BEWIM 10 mg film - coated tablets

Бевим, прилаган едновременно с ацетилсалицилова киселина (АСК), е показан за предотвратяване на атеротромботични събития при възрастни пациенти с остър коронарен синдром (напр. нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда без елевация на ST сегмент [UA/NSTEMI] или инфаркт на миокарда с елевация на ST [STEMI]), подложени на първична или отложена перкутанна коронарна интервенция (PCI).

За допълнителна информация моля направете справка с точка 5.1.

Възрастни

Лечението с Бевим трябва да се започва с еднократна натоварваща доза от 60 mg и след тпва да се продължи с 10 mg един път дневно. Когато коронарната ангиография при пациенти с UA/NSTEMI се извършва в рамките на 48 часа след хоспитализацията, натоварващата доза трябва да се прилага само по време на PCI (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1). Пациентите, приемащи Бевим, трябва да приемат и АСК ежедневно (75 mg до 325 mg).

При пациенти с остър коронарен синдром (ОКС), които са лекувани с PCI, преждевременното преустановяване на което и да е антиагрегантно средство, включително Бевим, може да доведе до повишен риск от тромбоза, инфаркт на миокарда или смърт, дължащо се на основното заболяване на пациента. Препоръчва се лечение с продължителност до 12 месеца, освен ако прекъсването на Бевим е клинично показано (вж. точки 4.4 и 5.1).

Пациенти ≥75-годишна възраст

Употребата на Бевим при пациенти ≥75-годишна възраст в повечето случаи не се препоръчва. Ако след внимателна оценка на индивидуалния риск/полза от предписващия го лекар (вж. точка 4.4) лечението се сметне за необходимо при пациентите от възрастовата група ≥75 години, тогава след натоварваща доза от 60 mg трябва да се предпише намалена поддържаща доза от 5 mg (половин таблетка). Пациентите ≥75-годишна възраст са по-чувствителни на кървене и имат по-висока експозиция на активния метаболит на прасугрел (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).

Пациенти с тегло <60ks

Бевим трябва да се прилага като еднократна натоварваща доза от 60 mg и след това да се продължи с доза от 5 mg (половин таблетка) един път дневно.

Не се препоръчва поддържаща доза от 10 mg. Това се дължи на повишена експозиция на активния метаболит на прасугрел и на повишен риск от кървене при пациенти с телесно тегло <60 kg, когато се прилага доза от 10 mg един път дневно, в сравнение с пациенти ≥60 kg (вж. точки 4.4,4.8 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с бъбречно увреждане, включително пациенти с терминално бъбречно заболяване (вж. точка 5.2). Има ограничен терапевтичен опит при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (Child Pugh клас А и В) (вж. точка 5.2). Има ограничен терапевтичен опит при пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция (вж. точка 4.4). Бевим е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh клас С).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Бевим при деца под 18-годишна възраст не са установени. Има ограничени данни при деца със сърповидноклетъчна анемия (вж. точка 5.1).

За перорално приложение.

Приемът на Бевим не зависи от приема на храна. Прилагането на натоварваща доза от 60 mg прасугрел на гладно може да осигури най-бързо настъпване на действието (вж. точка 5.2). Таблетката може да бъде разделена на равни дози.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Активно патологично кървене.

• Анамнеза за инсулт или преходна исхемична атака (ПИА).

• Тежко увреждане на черния дроб (Child Pugh клас С).

Риск от кървене

В клинично проучване фаза 3 (TRITON) основните изключващи критерии включват: повишен риск от кървене; анемия; тромбоцитопения; анамнеза за патологични интракраниални находки. Пациентите с остри коронарни синдроми, подлежащи на PCI, лекувани с прасугрел и АСК, показват повишен риск от значително и незначително кървене съгласно системата за класификация TIMI. Затова употребата на прасугрел при пациенти с повишен риск от кървене трябва да се обсъжда само когато се смята, че ползата от гледна точка на превенцията на исхемични събития превишава риска от сериозно кървене. Това се отнася особено за пациентите:

• ≥75-годишна възраст (вж. по-долу);

• с предразположение към кървене (напр. дължащо се на скорошна травма, скорошна операция, скорошно или повторно гастроинтестинално кървене, или активна пептична язва);

• с телесно тегло <60 kg (вж. точки 4.2 и 4.8). При тези пациенти не се препоръчва поддържаща доза от 10 mg. Трябва да се използва поддържаща доза от 5 mg;

• с едновременно прилагане на лекарствени продукти, които може да повишат риска от кървене, включително перорални антикоагуланти, клопидогрел, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и фибринолитици.

За пациенти с активно кървене, за които е необходимо обръщане на фармакологичните ефекти на Бевим, може да е подходяща трансфузията на тромбоцитна маса.

Употребата на Бевим при пациенти ≥75-годишна възраст обикновено не се препоръчва и трябва да се започва само с повишено внимание след внимателна индивидуална оценка на съотношението полза/риск от предписващия го лекар, която да показва, че ползата от гледна точка на превенцията на исхемични събития превишава риска от сериозно кървене. В клинично проучване фаза 3 тези пациенти са с по-висок риск от кървене, включително кървене със смъртен изход, в сравнение с пациентите <75-годишна възраст. Ако се предпише, трябва да се използва по-ниска поддържаща доза от 5 mg (половин таблетка); поддържащата доза от 10 mg не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 4.8).

Терапевтичният опит с прасугрел при пациенти с бъбречно увреждане (включително терминален стадий на бъбречно заболяване) и при пациенти с умерено чернодробно увреждане е ограничен. Тези пациенти може да са с повишен риск от кървене. Затова прасугрел трябва да се използва при тези пациенти с повишено внимание.

Пациентите трябва да бъдат информирани, че може да е необходимо повече време от обикновено за спиране на кървенето, когато приемат прасугрел (в комбинация с АСК), и че трябва да съобщават за всяко необичайно кървене (по място или продължителност) на своя лекар.

Риск от кървене, свързан с избора на подходящия момент за прилагане на натоварващата доза приNSTEMI

В клинично проучване на пациенти с NSTEMI (проучването ACCOAST), в което пациентите са планирани за коронарна ангиография в рамките на 2 до 48 часа след рандомизацията, натоварващата доза прасугрел, която е дадена средно 4 часа преди коронарната ангиография, повишава риска от значително и незначително кървене в пери-процедурния период в сравнение с натоварващата доза прасугрел, приложена по време на PCI. Затова при пациенти с UA/NSTEMI, при които коронарната ангиография се извършва в рамките на 48 часа след приемането, натоварващата доза трябва да се прилага по време на PCI (вж. точки 4.2,4.8 и 5.1).

Операция

Пациентите трябва да бъдат уведомени да информират лекарите и стоматолозите, че приемат прасугрел, преди планирането на каквато и да е операция и преди прием на всякакъв нов лекарствен продукт. Ако на пациент му предстои планова операция и антитромботичният ефект не е желан, Бевим трябва да се спре поне 7 дни преди операцията. Повишена честота (3 пъти) и тежко кървене може да се наблюдават при пациенти, които се подлагат на операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ) в рамките на 7 дни от спирането на прасугрел (вж. точка 4.8). Ползите и рисковете от прасугрел трябва внимателно да се обмислят при пациенти, при които анатомията на коронарните артерии не е определена, а е възможна спешна операция за поставяне на аортокоронарен байпас (АКБ).

Свръхчувствителност, включително ангиоедем

Реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем, са съобщавани при пациенти, които приемат прасугрел, включително при пациенти с анамнеза за реакция на свръхчувствителност към клопидогрел. Препоръчва се мониториране за признаци на свърхчувствителност при пациенти с известна алергия към тиенопиридини (вж. точка 4.8).

Тромботична тромбоиитопенична пурпура (ГТП)

ТТП е съобщавана при употреба на прасугрел. ТТП е сериозно състояние и изисква незабавно лечение.

Морфин и други опиоиди

При пациенти, приемащи едновременно прасугрел и морфин, е наблюдавана намалена ефикасност на прасугрел (вж. точка 4.5).

Лактоза

Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Варфарин: Не е проучвано едновременното прилагане на Бевим с кумаринови производни, различни от варфарин. Поради възможността за повишен риск от кървене варфарин (или други кумаринови производни) и прасугрел трябва да се прилагат съвместно с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): Не е проучвано едновременното прилагане с продължително лечение с НСПВС. Поради възможността за повишен риск от кървене продължително лечение с НСПВС (включително СОХ-2 инхибитори) и Бевим трябва да се прилага съвместно с повишено внимание (вж. точка 4,4).

Бевим може едновременно да се прилага с лекарствени продукти, които се метаболизират от изоформите на цитохром Р450 (включително статини), или с лекарствени продукти, които са индуктори или инхибитори на изоформите на цитохром Р450. Бевим може да се прилага и едновременно с АСК, хепарин, дигоксин и лекарствени продукти, които повишават стомашното pH, включително инхибитори на протонната помпа и Н2-блокери. Макар да не е изпитван в специфични проучвания за взаимодействие, прасугрел е прилаган едновременно с нискомолекулен хепарин, бивалирудин и GP IIb/IIIа-инхибитори (няма налична информация относно вида на използвания GP IIb/IIIа-инхибитор) в клинично проучване фаза 3 без данни за клинично значими нежелани взаимодействия.

Ефекти на други лекарствени продукти върху Бевим

Ацетилсалицилова киселина: Бевим трябва да се прилага едновременно с ацетилсалицилова киселина (АСК). Макар да е възможно фармакодинамично взаимодействие с АСК, водещо до повишен риск от кървене, ефикасността и безопасността на прасугрел се доказват при пациенти, лекувани едновременно с АСК.

Хепарин: Еднократна интравенозна болус доза на нефракциониран хепарин (100 U/kg) не променя сигнификантно медиираното от прасугрел инхибиране на тромбоцитната агрегация. Прасугрел също така не променя сигнификантно ефекта на хепарин по измерванията на коагулацията. Затова двата лекарствени продукта може да се прилагат едновременно. Възможен е повишен риск от кървене, когато Бевим се прилага съвместно с хепарин.

Статини: Аторвастатин (80 mg дневно) не променя фармакокинетиката на прасугрел и инхибирането на тромбоцитната агрегация от него. Затова не се очаква статините, които са субстрати на CYP3А, да имат ефект върху фармакокинетиката на прасугрел или инхибирането на тромбоцитната агрегация от него.

Лекарствени продукти, повишаващи стомашнотоpH: Едновременното прилагане на ранитидин (H2-блокер) или на ланзопразол (инхибитор на протонната помпа) не променя AUC и Тmax на активния метаболит на прасугрел, но намалява Сmax съответно с 14% и 29%. В клинично проучване фаза 3 прасугрел е прилаган без връзка с едновременното прилагане на инхибитор на протонната помпа или Н2-блокер.

Прилагането на натоварваща доза от 60 mg прасугрел без едновременно използване на инхибитори на протонната помпа може да осигури най-бързо настъпване на действието.

Инхибитори наCYP3A: Кетоконазол (400 mg дневно), който е селективен и мощен инхибитор на CYP3A4 и CYP3A5, не въздейства на медиираното от прасугрел инхибиране на тромбоцитната агрегация или на AUC и Тmax на активния метаболит на прасугрел, но намалява Сmax с 34% до 46%. Затова не се очаква инхибиторите на CYP3A като например азоловите антимикотици, HIV протеазните инхибитори, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и сок от грейпфрут да имат сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на активния метаболит.

Индуктори на цитохромите Р450: Рифампицин (600 mg дневно), който е мощен индуктор на CYP3A и CYP2B6 и индуктор на CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, не променя сигнификантно фармакокинетиката на прасугрел. Затова не се очаква известни индуктори на CYP3A като например рифампицин, карбамазепин и други индуктори на цитохромите Р450 да имат сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на активния метаболит.

Морфин и други опиоиди: При пациенти с остър коронарен синдром, лекувани с морфин, е наблюдавана забавена и намалена експозиция на перорални инхибитори на P2Y12, включително прасугрел и неговия активен метаболит. Това взаимодействие може да е свързано с намален мотилитет на стомашно-чревния тракт и да се отнася и до други опиоиди. Клиничното значение не е известно, но данните сочат възможност за намалена ефикасност на прасугрел при пациенти, приемащи едновременно прасугрел и морфин. При пациенти с остър коронарен синдром, при които приемът на морфин не може да бъде спрян, а бързото инхибиране на P2Y12 се счита за решаващо, може да се има предвид употребата на парентерален инхибитор на P2Y12.

Ефекти на Бевим върху други лекарствени продукти

Дигоксин: Прасугрел няма клинично сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на дигоксин.

Лекарствени продукти, метаболизирани отCYP2C9: Прасугрел не инхибира CYP2C9, тъй като не въздейства върху фармакокинетиката на S-варфарин. Поради възможността за повишен риск от кървене варфарин и Бевим трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, метаболизирани отCYP2B6: Прасугрел е слаб инхибитор на CYP2B6. При здрави индивиди прасугрел намалява експозицията на хидроксибупропион - CYP2B6- медииран метаболит на бипропион - с 23%. Възможно е този ефект да е от клинично значение само когато прасугрел се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които CYP2B6 е единственият метаболитен път и които имат тесен терапевтичен прозорец (напр. циклофосфамид, ефавиренц).

Не е провеждано клинично проучване при бременни или кърмещи жени.

Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на влиянието върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Тъй като проучванията за репродукция при животни не винаги предсказват отговора при хора, Бевим трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза за майката оправдава потенциалния риск за фетуса.

Не е известно дали прасугрел се екскретира в кърмата. Проучвания при животни показват екскреция на прасугрел в млякото. Не се препоръчва употребата на прасугрел по време на кърмене.

Прасугрел няма ефект върху фертилитета на мъжки и женски плъхове при перорални дози до експозиция 240 пъти над препоръчваната поддържаща дневна доза при хора (на базата на mg/m²).

Очаква се прасугрел да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Безопасността при пациенти с остър коронарен синдром, подлежащи на PCI, е оценявана в проучване с контрола клопидогрел (TRITON), в което 6 741 пациенти са лекувани с прасугрел (60 mg натоварваща доза и 10 mg един път дневно поддържаща доза) за средно 14,5 месеца (5 802 пациенти са лекувани в продължение на повече от 6 месеца, 4 136 пациенти са лекувани в продължение на повече от 1 година). Честотата на прекъсване на приема на изследваното лекарствено средство поради нежелани събития е 7,2% за прасугрел и 6,3% за клопидогрел. За двете лекарствени средства най-честата от тези нежелани реакции, водещи до прекъсване на приема на изследваното лекарство, е кървенето (2,5% за прасугрел и 1,4% за клопидогрел).

Кървене

Кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ)

Честотата на пациентите в проучването TRITON, претърпяващи събитие на кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е представена в таблица 1. Честотата на несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ) значително кървене съгласно TIM1, включително животозастрашаващо и със смъртен изход, както и честотата на незначително кървене съгласно TIMI е статистически сигнификантно по-висока при индивиди, лекувани с прасугрел, в сравнение с клопидогрел, в популацията с нестабилна стенокардия/инфаркт на миокарда без ST-елевация (UA/NSTEMI) и в цялата популацията с остър коронарен синдром (ОКС). Не са наблюдавани сигнификантни разлики в популацията с инфаркт на миокарда със ST-елевация (STEMI). Най- честото място за спонтанно кървене е гастроинтестиналният тракт (1,7% честота с прасугрел и 1,3% честота с клопидогрел); най-честото място на предизвикано кървене е мястото на пунктиране на артерията (1,3% честота с прасугрел и 1,2% с клопидогрел).

Таблица 1: Честота на кървене, несвързано с АКБа (% пациенти)

^аОценени в изследователски център събития, определени посредством критериите на изследователската група Тромболиза при инфаркт на миокарда(ThrombolysisinMyocardialInfarction) (TIMI).

^бИзползвани са други подходящи стандартни лечения.

^вВсяка интракраниална хеморагия или всяко клинично проявено кървене, свързани с

понижение на хемоглобина ≥5 g/dl.

^гЖивотозастрашаващо кървене е подгрупа на значително кървене съгласноTIMIи включва видовете по-долу. Пациентите може да са преброени в повече от един ред.

^дИКХ= интракраниална хеморагия.

^еКлинично проявено кървене, свързано с понижение на хемоглобина от ≥3g/dl,но <5g/dl.

Пациенти≥75-годишна възраст

Честота на значително или незначително кървене съгласно TIMI, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ):

*ПроучванеTRITONпри пациенти с ОКС, подлежащи наPCI

**ПроучванеTRILOGY-ACSпри пациенти, неподлежащи наPCI(вж. точка 5.1):

а 10mgпрасугрел, 5mgпрасугрел, ако <60kg

Пациенти <60ks

Честота на значително или незначително кървене съгласно TIMI, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ):

*ПроучванеTRITONпри пациенти с ОКС, подлежащи наPCI

**ПроучванеTRILOGY-ACSпри пациенти, неподлежащи наPCI(вж. точка 5.1):

^а10mgпрасугрел, 5mgпрасугрел, ако ≥7 5-годишна възраст

Пациенти ≥60ksи възраст < 75 години

При пациентите ≥60 kg и възраст <75 години честотата на значително или незначително кървене съгласно TIMI, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е 3,6% за прасугрел и 2,8% за клопидогрел; честотата на кървене с фатален изход е 0,2% за прасугрел и 0,1% за клопидогрел.

Кървене, свързано с аортокоронарен байпас (АКБ)

В клинично проучване фаза 3,437 пациенти са подложени на операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ) по време на проучването. При тези пациенти честотата на значително или незначително кървене съгласно TIMI, свързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е 14,1% в групата с прасугрел и 4,5% в групата с клопидогрел. По-високият риск за събития на кървене при пациентите, лекувани с прасугрел, се задържа до 7 дни след последната доза на изследваното лекарствено средство. За пациентите, които приемат тиенопиридин в рамките на 3 дни преди операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ), честотата на значително или незначително кървене съгласно TIMI е 26,7% (12 от 45 пациенти) в групата с прасугрел в сравнение с 5,0% (3 от 60 пациенти) в групата с клопидогрел. За пациентите, които приемат последната си доза тиенопиридин в рамките на 4 до 7 дни преди операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ), честотата намалява на 11,3% (9 от 80 пациенти) в групата с прасугрел и 3,4% (3 от 89 пациенти) в групата с клопидогрел. 7 дни след спиране на приема на лекарственото средство наблюдаваната честота на кървене, свързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е подобна за третираните групи (вж. точка 4.4).

Риск от кървене, свързан с избора на подходящия момент за прилагане на натоварващата доза приNSTEMI

В клинично проучване на пациенти с NSTEMI (проучването ACCOAST), в което те са планирани за коронарна ангиография в рамките на 2 до 48 часа след рандомизацията, е прилагана натоварваща доза прасугрел от 30 mg средно 4 часа преди коронарната ангиография, последвана от допълнителна натоварваща доза от 30 mg по време на PCI, в пери-процедурния период пациентите имат повишен риск от кървене, несвързано с АКБ, и нямат допълнителна полза, в сравнение с пациентите, които получават натоварваща доза прасугрел от 60 mg по време на PCI (вж. точки 4.2 и 4.4). Честотата на кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ) съгласно TIMI, в течение на 7 дни за пациентите е както следва:

^аИзползвани са други подходящи стандартни лечения. Протоколът на клиничното проучване предвижда за всички пациенти да получават аспирин и дневна поддържаща доза прасугрел.

^бВсяка интракраниална хеморагия или всяко клинично проявено кървене,свързани с понижение на хемоглобина≥5g/dl.

^вЖивотозастрашаващо кървене е подгрупа на значително кървене съгласно ТIMIи включва видовете по-долу.

Пациентите може да са преброени в повече от един ред.

^гИКХ= интракраниална хеморагия.

^дКлинично проявено кървене,свързано с понижение на хемоглобина от 23g/dl,но <5g/dl.

Резюме на нежеланите лекарствени реакции, представено в таблица

Таблица 2 обобщава хеморагичните и нехеморагичните нежелани реакции в проучването TRITON, или тези от спонтанни съобщения, групирани по честота и системо-органен клас. Термините за честота са дефинирани както следва: Много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2: Хеморагични и нехеморагични нежелани реакции

При пациенти със и без анамнеза за ПИА или инсулт честотата на инсулт в клинично проучване фаза 3 е, както следва (вж. точка 4.4):

* ИКХ=интракраниална хеморагия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване към Изпълнителната агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8,1303 София, тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.

Предозиране на Бевим може да доведе до удължено време на кървене и последващи хеморагични усложнения. Няма налични данни за обръщане на фармакологичния ефект на прасугрел; все пак, ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, може да се има предвид трансфузия на тромбоцитна маса и/или на други кръвни продукти.