прилагайте през този цикъл; след ден 4 – намалете следващата доза с 25 % през следващите цикли, ако дозата на бортезомиб е намалена заради хематологична токсичност* | Не прилагайте; ако за даден цикъл са пропуснати 2 или повече дози, в следващите цикли намалете дозата с 25 %. |
| Нехематологична лекарствена токсичност степен 3 или 4 | Не прилагайте до възстановяване до степен < 2 и намалете дозата с 25 % привсички следващи дози. | Не прилагайте до възстановяване до степен < 2 и намалете дозата с 25 % привсички следващи дози. |
| Невропатична болка или периферна невропатия. | Не се налага корекция на дозата. | Вижте КХП на бортезомиб. |
* За по-подробна информация за дозировката на бортезомиб и корекцията на дозата, вижте КХП на бортезомиб
При пациенти със сарком на Kaposi, свързан със СПИН, лекувани със ZOLSKETIL pegylated liposomal, хематологичната токсичност може да изисква намаляване на дозата или прекратяване, или отлагане на лечението. Лечението със ZOLSKETIL pegylated liposomal трябва да бъде временно преустановено при пациенти, при които броят на ANC е < 1 000/mm3 и/или броят на тромбоцитите е < 50 000/mm3. G-CSF (гранулоцит-колониостимулиращ фактор) (или GM-CSF (гранулоцитно-макрофагов колониестимулиращ фактор)) може да се прилага като съпътстващо лечение за поддържане на кръвната картина, когато броят на ANC е
< 1 000/mm3 в следващите цикли. Специални популации
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на пегилиран липозомен доксорубицин, определена при малък брой пациенти със завишен общ билирубин, не се различава от фармакокинетиката при пациенти с нормален общ билирубин; все пак, до натрупване на повече опит, при пациенти с нарушена чернодробна функция дозата на пегилиран липозомен доксорубицин трябва да се намали според опита, събран от клиничните проучвания за лечение на рак на гърдата и яйчника както следва: Ако в началото натерапията общият билирубин е между 1,2 и 3,0 mg/dl, първата доза трябва да се редуцира с 25 %. Ако общият билирубин е > 3,0 mg/dl, първата доза трябва да се редуцира с 50 %. Ако пациентът понася добре първата доза без повишаване на серумния билирубин или чернодробните ензими, дозата за втория цикъл може да бъде повишена до следващото дозово ниво – ако първата доза е била редуцирана с 25 %, по време на втория терапевтичен цикъл може да се приложи пълната доза; ако първата доза е била редуцирана с 50 %, по време на втория терапевтичен цикъл може да се приложат 75 % от пълната доза. Ако пациентът понася добре лечението, при следващите терапевтични цикли дозата може да се
повиши до пълната доза. Пегилиран липозомен доксорубицин може да се прилага при пациенти с чернодробни метастази с повишение на билирубина и чернодробните ензими до 4 пъти над горната граница на нормата.Преди приложението на пегилиран липозомен доксорубицин
оценете чернодробната функция с помощта на стандартни лабораторни показатели като АЛАТ/АСАТ, алкална фосфатаза и билирубин.
Бъбречно увреждане
Понеже доксорубицин се метаболизира в черния дроб и се екскретира с жлъчката, не се налага корекция на дозата. Данните от популационния фармакокинетичен анализ (при креатининов клирънс от 30 до 156 ml/min) показват, че клирънсът на доксорубицин не се влияе от бъбречната функция. Няма фармакокинетични данни за пациенти с креатининов клирънс под 30 ml/min.
Пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi и спленектомия
Понеже няма опит със ZOLSKETIL pegylated liposomal при пациенти, претърпели спленектомия, при тези пациенти не се препоръчва лечение със ZOLSKETIL pegylated liposomal.
Педиатрични популация
Опитът при деца е ограничен. ZOLSKETIL pegylated liposomal не се препоръчва при пациенти под 18-годишна възраст.
Старческа възраст
Популационният анализ на изследваните възрастови групи (21 - 75 години) показва, че възрастта не оказва значимо влияние върху фармакокинетиката на доксорубицин.
Начин на приложение
ZOLSKETIL pegylated liposomal се прилага под формата на интравенозна инфузия. За по-нататъшни указания при приготвяне и специални предпазни мерки при работа вижте точка 6.6.
Пегилиран липозомен доксорубицин не трябва да се прилага като болус инжекция или като неразредена дисперсия. Препоръчва се пегилиран липозомен доксорубицин да се влива през система, през която в същото време да се влива и инфузионен разтвор на разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5 %), за да се постигне още по-голямо разреждане и да се намали рискът от тромбозиране или екстравазация. Инфузията може да се прави през периферна вена. Не използвайте инфузионни филтри. Пегилиран липозомен доксорубицин не трябва да се прилага мускулно или подкожно (вж. точка 6.6).
За дози < 90 mg: разредете пегилиран липозомен доксорубицин в 250 ml 5 % инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5 %).
За дози ≥ 90 mg: разредете пегилиран липозомен доксорубицин в 500 ml инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5 %).
Рак на гърдата/Рак на яйчника/Множествен миелом
За да се намали рискът от инфузионни реакции, първоначалната доза се прилага със скорост на вливане не повече от 1 mg/минута. Ако не се развие инфузионна реакция, следващата доза пегилиран липозомен доксорубицин може да се приложи в продължение на 60 минути.
При пациентите, при които се развие инфузионна реакция, начинът на приложение трябва да се промени както следва:
5 % от общата доза трябва да се влеят бавно през първите 15 минути. Ако поносимостта е добра и не се наблюдава инфузионна реакция, през следващите 15 минути скоростта на вливане може да се удвои. Ако поносимостта е добра, инфузията може да се приключи през следващия час, като по този начин общата продължителност на инфузията е 90 минути.
Свързан със СПИН сарком на Kaposi
Дозата пегилиран липозомен доксорубицин се разрежда в 250 ml инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5 %) и се прилага интравенозно като 30-минутна инфузия.
Свръхчувствителност към активното вещество, фъстъци или соя или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пегилиран липозомен доксорубицин не трябва да се използва за лечение на свързан със СПИН сарком на Kaposi, който може да се лекува ефикасно с локално или системно лечение с интерферон-алфа.
Поради разликите във фармакокинетичните профили и дозовите схеми, пегилиран липозомен доксорубицин не трябва да се използва взаимозаменяемо с други лекарствени форми на доксорубицин хидрохлорид.
Кардиотоксичност
Препоръчва се при всички пациенти, получаващи пегилиран липозомен доксорубицин, да се осъществявачест ЕКГ контрол. Преходни ЕКГ промени като например изглаждане на Т-вълната, депресия на S-T сегмента и доброкачествени аритмии не са показание за прекратяване на лечението с пегилиран липозомен доксорубицин. Намаляването на височината на QRS-комплекса обаче се смята за показателно за кардиотоксичност. Ако се установи подобна промяна, трябва да се обсъди най-информативното изследване за антрациклинова кардиотоксичност – ендомиокардна биопсия.
По-специфични методи за оценка и контрол на сърдечната функция в сравнение с ЕКГ са ехокардиографското измерване на фракцията на изтласкване на лявата камера или, за предпочитане – чрез радионуклидна ангиография. Тези изследвания може да се правят рутинно преди започване на лечението с пегилиран липозомен доксорубицин, след което да се повтарят периодично по време на лечението. Оценката на левокамерната функция се смята за задължителна преди всяко отделно приложение на пегилиран липозомен доксорубицин след достигане на кумулативна доза антрациклинов препарат 450 mg/m2.
Споменатите по-горе изследвания и методи за проследяване на сърдечната функция по времена лечение с антрациклинови препарати трябва да се прилагат в следната последователност: ЕКГ-контрол, измерване на фракцията на изтласкване на лявата камера, ендомиокардна биопсия.
Ако резултатите от някое от изследванията говорят за възможна кардиотоксичност, свързана с лечението с пегилиран липозомен доксорубицин, трябва внимателно да се прецени дали ползата от продължаване на лечението надвишава риска от миокардно увреждане.
При пациенти със сърдечно заболяване, налагащо лечение, пегилиран липозомен доксорубицин трябва дасе прилага само тогава, когато ползата от лечението надвишава риска за пациента.
Пегилиран липозомен доксорубицин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с нарушена сърдечна функция.
Когато има съмнения за кардиомиопатия, например когато фракцията на изтласкване на лявата камера е значително намалена в сравнение със стойностите преди започване на лечението и/или фракцията на изтласкване е значително по-ниска от очакваната стойност (напр. < 45 %), трябва да се обсъди ендомиокардна биопсия и внимателно да се прецени дали ползата от продължаване на лечението надвишава риска от развитие на необратимо увреждане на сърцето.
Застойна сърдечна недостатъчност в резултат на кардиомиопатия може да се развие внезапно, без предшестващи ЕКГ-промени, като може да се развие няколко седмици след прекратяване на лечението.
Към пациенти, получавали други антрациклинови продукти, трябва да се подхожда с повишено
внимание. При оценка на кумулативната доза доксорубицинов хидрохлорид под внимание трябва да се вземе и предшестващо или съпътстващо лечение с кардиотоксични препарати – напр. други антрациклини, антрахинони или напр. 5-флуороурацил. Кардиотоксичност може да се наблюдава и при кумулативна доза антрациклин под 450 mg/m2 при пациенти с предшестващо облъчване на медиастинума или при такива, получаващи съпътстващо лечение с циклофосфамид.
Профилът на безопасност по отношение на сърцето за схемите, препоръчани за лечение на рак на гърдата и рак на яйчника (50 mg/m2), е сходен с този при доза 20 mg/m2 за лечение на свързан със СПИН сарком на Kaposi (вж. точка 4.8).
Миелосупресия
Много от пациентите, лекувани с пегилиран липозомен доксорубицин, са с предшестваща миелосупресия поради фактори като СПИН, съпътстващ или предшестващ прием на лекарства, ангажиране на костния мозък от туморния процес. При основно проучване при пациенти с рак на яйчника, лекувани с доза 50 mg/m2, миелосупресията е била лека до умерена, обратима, и не е водила до неутропенични инфекции или развитие на сепсис. Освен това, при контролирано клинично проучване на пегилиран липозомен доксорубицин срещу топотекан, честотата на свързания с лечението сепсис е била значително по-ниска в групата пациенти с рак на яйчника, лекувана с доксорубицин в сравнение с групата, лекувана с топотекан. Сходна ниска честота на миелосупресия е наблюдавана при клинично проучване на пациенти с метастази от рак на гърдата, получаващи пегилиран липозомен доксорубицин като лечение от първа линия. За разлика от наблюдаваното при пациенти с рак на гърдата или рак на яйчника, миелосупресията изглежда е дозоограничаващата нежелана реакция при пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi (вж. точка 4.8). Поради риска от миелосупресия, по време на лечението с пегилиран липозомен доксорубицин периодично трябва да се изследва пълна кръвна картина – най-малко преди всяка доза пегилиран липозомен доксорубицин.
Персистиращата тежка миелосупресия може да доведе до развитие на суперинфекция или кръвоизлив.
При контролирани клинични проучвания на терапия при пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi срещу включващ блеомицин/винкристин режим, опортюнистичните инфекции са били по-чести при лечението с пегилиран липозомен доксорубицин. Пациентите и лекаритетрябва да знаят за тази по-висока честота и да взимат навременни мерки.
Вторични злокачествени хематологични заболявания
Както и при други антинеопластични препарати, нарушаващи структурата на ДНК, при пациенти на комбинирано лечение, включващо пегилиран липозомен доксорубицин, има съобщения за вторични остри и миелоидни левкемии и миелодисплазии. Поради това всеки пациент, лекуван с доксорубицин, трябва да е под стриктен хематологичен контрол.
Вторични неоплазми на устната лигавица
Много редки случаи на вторичен рак на устната лигавица са съобщавани при пациенти с дългосрочно (над една година) приложение на пегилиран липозомен доксорубицин или тези, които получават кумулативна доза пегилиран липозомен доксорубицин над 720 mg/m2. Случаи на вторичен рак на устната лигавица са били диагностицирани, както по време на лечението с пегилиран липозомен доксорубицин, така и до 6 години след последната доза. Пациентите трябва да се преглеждат редовно за наличието на разранявания по устата или устен дискомфорт, които могат да бъдат показателни за вторичен рак на устната лигавица.
Свързани с вливането реакции
Сериозни и дори животозастрашаващи инфузионни реакции с характеристика на алергични или анафилактични, със симптоми като астматичен пристъп, зачервяване на лицето, уртикария, болка в гърдите, фебрилни реакции, хипертонични реакции, тахикардия, пруритус, потене, задух, оток на лицето, втрисане, болка в гърба, стягане в гърдите и гърлото, и/или хипотонични кризи са били наблюдавани в рамките на минути от началото на инфузията с пегилиран
липозомен доксорубицин. Макар и много рядко, са наблюдавани гърчове свързани с инфузията (вж. точка 4.8). Временното спиране на инфузията обикновено води до овладяване на симптомите без нужда от допълнително лечение. Въпреки това, на разположение трябва да има продукти, необходими за лечението на тези симптоми (напр. антихистамини, кортикостероиди, адреналин или антиконвулсанти), както и набор за спешна помощ. При повечето пациенти лечението може да се поднови след овладяване на симптомите, без те да се проявят отново.
След първия терапевтичен цикъл рядко се наблюдават инфузионни реакции. За да се намали рискът от инфузионни реакции, началната доза трябва да се прилага със скорост не повече от 1 mg/min (вж. точка 4.2).
Синдром на палмоплантарна еритродизестезия (PPE)
PPE се характеризира с болезнени кожни обриви с макулозно зачервяване. При пациенти, които са получили тази нежелана реакция, тя обикновено се наблюдава след два или три цикъла на лечение. Подобрението обикновено настъпва след 1-2 седмици, а в някои случаи може да са необходими до 4 седмици или повече за пълно отшумяване. За профилактика и лечение на PPE е използван пиридоксин в доза от 50-150 mg на ден и кортикостероиди, но тези терапии не са оценявани в проучвания във фаза III. Други начини за предотвратяване и лечение на PPE включват поддържане на ръцете и краката хладни, чрез излагане на студена вода (накисване, бани или плуване), избягване на прекомерна топлина/гореща вода и като ги държите открити (без стегнати чорапи, ръкавици или обувки). Изглежда, че PPE е свързана предимно с дозовата схема и може да бъде намалена чрез удължаване на дозовия интервал с 1-2 седмици (вж. точка 4.2). Тази реакция обаче може да бъде тежка и инвалидизираща при някои пациенти и може да наложи прекратяване на лечението (вж. точка 4.8).
Интерстициална белодробна болест (ИББ)
Интерстициална белодробна болест (ИББ), която може да има остро начало, е наблюдавана при пациенти, получаващи пегилиран липозомален доксорубицин, включително смъртни случаи (вж. точка 4.8) Ако пациентите получат влошаване на респираторните симптоми, като диспнея, суха кашлица и повишена температура, ZOLSKETIL pegylated liposomal трябва да бъде спрян и пациентите трябва да бъдат незабавно изследвани. Ако ИББ бъде потвърдена, ZOLSKETIL pegylated liposomal трябва да бъде прекъснат и пациентът да бъде лекуван по подходящ начин.
Екстравазация
Въпреки че се съобщава много рядко за локална некроза след екстравазация, се счита, че пегилиран липозомен доксорубицин има иритативно действие. Проучванията при животни показват, че прилагането на доксорубицин хидрохлорид като липозомна форма намалява потенциала за увреждане, причинено от екстравазацията. Ако се появят някакви признаци или симптоми на екстравазация (например парене, еритем), инфузията трябва да се прекрати незабавно и да се възобнови през друга вена. Прилагането на лед върху мястото на екстравазация за приблизително 30 минути може да помогне за облекчаване на локалната реакция. Пегилиран липозомен доксорубицин не трябва да се прилага интрамускулно или подкожно.
Пациенти с диабет
Пегилиран липозомен доксорубицин съдържа захароза, както итова, че се прилага разреден в 5 % (50 mg/ml) разтвор на глюкоза за инфузия 50 mg/ml (5 %).
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.
За честата нежелана реакция, която налага корекция на дозата или прекратяване на лечението, вижте точка 4.8.
Не са правени специални проучвания за лекарствените взаимодействия на пегилиран
липозомен доксорубицин, макар при пациенти с гинекологични неоплазми да са провеждани фаза ІІ проучвания на комбинирано лечение със стандартни химиотерапевтици. При съвместно приложение с продукти, за които са известни лекарствени взаимодействия със стандартния доксорубицинов хидрохлорид, трябва да се подхожда с повишено внимание. Пегилиран липозомен доксорубицин, както и другите продукти, съдържащи доксорубицинов хидрохлорид, могат да потенцират токсичните ефекти на други антинеопластични продукти. По време на клинични проучвания при пациенти със солидни тумори (включително на гърдата и на яйчника), които саполучавали съпътстващо лечение с циклофосфамид или таксани, не са забелязани нови прояви на адитивна токсичност. При пациенти със СПИН има съобщения за обостряне на циклофосфамид-индуцирания хеморагичен цистит и потенциране на хепатотоксичния ефект на 6-меркаптопурина при съвместно лечение със стандартен доксорубицинов хидрохлорид. При едновременно приложение с други цитотоксични продукти, особено с миелотоксични такива, трябва да се подхожда с повишено внимание.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Поради генотоксичния потенциал на доксорубициновия хидрохлорид (вж. точка 5.3), жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни мерки, докато се лекуват с пегилиран липозомен доксорубицин и в продължение на 8 месеца след приключване на лечението.
На мъжете се препоръчва да използват ефективни контрацептивни мерки и да не създават поколение, докато приемат пегилиран липозомен доксорубицин и в продължение на 6 месеца след приключване на лечението.
Бременност
Смята се, че ако се приложи по време на бременността, доксорубициновият хидрохлорид предизвиква тежки увреждания на плода. Поради това пегилиран липозомен доксорубицин не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо.
Кърмене
Не е известно дали пегилиран липозомен доксорубицин се излъчва в човешкото мляко. Понеже множество лекарствени продукти, включително и антрациклини, се излъчват в млякото, както и поради риска от сериозни нежелани реакции при кърмачета, преди започване на лечението с пегилиран липозомен доксорубицин майките трябва да прекратят кърменето. Специалистите съветват инфектираните с HIV жени да не кърмят децата си при никакви обстоятелства, за да се избегне предаването на HIV.
Фертилитет
Ефектът на доксорубицин хидрохлорид върху фертилитета при хора не е изследван (вж.точка 5.3).
Пегилиран липозомен доксорубицин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при клинични изпитвания рядко (< 5 %) са наблюдавани замаяност и сънливост с приложението на пегилиран липозомен доксорубицин. Пациентите, при които се проявяват тези нежелани реакции, трябва да избягват шофирането и работата с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции (≥ 20%) са неутропения, гадене, левкопения, анемия и умора.
Тежките нежелани реакции (нежелани реакции от степен 3/4, възникващи при ≥ 2 % от пациентите) са неутропения, PPE, левкопения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения, стоматит, умора, диария, повръщане, гадене, пирексия, диспнея и пневмония. По-рядко съобщаваните тежки нежелани реакции включват пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, коремна болка, цитомегаловирусна инфекция, включително цитомегаловирусен хориоретинит, астения, сърдечен арест, сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, белодробен емболизъм, тромбофлебит, венозна тромбоза, анафилактична реакция, анафилактоидна реакция, токсична епидермална некролиза и синдром на Stevens-Johnson.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид:
Таблица 5 обобщава нежеланите лекарствени реакции, възникнали при пациенти, получаващи пегилиран липозомен доксорубицин, при 4 231 пациенти, лекувани за рак на гърдата, рак на яйчниците, множествен миелом и сарком на Kaposi, свързан със СПИН. Нежеланите реакции от постмаркетинговия опит също са включени, както е посочено с “b”. По своята честотата нежеланите реакции се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000 ), много редки (< 1/10 000) и неизвестни (честотата не може да бъде оценена от наличните данни). В рамките на всяка група по честота, където е уместно, нежеланите реакции са представени от по-сериозни към по-малко сериозни.
Таблица 5: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с пегилиран липозомен доксорубицин
| Системно-органен клас | Честота на всички степени | Нежелана лекарствена реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Сепсис |
| Пневмония | ||
| Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii | ||
| Цитомегаловирусна инфекция, включително цитомегаловирусен хориоретинит | ||
| Инфекция, причинена от Mycobacterium avium complex | ||
| Кандидоза | ||
| Херпес зостер | ||
| Инфекция на пикочните пътища | ||
| Инфекция | ||
| Инфекция на горните дихателни пътища | ||
| Орална кандидоза | ||
| Фоликулит | ||
| Фарингит | ||
| Назофарингит | ||
| Нечести | Херпес симплекс | |
| Гъбична инфекция | ||
| Редки | Опортюнистична инфекция (включително Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a | |
| Неоплазми -доброкачествени, | С неизвестна честота | Остра миелоидна левкемия |
| Миелодиспластичен синдром |
| злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | Орална неоплазма | |
| Нарушения на кръвта илимфната системa | Много чести | Левкопения |
| Неутропения | ||
| Лимфопения | ||
| Анемия (включително хипохромна) | ||
| Чести | Тромбоцитопения | |
| Фебрилна неутропения | ||
| Нечести | Панцитопения | |
| Тромбоцитоза | ||
| Редки | Костномозъчна недостатъчност | |
| Нарушения на имунната системa | Нечести | Свръхчувствителност |
| Aнафилактична реакция | ||
| Редки | Анафилактоидна реакция | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Намален апетит |
| Чести | Кахексия | |
| Дехидратация | ||
| Хипокалиемия | ||
| Хипонатриемия | ||
| Хипокалциемия | ||
| Нечести | Хиперкалиемия | |
| Хипомагнезиемия | ||
| Психични нарушения | Чести | Състояние на обърканост |
| Тревожност | ||
| Депресия | ||
| Безсъние | ||
| Нарушения на нервната система | Чести | Периферна невропатия |
| Периферна сетивна невропатия | ||
| Невралгия | ||
| Парестезия | ||
| Хипоестезия | ||
| Дисгеузия | ||
| Главоболие | ||
| Летаргия | ||
| Световъртеж | ||
| Нечести | Полиневропатия | |
| Конвулсия | ||
| Синкоп | ||
| Дизестезия | ||
| Сомнолентност | ||
| Нарушения на очите | Чести | Конюнктивит |
| Нечести | Замъглено зрение | |
| Засилено сълзоотделяне | ||
| Редки | Ретинит | |
| Сърдечни нарушения | Чести | Тахикардия |
| Нечести | Сърцебиене | |
| Сърдечен арест | ||
| Сърдечна недостатъчност | ||
| Застойна сърдечна недостатъчност | ||
| Кардиомиопатия | ||
| Кардиотоксичност |
| Редки | Камерна аритмия | |
| Десен бедрен блок | ||
| Нарушение на проводимостта | ||
| Атриовентрикуларен блок | ||
| Цианоза | ||
| Съдови нарушения | Чести | Хипертония |
| Хипотония | ||
| Зачервяване | ||
| Нечести | Белодробна емболия | |
| Некроза на мястото на инфузия (включително некроза на меките тъкани и некроза на кожата) | ||
| Флебит | ||
| Ортостатична хипотония | ||
| Редки | Тромбофлебит | |
| Венозна тромбоза | ||
| Вазодилатация | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Диспнея |
| Диспнея при усилие | ||
| Епистаксис | ||
| Кашлица | ||
| Нечести | Астма | |
| Дискомфорт в гърдите | ||
| Редки | Стягане в гърлото | |
| С неизвестна честота | Интерстициална белодробна болест | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Стоматит |
| Гадене | ||
| Повръщане | ||
| Диария | ||
| Запек | ||
| Чести | Гастрит | |
| Афтозен стоматит | ||
| Язви в устата | ||
| Диспепсия | ||
| Дисфагия | ||
| Езофагит | ||
| Коремна болка | ||
| Болка в горната част на корема | ||
| Орална болка | ||
| Сухота в устата | ||
| Нечести | Флатуленция | |
| Гингивит | ||
| Редки | Глосит | |
| Разязвяване на устните | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Синдром на палмоплантарна еритродизестезия |
| Обрив (включително еритематозен, макулопапулозен и папулозен) | ||
| Алопеция | ||
| Чести | Кожна ексфолиация | |
| Мехури |
| Сухота на кожата | ||
| Еритем | ||
| Сърбеж | ||
| Хиперхидроза | ||
| Хиперпигментация на кожата | ||
| Нечести | Дерматит | |
| Ексфолиативен дерматит | ||
| Акне | ||
| Кожна язва | ||
| Алергичен дерматит | ||
| Уртикария | ||
| Промяна на цвета на кожата | ||
| Петехии | ||
| Нарушена пигментация | ||
| Нарушение на ноктите | ||
| Редки | Токсична епидермална некролиза | |
| Еритема мултиформе | ||
| Булозен дерматит | ||
| Лихеноидна кератоза | ||
| С неизвестна честота | Синдром на Stevens-Johnson | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Мускулно-скелетна болка (включително мускулно-скелетна гръдна болка, болка в гърба, болка в крайниците) |
| Чести | Мускулни спазми | |
| Миалгия | ||
| Артралгия | ||
| Болка в костите | ||
| Нечести | Мускулна слабост | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести | Дизурия |
| С неизвестна честота | Ограничена в бъбреците тромботичнамикроангиопатия | |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Нечести | Болка в гърдата |
| Редки | Вагинална инфекция | |
| Еритем на скротума | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Пирексия |
| Умора | ||
| Чести | Реакция, свързана с инфузията | |
| Болка | ||
| Болка в областта на гръдния кош | ||
| Грипоподобно заболяване | ||
| Студени тръпки | ||
| Възпаление на лигавиците | ||
| Астения | ||
| Неразположение | ||
| Оток | ||
| Периферен оток | ||
| Нечести | Екстравазация на мястото на приложение | |
| Реакция на мястото на инжектиране | ||
| Оток на лицето | ||
| Хипертермия |
| Редки | Нарушение на лигавиците | |
| Изследвания | Чести | Намалено тегло |
| Нечести | Намалена фракция на изтласкване | |
| Редки | Отклонения в чернодробните функционални показатели (включително повишен билирубин в кръвта, повишена аланин аминотрансфераза и повишена аспартат аминотрансфераза) | |
| Повишен креатинин в кръвта | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Нечести | Синдром на радиационна памет |
a Вижте Описание на избрани нежелани реакции
b Нежелана реакция от постмаркетинговия опит
Описание на избрани нежелани реакции
Палмоплантарна еритродизестезия
Най-честата нежелана реакция, съобщавана при клинични проучвания при рак на гърдата/яйчниците, е палмоплантарна еритродизестезия (PPE). Съобщената обща честота на PPE в клиничните проучвания е 41,3 % и 51,1 % съответно при рак на яйчниците и при рак на гърдата. Тези реакции са предимно леки, като тежки (степен 3) случаи са съобщени при 16,3 % и 19,6 % от пациентите. Съобщената честота на животозастрашаващи (степен 4) случаи е била
< 1%. PPE рядко води до окончателно прекратяване на лечението (1,9 % и 10,8 %). PPE се съобщава при 16 % от пациентите с множествен миелом, лекувани с комбинирана терапия с пегилиран липозомен доксорубицин плюс бортезомиб. PPE степен 3 се съобщава при 5% от пациентите. Не са съобщавани случаи на PPE от степен 4. Процентът на PPE е значително по-нисък в популацията със сарком на Kaposi, свързан със СПИН (1,3 % всички степени, 0,4 % PPE степен 3, липсва PPE от степен 4). Вижте точка 4.4.
Опортюнистични инфекции
Нежеланите реакции от страна на дихателната система са чести в клиничните проучвания на пегилиран липозомен доксорубицин и може да бъдат свързани с опортюнистични инфекции (ОИ) в популацията със СПИН. При пациенти със сарком на Kaposi, след приложение на пегилиран липозомен доксорубицин се наблюдават опортюнистични инфекции, като се наблюдават често припациенти с HIV-индуцирана имунна недостатъчност. Най-често наблюдаваните ОИ в клиничните проучвания са кандидоза, цитомегаловирусна инфекция, херпес симплекс, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, и инфекция с Mycobacterium avium complex.
Кардиотоксичност
При лечение с доксорубицин и достигане на кумулативна доза за целия живот > 450 mg/m2 е повишена честотата на застойната сърдечна недостатъчност, а при пациенти с рискови фактори от страна на сърдечно-съдовата система – и при по-ниска кумулативна доза. Ендомиокардните биопсии на 9 от 10 пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi, получили кумулативна доза пегилиран липозомен доксорубицин над 460 mg/m2 не показват данни за антрациклин-индуцирана кардиомиопатия. Препоръчаната доза пегилиран липозомен доксорубицин за пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi е 20 mg/m2 веднъж на 2 до 3 седмици. За да се достигне кумулативната доза, при която опасенията от кардиотоксичност биха станали основателни при пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi (> 400 mg/m2) са необходими над 20 курса пегилиран липозомен доксорубицин в рамките на 40 до 60 седмици.
В допълнение ендомиокардни биопсии са направени при 8 пациенти със солидни тумори с кумулативни антрациклинови дози от 509 mg/m2 до 1 680 mg/m2. При тях скорът за кардиотоксичност по Билингам е бил от 0 до 1,5. Подобен скор е равнозначен на липсваща до
лека кардиотоксичност.
В основното фаза ІІІ проучване срещу доксорубицин 58 от 509-те (11,4 %) рандомизирани пациенти (10 лекувани с пегилиран липозомен доксорубицин в доза от 50 mg/m2 веднъж на 4 седмици срещу 48 лекувани с доксорубицин в доза от 60 mg/m2 веднъж на 3 седмици) са покривали дефинираните в протокола критерии за кардиотоксичност по време на лечението
и/или периодана проследяване. Кардиотоксичността е била дефинирана като понижаване с 20 или повече пункта на фракцията на изтласкване на лявата камера (ФИЛК) в сравнение с изходната стойност, при положение че ФИЛК в покой остава в границите на нормата, или понижаване с 10 или повече пункта при стойности на ФИЛК извън границите на нормата (под долната граница на нормата). Нито един от 10-те пациенти, лекувани с пегилиран липозомен доксорубицин, покриващи критериите за кардиотоксичност според ФИЛК, не е развил симптоми на застойна сърдечна недостатъчност. За разлика от тях, 10 от 48-те пациенти, лекувани с доксорубицин и покриващи критериите за кардиотоксичност според ФИЛК, са развили симптоми на застойна сърдечна недостатъчност.
При пациенти със солидни тумори, включително и подгрупа от пациенти с рак на гърдата и рак на яйчника, лекувани със ZOLSKETIL в доза 50 mg/m2/на цикъл и кумулативна антрациклинова доза през целия живот до 1 532 mg/m2, честотата на клинично значимите нарушения на сърдечната функция е била ниска. От 418-те пациенти, лекувани с пегилиран липозомен доксорубицин в доза 50 mg/m2/ на цикъл, при които изходно е била определена фракцията на изтласкване на лявата камера (ФИЛК) и е направено поне едно контролно измерване чрез радионуклидна ангиография, 88 са имали кумулативна антрациклинова доза > 400mg/m2, стойност, свързана сповишен риск от сърдечносъдова токсичност при лечение със стандартен доксорубицин. Само при 13 от тези 88 пациенти (15 %) е имало поне една значима промяна във ФИЛК, дефиниранакато стойност на ФИЛК под 45 % или понижаване с поне 20 пункта в сравнение с изходната стойност. Освен това, само при един пациент (кумулативна антрациклинова доза 944 mg/m2) се е наложило прекратяване на лечението поради клинични данни за застойна сърдечна недостатъчност.
Синдром на радиационна памет
При лечение с пегилиран липозомен доксорубицин нечесто се наблюдават рецидиви на кожна реакция, развила се при предшестваща лъчетерапия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Острото предозиране на доксорубицинов хидрохлорид утежнява проявите на мукозит, левкопения и тромбоцитопения. Лечението на острото предозиране при пациент с тежка миелосупресия се състои в хоспитализация, антибиотично лечение, трансфузии на тромбоцитна и гранулоцитна маса и симптоматично лечение на мукозита.
Фармакологични свойства - Zolsketil 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Цитотоксични средства (антрациклини и сродни субстанции), ATC код: L01DB01.
Механизъм на действие
Активната съставка на доксорубицин е доксорубицинов хидрохлорид, цитотоксичен антрациклинов антибиотик, който се получава от Streptomyces peucetius var. caesius. Точният механизъм на противотуморната активност на доксорубицин не е известен. Смята се, че основната част от цитотоксичните му ефекти се дължи на инхибиране на синтезана ДНК, РНК и протеини. Това вероятно е резултат от вмъкването на антрациклина между съседните бази в двойната спирала на ДНК, като по този начин се блокира разплитането на двойната спирала при репликация.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведено е фаза ІІІ рандомизирано проучване на пегилиран липозомен доксорубицин срещу доксорубицин при 509 пациенти с метастатичен рак на гърдата. Дефинираната в протокола цел на проучването - да се докаже, че ефикасността на пегилиран липозомен доксорубицин не е по-малка от тази на доксорубицин, е постигната. Коефициентът на вероятност (HR) по отношение на свободната от прогресия преживяемост (СПП) е 1,00 (95 % доверителен интервал (CI) за HR
= 0,82-1,22). При коригиране спрямо прогностичните променливи на HR или СПП, те са сравними със СПП при общата популация подходящи за лечение пациенти.
Първичният анализ на кардиотоксичността показа, че рискът от развитие на нежелани реакции от страна на сърцето като функция от кумулативната антрациклинова доза е значително по-нисък при пегилиран липозомен доксорубицин в сравнение с доксорубицин (HR = 3,16,
p < 0,001). При кумулативна доза над 450 mg/m2 в групата, лекувана с пегилиран липозомен доксорубицин, не е имало нежелани реакции от страна на сърцето.
Проведено е фаза ІІІ проучване, сравняващо пегилиран липозомен доксорубицин с топотекан при 474 пациенти с епителен рак на яйчника и неуспех на химиотерапия от първа линия, базирана на платина. По отношение на общата преживяемост (ОП) пегилиран липозомен доксорубицин има предимство пред топотекан, което се вижда от коефициента на вероятност (HR) – 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478), p=0,050. Преживяемостта на първата, втората и третата година беше съответно 56,3 %, 34,7 % и 20,2 % за пегилиран липозомен доксорубицин, а за топотекан – 54,0 %, 23,6 % и 13,2 %.
При подгрупата пациенти с чувствителна на лечение с платина болест разликите са по-големи: HR 1, 432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Преживяемостта на първата, втората и третата година беше съответно 74,1 %, 51,2 % и 28,4 % за пегилиран липозомен доксорубицин, докато за топотекан – 66,2 %, 31,0 % и 17,5 %.
Резултатите са сходни в групата пациенти с рефрактерна на платина болест: HR 1,069 (95 % CI; 0,823, 1,387), p = 0,618. Преживяемостта на първата, втората и третата година беше съответно 41,5 %, 21,1 % и 13,8 % за пегилиран липозомен доксорубицин, докато за топотекан – 43,2 %, 17,2 % и 9,5 %.
646 пациенти са били включени в рандомизирано, с паралелни групи, открито многоцентрово Фаза III изпитване за сравнение на безопасността и ефикасността на комбинираната терапия с пегилиран липозомен доксорубицин плюс бортезомиб и монотерапията с бортезомиб при пациенти с множествен миелом, получили преди това поне 1 терапевтичен курс и при които болестта не епрогресирала, докато са получавали лечение с антрациклини. По отношение на първичната крайна точка – времето до прогресия (TTP), при пациентите на комбинирано лечение с пегилиран липозомен доксорубицин и бортезомиб е имало значимо подобрение в сравнение с пациентите, получаващи монотерапия с бортезомиб, оценено чрез намаляване на риска (RR) с 35 % (95 % доверителен интервал; 21-47 %), p < 0,0001, изчислено въз основа на TTP при 407 случая. Медианата на времето до прогресия е била 6,9 месеца при пациентите на монотерапия с бортезомиб, в сравнение с 8,9 месеца за пациентите на комбинирано лечение с пегилиран липозомен доксорубицин и бортезомиб. Определен по протокол междинен анализ (въз основа на TTP при 249 случая) е довел до ранно прекратяване на проучването за ефикасност. Този междинен анализ показва намаляване на риска при TTP с 45 % (95 % доверителен интервал; 29-57 %), p < 0,0001.Медианата на TTP при пациентите на монотерапия с бортезомиб е била 6,5 месеца, в сравнениес 9,3 месеца при пациентите на комбинирано
лечение с пегилиран липозомен доксорубицин и бортезомиб. Тези резултати, макар и не напълно развити, са в основата на определения по протокол окончателен анализ. Крайният анализ на общата преживяемост (overall survival, OS), проведен за медиана на проследяване 8,6 години, не показва значима разлика в OS между дветегрупи на лечение. Медианата на OS е 30,8 месеца (95% CI; 25,2–36,5 месеца) за пациенти на монотерапия с бортезомиб и 33,0 месеца (95% CI; 28,9–37,1 месеца) за пациентите на комбинирана терапия с пегилиран липозомен доксорубицин плюс бортезомиб.
Пегилиран липозомен доксорубицин представлява пегилирана липозомна формула на доксорубицинов хидрохлорид с дълъг период на циркулация. Към повърхността на липозомите са свързани сегменти от молекулите на хидрофилния полимер метоксиполиетиленгликол (MPEG). Тези линейни групи на MPEG изпъкват от повърхността на липозомата и създават покритие, което намалява взаимодействието между двуслойната липидна мембрана и съставките на плазмата. Това води до удължаване на периода на циркулация на липозомите на пегилиран липозомен доксорубицин в кръвта. Пегилираните липозоми са достатъчно малки (среден диаметър приблизително 100nm),за да минат интактни (да екстравазират) през стените на дефектните съдове, кръвоснабдяващи туморите. Данни за излизането на пегилираните липозоми от кръвоносните съдове, навлизанетои кумулирането им в туморите, са наблюдавани при мишки с C-26 рак на дебелото черво и при трансгенни мишки със сходни със сарком на Kaposi тумори. Освен това пегилираните липозоми имат липиден матрикс с нисък пермеабилитет и вътрешна водна буферна система, които задържат доксорубициновия хидрохлорид инкапсулиран, докато липозомите циркулират в кръвта.
Плазмената фармакокинетика на пегилиран липозомен доксорубицин при хора се различава значително от описаната в литературата фармакокинетика на стандартните форми доксорубицинов хидрохлорид. В ниски дози (10 mg/m2 – 20 mg/m2) пегилиран липозомен доксорубицин показва линейна фармакокинетика. В дозовия интервал 10 mg/m2 – 60 mg/m2 пегилиран липозомен доксорубицин показванелинейна фармакокинетика. Стандартният доксорубицинов хидрохлорид показва висока степен на тъканно разпределение (обем на разпределение: 700 до 1 100 l/m2) и бърз елиминационен клирънс (24 до 73 l/h/m2). Обратно, фармакокинетичният профил Доксорубицинът на пегилиран липозомен доксорубицин показва, че пегилиран липозомен доксорубицин се задържа във вътресъдовото пространство и че клирънсът на доксорубицина от кръвта зависи от липозомалния носител.
Доксорубицинът става наличен след екстравазацията на липозомите и навлизането им в тъканния компартмент.
При еквивалентни дози плазмената концентрация и AUC на пегилиран липозомен доксорубицин, които отразяват предимно пегилирания липозомен доксорубицинов хидрохлорид (съдържащ 90 % до 95 % от измереното количество доксорубицин), са значително по-високи от тези, които се постигат със стандартни форми доксорубицинов хидрохлорид.
Пегилиран липозомен доксорубицин не трябва да се използва взаимозаменяемо с други съдържащи доксорубицин продукти.
Популационна фармакокинетика
Фармакокинетиката на пегилиран липозомен доксорубицин е оценена при 120 пациенти, участвали в10 различни клинични проучвания, чрез популационния фармакокинетичен метод. Фармакокинетиката на пегилиран липозомен доксорубицин в дозовия интервал 10 mg/m2 до 60 mg/m2 най-добре се описва с двукомпартментния нелинеен модел от нулев порядък и Михаелис-Ментеново елиминиране. Средният вътрешен клирънс на пегилиран липозомен доксорубицин е бил 0,030 l/h/m2 (от 0,008 до 0,152 l/h/m2), а средният централен обем на разпределение – 1,93 l/m2(0,96 – 3,85 l/m2), доближава плазмения обем. Привидният полуживот е варирал от 24 до 231 часа, със средна стойност 73,9 часа.
Пациенти с рак на гърдата
Фармакокинетиката на пегилиран липозомен доксорубицин, определена при 18 пациенти с рак
на гърдата, е била сходна с фармакокинетиката, определена при по-голямата група от 120 пациенти с различни тумори. Средният вътрешен клирънс е бил 0,016 l/h/m2 (от 0,008 до 0,027 l/h/m2), средният централен обем на разпределение – 1,46 l/m2 (от 1,10 до 1,64 l/m2). Средният привиден полуживот е бил 71,5 часа (от 45,2 до 98,5 часа).
Пациенти с рак на яйчника
Фармакокинетиката на пегилиран липозомен доксорубицин, определена при 11 пациенти с рак на яйчника, е била сходна с фармакокинетиката, определена при по-голямата група от
120 пациенти с различни тумори. Средният вътрешен клирънс е бил 0,021 l/h/m2 (от 0,009 до 0,041 l/h/m2), средният централен обем на разпределение – 1,95 l/m2 (от 1,67 до 2,40 l/m2).
Средният привиден полуживот е бил 75,0 часа (от 36,1 до 125 часа).
Пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi
Плазмената фармакокинетика на пегилиран липозомен доксорубицин е определена при
23 пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi, получили единична доза от 20 mg/m2 като 30-минутна инфузия. Фарамакокинетичните параметри на пегилиран липозомен доксорубицин (отразяващи главно пегилирания липозомен доксорубицинов хидрохлорид и малкото количество некапсулирандоксорубицинов хидрохлорид), наблюдавани след прилагане на доза от 20 mg/m2, са представени на Таблица 6.
Таблица 6. Фармакокинетични параметри на пегилиран липозомен доксорубицин при пациенти със свързан със СПИН сарком на Kaposi
| Средна ± стандартна грешка | |
| Параметър | 20 mg/m2 (n=23) |
| Максимална плазмена концентрация* (µg/ml) | 8,34 ± 0,49 |
| Плазмен клирънс (l/h/m2) | 0,041 ± 0,004 |
| Обем на разпределение (l/m2) | 2,72 ± 0,120 |
| AUC (µg/ml•h) | 590,00 ± 58,7 |
| λ1 полу-живот (часове) | 5,2 ± 1,4 |
| λ2 полу-живот (часове) | 55,0 ± 4,8 |
* Измерено в края на 30-минутна инфузия
Фармацевтични данни - Zolsketil 2 mg/ml
[N-(карбонил-метоксиполиетилен гликол-2000)-1,2-дистеарил-sn-глицеро-3-фосфоетаноламин, натриева сол (MPEG-DSPE)
Хидрогениран соев фосфатидилхолин(HSPC) Холестерол
Амониев сулфатзахароза (E 517) Захароза (E 473)
Хистидин
Хлороводородна киселина, концентрирана (E 507) (за корекция на рН) Натриев хидроксид (E-524) (за корекция на рН)
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в точка 6.6.
Неотворен флакон 18 месеца.
След разреждане:
Доказано е, че остава химически и физически стабилен в продължение на 24 часа при температура от 2°C до 8°C.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, спазването на препоръчаните срокове и условия за съхранение е отговорност на потребителя, като срокът на съхранение не трябва да превишава 24 часа при температура от 2°C до 8°C.
Частично използваните флакони трябва да се изхвърлят.
Да се съхранява в хладилник (от 2°C до 8°C).Да не се замразява.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт, вижте точка 6.3.
Стъклен флакон тип I със силиконизирана сива бромобутилова запушалка и алуминиева обкатка, съдържащ обем 10 ml (20 mg) или 25 ml (50 mg).
ZOLSKETIL pegylated liposomal се доставя в опаковки по 1 или 10 флакона. Възможно е не всички видовe опаковки да бъдат пуснати в продажба.
Специфични предпазни мерки при изхвърляне и работа
Не използвайте продукта, ако има данни за преципитация или се виждат каквито и да ечастици. Със ZOLSKETIL pegylated liposomal дисперсия трябва да се работи с повишено внимание.
Носенето наръкавици е задължително. При контакт с кожата или лигавиците, веднага измийте с
вода и сапун. Работата със ZOLSKETIL pegylated liposomal и изхвърлянето на неизползвания продукт или отпадъчните материали от него трябва да става в съответствие с изискванията за противотуморни лекарствени продукти, както и в съответствие с местните изисквания.
Определете каква доза ZOLSKETIL pegylated liposomal трябва да се приложи (въз основа на препоръчаната доза и телесната площ на пациента). Изтеглете необходимото количество ZOLSKETIL pegylated liposomal със стерилна спринцовка. Необходимо е стриктно спазване на правилата за асептика, понеже в ZOLSKETIL pegylated liposomal няма консерванти или бактериостатични съставки. Преди инфузията подходящата доза ZOLSKETIL pegylated liposomal трябва да бъде разредена в 50 mg/ml (5 %) разтвор на глюкоза за инфузия. За дози
< 90 mg разредете ZOLSKETIL pegylated liposomal в 250 ml, а за дози ≥ 90 mg разредете
ZOLSKETIL pegylated liposomal в 500 ml.
Продължителността на инфузията може да бъде 60 или 90 минути, както е описано подробно в точка 4.2.
Използването на какъвто и да е разредител, освен 50 mg/ml (5 %) разтвор на глюкоза за инфузия 50 mg/ml (5 %), или на бактериостатичен агент, например бензилов алкохол, може да предизвика преципитиране на ZOLSKETIL pegylated liposomal.
Препоръчва се инфузионната система, през която се влива ZOLSKETIL pegylated liposomal, да бъде свързана чрез кранче със система с глюкоза 50 mg/ml (5 %). Инфузията може да се прави през периферна вена. Да не се използват инфузионни филтри.