OPDIVO 10 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, PD-1/PDL-1 (рецептор за програмирана клетъчна смърт-1/лиганд на рецептора за програмирана клетъчна смърт-1) инхибитори. ATC код: L01FF01

Механизъм на действие

Ниволумаб е имуноглобулин G4 (IgG4) - човешко моноклонално антитяло (HuMAb), което се свързва с рецептор-1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) и блокира взаимодействието му с PD-L1 и PD-L2. PD-1 рецепторът е отрицателен регулатор на активността на Т-клетките, доказано е че участва в контрола на имунния отговор на Т-клетките. Свързването на PD-1 с

PD-L1 и PD-L2 лигандите, които се експресират в антиген-представящите клетки и може да се експресират от тумори или други клетки в туморната микросреда, води до инхибиране на пролиферацията на Т-клетките и секреция на цитокини. Ниволумаб потенцира отговора на

Т-клетките, включително антитуморните отговори, чрез блокиране на свързването на PD-1 с PD-L1 и PD-L2 лигандите. При модели на сингенни мишки, блокирането на активността на PD-1 води до намаляване на туморния растеж.

Инхибирането, медиирано от комбинацията от ниволумаб (анти-PD-1) и ипилимумаб (анти-CTLA-4) дава по-добри антитуморни отговори при метастатичен меланом. При туморни модели на сингенни мишки, двойната блокада на PD-1 и CTLA-4 води до синергична антитуморна активност.

Клинична ефикасност и безопасност

Въз основа на моделиране на ефикасността на дозата/експозицията и взаимосвързаната безопасност, няма клинично значими разлики в безопасността и ефикасността между ниволумаб в доза 240 mg на всеки 2 седмици и 3 mg/kg на всеки 2 седмици. В допълнение, на база тези взаимовръзки, няма клинично значими разлики между ниволумаб в доза 480 mg на всеки 4 седмици и 3 mg/kg на всеки 2 седмици при адювантно лечение на меланом, авансирал меланом и авансирал RCC.

Меланом

Адювантно лечение на меланом

Рандомизирано проучване фаза 3 на ниволумаб спрямо плацебо (CA20976K)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 480 mg като монотерапия за лечение на пациенти с пълна резекция на меланом са оценени в рандомизирано, двойно сляпо проучване фаза 3 (CA20976K).Проучването включва пациенти със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG, със стадий IIB или стадий IIC по системата на Американския съвместен комитет по рак (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 8-мо издание, c хистологично потвърден меланом с пълна оперативна резекция. За включване се изисква пълна резекция на първичния меланом с отрицателни граници и отрицателна биопсия на сентинелен лимфен възел в рамките на 12 седмици преди рандомизирането. Пациентите са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус. От проучването са изключени пациенти с очен/увеален меланом или меланом на лигавицата, активно автоимунно заболяване, всякакво заболяване, изискващо

системно лечение с кортикостероиди (≥ 10 mg на ден преднизон или еквивалент) или други имуносупресивни лекарства, както и пациенти с предходна терапия за меланом с изключение на операция.

Общо 790 пациенти са рандомизирани (2:1) да получават или ниволумаб (n = 526), приложен интравенозно за 30 минути при доза 480 mg на всеки 4 седмици, или плацебо (n = 264) за до 1 година или до рецидив на заболяването, или неприемлива токсичност. Рандомизирането е стратифицирано по AJCC 8-мо издание T-категория (T3b спрямо T4a спрямо T4b). Оценки на

тумора са извършвани на всеки 26 седмици през години 1-3 и на всеки 52 седмици от 3 години до 5 години. Първичният измерител на резултата за ефикасност е преживяемост без рецидив (recurrence-free survival, RFS). RFS, оценена от изследователя, се определя като периода от датата на рандомизиране до датата на първия рецидив (локални, регионални или далечни метастази), нов първичен меланом или смърт, без значение от причината, което настъпи първо. Вторичните измерители на резултата включват OS и преживяемост без отдалечена метастаза (distant metastasis-free survival, DMFS).

Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 19-92), 61% са мъже и 98% са бели. Скорът за функционален статус по ECOG на изходно ниво е 0 (94%) или 1 (6%). Шестдесет процента са със стадий IIB, а 40% – стадий IIC.

При първичен предварително определен междинен анализ (минимално време на проследяване 7,8 месеца) е демонстрирано статистически значимо подобрение на RFS с ниволумаб в сравнение с плацебо с HR 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; р < 0,0001). При актуализиран описателен RFS анализ (с минимално време на проследяване 15,6 месеца) ниволумаб продължава да демонстрира подобрение на RFS с HR 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Данните за OS са недостатъчни. При допълнителен описателен RFS анализ (с минимално време на проследяване 26,9 месеца) ниволумаб продължава да демонстрира подобрение на RFS с HR 0,62 (95% CI: 0,47-0,80).

Медианата на проследяване е 34,25 месеца в рамото на ниволумаб и 33,92 месеца в рамото на плацебо. Резултатите са съпоставими с официалния междинен анализ. Резултатите, съобщени от анализите с минимално проследяване 15,6 месеца, са обобщени в Таблица 22 и Фигура 1.

Таблица 22: Резултати за ефикасност (CA20976K)

a Базиран на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

б Изчислена по метода на Kaplan-Meier.

Ползата по отношение на RFS си съответства в рамките на основните подгрупи, включително стадий на заболяването, T-категория и възраст.

Вероятност за преживяемост без рецидив

Фигура 1: Преживяемост без рецидив (CA20976K)

Преживяемост без рецидив според изследователя (месеци)

Брой участници в риск

Въз основа на дата на заключване на данните: 21февруари-2023 г., минимално проследяване 15,6 месеца

Данни за туморна PD-L1 експресия са налични за 302/790 (38,2%) рандомизирани пациенти (36,3% и 42,0% съответно в рамената с ниволумаб и плацебо), тъй като PD-L1 експресията не е фактор за стратификация при рандомизирането. Експлораторните анализи на RFS по PD-L1 експресия показват HR за ниволумаб спрямо плацебо 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) при пациенти (N = 167) с PD-L1 експресия ≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44; 1,54) при пациенти (N = 135) с PD-L1

експресия < 1% и 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73) при пациенти (N = 488) с неопределена/несъобщена/неоценена PD-L1 експресия.

Рандомизирано проучване фаза 3 за ниволумаб спрямо ипилимумаб 10 mg/kg (CA209238) Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на пациенти с пълна резекция на меланом са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване фаза 3 (CA209238). Проучването включва възрастни пациенти със скор за функционален статус 0

или 1 по скалата на ECOG, със стадий IIIB/C или стадий IV по системата на AJCC, 7-мо издание, хистологично потвърден меланом с пълна оперативна резекция. Според AJCC 8-мо издание това отговаря на пациенти със засягане на лимфни възли или с метастази. Пациентите са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус. Пациентите с предшестващо автоимунно заболяване или всяко състояние, което изисква лечение с кортикостероиди (преднизон ≥ 10 mg на ден или еквивалентно) или други имуносупресори, както и пациентите с предходна терапия за меланом (с изключение на пациенти с операция, адювантно лъчелечение след неврохирургична резекция на лезии на централната нервна система и предходен адювантен интерферон, завършен преди ≥ 6 месеца преди рандомизирането), предходна терапия с анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти CTLA-4 антитяло (включително ипилимумаб или всяко друго антитяло или лекарство със специфичен таргет

T-клетъчна костимулация или контролни пътища) са изключени от проучването.

Общо 906 пациенти са рандомизирани да получават ниволумаб 3 mg/kg (n = 453), прилаган на всеки 2 седмици, или ипилимумаб 10 mg/kg (n = 453), прилаган на всеки 3 седмици за 4 дози и след това на всеки 12 седмици, като се започва от седмица 24 за период до 1 година.

Рандомизирането е стратифицирано по туморна PD-L1 експресия (≥ 5% спрямо

< 5%/неопределена) и стадий на заболяването по системата за стадиране на AJCC. Провеждани са оценки на тумора на всеки 12 седмици за първите 2 години и след това на всеки 6 месеца.

Първичната крайна точка е преживяемост без рецидив (RFS). RFS, оценена от изследователя, се определя като периода от датата на рандомизиране до датата на първия рецидив (локални, регионални или далечни метастази), нов първичен меланом или смърт, без значение от причината, което настъпи първо.

Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 55 години (диапазон: 18-86), 58% са мъже и 95% са бели. Скорът за функционален статус по ECOG на изходно ниво е 0 (90%) или 1 (10%). Повечето пациенти са със заболяване с AJCC стадий III (81%) и 19% със заболяване стадий IV. Четиридесет и осем процента от пациентите са с макроскопски лимфни възли и 32% са с туморна улцерация. Четиридесет и два процента от пациентите са позитивни за BRAF V600 мутация, докато 45% са BRAF див тип, а 13% са с неизвестен BRAF статус. Според туморната PD-L1 експресия 34% от пациентите имат PD-L1 експресия ≥ 5% и 62% имат < 5%, определена с тест в клиничното проучване. Сред пациентите с количествено измерима туморна PD-L1 експресия, разпределението на пациентите е балансирано сред групите на терапия. Туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на тест PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

При първичен предварително определен междинен анализ (минимално проследяване

18 месеца) е демонстрирано статистически значимо подобрение на RFS с ниволумаб в сравнение с ипилимумаб с HR 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; стратифициран log-rank р < 0,0001). При актуализиран описателен RFS анализ с минимално проследяване 24 месеца, подобрението на RFS е потвърдено с HR 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), а за OS данните са недостатъчни. Резултатите за ефикасност с минимално проследяване 36 месеца (предварително определен окончателен анализ за PFS) и 48 месеца (предварително определен окончателен анализ за OS) са представени в Таблица 23 и Фигури 2 и 3 (цялата рандомизирана популация).

Таблица 23: Резултати за ефикасност (CA209238)

а Изведен от стратифициран модел за пропорционалност на риска.

С минимално проследяване 36 месеца проучването демонстрира статистически значимо подобрение на RFS при пациенти, рандомизирани в рамото на ниволумаб, в сравнение с рамото на ипилимумаб 10 mg/kg. Ползата по отношение на RFS е последователно демонстрирана в подгрупите, включително туморна PD-L1 експресия, BRAF статус и стадий на заболяването. С минимално проследяване 48 месеца, показано на Фигура 2, проучването продължава да демонстрира подобрение на RFS в рамото на ниволумаб, сравнено с рамото на ипилимумаб.

Ползата по отношение на RFS се запазва във всички подгрупи.

Вероятност за преживяемост без рецидив

Фигура 2: Преживяемост без рецидив (CA209238)

Преживяемост без рецидив (месеци)

Брой пациенти в риск

Вероятност за обща преживяемост

Фигура 3: Обща преживяемост (CA209238)

Обща преживяемост (месеци)

Брой участници в риск

С минимално проследяване 48 месеца, показано на Фигура 3, медианата на OS не е достигната и в двете групи (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-стойност: 0,3148). Ефектите на последващи ефективни противоракови терапии се явяват смущаващи фактори по отношение на данните за обща преживяемост. Последваща системна терапия е получена съответно при 33% и 42% от пациентите в рамото на ниволумаб и ипилимумаб. Последваща имунотерапия (включително анти-PD1 терапия, анти-CTLA-4 антитела или друга имунотерапия) е получена съответно при 23% и 34% от пациентите в рамото на ниволумаб и ипилимумаб.

Качеството на живот (QoL) с ниволумаб остава стабилно и в стойности, близки до изходното ниво по време на терапията, както е оценено по валидирани и надеждни скали, като Европейската организация за изследване и терапия на рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) QLQ-C30 и EQ-5D индекс на полезност и визуална аналогова скала (visual analog scale, VAS).

Лечение на авансирал меланом

Рандомизирано проучване фаза 3 спрямо дакарбазин (СА209066)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg за лечение на авансирал (нерезектабилен или метастатичен) меланом са оценени в рандомизирано, двойно сляпо проучване фаза 3 (CA209066). Проучването включва възрастни пациенти (18 и повече години) с потвърден BRAF див тип меланом стадий III или IV без предшестваща терапия и със скор за функционален

статус 0 или 1 по скалата на ECOG. Пациенти с активно автоимунно заболяване, очен меланом или активни мозъчни или лептоменингеални метастази са изключени от проучването.

Общо 418 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб (n = 210), приложен интравенозно за 60 минути при доза 3 mg/kg на всеки 2 седмици, или дакарбазин (n = 208) при доза 1 000 mg/m² на всеки 3 седмици. Рандомизирането е стратифицирано по туморен PD-L1 статус и стадий на меланома (M0/M1a/M1b спрямо M1c). Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост. Лечение след прогресия на заболяването е разрешено за пациенти, които имат клинична полза и които нямат значителни нежелани събития от проучвания лекарствен продукт, както е определено от изследователя.

Оценяването на туморите съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), версия 1.1 е проведено 9 седмици след рандомизирането и е продължило на всеки 6 седмици за първата година и след това на

всеки 12 седмици. Първичният критерий за ефикасност е OS. Ключовите вторични показатели за ефикасност са оценени от изследователя PFS и степен на обективно повлияване (ORR).

Изходните характеристики са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта

е 65 години (диапазон: 18-87), 59% са мъже и 99,5% са от бялата раса. Повечето пациенти имат ECOG функционален скор 0 (64%) или 1 (34%). При включване в проучването шейсет и един процента от пациентите имат M1c стадий на заболяването. Седемдесет и четири процента от пациентите имат кожен меланом и 11% – мукозен меланом; 35% от пациентите имат PD-L1 позитивен меланом (≥ 5% експресия върху мембраната на туморните клетки). Шестнадесет процента от пациентите са получавали преди това адювантна терапия; най-честата адювантна терапия е интерферон (9%). Четири процента от пациентите имат мозъчни метастази и 37% от пациентите имат изходно ниво на LDH над ГГН в началото на проучването.

Кривите на Kaplan-Meier за OS са показани на Фигура 4.

Вероятност за преживяемост

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209066)

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Наблюдаваната полза по отношение на OS е демонстрирана съответстващо при всички подгрупи пациенти, включително изходен функционален статус по ECOG, M стадий, анамнеза за мозъчни метастази и изходно ниво на LDH. Преживяемост се наблюдава независимо от това дали пациентите имат тумори, които са определени като PD-L1 отрицателни или PD-L1 положителни (намаление на експресията върху мембраната на туморните клетки с 5% или 10%).

Наличните данни показват, че настъпването на ефекта на ниволумаб се забавя, така че появата на полза от ниволумаб, превишаваща тази от химиотерапията, може да отнеме 2-3 месеца.

Резултати за ефикасност са представени в Таблица 24.

Таблица 24: Резултати за ефикасност (CA209066)

“⁺” обозначава цензурирано наблюдение.

Рандомизирано проучване фаза 3 спрямо химиотерапия (CA209037)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg за лечение на авансирал (нерезектабилен или метастатичен) меланом са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209037). Проучването включва възрастни пациенти, които са имали прогресия в хода на лечението или след лечение с ипилимумаб и в случай, че положителната BRAF V600 мутация също е отбелязала прогресия в хода на или след терапия с BRAF киназен инхибитор. Пациенти с активно автоимунно заболяване, очен меланом, активни мозъчни или лептоменингеални метастази или с установена анамнеза за свързани с ипилимумаб нежелани реакции от висока степен (степен 4 по CTCAE v4.0), с изключение на отзвучали реакции като гадене, умора, реакции на мястото на инфузия или ендокринопатии, са били изключени от проучването.

Общо 405 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб (n = 272), приложен интравенозно за 60 минути при доза 3 mg/kg на всеки 2 седмици или химиотерапия (n = 133), която се състои, по избор на изследователя, от дакарбазин (1 000 mg/m² на всеки 3 седмици) или карбоплатин (AUC 6 на всеки 3 седмици) и паклитаксел (175 mg/m² на всеки 3 седмици). Рандомизирането е стратифицирано по BRAF и туморен PD-L1 статус и най-добър отговор към предишно лечение с ипилимумаб.

Съставните измерители на първичния резултат за ефикасност са потвърдени ORR при първите 120 пациенти, лекувани с ниволумаб, измерена от независима комисия за преглед на рентгенологични данни (IRRC) с използване на RECIST, версия 1.1 и сравнение на OS при ниволумаб с тази при химиотерапия. Допълнителните измерители на резултата включват продължителност и време до получаване на отговора.

Медианата на възрастта е 60 години (диапазон: 23-88). Шестдесет и четири процента от пациентите са мъже, 98% - от бялата раса. При 61% от пациентите, функционалният статус по ECOG е 0, а при 39% от пациентите -1. По-голямата част (75%) от пациентите имат стадий на заболяването М1с при включване в проучването. Седемдесет и три процента от пациентите са имали кожен меланом, а 10% - мукозен меланом. Броят на предишни системни терапии

е 1 за 27% от пациентите, 2 за 51% от пациентите, и > 2 за 21% от пациентите. Двадесет и два процента от пациентите са имали тумори, положителни за BRAF мутации, а 50% от пациентите са имали тумори, за които се смята, че са били положителни за PD-L1. Шестдесет и четири процента от пациентите не са показали предишна клинична полза (CR/PR или SD) от ипилимумаб. Характеристиките на изходното ниво са балансирани между групите освен за пациентите с анамнеза за мозъчни метастази (19% и 13% съответно в групата на ниволумаб и на химиотерапия) и пациенти с изходна LDH над ГГН (съответно 51% и 35%).

Към момента на този окончателен ORR анализ са анализирани резултатите от 120 лекувани с ниволумаб пациенти и 47 пациенти на химиотерапия, проследявани в продължение най-малко на 6 месеца. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 25.

Таблица 25: Най-добър общ отговор, време до получаване и продължителност на

отговора (CA209037)

Наличните данни показват, че настъпването на ефекта на ниволумаб се забавя, така че появата на полза от ниволумаб, превишаваща тази от химиотерапията, може да отнеме 2-3 месеца.

Актуализиран анализ (24 месеца проследяване)

Сред всички рандомизирани пациенти, ORR е 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) в групата на ниволумаб и 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) в групата на химиотерапия. Медианата на продължителността на отговора е съответно 31,9 месеца (диапазон: 1,4⁺-31,9) и 12,8 месеца (диапазон: 1,3⁺-13,6⁺). PFS HR на ниволумаб спрямо химиотерапия е 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR и PFS са оценени от IRRC съгласно RECIST, версия 1.1.

Няма статистически значима разлика между ниволумаб и химиотерапия в крайния OS анализ. Първичният OS анализ не е коригиран да отчете последващите терапии при 54 (40,6%) пациенти в рамото на химиотерапия, получили впоследствие анти-PD1 лечение. При OS може да има смущаващи фактори поради отпадане, дисбаланс на последващите терапии и разлики във факторите на изходно ниво. Повече пациенти в рамото на ниволумаб са с лоши прогнозни фактори (повишен LDH и мозъчни метастази), отколкото в рамото на химиотерапия.

Ефикасност според BRAF статус: обективни отговори към ниволумаб (според определението на съвместната първична крайна точка) са наблюдавани при пациенти със или без позитивен за BRAF мутация меланом. ORR в подгрупата с позитивен за BRAF мутация меланом

са 17% (95% CI: 8,4; 29,0) за ниволумаб и 11% (95% CI: 2,4; 29,2) за химиотерапия, а в

подгрупата с BRAF див тип са съответно 30% (95% CI: 24,0; 36,7) и 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

PFS HR на ниволумаб спрямо химиотерапия е 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) за пациенти, позитивни за BRAF мутация и 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) за пациенти с BRAF див тип. OS HR за ниволумаб спрямо химиотерапия е 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) за пациенти, позитивни за BRAF мутация и 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) за пациенти с BRAF див тип.

Ефикасност според туморната PD-L1 експресия: обективни отговори към ниволумаб са наблюдавани независимо от туморната PD-L1 експресия. Ролята на този биомаркер (туморна PD-L1 експресия) обаче не е напълно изяснена.

При пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1%, ORR е 33,5% за ниволумаб (n = 179;

95% CI: 26,7; 40,9) и 13,5% за химиотерапия (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). При пациенти с туморна

PD-L1 експресия < 1%, ORR, оценена от IRRC, е съответно 13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) и

12,0% (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2).

PFS HR на ниволумаб спрямо химиотерапия е 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) при пациенти с туморна

PD-L1 експресия ≥ 1% и 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) при пациенти с туморна PD-L1 експресия < 1%.

OS HR за ниволумаб спрямо химиотерапия е 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) при пациенти с туморна

PD-L1 експресия ≥ 1% и 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) при пациенти с туморна PD-L1

експресия < 1%.

Тези анализи на подгрупите трябва да се интерпретират внимателно, предвид малкия размер на подгрупите и липсата на статистически значима разлика в OS сред рандомизираната популация.

Отворено проучване фаза 1 с повишаване на дозата (MDX1106-03)

Безопасността и поносимостта на ниволумаб са проучени в отворено проучване фаза 1 с повишаване на дозата при различни видове тумори, включително и злокачествен меланом.

От 306 пациенти с предшестващо лечение, включени в проучването, 107 са имали меланом и са получавали ниволумаб 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, или 10 mg/kg за максимум

2 години. При тази популация пациенти се съобщава за обективен отговор при 33 пациенти (31%) при медиана на продължителност на отговора 22,9 месеца (95% CI: 17,0, NR). Медианата на преживяемост без прогресия (PFS) е 3,7 месеца (95% CI: 1,9; 9,3). Медианата на обща преживяемост (OS) е 17,3 месеца (95% CI: 12,5; 37,8), а изчислената степен на OS е42%

(95% CI: 32; 51) след 3 години, 35% (95% CI: 26; 44) след 4 години и 34% (95% CI: 25; 43) след 5 години (минимален период на проследяване 45 месеца).

Проучване с едно рамо фаза 2 (CA209172)

Проучване CA209172 e отворено проучване с едно рамо за монотерапия с ниволумаб при пациенти със стадий III (нерезектабилен) или стадий IV метастатичен меланом след предишна терапия, съдържаща анти-CTLA-4 моноклонални антитела. Първичната крайна точка е безопасността, а ефикасността е вторична крайна точка. От 1 008 лекувани пациенти, 103 (10%) са имали очен/увеален меланом, 66 (7%) са имали скор 2 за функционален статус по ECOG,

165 (16%) са имали асимптоматично лекувани и нелекувани метастази в централната нервна система, 13 (1,3%) са имали лекувани лептоменингиални метастази, 25 (2%) са имали автоимунно заболяване и 84 (8%) са имали имуносвързани нежелани събития степен 3-4 при предишна анти-CTLA-4 терапия. Не са идентифицирани нови сигнали за безопасност при всички лекувани пациенти и общият профил на безопасност е сходен в подгрупите. Резултатите за ефикасност според оценката на изследователя за степента на повлияване на седмица 12 са представени в Таблица 26 по-долу.

Таблица 26: Степен на повлияване на седмица 12 – всички пациенти, подлежащи на

оценка на отговора и по подгрупи (CA209172)

a Отговорите са оценени по RECIST, версия 1.1 за 588/1 008 (58,3%) от пациентите, които продължават лечението през седмица 12 и имат проследяващо сканиране на седмица 12.

Рандомизирано проучване фаза 3 за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб или ниволумаб като монотерапия, в сравнение с ипилимумаб като монотерапия (CA209067)

Безопасността и поносимостта на ниволумаб 1 mg/kg в комбинация с ипилимумаб 3 mg/kg или ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия, в сравнение с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на авансирал (нерезектабилен или метастатичен) меланом са оценени в рандомизирано, двойно сляпо проучване фаза 3 (CA209067). Разликите между двете групи на ниволумаб са дескриптивно оценени. Проучването включва възрастни пациенти с потвърден нерезектабилен

меланом стадий III или IV. Пациентите трябва да имат скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG. Включени са пациенти, които не са получавали предишна системна противоракова терапия за нерезектабилен или метастатичен меланом. Предишна адювантна или неоадювантна терапия е приемлива, ако е приключила поне 6 седмици преди рандомизиране. Пациенти с активно автоимунно заболяване, очен/увеален меланом или активни мозъчни или лептоменингеални метастази са изключени от проучването.

Общо 945 пациенти са рандомизирани да получават ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (n = 314), ниволумаб като монотерапия (n = 316) или ипилимумаб като монотерапия (n = 315). Пациентите в рамото на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб получават интравенозно ниволумаб 1 mg/kg за 60 минути и интравенозно ипилимумаб 3 mg/kg за 90 минути на всеки 3 седмици за първите 4 дози, последвано от ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия на всеки

2 седмици. Пациентите в рамото на ниволумаб като монотерапия получават ниволумаб 3 mg/kg

на всеки 2 седмици. Пациентите в сравнителното рамо получават интравенозно ипилимумаб 3 mg/kg и плацебо, вместо ниволумаб, на всеки 3 седмици за 4 дози, последвано от плацебо на всеки 2 седмици. Рандомизирането е стратифицирано по PD-L1 експресия (≥ 5% спрямо < 5% експресия на мембраната на туморната клетка), BRAF статус и M стадий по системата за стадиране на Американския съвместен комитет за рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Терапията продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост. Оценка на тумора се извършва 12 седмици след рандомизиране, след това на

всеки 6 седмици за първата година, и на всеки 12 седмици след това. Първичните показатели са преживяемост без прогресия и OS. ORR и продължителността на отговора също са оценени.

Изходните характеристики са разпределени сред трите групи на лечение. Медианата на възрастта е 61 години (диапазон: 18 до 90 години), 65% от пациентите са мъже, а 97% са бели. Скорът за функционален статус по скалата на ECOG e 0 (73%) или 1 (27%). Повечето от пациентите са със заболяване AJCC стадий IV (93%); 58% са със заболяване M1c при включване в проучването. Двадесет и два процента от пациентите имат предишна адювантна терапия. Тридесет и два процента от пациентите са с меланом, позитивен за BRAF мутация; 26,5% от пациентите са с ≥ 5% PD-L1 експресия върху мембраната на туморните клетки.

Четири процента от пациентите имат анамнеза за мозъчни метастази и 36% от пациентите имат по високи изходни нива на LDH, отколкото на ГГН на входа на проучването. Пациентите с измерима туморна PD-L1 експресия, са разпределени в трите групи на лечение. Туморната

PD-L1 експресия е определена с помощта на тест PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

При първичен анализ (минимално проследяване 9 месеца), медианата на PFS е 6,9 месеца в групата на ниволумаб в сравнение с 2,9 месеца с групата на ипилимумаб (HR = 0,57;

99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Медианата на PFS е 11,5 месеца в групата на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб, в сравнение с 2,9 месеца в групата на ипилимумаб (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Резултатите за PFS от описателния анализ (при минимален период на проследяване 90 месеца) са показани във Фигура 5 (цялата рандомизирана популация), Фигура 6 (туморна PD-L1 гранична стойност 5%) и Фигура 7 (туморна PD-L1 гранична стойност 1%).

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 5: Преживяемост без прогресия (CA209067)

Преживяемост без прогресия според изследовател (месеци)

Брой пациенти в риск

Фигура 6: Преживяемост без прогресия по PD-L1 експресия: 5% гранична стойност (CA209067)

Вероятност за преживяемост без прогресия

PD-L1 експресия < 5%

Преживяемост без прогресия (месеци)

Брой пациенти в риск

Вероятност за преживяемост без прогресия

PD-L1 експресия ≥ 5%

Преживяемост без прогресия (месеци)

Брой пациенти в риск

Фигура 7: Преживяемост без прогресия по PD-L1 експресия: 1% гранична стойност (CA209067)

Вероятност за преживяемост без прогресия

PD-L1 експресия < 1%

Преживяемост без прогресия (месеци)

Брой пациенти в риск

Вероятност за преживяемост без прогресия

PD-L1 експресия ≥ 1%

Преживяемост без прогресия (месеци)

Брой пациенти в риск

Ниволумаб + ипилимумаб

155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -

Ниволумаб

171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ипилимумаб

164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -🞵- - - Ниволумаб+ипилимумаб (събития: 90/155), медиана и 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08)

----△---- Ниволумаб (събития: 102/171), медиана и 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60)

- - -- - - Ипилимумаб (събития: 137/164), медиана и 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Ниволумаб+ипилимумаб спрямо ипилимумаб - коефициент на риск и 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55)

Ниволумаб спрямо ипилимумаб - коефициент на риск и 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59)

Ниволумаб+ипилимумаб спрямо ниволумаб - коефициент на риск и 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22)

Първичният OS анализ е проведен след като всички пациенти са били проследявани минимум 28 месеца. На 28 месеца медианата на OS не е достигната в групата на ниволумаб в сравнение с 19,98 месеца в групата на ипилимумаб (HR = 0,63, 98% CI: 0,48; 0,81; р-стойност: < 0,0001).

Медианата на OS не е достигната в групата на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб в сравнение с групата на ипилимумаб (HR = 0,55, 98% CI: 0,42; 0,72; р-стойност: < 0,0001).

Резултатите от OS при допълнителен описателен анализ, предприет при минимално проследяване 90 месеца, показват съответствие с първоначалния първичен анализ. OS резултатите от този проследяващ анализ са показани във Фигура 8 (всички рандомизирани), Фигури 9 и 10 (при гранична стойност на туморен PD-L1 5% и 1%).

OS анализът не отчита получените в последствие терапии. Последваща системна терапия е получена съответно при 36,0%, 49,1% и 66,3% от пациентите в рамената на комбинация, ниволумаб като монотерапия и ипилимумаб. Последваща имунотерапия (включително анти-PD1 терапия, анти-CTLA-4 антитяло или друга имунотерапия) е получена съответно при 19,1%, 34,2% и 48,3% от пациентите в рамената на комбинация, ниволумаб като монотерапия и ипилимумаб.

Фигура 8: Обща преживяемост (CA209067) – Минимално време на проследяване

Вероятност за обща преживяемост

90 месеца

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Фигура 9: Обща преживяемост според PD-L1 експресия: 5% гранична стойност (CA209067) - Минимално време на проследяване 90 месеца

Вероятност за обща преживяемост

PD-L1 експресия < 5%

Обща преживяемост

Брой пациенти в риск

Вероятност за обща преживяемост

PD-L1 експресия ≥ 5%

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Фигура 10: Обща преживяемост според PD-L1 експресия: 1% гранична стойност (CA209067) - Минимално време на проследяване 90 месеца

Вероятност за обща преживяемост

PD-L1 експресия < 1%

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Вероятност за обща преживяемост

PD-L1 експресия ≥ 1%

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Минималното време на проследяване на ORR анализа е бил 90 месеца. Отговорите са обобщени в Таблица 27.

Таблица 27: Обективен отговор (CA209067)

И двете рамена включващи ниволумаб демонстрират значима PFS и OS полза и по-висок ORR спрямо ипилимумаб като монотерапия. Наблюдаваните PFS резултати след 18 месечно проследяване, както и ORR и OS резултати след 28 месечно проследяване се демонстрират последователно сред подгрупите, в това число изходен функционален статус по ECOG, BRAF статус, M стадий, възраст, анамнеза за метастази в мозъка и изходно ниво на LDH. Това наблюдение е подкрепено от OS резултатите при минимален период на проследяване от

90 месеца.

Сред 131 пациенти, които са прекъснали приложението на комбинацията поради нежелана реакция след 28 месечно проследяване, ORR е 71% (93/131), от които 20% (26/131) са постигнали пълен отговор и медианата на OS не е достигната.

И двете рамена, включващи ниволумаб показват по-високи степени на обективен отговор отколкото ипилимумаб, независимо от нивата на PD-L1 експресията. Стойностите на ORR са по-високи за комбинацията от ниволумаб и ипилимумаб спрямо ниволумаб като монотерапия сред нивата на туморна PD-L1 експресията (Таблица 27) след 90-месечно проследяване с най-добър общ отговор от пълен отговор в корелация с подобрена преживяемост.

След 90-месечно проследяване, медианата на продължителност на отговора при пациенти с ниво на туморна PD-L1 експресия ≥ 5% е 78,19 месеца (диапазон: 18,07- N.A.) в рамото на комбинацията, 77,21 месеца (диапазон: 26,25- N.A.) в рамото на ниволумаб като монотерапия и 31,28 месеца (диапазон: 6,08 – N.A.) в рамото на ипилимумаб. При туморна PD-L1

експресия < 5%, медианата на продължителност на отговора не е достигната (диапазон: 61,93 –

N.A.) в рамото на комбинацията са 90,84 месеца (диапазон: 50,43 – N.A.) в рамото на

ниволумаб като монотерапия и 19,25 месеца (обхват: 5,32 - 47,44) в рамото на ипилимумаб като монотерапия.

Не може да се установи ясна гранична стойност на PD-L1 експресия, за да се определят съответните крайни точки на туморен отговор, PFS и OS. Резултатите от експлораторни, многовариантни анализи показват характеристики на пациента и тумора (функционален статус по ECOG, M стадий, изходно ниво на LDH, BRAF мутационен статус, PD-L1 статус и пол), които могат да допринесат за преживяемостта.

Ефикасност по BRAF статус:

След 90-месечно проследяване, пациенти, позитивни за BRAF V600 мутация и BRAF див тип, рандомизирани за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб имат медиана на PFS съответно 16,76 месеца (95% CI: 8,28; 32,0) и 11,7 месеца (95% CI: 7,0; 19,32), докато тези в рамото на ниволумаб като монотерапия имат медиана на PFS съответно 5,62 месеца (95% CI: 2,79; 9,46) и 8,18 месеца (95% CI: 5,13; 19,55). При пациенти, позитивни за BRAF V600 мутация и BRAF див тип, рандомизирани на монотерапия с ипилимумаб, имат медиана на PFS съответно 3,09 месеца (95% CI: 2,79; 5,19) и 2,83 месеца (95% CI: 2,76; 3,06).

След 90-месечно проследяване, пациенти, позитивни за BRAF V600 мутация и BRAF див тип, рандомизирани за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб имат ORR съответно 67,0%

(95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) и 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), докато тези в рамото на

ниволумаб като монотерапия имат ORR съответно 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) и 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). При пациенти, позитивни за BRAF V600 мутацията и BRAF див тип пациенти, рандомизирани на монотерапия с ипилимумаб, имат ORR от 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) и 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

След 90-месечно проследяване при позитивни пациенти за BRAF V600 мутация, медианата на OS не е достигната в рамото на комбинацията и 45,5 месеца в рамото на монотерапия с ниволумаб. Медианата на OS при пациенти, позитивни за BRAF V600 мутация в рамото на монотерапия с ипилимумаб е била 24,6 месеца. При пациенти с BRAF див тип медианата на OS е 39,06 месеца в рамото на комбинацията, 34,37 месеца в рамото на монотерапия с ниволумаб и 18,5 месеца в рамото на монотерапия с ипилимумаб. OS коефициентите на риска за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб спрямо ниволумаб като монотерапия са 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) при пациенти, позитивни за BRAF V600 мутация и 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) при пациенти с BRAF див тип.

Рандомизирано проучване фаза 2 за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб спрямо ипилимумаб (CA209069)

CA209069 е рандомизирано, двойно сляпо проучване фаза 2, сравняващо комбинацията от ниволумаб и ипилимумаб спрямо ипилимумаб като монотерапия при 142 пациенти с авансирал (нерезектабилен или метастазирал) меланом с критерии за включване близки до проучване CA209067 и първичен анализ при пациенти с BRAF див тип меланом (77% от пациентите).

Измереният от изследователя ORR е 61% (95% CI: 48,9; 72,4) в рамото на комбинирана терапия (n = 72) спрямо 11% (95% CI: 3,0; 25,4) за рамото на ипилимумаб (n = 37). Прогнозната степен

на OS на 2 и 3 година е съответно 68% (95% CI: 56; 78) и 61% (95% CI: 49; 71) за

комбинираната терапия (n = 73) и съответно 53% (95% CI: 36; 68) и 44% (95% CI: 28; 60) за ипилимумаб (n = 37).

Недребноклетъчен рак на белия дроб

Неоадювантно лечение на NSCLC

Рандомизирано, отворено проучване фаза 3 на ниволумаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия спрямо платина-базирана химиотерапия (CA209816)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб в комбинация с 3 цикъла на платина-базирана химиотерапия са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209816).

Проучването включва пациенти със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата ECOG,

измеримо заболяване (съгласно RECIST, версия 1.1), което е хистологично потвърден NSCLC стадий IB (≥ 4 cm), II или IIIA (съгласно 7^-ото издание на Критерии за стадиране на AJCC/Международен съюз за контрол на рака (7^th edition AJCC/Union for International Cancer Control (UICC) staging criteria) и чиито тумори са резектабилни.

Следните критерии за подбор дефинират пациентите с висок риск от рецидив, които отговарят на терапевтичното показание, и са представителни за популацията пациенти със стадий II-IIIA съгласно 7^-ото издание на Критериите за стадиране на AJCC/UICC: всеки пациент с размер на тумора ≥ 5 cm, всеки пациент със заболяване N1 или N2 (независимо от размера на първичния тумор), пациенти с множество туморни възли в един и същ лоб или различни ипсилатерални лобове, пациенти с тумори, които са инвазивни към торакални структури (директна инвазия на висцералната плевра, париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рецидивиращия ларингеален нерв, хранопровода, вертебрално тяло, карината); или тумори, които засягат главния бронх; или тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит, който засяга хилусната област или целия бял дроб.

Проучването не включва пациенти, които имат N2 статус и тумори, които също засягат медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рецидивиращия ларингеален нерв, хранопровода, вертебрално тяло, карината, или имат отделен(ни) туморен(ни) възел(ли) в различни ипсилатерални дялове.

От проучването са изключени пациенти с нерезектабилен или метастазирал NSCLC, известни EGFR мутации или ALK транслокации (тестването за EGFR мутации или ALK транслокации не е задължително при включване в проучването), периферна невропатия степен 2 или по-висока, активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия.

Рандомизацията e стратифицирана по ниво на туморната PD-L1 експресия (≥ 1% спрямо < 1%

или неизмеримо), стадий на заболяването (IB/II спрямо IIIA) и пол (мъже спрямо жени). Пациентите са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус. Туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на тест PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Общо 358 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия (n = 179), или платина-базирана химиотерапия (n = 179).

Пациентите в рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия са получавали ниволумаб 360 mg, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с платина-базирана химиотерапия на всеки 3 седмици до 3 цикъла. Пациентите в рамото на химиотерапия са получавали платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици до 3 цикъла.

Платина-базираната химиотерапия се състои, по избор на изследователя, от паклитаксел

175 mg/m² или 200 mg/m² и карбоплатин AUC 5 или AUC 6 (всяка хистология); пеметрексед 500 mg/m² и цисплатин 75 mg/m² (неплоскоклетъчна хистология); или гемцитабин 1 000 mg/m² или 1 250 mg/m² и цисплатин 75 mg/m² (плоскоклетъчна хистология). В рамото на химиотерапия са включени две допълнителни опции за схеми на лечение: винорелбин 25 mg/m² или 30 mg/m² и цисплатин 75 mg/m²; или доцетаксел 60 mg/m² или 75 mg/m² и цисплатин

75 mg/m² (всяка хистология).

Оценките на тумора са направени на изходно ниво, в рамките на 14 дни след операцията, на всеки 12 седмици след операцията в продължение на 2 години, след това на всеки 6 месеца в продължение на 3 години и всяка година в продължение на 5 години до рецидив или прогресия на заболяването. Първичните измерители на резултата за ефикасност са преживяемост без събития (EFS) въз основа на оценка от заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR) и честота на патологичен пълен отговор (pathological complete response rate, pCR) от заслепен независим патологичен преглед (blinded-independent pathology review, BIPR). OS е основен вторичен измерител на резултата за ефикасност, а експлораторните крайни точки включват осъществимост на операцията.

Като цяло изходните характеристики в ITT популацията са балансирани между групите на лечение. Медианата на възрастта е 65 години (диапазон: 34-84) с 51% от пациентите

≥ 65 години и 7% от пациентите ≥ 75 години; 50% от пациентите са от азиатски произход, 47% са бели и 71% са мъже. Изходният скор за функционален статус по ECOG е 0 (67%) или 1 (33%); 50% от пациентите с PD-L1 ≥ 1% и 43% с PD-L1 < 1%; 5% са със заболяване в стадий IB, 17% – в стадий IIA, 13% – в стадий IIB и 64% – в стадий IIIA; 51% са с плоскоклетъчна и 49% са с неплоскоклетъчна хистология, а 89% са бивши/настоящи пушачи. Дефинитивна операция е извършена при 83% от пациентите в рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия и при 75% от пациентите в рамото на химиотерапия. Адювантно системно лечение е получено от 14,8% от пациентите в рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия и от 25% от пациентите в рамото на химиотерапия.

Окончателният анализ на pCR и предварително определеният междинен анализ на EFS (минимално проследяване 21 месеца) при всички рандомизирани пациенти показват статистически значимо подобрение по отношение на pCR и EFS при пациентите, рандомизирани на ниволумаб в комбинация с химиотерапия, в сравнение със самостоятелно приложение на химиотерапия. Честотата на отговор по отношение на pCR е 24% в рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия и 2,2% в рамото на химиотерапия (разлика в pCR 21,6; 99% CI: 13,0; 30,3; съотношението на шансовете за pCR 13,9; 99% CI: 3,49; 55,75; стратифицирана p-стойност < 0,0001). Медианата на EFS е 31,6 месеца в рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91; стратифицирана log-rank

p-стойност 0,0052). При предварително определения междинен анализ HR за OS (минимално проследяване 21 месеца) e 0,57% (99,67% CI: 0,30; 1,07) за ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо химиотерапия.

При окончателния анализ на OS с минимално проследяване 59,9 месеца HR за OS е

0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00) със статистически значима p-стойност 0,0479 (стратифициран log-rank тест) за ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо химиотерапия.

Експлораторен анализ по подгрупи по отношение на туморна PD-L1 експресия и стадий на заболяването

Основните резултати за ефикасност за подгрупата на пациентите с туморна PD-L1 експресия

≥ 1% и заболяване стадий II-IIIA от експлораторен анализ с минимално време на проследяване 32,9 месеца са обобщени в Таблица 28.

Таблица 28: Резултати за ефикасност при пациенти с туморна PD-L1 ≥ 1% и заболяване стадий II–IIIA^* (CA209816)

a Въз основа на нестратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

б Оценки по Kaplan-Meier

в Въз основа на метода на Clopper и Pearson.

г Двустранният 95% доверителен интервал за некоригираната разлика е изчислен с използване на метода на Newcombe.

* 7^-о издание на Критериите за стадиране на AJCC/UICC.

Минималното проследяване за EFS е 32,9 месеца, дата на заключване на данните: 06 септември 2022 г. Дата на заключване на данните за pCR: 28 юли 2020 г.

Кривите на Kaplan-Meier за EFS за подгрупата пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% и заболяване стадий II-IIIA с минимано проследяване 32,9 месеца са показани на Фигура 11.

Вероятност за преживяемост без събития според BICR

Фигура 11: Криви на Kaplan-Meier за EFS при пациенти с туморна PD-L1 ≥ 1% и заболяване стадий II-IIIA (CA209816)

Преживяемост без събития според BICR (месеци)

Брой участници в риск

Въз основа на дата на заключване на данните: 06 септември 2022 г., минимално проследяване 32,9 месеца

По време на актуализирания анализ на EFS е извършен междинен анализ на OS (минимално проследяване 32,9 месеца). Експлораторният, описателен HR за OS при пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% и заболяване стадий II-IIIA е 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) за ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо химиотерапия.

При окончателния анализ (минимално проследяване 59,9 месеца) HR за OS при пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% и заболяване стадий II-IIIA е 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) за ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо химиотерапия. Съответните криви на Kaplan-Meier за OS са показани на Фигура 12.

Вероятност за обща преживяемост

Фигура 12: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с туморна PD-L1 ≥ 1% и заболяване от стадий II-IIIA (CA209816)

Обща преживяемост (месеци)

Брой участници в риск

Въз основа на дата на заключване на данните: 23 януари 2025 г., минимално проследяване 59,9 месеца

Неоадювантно и адювантно лечение на NSCLC

Рандомизирано, двойносляпо проучване фаза 3 на неоадювантно лечение с ниволумаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия спрямо платина-базирана химиотерапия и адювантно лечение с ниволумаб като монотерапия спрямо плацебо (CA20977T)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия за 4 цикъла, последвано от ниволумаб монотерапия, са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване (CA20977T). В проучването са включени пациенти със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG, чиито тумори са резектабилни, подозирани или хистологично потвърдени NSCLC стадий IIA (> 4 cm) до IIIB (T3-T4 N2) (съгласно 8^-ото издание на ръководството за стадиране на Американския съвместен комитет за рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC)). Пациентите са включeни независимо от техния туморен PD-L1 статус.

Следните критерии за подбор дефинират пациентите с висок риск от рецидив, които отговарят на терапевтичното показание, и са представителни за популацията пациенти със стадий IIA-IIIB съгласно 8^-ото издание на Критериите за стадиране на AJCC/UICC: всеки пациент с размер на тумора > 4 cm, всеки пациент със заболяване N1 или N2 (независимо от размера на първичния тумор), пациенти с множество туморни възли в един и същ лоб или различни ипсилатерални лобове, пациенти с тумори, които са инвазивни към торакални структури (директна инвазия на висцералната плевра, париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рецидивиращия ларингеален нерв, хранопровода, вертебрално тяло, карината); или

тумори, които засягат главния бронх; или тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит, който засяга хилусната област или целия бял дроб.

От проучването са изключени пациенти с нерезектабилен или метастазирал NSCLC, EGFR мутации или известни ALK транслокации (тестването за ALK транслокации не е задължително при включване в проучването), мозъчни метастази, периферна невропатия степен 2 или по-висока, интерстициална белодробна болест или активен, неинфекциозен пневмонит (симптоматичен и/или изискващ лечение), активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия.

Общо 461 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб в комбинация с

платина-базирана химиотерапия, последвано от ниволумаб монотерапия (n = 229), или платина-базирана химиотерапия, последвана от плацебо (n = 232). В неоадювантната фаза пациентите получават или ниволумаб 360 mg, приложен интравенозно в продължение на 30 минути и двойна платина-базирана химиотерапия на всеки 3 седмици, или плацебо и двойна платина-базирана химиотерапия, приложена на всеки 3 седмици, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност за до 4 цикъла. Пациентите в двете рамена на лечение могат да получават постоперативна лъчетерапия (post-operative radiation therapy, PORT) като стандартно лечение. В адювантната фаза в рамките на 90 дни след операцията пациентите получават или ниволумаб 480 mg интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 4 седмици, или плацебо на всеки 4 седмици до прогресия на заболяването, рецидив или неприемлива токсичност за до 13 цикъла. Платина-базираната химиотерапия се състои от паклитаксел 175 mg/m² или

200 mg/m² и карбоплатин AUC 5 или AUC 6 (всякаква хистология); пеметрексед 500 mg/m² и цисплатин 75 mg/m² или карбоплатин AUC 5 или AUC 6 (неплоскоклетъчна хистология); или цисплатин 75 mg/m² и доцетаксел 75 mg/m² (плоскоклетъчна хистология).

Стратификационните фактори при рандомизацията са ниво на туморна PD-L1 експресия (≥ 1% спрямо < 1% спрямо неопределима/неоценима), стадий на заболяването (стадий II спрямо стадий III) и туморна хистология (плоскоклетъчна спрямо неплоскоклетъчна). Нивата на туморна PD-L1 експресия са оценени с използване на теста PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Оценки на тумора са направени на изходното ниво, в рамките на 14 дни след последната доза неоадювантно лечение и преди операцията, в рамките на 7 дни преди началото на адювантното лечение след операцията, на всеки 12 седмици след първата доза адювантно лечение за

2 години, след което на всеки 24 седмици за период до 5 години до рецидив на заболяването или прогресия, потвърдена чрез BICR.

От 442 пациенти в CA20977T 256 (58%) са с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% въз основа на теста PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Медианата на възрастта е 66 години (диапазон: 35 до 86), като 55% от пациентите са ≥ 65 години и 7% са ≥ 75 години, 69% от пациентите са бели, 28% са от азиатски произход, 2% са чернокожи и 75% са мъже. Скорът за функционален статус по ECOG на изходно ниво е 0 (59%) или 1 (41%); 36% са със заболяване в стадий II и 63% - в стадий III; 24% са с N1 и 39% са с N2; 25% са със засягане на един лимфен възел, а 14% са със засягане на множество лимфни възли; 61% са с тумори с плоскоклетъчна хистология и 39% са с тумори с неплоскоклетъчна хистология, а 91% са бивши/настоящи пушачи.

Седемдесет и осем процента от пациентите в рамото на неоадювантно лечение с ниволумаб в комбинация с двойна платина-базирана химиотерапия, последвано от адювантно лечение с ниволумаб, са с дефинитивна операция в сравнение със 77% от пациентите в рамото на неоадювантно плацебо и двойна платина-базирана химиотерапия, последвана от плацебо.

Приблизително 5% от пациентите във всяко рамо на лечение получават PORT.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е преживяемост без събития (EFS) въз основа на оценка от BICR. Допълнителните измерители на резултата за ефикасност включват обща преживяемост (OS), патологичен пълен отговор (pCR) и значим патологичен отговор, оценени чрез заслепен независим патологичен преглед (BIPR).

При предварително определения междинен анализ при всички рандомизирани пациенти с медиана на проследяването 25,4 месеца (диапазон: 15,7-44,2 месеца) проучването доказва статистически значимо подобрение на EFS. Медианата на EFS не е достигната (95% CI: 28,94; NE) в рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия/ниволумаб и е 18,43 месеца (95% CI: 13,63; 28,06) в рамото на химиотерапия/плацебо (HR = 0,58; 97,36% CI: 0,42; 0,81; стратифицирана log-rank p-стойност 0,00025). При предварително определения междинен анализ при всички рандомизирани пациенти с медиана на проследяването 41 месеца (диапазон: 31,3-59,8 месеца) медианата на OS не е достигната както в рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия/ниволумаб, така и в рамото на плацебо с химиотерапия/плацебо (HR = 0,85; 97,63% CI: 0,58; 1,25).

Експлораторен анализ по подгрупи по отношение на туморна PD-L1 експресия

EFS за подгрупата пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1%, с медиана на проследяването

41 месеца (диапазон: 31,3-59,8 месеца) е представена в Таблица 29 и Фигура 13.

Таблица 29: Резултати за ефикасност при пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% (CA20977T)

NE = не може да бъде определено

Минималното проследяване за EFS е 31,3 месеца, дата на заключване на данните: 11 ноември 2024 г.

а Изчисление по Kaplan-Meier

б Въз основа на нестратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

Фигура 13: Криви на Kaplan-Meier за EFS при пациенти с туморна PD-L1 експресия

Вероятност за преживяемост без събития според BICR

≥ 1% (CA20977T)

Преживяемост без събития според BICR (месеци)

Брой участници в риск

Въз основа на дата на заключване на данните: 11 ноември 2024 г. минимално време на проследяване 31,3 месеца.

По време на актуализирания анализ на EFS е извършен междинен анализ на OS (минимално проследяване 31,3 месеца). Експлораторният описателен HR за OS при пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% е 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) за рамото на ниволумаб в комбинация с химиотерапия/ниволумаб спрямо рамото на плацебо с химиотерапия/плацебо. Кривите на Kaplan-Meier за OS за подгрупа пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% са показани на Фигура 14.

Фигура 14: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с туморна PD-L1 експресия

Вероятност за обща преживяемост

≥ 1% (CA20977T)

Обща преживяемост (месеци)

Брой участници в риск

Въз основа на дата на заключване на данните: 11 ноември 2024 г. минимално време на проследяване

31,3 месеца.

Първа линия на лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб

Рандомизирано проучване фаза 3 на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и 2 цикъла на платина-базирана химиотерапия спрямо 4 цикъла на платина-базирана химиотерапия (CA2099LA)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 360 mg на всеки 3 седмици в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 6 седмици и 2 цикъла на платина-базирана химиотерапия са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA2099LA). Проучването включва пациенти (на 18 години или повече) с хистологично потвърден неплоскоклетъчен или плоскоклетъчен стадий IV или рецидивиращ NSCLC (по 7-ма класификация на International Association for the Study of Lung Cancer), функционален статус по ECOG 0 или 1 и без предшестваща противоракова терапия (включително EGFR и ALK инхибитори). Пациентите са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус.

Пациенти със сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK транслокации, активни (нелекувани) мозъчни метастази, карциноматозен менингит, активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от проучването. Пациентите с лекувани метастази в мозъка са отговаряли на изискванията, ако неврологичният им статус се е върнал към изходното ниво най-малко 2 седмици преди включването, или са преустановили приема на кортикостероиди, или са на стабилна или намаляваща доза < 10 mg еквиваленти на преднизон дневно. Рандомизирането е стратифицирано според хистологията (плоскоклетъчна спрямо неплоскоклетъчна), ниво на PD-L1 експресия на тумора (≥ 1% спрямо < 1%) и пол (мъже спрямо жени).

Общо 719 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и платина-базирана химиотерапия (n = 361), или платина-базирана химиотерапия (n = 358). Пациентите в рамото на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и платина-базирана химиотерапия получават ниволумаб 360 mg, прилаган интравенозно в продължение на

30 минути на всеки 3 седмици, в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg, прилаган интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 6 седмици и платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици за 2 цикъла. Пациентите в рамото за химиотерапия са получавали платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици в продължение на 4 цикъла; пациентите с неплоскоклетъчен карцином са могли да получат по избор поддържаща терапия с пеметрексед.

Платина-базирана химиотерапия се състои от карбоплатин (AUC 5 or 6) и пеметрексед

500 mg/m²; или цисплатин 75 mg/m²и пеметрексед 500 mg/m² за неплоскоклетъчен NSCLC; или карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел 200 mg/m² за плоскоклетъчен NSCLC.

Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до

24 месеца. Лечението може да продължи след прогресирането на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и се счита, че има клинична полза според изследователя. Пациентите, които са прекратили комбинираната терапия поради нежелано събитие, приписвано на ипилимумаб, имат право да продължат монотерапията с ниволумаб. Оценките на тумора се извършват на всеки 6 седмици след първата доза от лечението през първите 12 месеца, след това на всеки

12 седмици, до прогресия на заболяването или прекратяване на лечението.

Изходните характеристики на CA2099LA като цяло са балансирани във всички групи на лечение. Медианата на възраст е 65 години (диапазон: 26-86) с 51% ≥ 65 години и

10% ≥ 75 години. По-голямата част от пациентите са бели (89%) и мъже (70%). Изходният функционален статус по ECOG е 0 (31%) или 1 (68%), 57% от пациентите с PD-L1 ≥ 1% и 37% с PD-L1 < 1%, 31% са с плоскоклетъчна и 69% са с неплоскоклетъчна хистология, 17% имат метастази в мозъка, а 86% са бивши/настоящи пушачи. Нито един пациент не е получавал преди това имунотерапия.

Първичният измерител на резултата за ефикасност на CA2099LA е OS. Допълнителни крайни точки за ефикасност са PFS, ORR и продължителността на отговора, оценена чрез BICR.

Проучването демонстрира статистически значима полза при OS, PFS и ORR за пациенти, рандомизирани на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и платина-базирана химиотерапия, в сравнение с платина-базирана химиотерапия при предварително уточнен междинен анализ, когато са наблюдавани 351 събития (87% от планирания брой събития за окончателен анализ). Минималното проследяване за OS e 8,1 месеца.

Резултатите за ефикасност са показани на Фигура 15 (актуализиран анализ на OS с минимално време на проследяване 12,7 месеца) и Таблица 30 (първичен анализ с минимално проследяване 8,1 месеца).

Направен е актуализиран анализ на ефикасността, когато всички пациенти са с минимално време на проследяване 12,7 месеца (виж Фигура 15). По време на този анализ коефициентът на риск за OS е 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80), а коефициентът на риск за PFS е 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82).

Вероятност за преживяване

Фигура 15: Диаграма по Kaplan-Meier на OS (CA2099LA)

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Таблица 30: Резултати за ефикасност (CA2099LA)

a базиран на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

б р-стойността се сравнява с разпределената алфа от 0,0329 за този междинен анализ. в p-стойността се сравнява с разпределената алфа от 0,0252 за този междинен анализ. г Оценка по Kaplan-Meier.

д Съотношение на пълен или частичен отговор; CI въз основа на метода на Clopper и Pearson.

е р-стойността се сравнява с разпределената алфа от 0,025 за този междинен анализ.

ж Въз основа на оценките на Kaplan-Meier за продължителността на отговора. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Последваща системна терапия е приложена съответно при 28,8% и 41,1% от пациентите в рамената с комбинация и с химиотерапия. Последваща имунотерапия (включително анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-CTLA4) е приложена съответно при 3,9% и 27,9% от пациентите в рамената с комбинация и с химиотерапия.

В проучване CA2099LA, подгрупов описателен анализ по отношение на химиотерапията, ползата по отношение на OS е показана при пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и химиотерапия със плоскоклетъчна хистология (HR [95% CI] 0,65 [0,46; 0,93],

n = 227) и при пациенти с неплоскоклетъчна хистология (HR [95% CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

Таблица 31 обобщава резултатите за ефикасност по отношение на OS, PFS и ORR чрез туморна

PD-L1 експресия в предварително зададени анализи на подгрупи.

Таблица 31: Резултати за ефикасност чрез туморна PD-L1 експресия (CA2099LA)

a Коефициент на риск базиран на нестратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

Общо 70 пациенти с NSCLC на възраст ≥ 75 години са включени в проучване CA2099LA

(37 пациенти в рамото с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и химиотерапия и 33 пациенти в рамото с химиотерапия). В тази подгрупа на проучването се наблюдава HR от 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52) при OS и HR от 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) при PFS за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и химиотерапия спрямо химиотерапия. ORR в рамото с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и химиотерапия е 27,0% и 15,2% в рамото с химиотерапия. Четиридесет и три процента от пациентите на възраст ≥ 75 години са преустановили лечението с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и химиотерапия. Данните за ефикасност и безопасност на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и химиотерапия са ограничени при тази популация пациенти.

В подгруповия анализ се наблюдава намалена полза по отношение на преживяемостта при ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и химиотерапия в сравнение с химиотерапия при пациенти, които никога не са били пушачи. Поради малкия брой пациенти обаче не може да се направят окончателни заключения от тези данни.

Лечение на NSCLC след предшестваща химиотерапия

Плоскоклетъчен NSCLC

Рандомизирано проучване фаза 3 спрямо доцетаксел (CA209017)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на авансирал или метастатичен плоскоклетъчен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209017). Проучването включва пациенти (на и над 18-годишна възраст), които са имали прогресия в хода на лечението или след една предишна двойна платина-базирана схема на химиотерапия и със скор за функционален

статус 0 или 1 по скалата на ECOG. Пациентите са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус. Пациенти с активно автоимунно заболяване, симптоматично интерстициално белодробно заболяване или активни метастази в мозъка са изключвани от проучването.

Пациенти с лекувани метастази в мозъка са подходящи, ако неврологичните стойности са възстановени до изходните най-малко 2 седмици преди включване в проучването, и пациентите или не са получавали кортикостероиди, или са на стабилна или намаляваща доза < 10 mg дневно еквиваленти на преднизон.

Общо 272 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб 3 mg/kg (n = 135) приложен интравенозно за 60 минути на всеки 2 седмици, или доцетаксел (n = 137) 75 mg/m² на всеки

3 седмици. Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост. Оценяването на туморите съгласно RECIST, версия 1.1, е проведено 9 седмици след рандомизирането и е продължило на всеки 6 седмици. Първичният резултат за ефикасност е OS. Основните вторични резултати за ефикасност са степента на ORR измерен от изследователя и PFS. Освен това са оценявани подобрението на симптомите и общия здравен статус с помощта на индекса на средния товар на симптома според скор на симптомите на рака на бял дроб (LCSS) и съответно EQ-5D Визуална аналогова скала (EQ-VAS).

Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 39-85), като 44% са ≥ 65 години, а 11% ≥ 75 години. Повечето пациенти са от бялата раса (93%), мъже (76%). Тридесет и един процента са имали прогресия на заболяването, съобщено като най-добрия отговор към предишна терапевтична схема, а 45% са получавали ниволумаб до 3 месеца след приключване на предишния си цикъл на лечение.

Изходният скор за функционален статус по скалата на ECOG е 0 (24%) или 1 (76%). Кривите на Kaplan-Meier за OS са показани на Фигура 16.

Вероятност за преживяемост

Фигура 16: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209017)

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Наблюдаваната полза по отношение на OS е демонстрирана съответстващо при всички подгрупи пациенти. Преживяемост се наблюдава независимо от това дали пациентите имат тумори, които са определени като PD-L1 отрицателни или PD-L1 положителни (гранична стойност на експресията върху мембраната на туморните клетки 1%, 5% или 10%). Въпреки това, ролята на този биомаркер (туморна PD-L1 експресия) не е напълно изяснена. След проследяване от минимум 62,6 месеца, ползата по отношение на OS остава демонстрирана при всички подгрупи пациенти.

Проучване CA209017 включва ограничен брой пациенти ≥ 75 години (11 в групата на ниволумаб и 18 в групата на доцетаксел). Ниволумаб показва числено по-нисък ефект по отношение на OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95%-CI: 0,77; 4,05) и ORR (9,1%

спрямо 16,7%). Поради малкия размер на извадката, не могат да се направят окончателни изводи от тези данни.

Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 32.

Таблица 32: Резултати за ефикасност (CA209017)

а Шест пациенти (4%), рандомизирани на доцетаксел, са прехвърлени по различно време към терапия с ниволумаб.

“⁺” Обозначава цензурирано наблюдение.

Степента на подобрение на свързаните с болестта симптоми, измерена с LCSS, е сходна между групата на ниволумаб (18,5%) и групата на доцетаксел (21,2%). Средната стойност на EQ-VAS показва увеличение с времето при двете групи, което показва по-добър общ здравен статус за пациентите, които остават на лечение.

Проучване с едно рамо фаза 2 (CA209063)

Проучване CA209063 е отворено проучване с едно рамо, проведено при 117 пациенти с локално авансирал или метастатичен плоскоклетъчен NSCLC, след две или повече линии на терапия;

приложени са сходни критерии за включване както при проучване CA209017.

Ниволумаб 3 mg/kg показва ORR 14,5% (95% CI: 8,7-22,2), медиана на OS 8,21 месеца (95% CI: 6,05-10,9 месеца) и медиана на PFS 1,87 месеца (95% CI 1,77-3,15 месеца). PFS се изчислява съгласно RECIST, версия 1.1. Изчислената степен на преживяемост за 1 година е 41%.

Проучване с едно рамо фаза 2 (CA209171)

Проучване CA209171 е отворено проучване с едно рамо за монотерапия с ниволумаб при пациенти с предишно лечение на авансирал или метастатичен плоскоклетъчен NSCLC. Първичната крайна точка е безопасността, а ефикасността е вторична крайна точка. От

811 лекувани пациенти, 103 (13%) са имали скор 2 за функционален статус по ECOG, 686 (85%) са били на възраст < 75 години и 125 (15%) са били на възраст ≥ 75 години. Не са идентифицирани нови сигнали за безопасност при всички лекувани пациенти и общият профил на безопасност е сходен в подгрупите. Резултатите за ефикасност според оценката на изследователя на ORR са представени в Таблица 33 по-долу.

Таблица 33: ORR основана на пациенти, подлежащи на оценка на отговора - общо и по

подгрупи (CA209171)

a включва потвърдени и непотвърдени отговори, сканирането е било задължително само през седмица 8/9 и през седмица 52.

б CR+PR, доверителен интервал, изчислен по метода Clopper и Pearson.

Неплоскоклетъчен NSCLC

Рандомизирано проучване фаза 3 спрямо доцетаксел (CA209057)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на авансирал или метастатичен неплоскоклетъчен NSCLC са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209057). Проучването включва пациенти (18 и повече години), които са имали прогресия на заболяването в хода на лечението или след една предшестваща двойна платина-базирана схема на химиотерапия, която може да е включвала поддържаща терапия и които са със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG. Допълнителна линия на TKI терапия е била позволена при пациенти с известна EGFR мутация или ALK транслокация.

Пациентите са включени независимо от техния туморна PD-L1 статус. Пациенти с активно автоимунно заболяване, симптоматично интерстициално белодробно заболяване или активни метастази в мозъка, са изключвани от проучването. Пациенти с лекувани метастази в мозъка са подходящи, ако неврологичните стойности са възстановени до изходните най-малко 2 седмици преди включване в проучването и пациентите или не са получавали кортикостероиди, или са на стабилна или намаляваща доза < 10 mg дневно еквиваленти на преднизон.

Общо 582 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб 3 mg/kg, приложен интравенозно за 60 минути на всеки 2 седмици (n = 292), или доцетаксел 75 mg/m² на всеки 3 седмици (n = 290). Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до

развитие на непоносимост. Извършено е оценяване на туморите съгласно RECIST, версия 1.1. Първичният резултат за ефикасност е OS. Основните вторични резултати за ефикасност са степента на ORR измерен от изследователя и PFS. Допълнителни анализи на предварително специфицирана подгрупа са проведени за оценка на ефикасността на туморна PD-L1 експресия при предварително определени нива от 1%, 5% и 10%. Оценяване според отделни интервали на PD-L1 експресия не са включени в предварително специфицираните анализи поради малките размери на извадката в границите на интервалите.

Предварително проучени проби на туморна тъкан са събрани систематично преди рандомизирането, за да се проведат предварително планирани анализи на ефикасност според туморна PD-L1 експресия. Туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на

тест PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 21 до 85), като 34% са ≥ 65 години, а 7%

≥ 75 години. Повечето пациенти са от бялата раса (92%), мъже (55%). Функционалният статус по ECOG е 0 (31%) или 1 (69%) на изходно ниво. Седемдесет и девет процента от пациентите са бивши/настоящи пушачи.

Кривите на Kaplan-Meier за OS са показани на Фигурa 17.

Вероятност за преживяемост

Фигура 17: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209057)

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Проучването показва статистически значимо подобрение на OS при пациенти, рандомизирани за ниволумаб, в сравнение с доцетаксел при предварително определен междинен анализ при наблюдение на 413 събития (93% от планирания брой събития за заключителен анализ).

Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 34.

Таблица 34: Резултати за ефикасност (CA209057)

a Произлиза от стратифициран пропорционален модел на риск.

б p-стойността произлиза от log-rank тест стратифициран по предшестваща поддържаща терапия и линия на терапия; съответната стойност на O’Brien-Fleming efficacy boundary significance e 0,0408.

в Шестнадесет пациенти (6%), рандомизирани на доцетаксел, са прехвърлени по различно време към терапия с ниволумаб.

г Седемнадесет пациенти (6%), рандомизирани на доцетаксел, са прехвърлени по различно време към терапия с ниволумаб.

“⁺” Обозначава цензурирано наблюдение.

Количествено измерима туморна PD-L1 експресия е измерена при 79% от пациентите в групата на ниволумаб и 77% от пациентите в групата на доцетаксел. Нивата на туморна PD-L1 експресията са разпределени между двете групи на лечение (ниволумаб спрямо доцетаксел) при всяко от нивата на предварително определената туморна PD-L1 експресия при ≥1% (53% спрямо 55%), ≥ 5% (41% спрямо 38%) или ≥ 10% (37% спрямо 35%).

Пациенти с туморна PD-L1 експресия от всички предварително определени нива на експресия в групата на ниволумаб показват по-голяма вероятност за подобрена преживяемост в сравнение с доцетаксел, докато при пациенти с ниско ниво или при липса на туморна PD-L1 експресия, преживяемостта е подобна на доцетаксел. По отношение на ORR, повишаването на PD-L1 експресията е свързана с по-голям ORR. В сравнение с общата популация, средната продължителност на отговора е повишена с ниволумаб спрямо доцетаксел за пациенти с липса на PD-L1 експресия (18,3 месеца спрямо 5,6 месеца) и за пациенти с PD-L1 експресия

(16,0 месеца спрямо 5,6 месеца).

Таблица 35 обобщава резултатите за ORR и OS по туморна PD-L1 експресия.

Таблица 35: ORR и OS по туморна PD-L1 експресия (CA209057)

а Post-hoc анализ; резултатите трябва да се интерпретират внимателно, поради малкия размер на извадката в рамките на подгрупите и че по време на проучването, анализа PD-L1 IHC 28-8 pharmaDx не е бил аналитично валидиран за нива на експресия от 10% или 50%.

При по-голям процент от пациентите е имало смъртен случай в рамките на първите 3 месеца в рамото на ниволумаб (59/292; 20,2%) в сравнение с рамото на доцетаксел (44/290, 15,2%).

Резултатите от post-hoc, експлораторен многовариантен анализ показват, че пациенти, лекувани с ниволумаб, с по-лоша прогноза и/или агресивно заболяване, в комбинация с по-ниска (например < 50%) или при липса на туморна PD-L1 експресия могат да бъдат изложени на по-висок риск от летален изход в рамките на първите 3 месеца.

В анализи на подгрупи, преживяемостта, сравнена с доцетаксел не е показана при пациенти, които не са пушачи или чиито тумори имат EGFR активиращи мутации; въпреки това, поради малкия брой на пациентите, не могат да се направят окончателни изводи от тези данни.

Злокачествен мезотелиом на плеврата

Рандомизирано проучване фаза 3 на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб в сравнение с химиотерапия (CA209743)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg на всеки 2 седмици в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 6 седмици са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209743). Проучването включва пациенти (на възраст 18 или повече години) с хистологично потвърден и нелекуван до момента злокачествен мезотелиом на плеврата с епителиоидна или неепителиоидна хистология, с функционален статус по скалата на ECOG 0 или 1 и неподлагани на палиативна лъчетерапия в рамките на 14 дни от първата

терапия в проучването. Пациентите са включени независимо от техния туморен PD-L1-статус.

Пациентите с примитивен мезотелиом на перитонеума, перикарда, тестиса или туника вагиналис, интерстициална белодробна болест, активно автоимунно заболяване, заболявания, изискващи системна имуносупресия и мозъчни метастази (освен ако не са подлагани на хирургична резекция или стереотактична лъчетерапия и без еволюиране в рамките на 3 месеца преди включването в проучването) са изключени от проучването. Рандомизацията е стратифицирана по хистология (епителиоиден спрямо саркоматоиден или смесен хипологичен подтип) и пол (мъже спрямо жени).

Общо 605 пациенти са рандомизирани да получават ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (n=303) или химиотерапия (n=302). Пациентите от групата на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб са получавали ниволумаб 3 mg/kg в продължение на 30 минути чрез интравенозна инфузия на всеки 2 седмици в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg в продължение на 30 минути чрез интравенозна инфузия на всеки 6 седмици за до 2 години. Пациентите от групата на химиотерапия са получавали до 6 цикъла химиотерапия (всеки цикъл с продължителност

21 дни). Химиотерапията се състои от цисплатин 75 mg/m² и пеметрексед 500 mg/m² или карбоплатин AUC 5 и пеметрексед 500 mg/m².

Лечението е продължило до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до

24 месеца. Лечението може да продължи и след прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и ако по мнение на изследователя е имал клинична полза от него.

Пациентите, които са прекратили комбинираната терапия поради нежелана реакция, приписвана на ипилимумаб, са получили право да продължат монотерапията с ниволумаб. Оценките на тумора са извършвани на всеки 6 седмици след първата доза от проучваното лечение през първите 12 месеца, след това на всеки 12 седмици до прогресия на заболяването или до прекратяване на проучването лечение.

Изходните характеристики в CA209743 като цяло са балансирани във всички проучвани групи. Медианата на възрастта е 69 години (диапазон: 25-89) с 72% ≥ 65 години и 26% ≥ 75 години.

По-голямата част от пациентите са мъже (77%) от бялата раса (85%). Изходният функционален статус по скалата на ECOG е 0 (40%) или 1 (60%), 80% от пациентите са с PD-L1 ≥ 1% и 20% с PD-L1 < 1%, 75% са с епителиоидна, а 25% с неепителиоидна хистология.

Първичният критерий за ефикасност в CA209743 е OS. Основните вторични крайни точки за ефикасност са PFS, ORR и продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на модифицирани критерии RECIST за мезотелиом на плеврата. Описателни анализи за тези вторични крайни точки са представени в Таблица 36.

Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на OS при пациенти, рандомизирани на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб в сравнение с тези на химиотерапия при предварително уточнен междинен анализ, когато са наблюдавани 419 събития (89% от планирания брой събития за окончателен анализ). Минималното проследяване за OS е

22 месеца.

Резултатите за ефикасност са показани на Фигура 18 и в Таблица 36.

Вероятност за преживяемост

Фигура 18: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209743)

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Таблица 36: Резултати за ефикасност (CA209743)

a Стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска

б p-стойността се сравнява с разпределената алфа стойност 0, 0345 за този междинен анализ.

в Изчислена по Kaplan-Meier

Последваща системна терапия е получена съответно от 44,2% и 40,7% от пациентите в рамото на комбинацията и на химиотерапията. Последваща имунотерапия (включително анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти CTLA 4) е получена съответно от 3,3% и 20,2% от пациентите в групата на комбинацията и химиотерапията.

Таблица 37 обобщава резултатите за ефикасност за OS, PFS и ORR според хистология в предварително уточнени подгрупови анализи.

Таблица 37: Резултати за ефикасност по хистология (CA209743)

a Коефициент на риск въз основа на нестратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

б Доверителният интервал базиран на метода на Clopper и Pearson

в Медиана, изчислена по метода на Kaplan-Meier

Таблица 38 обобщава резултатите за ефикасност за OS, PFS и ORR по изходна PD-L1 туморна експресия в предварително уточнени подгрупови анализи.

Таблица 38: Резултати за ефикасност по туморна PD-L1 експресия (CA209743)

a Коефициент на риск въз основа на нестратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

б Медиана, изчислена по метода на Kaplan-Meier.

в Доверителен интервал, базиран на метода на Clopper и Pearson.

В проучването CA209743 са включени общо 157 пациенти със МРМ на възраст ≥ 75 години (78 в групата на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и 79 в групата на химиотерапия). HR 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48) за OS е наблюдаван при ниволумаб в комбинация с ипилимумаб спрямо химиотерапия в рамките на тази подгрупа на проучването. Установена е по-висока честота на сериозни нежелани реакции и по-висок процент на прекратяване на терапията поради нежелани реакции при пациенти на възраст 75 години или повече в сравнение с всички пациенти, получавали ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (вж. Точка 4.8). Поради експлораторния характер на този подгрупов анализ обаче не могат да се направят категорични заключения.

Бъбречноклетъчен карцином (RCC)

Рандомизирано проучване фаза 3 за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб спрямо сунитиниб (CA209214)

Безопасността и ефективността на ниволумаб 3 mg/kg в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg за лечение на авансирал/метастатичен RCC са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209214). Проучването включва пациенти (на 18 или повече години) с нелекуван, авансирал или метастатичен бъбречноклетъчен карцином със светлоклетъчна компонента.

Първичната популация за ефикасност включва тези пациенти, при които има среден/висок риск и най-малко 1 или повече от следните шест прогностични рискови фактора, съгласно критериите на Международния консорциум за бази данни за метастатичен RCC (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (по-малко от една година от първоначалното диагностициране на бъбречноклетъчен карцином до рандомизиране, функционален статус по скалата на Karnofsky < 80%, хемоглобин, по-нисък от долната граница на нормата, коригиран калций над 10 mg/dl, брой на тромбоцитите, по-висок от горната граница на нормата, и абсолютен брой на неутрофилите, по-голям от горната граница на нормата). Проучването включва пациенти независимо от техния PD-L1 туморен статус. Пациенти с функционален статус по скалата на Karnofsky < 70% и пациенти с анамнеза за или съществуващи мозъчни метастази, активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от проучването. Пациентите са стратифицирани по прогностичен скор по скалата на IMDC и по регион.

Общо 1 096 пациенти са рандомизирани в проучването, от които 847 пациенти с RCC със среден/висок риск са получавали ниволумаб 3 mg/kg (n = 425), прилаган интравенозно, в продължение на 60 минути в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg, прилаган интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици за 4 дози, последвано от монотерапия с ниволумаб 3 mg/kg на всеки 2 седмици или сунитиниб (n = 422) 50 mg дневно, прилаган перорално в продължение на 4 седмици, последвано от 2 седмици без приложение, на всеки цикъл. Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост. Първите оценки на тумора са проведени 12 седмици след рандомизиране и продължават на всеки 6 седмици след това през първата година, а след това на всеки

12 седмици до прогресия или прекратяване на терапията, което настъпи по-късно. Лечението след първоначална прогресия, определена от изследователя съгласно RECIST, версия 1.1, е разрешено, ако пациентът има клинична полза и понася изследваното лекарство, както е определено от изследователя. Първичните крайни точки за ефикасност са OS, ORR и PFS, определени чрез BICR при пациенти със среден/висок риск.

Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 61 години (диапазон: 21-85) с 38% на възраст ≥ 65 години и 8% на

възраст ≥ 75 години. Повечето пациенти са мъже (73%) и са бели (87%), а 31% и 69% от пациентите имат KPS на изходно ниво съответно от 70 до 80% и от 90 до 100%. Медианата на продължителността от първоначално диагностициране до рандомизиране е 0,4 години и в групите с ниволумаб 3 mg/kg в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg и сунитиниб. Медианата на продължителността на терапията е 7,9 месеца (диапазон: 1 ден-21,4⁺ месеца) при пациентите, лекувани с ниволумаб и ипилимумаб и е 7,8 месеца (диапазон: 1 ден- 20,2⁺ месеца) при пациентите, лекувани със сунитиниб. Терапията с ниволумаб и ипилимумаб е продължена след прогресия при 29% от пациентите.

Резултатите за ефикасност при пациентите със среден/висок риск са показани в Таблица 39 (първичен анализ с минимално проследяване 17,5 месеца и с минимално проследяване

60 месеца) и на Фигура 19 (минимално проследяване 60 месеца).

Резултатите за OS при допълнителен описателен анализ, извършен при минимално проследяване 60 месеца, показват резултати, съответстващи на първоначалния първичен анализ.

Таблица 39: Резултати за ефикасност при пациенти със среден/висок риск (CA209214)

а На база стратифициран модел за пропорционалност на риска.

б На база стратифициран log-rank тест.

в p-стойността е сравнена с алфа 0,002 с цел постигане на статистическа значимост.

г Разликата е коригирана по страта.

д На база стратифициран тест на DerSimonian-Laird.

е p-стойността е сравнена с алфа 0,001 с цел постигане на статистическа значимост.

ж Изчислена по метода на Kaplan-Meier.

^з p-стойността е сравнена с алфа 0,009 с цел постигане на статистическа значимост. “⁺” обозначава цензурирано наблюдение.

NE = не може да бъде определено

* Описателен анализ въз основа на дата на заключване на данните: 26 февруари 2021 г.

Вероятност за преживяемост

Фигура 19: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти със среден/висок риск (CA209214) - минимално проследяване 60 месеца

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Актуализиран описателен OS анализ е извършен, след като всички пациенти са били проследявани минимум 24 месеца. По времето на анализа, коефициентът на риск е 0,66 (99,8% CI 0,48-0,91), като случаите в рамото на комбинирана терапия са 166/425 и 209/422 в

рамото на сунитиниб. При пациенти със среден/висок риск, OS полза се наблюдава в рамото на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб спрямо сунитиниб независимо от туморната PD-L1 експресия. Медианата на OS при туморна PD-L1 експресия ≥ 1% не е достигната за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и е 19,61 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,52;

95% CI: 0,34; 0,78). При туморна PD-L1 експресия < 1%, медианата на OS е 34,7 месеца за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и 32,2 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).

Също така в проучване CA209214 249 пациенти, с благоприятен риск според критериите на IMDC, са рандомизирани да приемат ниволумаб плюс ипилимумаб (n = 125) или сунитиниб (n = 124). Тези пациенти не са оценени като част от първоначалната популация за ефикасност. При минимум 24 месеца проследяване OS при пациентите с благоприятен риск, получаващи ниволумаб плюс ипилимумаб в сравнение със сунитиниб, са с коефициент на риск 1,13

(95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). При минимум 60 месеца проследяване, HR за OS e 0,94

(95% CI: 0,65; 1,37).

Липсват данни за употребата на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб при пациенти само с несветлоклетъчна хистология при терапия от първа линия на RCC.

Пациентите, на възраст ≥ 75 години, представляват 8% от всички пациенти със среден/висок риск в CA209214, а комбинацията на ниволумаб с ипилимумаб показва числено по-малък ефект върху OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48; 1,95) в тази подгрупа в сравнение с общата популация при минимум проследяване 17,5 месеца. Поради малкия размер на тази подгрупа, не могат да бъдат направени категорични заключения.

Рандомизирано проучване фаза 3 на ниволумаб в комбинация с кабозантиниб спрямо сунитиниб (CA2099ER)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 240 mg в комбинация с кабозантиниб 40 mg като първа линия на лечение на авансирал/метастатичен RCC са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA2099ER). Проучването включва пациенти (на 18 или повече години) с авансирал или метастатичен RCC със светлоклетъчна компонента, функционален статус по скалата на Karnofsky (KPS) ≥ 70%, и измеримо заболяване съгласно RECIST, версия 1.1, независимо от техния PD-L1 статус или рискова група по IMDC. От проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване или други заболявания, изискващи системна имуносупресия, пациенти, които са имали предшестващо лечение с анти-PD-1, анти PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антитяло, недостатъчно добре контролирана хипертония, въпреки антихипертензивната терапия, активни метастази в мозъка и неконтролирана надбъбречна недостатъчност. Пациентите са стратифицирани по прогностичен скор по скалата на IMDC, PD-L1 туморна експресия и по регион.

Общо 651 пациенти са рандомизирани в проучването да получат или ниволумаб 240 mg

(n = 323), прилаган интравенозно на всеки 2 седмици в комбинация с кабозантиниб 40 mg дневно перорално или сунитиниб (n = 328) 50 mg дневно, прилаган перорално в продължение на 4 седмици, последвано от 2 седмици без приложение. Лечението продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност при приложение на ниволумаб до 24 месеца.

Лечението след първоначална прогресия, оценена от изследователя съгласно RECIST, версия 1.1, е разрешено, ако пациентът има клинична полза и понася изпитваното лекарство, както е определено от изследователя. Първата оценка на тумора след изходното ниво се извършва 12 седмици (± 7 дни) след рандомизиране. Последващи оценки на тумора се

провеждат на всеки 6 седмици (± 7 дни) до 60-та седмица, след това на всеки 12 седмици (± 14 дни) до рентгенографска прогресия, потвърдена чрез BICR. Първичната крайна точка за ефикасност е PFS, съгласно BICR. Допълнителните измерители за ефикасност включват OS и ORR като ключови вторични крайни точки.

Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 61 години (диапазон: 28-90) с 38,4% на възраст ≥ 65 години, и 9,5% на възраст ≥ 75 години. Повечето пациенти са мъже (73,9%) и са от бялата раса (81,9%). Осем процента от пациентите са от азиатски произход, 23,2% и 76,5% от пациентите имат KPS на изходно ниво съответно от 70 до 80% и от 90 до 100%. Разпределението на пациентите според рисковите категории по IMDC е 22,6% с нисък риск, 57,6% със среден риск и 19,7% с висок риск. 72,5% от пациентите имат туморна PD-L1 експресия < 1% или неопределено, а 24,9% от пациентите имат туморна PD-L1 експресия ≥ 1%. 11,5% от пациентите имат тумори със саркоматоидни характеристики. Медианата на продължителността на терапията е 14,26 месеца (диапазон:

0,2-27,3 месеца) при пациенти, лекувани с ниволумаб и кабозантиниб, и 9,23 месеца (диапазон:

0,8-27,6 месеца) при пациенти лекувани със сунитиниб.

Проучването демонстрира статистически значима полза при PFS, OS и ORR при пациенти, рандомизирани на ниволумаб в комбинация с кабозантиниб в сравнение със сунитиниб.

Резултатите за ефикасност от първичния анализ (минимално проследяване 10,6 месеца; среден период на проследяване 18,1 месеца) са показани в Таблица 40.

Таблица 40: Резултати за ефикасност (CA2099ER)

а На база стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска. Съотношението на риска е за ниволумаб и кабозантиниб спрямо сунитиниб.

б log-rank тест стратифициран по прогностичния скор за оценка на риска IMDC (0, 1-2, 3-6), туморна PD-L1 експресия (≥1% спрямо <1% или неопределено) и регион (Съединени щати/Канада/Западна Европа/- Северна Европа/ ROW), както са въведени в IRT.

в Двустранни p-стойности от стратифициран редовен log-rank тест.

г Изчислена по метода на Kaplan-Meier.

д Граница за статистически значима р-стойност < 0,0111.

е CI въз основа на метода на Clopper и Pearson.

ж Корекция според стратата на разликата в степента на обективен отговор (ниволумаб + кабозантиниб -

сунитиниб) въз основа DerSimonian and Laird.

з Двустранни p-стойности от CMH тест. NE = не може да бъде определено

Първичният анализ на PFS включва цензуриране за ново противораково лечение (Таблица 40). Резултатите за PFS със и без цензуриране за ново противораково лечение са съпоставими.

Полза по отношение на PFS се наблюдава в рамото на ниволумаб в комбинация с кабозантиниб спрямо сунитиниб независимо от рисковите категории по IMDC. Медианата на PFS на групата с нисък риск не е достигната за ниволумаб в комбинация с кабозантиниб и е 12,81 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Медианата на PFS за група със среден риск е 17,71 месеца за ниволумаб в комбинация с кабозантиниб и е 8,38 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Медианата на PFS за групата с висок риск е

12,29 месеца за ниволумаб в комбинация с кабозантиниб и е 4,21 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).

Полза по отношение на PFS се наблюдава в рамото на ниволумаб в комбинация кабозантиниб спрямо сунитиниб независимо от туморната PD-L1 експресия. Медианата на PFS при туморна PD-L1 експресия ≥ 1% е 13,08 месеца за ниволумаб в комбинация с кабозантиниб и 4,67 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). При туморна PD-L1 експресия < 1%, медианата на PFS е 19,84 месеца за ниволумаб в комбинация с кабозантиниб и 9,26 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Извършен е актуализиран анализ на PFS и OS, когато всички пациенти са имали минимално време на проследяване 16,0 месеца и медианата на проследяване 23,5 месеца (вж. Фигура 20 и 21). Коефициентът на риск за PFS е 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Коефициентът на риск за OS е 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Актуализираните данни за ефикасност (PFS и OS) в подгрупите по рискови категории по IMDC и нива на PD-L1 експресия потвърждават първоначалните

резултати. Съгласно актуализирания анализ се достига медиана на PFS в групата с нисък риск.

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 20: Криви на Kaplan-Meier за PFS (CA2099ER)

Преживяемост без прогресия по BICR (месеци)

Брой участници в риск

Вероятност за преживяемост

Фигура 21: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA2099ER)

Обща преживяемост (месеци)

Брой участници в риск

Рандомизирано проучване фаза 3 за ниволумаб като монотерапия спрямо еверолимус (CA209025)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на авансирал RCC с ясна клетъчна компонента са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209025). Проучването включва пациенти (18 и повече години), които са имали прогресия на заболяването в хода на лечението или след 1 или 2 предшестващи антиангиогенни схеми на лечение и не повече от 3 предшестващи схеми на системна терапия. Пациентите трябва да имат скор за функционален статус по Karnofsky (KPS) ≥ 70%. Това проучване включва пациенти независимо от техния туморна PD-L1 статус. Пациенти с анамнеза за или съпътстващи метастази в мозъка, предшестващо лечение с инхибитор на мишената на рапамицина при бозайниците (mTOR), активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия са изключени от проучването.

Общо 821 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб 3 mg/kg (n = 410), приложен интравенозно за 60 минути на всеки 2 седмици, или еверолимус (n = 411) 10 mg веднъж дневно, приети перорално. Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост. Първоначалното оценяване на тумора е извършено 8 седмици след рандомизирането и е продължило на всеки 8 седмици след това за първата година и след това на всеки 12 седмици до развитие на прогресия или до прекратяване на

лечението, което настъпи по-късно. Оценяването на тумора е продължило след прекратяване на лечението при пациенти, които са прекратили поради причини, различни от прогресия.

Лечението след първоначално оценената от изследователя прогресия, дефинирана съгласно

RECIST, версия 1.1, е позволена, ако пациентът е имал клинична полза и понася лекарството, както е определено от изследователя. Първичният измерител за ефикасност е OS. Вторичните оценки за ефикасност включват ORR, оценена от изследователя, и PFS.

Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 18-88), като 40% са ≥ 65 години, а 9% ≥ 75 години. Повечето пациенти са мъже (75%), от бялата раса (88%), всички групи с висок риск по MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, онкологичен център „Мемориал Слоун Кетъринг“) са представени, като 34% и 66% от пациентите са имали изходен скор за функционален статус по скалата на Karnofsky (KPS) съответно 70% до 80% и 90% до 100%. По-голямата част от пациентите (72%) са лекувани с една предшестваща анти-ангиогенна терапия. Медианата на продължителност от първоначалната диагноза до рандомизирането е 2,6 години в групите на ниволумаб и еверолимус. Медианата на продължителност на лечение е 5,5 месеца (диапазон:

0-29,6+ месеца) при пациенти, лекувани с ниволумаб, и 3,7 месеца (диапазон: 6 дни-25,7+ месеца) при пациенти, лекувани с еверолимус.

Лечението с ниволумаб е продължено след прогресия при 44% от пациентите. Кривите на Kaplan-Meier за OS са показани на Фигурa 22.

Вероятност за преживяемост

Фигура 22: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209025)

Обща преживяемост (месеци)

Брой на пациенти в риск

Проучването показва статистически значимо подобрение в OS при пациенти, рандомизирани на ниволумаб, в сравнение с еверолимус при предварително определен междинен анализ, при наблюдаване на 398 събития (70% от планирания брой събития за окончателен анализ) (Таблица 41 и Фигура 22). Ползата по отношение на OS е наблюдавана независимо от нивото на туморна PD-L1 експресията.

Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 41.

Таблица 41: Резултати за ефикасност (CA209025)

“⁺” обозначава цензурирано наблюдение. NE = не може да бъде определено

Медианата на времето до настъпване на обективния отговор е 3,5 месеца (диапазон:

1,4-24,8 месеца) след започване на лечение с ниволумаб. Четиридесет и девет (47,6%) отговорили на терапията са имали продължителни отговори, с продължителност, варираща от 0,0-27,6⁺ месеца.

Общата преживяемост може да е свързана с подобрение във времето на симптомите, свързани със заболяването, и неспецифично за заболяването QoL, както е оценено с помощта на валидни и надеждни скали във Функционалната оценка на противораковата терапия-Индекс на бъбречните симптоми-Симптоми, свързани със заболяването (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms,(FKSI-DRS) и EuroQoL EQ-5D. Очевидно значимо подобрение на симптомите (MID = 2 точки промяна в FKSI-DRS скор;

р < 0,001) и време до подобрение (HR = 1,66 (1,33, 2,08) p < 0,001) са били значително по-добри при пациенти в рамото на ниволумаб. Макар че и двете рамена на проучването са получили

активна терапия, данните за QoL трябва да се интерпретират в контекста на дизайна на отвореното проучване и по тази причина да се тълкуват внимателно.

Проучване за безопасност фаза 3b/4 (CA209374)

Допълнителни данни за безопасност и описателни данни за ефикасност са налични от проучване CA209374, отворено проучване за безопасност фаза 3b/4 с монотерапия с ниволумаб (240 mg, прилагани на всеки 2 седмици) за лечение на пациенти с напреднал или метастатичен RCC (n = 142), включително 44 пациенти с неизяснена клетъчна хистология.

При участници с неизяснена клетъчна хистология, при минимално проследяване приблизително 16,7 месеца, ORR и медианата на продължителността на отговора са съответно 13,6% и 10,2 месеца. Клинична активност се наблюдава независимо от статуса на PD-L1 туморна експресия.

Класически Ходжкинов лимфом

Рандомизирано проучване фаза 3 на ниволумаб в комбинация AVD спрямо брентуксимаб ведотин в комбинация с AVD (CA2098UT)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб в комбинация с доксорубицин, винбластин и дакарбазин (AVD) за лечение на възрастни и юноши на и над 12 години с нелекуван преди това cHL стадий III или IV са оценени в рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3.

Общо 994 пациенти са рандомизирани 1:1 да получават ниволумаб с химиотерапия с AVD (n = 496) или брентуксимаб ведотин с химиотерапия с AVD (BV + AVD) (n = 498).

Стратификационните фактори при рандомизацията са възраст (12-17 спрямо 18-60 спрямо

• 60 години), международен прогностичен скор (0-3 спрямо 4-7) и предварително определена лъчетерапия на остатъчно PET-положително заболяване (да спрямо не). Оценки на тумора са извършени на 4-8 седмици след цикъл 6 или при прекратяване на проучваното лечение.

  Първичният измерител на резултата за ефикасност е PFS, оценена от изследователя. Допълнителните измерители на резултата за ефикасност включват OS, EFS и честота на пълен метаболитен отговор в края на лечението.

  Популацията на проучването се състои от участници с хистологично потвърден новодиагностициран, нелекуван преди това cHL стадий III или IV (нодуларно склерозиращ, смесена клетъчност, лимфоцитно-богат или лимфоцитно-изчерпан, или неуточнен по друг начин) и двуизмерно измеримо заболяване (най-малко една лезия с най-дълъг диаметър

• 1,5 cm). Участници с нодуларен, лимфоцитно-преобладаващ Ходжкинов лимфом не отговарят на критериите. Участниците преминават PET-CT скенер на цялото тяло или на ограничена част от тялото в рамките на 42 дни преди рандомизацията. Пациенти с активно автоимунно заболяване, заболявания, изискващи системна имуносупресия, периферна невропатия > степен 2, активен интерстициален пневмонит или интерстициална белодробна болест, или лимфом на ЦНС, са изключени от изпитването.

Пациентите в двете рамена на лечение са получавали интравенозно лечение на дни 1 и 15 на всеки 28-дневен цикъл за 6 цикъла с:

• ниволумаб 240 mg за 30 минути с доксорубицин (25 mg/m²), винбластин (6 mg/m²) и дакарбазин (375 mg/m²) на всеки 2 седмици при възрастни и юноши (на възраст на и над 12 години и с тегло най-малко 80 kg), или

• ниволумаб 3 mg/kg за 30 минути с доксорубицин (25 mg/m²), винбластин (6 mg/m²) и дакарбазин (375 mg/m²) на всеки 2 седмици при юноши на и над 12 години и с тегло под 80 kg, или

• брентуксимаб ведотин 1,2 mg/kg с доксорубицин (25 mg/m²), винбластин (6 mg/m²) и дакарбазин (375 mg/m²) на всеки 2 седмици при възрастни и юноши

Изходните характеристики при всички рандомизирани пациенти са балансирани между двете рамена на лечение. Медианата на възрастта на популацията в изпитването е 27 години

(диапазон: 12 до 83) и 31 (6%) ≥ 65 години. По-голямата част от пациентите са от бялата раса (75%) и 56% са от мъжки пол. Функционалният статус по ECOG на изходното ниво е 0 (56%), 1 (38%) или 2 (5%). 36% от пациентите са със cHL стадий III, а 64% – стадий IV при поставянето на диагнозата. В рамото на ниволумаб + AVD 338 пациенти (68,1%) са с Международен прогностичен скор (International Prognotic Score, IPS) 0-3, а 158 пациенти (31,9%) – с IPS 4-7 при поставянето на диагнозата.

При предварително определен междинен анализ (минимално проследяване 2,4 месеца) е демонстрирано статистически значимо подобрение на PFS с ниволумаб в комбинация с химиотерапия с AVD в сравнение с

BV + AVD с HR 0,42 (95% CI: 0,27; 0,67). При актуализиран описателен анализ с минимално проследяване 30,4 месеца данните за OS са недостатъчни. Резултатите за ефикасност са показани в таблица 42 и фигура 23.

Таблица 42 Резултати за ефикасност (CA2098UT)

а HR е ниволумаб + AVD спрямо BV + AVD от модела на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по възраст (12-17 спрямо 18-60 спрямо > 60 години), IPS (0-3 спрямо 4-7), и предварително указан план за използване на лъчетерапия на остатъчно PET-положително заболяване (да спрямо не) според извършеното чрез Мрежата за набиране на онкологични пациенти (Oncology Patient Enrollment Network, OPEN).

б Едностранен log-rank тест за превъзходство, стратифициран по същия фактор като използвания в модела на Cox за пропорционалност на риска

в Въз основа на оценки по Kaplan-Meier

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 23: Крива на Kaplan-Meier за PFS (CA2098UT)

Преживяемост без прогресия според изследователя (месеци) Брой участници в риск

Ниволумаб + AVD

Въз основа на дата на заключване на клиничните данни: 15 декември 2022 г., минимално проследяване

2,4 месеца

Открито проучване фаза 2 на ниволумаб в комбинация с брентуксимаб ведотин (CA209744) Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg в комбинация с брентуксимаб ведотин 1,8 mg/kg за лечение на рецидивиращ или рефрактерен cHL след една предходна линия на

лечение са оценени в базирано на риска, адаптирано според отговора открито проучване фаза 2. Кохорта R1 включва 28 пациенти с нисък риск от рецидив, а кохорта R2 включва 44 пациенти със стандартен риск от рецидив. Стратификацията на риска е базирана на стадия при първоначалната диагноза, време до рецидив (от края на терапията), B-симптоми или екстранодално заболяване при рецидива, напреднало заболяване, при което лъчетерапията е противопоказана при рецидива, или рецидив на фона на предходна лъчетерапия, както е показано в Таблица 43. CD30 експресията не е измерена преди включване в проучването.

Таблица 43: Алгоритъм за стратификация на риска в проучване CA209744

• 12 месеца

Първоначалната оценка на тумора е извършена 6 седмици след началото на лечението и продължава до прогресия на заболяването или до завършване или прекратяване на лечението. Съвместните първични измерители на резултатите за ефикасност в кохорта R1 са честота на пълен метаболитен отговор (CMR) чрез BICR по всяко време преди лъчетерапия и честота на EFS чрез BICR на 3 години. Основният измерител на резултата за ефикасност в кохорта R2 е честота на CMR чрез BICR по всяко време преди високодозова химиотерапия и ASCT (HDCT/ASCT). Допълнителните измерители на резултатите за ефикасността включват ORR според BICR след 4 цикъла на ниволумаб в комбинация с брентуксимаб ведотин и честота на PFS чрез BICR на 3 години. Пациентите с предходна експозиция на анти-PD(L) 1/2 или брентуксимаб ведотин са изключени от проучването.

Всички пациенти започват фазата на индукция и получават лечение с ниволумаб в комбинация с брентуксимаб ведотин. При пациентите с оценена от изследователя прогресия на тумора след два цикъла лечението е спряно. Пациентите, които не постигат CMR след 4 цикъла ниволумаб в комбинация с брентуксимаб ведотин, преминават към фазата на интензификация и получават

2 цикъла (кохорта R1) или 2-4 цикъла (кохорта R2) брентуксимаб ведотин с 90 mg/m²/ден бендамустин за подпомагане на постигане на CMR. Пациентите, които постигат CMR след 4 цикъла ниволумаб в комбинация с брентуксимаб ведотин в кохорта R1, получават

2 допълнителни цикъла ниволумаб в комбинация с брентуксимаб ведотин преди фазата на консолидация. Пациентите, които постигат CMR след индукция или интензификация, преминават към фазата на консолидация, където получават лъчетерапия (кохорта R1) или HDCT/ASCT (кохорта R2).

Характеристиките на изходно ниво са балансирани между групите на лечение. Повечето пациенти са във възрастовата група от ≥ 5 години до < 18 години в кохорти R1 и R2 (съответно 64,3% и 70,5%). В кохорта R1 са лекувани 3 деца (5-11 години), 15 юноши (12-17 години) и

10 възрастни (18-30 години), а в кохорта R2 са лекувани 4 деца (5-11 години), 27 юноши

(12-17 години) и 13 възрастни (18-30 години). В кохорта R1 64,3% са от женски пол, докато в кохорта R2 65,9% са от мъжки пол. В кохорта R1 64,3% имат заболяване стадий IIA при включване в проучването, докато в кохорта R2 съответно 25%, 22,7% и 25% имат заболяване стадий IIA, IIB и IVA при включване в проучването. Средният функционален статус по Karnofsky и Lansky е > 95% в двете кохорти. В кохорта R1 82,1% са с време от края на предходна терапия до рецидив ≥ 12 месеца. В кохорта R2 36,4% са с време от края на предходна терапия до рецидив < 3 месеца, докато 40,9% са с време от края на предходна терапия до рецидив от ≥ 3 месеца до < 12 месеца. 96,4% от участниците в кохорта R1 имат рецидив след предходна линия на лечение, докато кохорта R2 като цяло е с равномерно разпределение между рецидив (45,5%) и рефрактерен (54,5%) отговор към предходна линия на лечение.

Всички пациенти в кохорти R1 и R2 са получавали предходна противоракова терапия. Най-честата предходна противоракова терапия е OEPA/COPDAC както в кохорта R1 (42,9%), така и в кохорта R2 (45,5%).

Характеристиките на изходно ниво и предходните противоракови терапии на лекуваните педиатрични пациенти съответстват на тези при всички лекувани пациенти в CA209744.

Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 44.

Таблица 44: Резултати за ефикасност (CA209744)

a Знаменателят е броят на пациентите с оценим отговор. Всички лекувани пациенти/лекувани педиатрични пациенти са с оценим отговор.

Шестима пациенти в кохорта R1 и 11 пациенти в кохорта R2 получават брентуксимаб ведотин в комбинация с бендамустин като интензифицираща химиотерапия преди консолидация, тъй като не постигат CMR след

4 цикъла на индукция с ниволумаб в комбинация с брентуксимаб ведотин.

б В кохорта R1 22 пациенти продължават към консолидиране с ЛТ в проучването. В кохорта R2 41 пациенти получават HDCT +ASCT като консолидация (32 в проучването и 9 извън проучването по преценка на ГИ).

в Знаменателят е броят на участниците, които са оценими след 4 цикъла ниволумаб + брентуксимаб ведотин.

Открито проучване фаза 2 (CA209205) и открито проучване фаза 1b (CA209039) на ниволумаб като монотерапия

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на рецидивиращ или рефрактерен cHL след ASCT е оценена в две многоцентрови, отворени проучвания с едно рамо (CA209205 and CA209039).

CA209205 е отворено проучване фаза 2, с няколко кохорти и с едно рамо за ниволумаб при cHL. То включва 243 пациенти след ASCT; кохорта A включва 63 (26%) пациенти, нелекувани досега с брентуксимаб ведотин; кохорта B включва 80 (33%) пациенти, които са преминали терапия с брентуксимаб ведотин след неуспешна ASCT; и кохорта C включва

100 (41%) пациенти, които са преминали терапия с брентуксимаб ведотин преди и/или след ASCT, от които 33 (14%) пациенти са приемали брентуксимаб ведотин само преди ASCT. Всички пациенти са получавали ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия интравенозно за

60 минути на всеки 2 седмици. Първоначалното оценяване на тумора е извършено 9 седмици след началото на терапията и е продължило след това до развитие на прогресия или до прекратяване на лечението. Първичният резултат за ефикасност е ORR, определен от IRCC. Допълнителните мерки за ефикасност включват продължителност на отговора, PFS и OS.

CA209039 е многоцентрово, отворено проучване фаза 1b с повишаване на дозата и многодозово проучване за ниволумаб при рецидивиращи/рефрактерни хематологични злокачествени заболявания, включващо 23 пациенти с cHL лекувани с ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия, от които, 15 пациенти с предходна терапия с брентуксимаб ведотин като спасителна терапия след ASCT, по подобие на кохорта B от проучване CA209205. Първоначалното оценяване на тумора е извършено 4 седмици след началото на терапията и е продължило до развитие на

прогресия или до прекратяване на лечението. Оценките за ефикасност включват ORR, измерен от изследователя, ретроспективно оценен от IRRC и продължителност на отговора.

Включени са данните от 80-те пациенти от CA209205 кохорта B и от 15-те пациенти от CA209039, които са преминали терапия с брентуксимаб ведотин след ASCT. Представена е и допълнителна информация от 100 пациенти от CA209205 кохорта C, които са преминали терапия с брентуксимаб ведотин преди и/или след ASCT. Изходните характеристики са подобни при двете проучвания и кохорти (вж. Таблица 45 по-долу).

Таблица 45: Характеристики на пациентите на изходно ниво в CA209205 кохорта B,

кохорта C и CA209039

a 18/80 (25%) от пациентите в CA209205 кохорта B проявяват B-симптоми на изходно ниво.

б 25/100 (25%) от пациентите в CA209205 кохорта C проявяват B-симптоми на изходно ниво.

Ефикасността от двете проучвания е оценена от една и съща IRRC. Резултатите са представени в Таблица 46.

Таблица 46: Резултати за ефикасност при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен класически Ходжкинов лимфом

“⁺” обозначава цензурирано наблюдение.

а Проследяването продължава към момента на подаване на информация.

б Данните са непостоянни поради ограничената продължителност на отговора при кохорта B, което се дължи на цензуриране.

NE = не може да бъде определено

Актуализирани резултати за ефикасност от данните от по-продължителното проследяване на кохорта B (минимум 68,7 месеца) и кохорта C (минимум 61,9 месеца) в CA209205 са представени по-долу в Таблица 47.

Таблица 47: Обновени резултати за ефикасност при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен класически Ходжкинов лимфом от по-продължително проследяване в проучване CA209205

“+”обозначава цензурирано наблюдение.

а Пациентите в кохорта C (n = 33), които са приемали брентуксимаб ведотин само преди ASCT са с ORR 73% (95% CI: 55; 87), CR 21% (95% CI: 9; 39), PR 52% (95% CI: 34; 69). Медиана на продължителността на

отговора е 13,5 месеца (95% CI: 9,4; 30,9). ^б Определено при участници с CR или PR. NE = не може да бъде определено

B-симптоми са налични при 22% (53/243) от пациентите от CA209205 на изходното ниво. Терапията с ниволумаб води до бързо отшумяване на B-симптомите при 88,7% (47/53) от пациентите, с медиана на времето до отшумяване 1,9 месеца.

В post-hoc анализ на 80-те пациенти от CA209205 кохорта B, 37 нямат отговор на предходна терапия с брентуксимаб ведотин. Сред тези 37 пациенти, терапията с ниволумаб дава ORR от 62,2% (23/37). За 23-мата отговорили на ниволумаб, които не са постигнали отговор с предходна терапия с брентуксимаб ведотин, медианата на продължителността на отговора е 25,6 месеца (10,6; 56,5).

Плоскоклетъчен карцином на главата и шията

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на метастатичен или рецидивиращ SCCHN са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA209141). Проучването включва пациенти (на 18 или повече години), с хистологично потвърден рецидивиращ или метастатичен SCCHN (устна кухина, фаринкс, ларинкс),

стадий III/IV и които не се повлияват от локална терапия с лечебна цел (операция или лъчетерапия със или без химиотерапия) и които са с прогресия на заболяването по време на или до 6 месеца след прилагане на платина-базирана схема на терапия и са със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата ECOG. Предшестващата платина-базирана терапия е приложена в условията на адювантна или неоадювантна терапия, първично, рецидивиращо или метастатично заболяване. Пациентите са включени независимо от техния PD-L1 или човешки папилома вирус (HPV) статус. Пациентите с активно автоимунно заболяване, заболявания, изискващи имуносупресия, рецидивиращ или метастатичен карцином на назофаринкса, плоскоклетъчен карцином с неизвестна първоначална хистология, хистология на слюнчена жлеза или неплоскоклетъчна хистология (напр. меланом на лигавицата), или активни мозъчни или лептоменингеални метастази са изключени от проучването. Пациентите с лекувани мозъчни метастази са подходящи за включване в проучването, ако в неврологично отношение се върнат към изходно ниво, минимум 2 седмици преди включването като или не приемат кортикостероиди, или са на установена или намаляваща доза < 10 mg дневно еквиваленти на преднизон.

Общо 361 пациенти са рандомизирани да получават ниволумаб 3 mg/kg (n = 240), приложен интравенозно за 60 минути на всеки 2 седмици или терапия по избор на изследователя натоварваща доза цетуксимаб (n = 15), 400 mg/m², последвано от 250 mg/m² седмично или метотрексат (n = 52) 40 до 60 mg/m² седмично, или доцетаксел (n = 54) 30 до 40 mg/m² седмично. Рандомизирането е стратифицирано по предишно лечение с цетуксимаб. Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост.

Оценяването на туморите съгласно RECIST, версия 1.1, е проведено 9 седмици след рандомизирането и е продължило след това на всеки 6 седмици. Продължаване на лечението след първоначална прогресия, определена от изследователя съгласно RECIST, версия 1.1, е позволено при пациенти, приемащи ниволумаб, ако пациентът има клинична полза и понася

изпитваното лекарство, по избор на изследователя. Първичният показател за ефикасност е общата преживяемост (OS). Ключовите вторични показатели за ефикасност са оценената от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) и степен на обективно повлияване (ORR). Допълнителни, предварително определени анализи на подгрупите са проведени за да се оцени ефикасността чрез PD-L1 туморна експресия при предварително определени нива от 1%, 5% и 10%.

Преди проучването системно са събирани тъканни проби преди рандомизирането, за да се проведат предварително планирани анализи на ефикасността според туморна PD-L1 експресия. Туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на тест PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 60 години (диапазон: 28-83) с 31% ≥ 65-годишни и 5% ≥ 75-годишни, 83% са мъже и 83% са бели. Скорът за функционалния статус по скалата на ECOG на изходно ниво е 0 (20%) или 1 (78%), 77% са бивши/настоящи пушачи, 90% са със заболяване IV стадий, 66% са с две или повече лезии, 45%, 34% и 20% са получили съответно 1, 2, 3 или повече предишни линии на системна терапия и 25% са с позитивен HPV-16 статус.

След проследяване от минимум 11,4 месеца, проучването демонстрира статистически значимо подобрение на OS при пациентите, рандомизирани на ниволумаб, в сравнение с пациентите на терапия по избор на изследователя. Кривите на Kaplan-Meier за OS са показани на Фигура 24. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 48.

Вероятност за преживяемост

Фигура 24: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209141)

Обща преживяемост (месеци)

Брой на пациенти в риск

Таблица 48: Резултати за ефикасност (CA209141)

а Изчислена на базата на стратифициран, пропорционален модел на рисковете.

б p-стойността е изчислена от log-rank тест, стратифицирана по предходна терапия с цетуксимаб. съответстващото ниво на значимост на граница на ефикасност на O’Brien-Fleming е 0,0227.

в В групата на ниволумаб има двама пациенти с CR и седем с PR, които са с PD-L1 туморна експресия < 1%.

Количествено определима PD-L1 туморна експресия е измерена при 67% от пациентите в групата на ниволумаб и при 82% от пациентите в групата на терапия по избора на изследователя. Нивата на PD-L1 туморна експресия са балансирани между двете групи на лечение (ниволумаб спрямо терапия по избор на изследователя) при всяко от предварително определените нива на PD-L1 туморна експресия - ≥ 1% (55% спрямо 62%), ≥ 5% (34% спрямо

43%) или ≥ 10% (27% спрямо 34%).

Пациентите с PD-L1 туморна експресия при всички предварително определени нива в групата на ниволумаб демонстрират по-голяма вероятност за подобряване на преживяемостта спрямо групата на терапия по избор на изследователя. Величината на ползата по отношение на OS е постоянна при ≥ 1%, ≥ 5% и ≥ 10% нива на PD-L1 туморна експресия (вж. Таблица 49).

Таблица 49: OS по PD-L1 туморна експресия (CA209141)

В експлораторен post-hoc анализ с използване на невалидиран тест е анализиран както PD-L1 експресията на туморните клетки, така и PD-L1 експресията на свързаните с тумора имунни клетки (TAIC), във връзка с величината на ефекта от лечението с ниволумаб спрямо терапия по избор на изследователя. Този анализ показва, че не само PD-L1 експресията на туморните клетки, но и TAIC PD-L1 експресията изглежда е свързана с полза от ниволумаб, в сравнение с терапия по избор на изследователя (вж. Таблица 50). Поради малкия брой пациенти в подгрупите и експлораторния характер на анализа, от тези данни не могат да се направят категорични заключения.

Таблица 50: Резултати за ефикасност от туморноклетъчна и TAIC PD-L1 експресия (CA209141)

а OS и PFS са оценени по метода на Kaplan-Meier.

б Коефициентът на риск във всяка подгрупа е изчислен по модела на Cox за пропорционалност на риска, с терапията като единствена ковариата.

в Доверителен интервал за ORR изчислен по метода на Clopper-Pearson.

г PD-L1+ TAIC в туморната микросреда са качествено оценени и са характеризирани като "многобройни", "умерен брой" и "редки" по оценка на патолога. Групите "многобройни" и "умерен брой" са комбинирани за да образуват групата "изобилни".

Пациентите с оценен от изследователя орофарингеален карцином с първична локализация са тествани за HPV (определен по p16 имунохистохимия [IHC]). Ползата по отношение на OS се наблюдава независимо от HPV статуса (HPV-положителен: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04,

HPV-отрицателен: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03 и HPV-неизвестен: HR = 0,78; 95% CI: 0,55;

1,10).

Резултатите, съобщени от пациента (PRO), са оценени по EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 и степен 3- EQ-5D. По време на проследяване от 15 седмици пациентите, лекувани с ниволумаб, показват стабилни PRO, докато тези, на терапия по избор на

изследователя показват значително понижение във функционалния (напр. физикален, ролеви, социален) и здравния статус, както и повишена симптоматика (напр. умора, диспнея, загуба на апетит, болка, сензорни проблеми, проблеми в общуването). PRO данните трябва да се тълкуват в контекста на дизайна на отворено проучване и по тази причина трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Авансирал уротелен карцином

Адювантно лечение на уротелен карцином

Рандомизирано проучване фаза 3 на адювантно лечение с ниволумаб спрямо плацебо (CA209274)

Безопасността и ефикасността на монотерапията с ниволумаб за адювантно лечение на уротелен карцином е оценена в многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойносляпо проучване фаза 3 (CA209274). Проучването включва пациенти (на и над

18-годишна възраст), които са претърпели радикална резекция на мускулноинвазивен уротелен карцином (MIUC), произхождащ от пикочния мехур или горните пикочни пътища (бъбречно легенче или уретер) и са изложени на висок риск от рецидив. Критериите за патологично стадиране на MIUC, които определят пациентите с висок риск, са ypT2-ypT4a или ypN⁺ за възрастни пациенти, които са получили неоадювантна химиотерапия на базата на цисплатин, и pT3-pT4a или pN⁺ за възрастни пациенти, които не са получавали неоадювантна химиотерапия на базата на цисплатин и се считат за неподходящи или отказват адювантна химиотерапия на базата на цисплатин. Проучването включва пациенти независимо от техния PD-L1 туморен статус, със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG (ECOG PS 2 е разрешен за пациенти, които не отговарят на условията за неоадювантна химиотерапия на базата на цисплатин). Туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на тест

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Проучването изключва пациенти с активно, известно или предполагаемо автоимунно заболяване, пациенти, лекувани с каквато и да е химиотерапия, лъчетерапия, биологични средства за лечение на карцином, интравезикална терапия или изследователска терапия в рамките на 28 дни от първото приложение на проучваното лекарство.

Общо 709 пациенти са рандомизирани да получат или ниволумаб 240 mg (n = 353) на всеки

2 седмици или плацебо (n = 356) на всеки 2 седмици до рецидив или неприемлива токсичност за максимална продължителност на лечението от 1 година. От тях 282 пациенти имат PD-L1 експресия на туморните клетки ≥ 1%; 140 в рамото на ниволумаб и 142 в рамото на плацебо. Рандомизацията е стратифицирана по патологичен статус на лимфните възли (N+ срещу N0/x с

< 10 отстранени възела срещу N0 с ≥ 10 отстранени възела), PD-L1 експресия на туморни клетки (≥ 1% срещу < 1%/неопределена) и употреба на неоадювантна химиотерапия на базата на цисплатин. Образна оценка на тумора трябва да се извършва на всеки 12 седмици от датата на първата доза до седмица 96, след това на всеки 16 седмици от седмица 96 до седмица 160, след това на всеки 24 седмици до рецидив извън уротела или до прекратяване на лечението (което от двете настъпи по-късно) за максимум 5 години. Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без заболяване (DFS) при всички рандомизирани пациенти и DFS при рандомизирани пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1%. DFS се дефинира като времето между датата на рандомизация и датата на първия документиран рецидив, оценен от изследователя (локален в уротела, локален извън уротела или отдалечен) или смърт (по

каквато и да е причина), което от двете е настъпило първо. Вторичните крайни точки за ефикасност включват обща преживяемост (OS).

Изходните характеристики като цяло са балансирани между групите на лечение. При пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1% средната възраст е 66 години (диапазон: 34 - 92 години), 76% са мъже и 76% са бели. Осемдесет и два процента са имали мускулноинвазивен карцином на пикочния мехур, 18% са имали уротелен карцином на горния уринарен тракт (бъбречно легенче и уретер), 42% от пациентите са получавали преди това цисплатин като неоадювантно лечение, 45% от пациентите са били N+ при радикална резекция, пациентите са имали функционален статус по ECOG 0 (61%), 1 (37%) или 2 (2%), а 7% от пациентите са имали хемоглобин < 10 g/dl.

При първичния предварително определен междинен анализ при пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1% (проследяване минимум 6,3 месеца и медиана на проследяване

22,1 месеца в рамото на ниволумаб), проучването демонстрира статистически значимо подобрение на DFS при пациенти, рандомизирани на ниволумаб, в сравнение с плацебо. Медианата на DFS, определена от изследователя, не е достигната (95% CI: 21,19; N.R.) за ниволумаб спрямо 8,41 месеца (95% CI: 5,59; 21,19) за плацебо, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-стойност = 0,0005. Първичният анализ на DFS включва цензуриране за ново противотуморно лечение. Резултатите за DFS със и без цензуриране за ново противотуморно лечение са консистентни.

В актуализиран описателен DFS анализ при пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки

≥ 1% (проследяване минимум 11,4 месеца и медиана на проследяване 25,5 месеца в рамото на ниволумаб) подобрението на DFS е потвърдено.

Резултатите за ефикасност от този актуализиран описателен анализ са показани в Таблица 51 и Фигура 25.

Таблица 51: Резултати за ефикасност при пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1% (CA209274)

NR: не е достигнато, NE: не може да бъде определено.

а На база стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска. Коефициентът на риск е за ниволумаб спрямо плацебо.

б Изчислена по метода на Kaplan-Meier.

Вероятност за преживяемост без заболяване

Фигура 25: Криви на Kaplan-Meier за DFS при пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1% (CA209274)

Преживяемост без заболяване (месеци)

Брой пациенти в риск

Минимално проследяване 11,4 месеца

При междинен анализ на OS данните за OS са непълни като HR = 0,63; (99,26% CI: 0,38 до 1,02; p-стойност = 0,0099). Медианата на OS не е достигната в рамото на ниволумаб, а медианата на OS е 59,43 месеца (95% CI: 29,14; NA) в контролното рамо (вж. Фигура 26).

При пациентите са извършени експлораторни предварително определени, подгрупови описателни анализи на базата на предишно лечение с цисплатин като неоадювантно лечение. В подгрупата пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1%, които са получавали преди това цисплатин като неоадювантно лечение (n = 118), HR за DFS е 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64) с медиана на DFS, която не е достигната, и е 8,41 месеца съответно за рамената на ниволумаб и плацебо. В подгрупата пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1%, които не са получавали преди това цисплатин като неоадювантно лечение (n = 164), HR за DFS е 0,69

(95% CI: 0,44; 1,08) с медиана на DFS 29,67 и 11,37 месеца съответно за рамото на ниволумаб и плацебо.

Вероятност за обща преживяемост

Фигура 26: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с PD-L1 експресия ≥ 1% (CA209274)

Обща преживяемост (месеци)

Брой участници в риск Плацебо

Ниволумаб

Минимално проследяване 52,9 месеца

Рандомизирано открито изпитване фаза 3 на ниволумаб в комбинация с химиотерапия в сравнение с химиотерапия (CA209901)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб в комбинация с цисплатин и гемцитабин, последвано от монотерапия с ниволумаб, са оценени в рандомизирано открито изпитване CA209901 при подходящи за цисплатин пациенти с нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином. В проучването са включени участници (на възраст 18 или повече години) с хистологични или цитологични данни за метастатичен или нерезектабилен преходно-клетъчен карцином (transitional cell carcinoma, TCC), засягащ уротела на бъбречното легенче, уретера, пикочния мехур или уретрата, които са подходящи за цисплатин и гемцитабин. Допустими са малки хистологични варианти (< 50% като цяло) (TCC трябва да е доминиращата хистология). За всички участници се изисква заболяването им да е измеримо чрез компютърна томография (КТ) или ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) съгласно критериите на RECIST, версия 1.1. Не е разрешена предходна системна противоракова терапия за метастатичен или нерезектабилен уротелен карцином. Разрешени са предходна неоадювантна химиотерапия или предходна адювантна платина-базирана химиотерапия след радикална цистектомия, при условия че повторната поява на заболяването е настъпила ≥ 12 месеца след завършване на лечението.

Предходна интравезикална терапия е разрешена, ако е завършена най-малко 4 седмици преди

започване на изпитваното лечение. Куративна лъчетерапия (със или без химиотерапия) е разрешена, ако лечението е завършено ≥ 12 месеца преди включването. Палиативна лъчетерапия е разрешена, ако е завършена най-малко 2 седмици преди терапията.

Общо 608 пациенти са рандомизирани да получават ниволумаб в комбинация с цисплатин и гемцитабин (n = 304) или цисплатин и гемцитабин (n = 304). Рандомизирането е стратифицирано по туморния PD-L1 статус (≥ 1% спрямо < 1% или неопределен) и чернодробни метастази (да спрямо не). Медианата на възрастта е 65 години възраст (диапазон: 32 до 86), като 51% от пациентите са ≥ 65 години и 12% от пациентите са

≥ 75 години, 23% от пациентите са от азиатски произход, 72% са бели, 0,3% са чернокожи, 77% са мъже, 23% са жени. Скорът за функционален статус по скалата на ECOG на изходно ниво е бил 0 (53%) или 1 (46%). Пациентите в рамото на ниволумаб в комбинация с цисплатин и гемцитабин са лекувани с ниволумаб 360 mg на всеки три седмици в комбинация с цисплатин и гемцитабин за до 6 цикъла, след което пациентите получават ниволумаб монотерапия 480 mg не всеки 4 седмици за общо до 24 месеца. Пациентите получават гемцитабин в доза 1000 mg/m² интравенозно в продължение на 30 минути на ден 1 и 8 на 3-седмичния цикъл на лечение и цисплатин в доза 70 mg/m² интравенозно в продължение на 30 до 120 минути на ден 1 на

3-седмичния цикъл на лечение. Общо 92 пациенти (49 в рамото на ниволумаб в комбинация с цисплатин и гемцитабин и 43 в рамото на цисплатин и гемцитабин) преминават от цисплатин към карбоплатин след най-малко един цикъл цисплатин.

Изпитването демонстрира статистически значима полза по отношение на OS и PFS при пациенти, рандомизирани на ниволумаб в комбинация с цисплатин и гемцитабин в сравнение с цисплатин и гемцитабин самостоятелно. Резултатите от ефикасността са представени в таблица 52 и фигури 27 и 28.

Таблица 52: Резултати за ефикасност (CA209901)

a Изчислена по метода на Kaplan-Meier

а Стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

в Двустранни p-стойности от стратифициран log-rank тест.

Вероятност за преживяемост

Фигура 27: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209901)

Обща преживяемост (месеци)

Брой участници в риск

Въз основа на дата на заключване на клиничните данни: 09 май 2023 г., минимално проследяване

7,4 месеца

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 28: Криви на Kaplan-Meier за PFS (CA209901)

Преживяемост без прогресия (месеци)

Брой участници в риск

Въз основа на дата на заключване на клиничните данни: 09 май 2023 г., минимално проследяване

7,4 месеца

Първичният анализ на PFS включва цензуриране за ново противораково лечение преди прогресия на заболяването (Таблица 52). Резултатите за PFS със и без цензуриране за ново противораково лечение преди прогресия на заболяването са съпоставими.

Отворено проучване фаза 2 (CA209275)

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен уротелен карцином е оценена в многоцентрово, отворено проучване фаза 2 с едно рамо (CA209275).

Проучването включва пациенти (на и над 18-годишна възраст), които са имали прогресия на заболяването по време на или след платина-базирана схема на химиотерапия за авансирало или метастатично заболяване или са имали прогресия в рамките на 12-месечна неоадювантна или адювантна терапия с платина-базирана схема на химиотерапия. Пациентите са със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG и са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус. Пациенти с активни мозъчни или лептоменингеални метастази, активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от проучването. Изключени са пациентите с повече от 2 предишни линии на химиотерапия, с чернодробни метастази.

Общо 270 пациенти, които са получавали ниволумаб 3 mg/kg, приложен интравенозно за 60 минути на всеки 2 седмици, с минимално време на проследяване от 8,3 месеца, са били

подходящи за оценяване за ефикасност. Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост. Първоначалното оценяване на тумора е извършено

8 седмици след началото на лечението и е продължило след това на всеки 8 седмици до

48 седмици, след това на всеки 12 седмици до развитие на прогресия или до прекратяване на лечението, което настъпи по-късно. Оценяването на тумора е продължило след прекратяване на лечението при пациенти, които са прекратили поради причини, различни от прогресия. Лечение след първоначално оценената от изследователя дефинирана прогресия съгласно RECIST, версия 1.1, е било позволено, ако пациентът е имал клинична полза, не е имал бързо прогресиращо заболяване и е понасял изпитваното лекарство, както е определено от изследователя. Първичният измерител на резултата за ефикасност е ORR определени чрез BICR. Допълнителните измерители за ефикасност включват продължителност на отговора, PFS и OS.

Медианата на възрастта е била 66 години (диапазон: 38 до 90), от които 55% на възраст

≥ 65 години и 14% ≥ 75 години. По-голямата част от пациентите са били бели (86%) и мъже (78%). Скорът за функционален статус по скалата на ECOG на изходно ниво е бил 0 (54%) или 1 (46%).

Таблица 53: Резултати за ефикасност (CA209275)^а

“⁺”обозначава цензурирано наблюдение.

а медиана на проследяване 11,5 месеца.

б данните са непостоянни поради ограничената продължителност на отговора.

в включва 4 смъртни случая, свързани с лекарството: 1 пневмонит, 1 остра респираторна недостатъчност,

1 респираторна недостатъчност и 1 сърдечносъдова недостатъчност.

NE: не може да бъде определено

Резултатите от post-hoc, експлораторни анализи показват, че при пациенти с ниска (напр. < 1%) или без туморна PD-L1 експресия, други характеристики на пациентите (напр. чернодробни метастази, висцерални метастази, изходно ниво на хемоглобин < 10 g/dl и функционален статус по ECOG = 1) могат да допринесат за клиничния резултат.

Отворено проучване фаза 1/2 (CA209032)

CA209032 е отворено проучване фаза 1/2 с няколко кохорти, което включва кохорта от

78 пациенти (включително 18, които са получили планирано кръстосано лечение с комбинация ниволумаб 3 mg/kg плюс ипилимумаб 1 mg/kg) с подобни критерии за включване като при проучване CA209275, лекувани за уротелен карцином с ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия. При минимално проследяване 9 месеца, потвърдената ORR, както е оценена от изследователя, е 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Медианата на продължителност на отговора не е достигната (диапазон: 4,4-16,6⁺ месеца). Медианата на OS е 9,7 месеца (95% CI:7,26; 16,16) и очакваната степен на OS е 69,2% (CI: 57,7; 78,2) на 6 месеца и 45,6% (CI: 34,2; 56,3) на 12 месеца.

Колоректален карцином с dMMR или MSI-H

Открито проучване на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб в сравнение с химиотерапия при пациенти с dMMR или MSI-H CRC, нелекувани при метастатичните условия

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 240 mg в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 3 седмици, за максимум 4 дози, последвано от монотерапия с ниволумаб 480 mg на всеки 4 седмици при първата линия на лечение на нерезектабилен или метастатичен колоректален CRC с известен туморен MSI-H или dMMR статус, са оценени в рандомизирано, многораменно, открито проучване фаза 3 с много рамена (CA2098HW). Рамената на лечение в проучването включват монотерапия с ниволумаб, ниволумаб в комбинация с ипилимумаб или химиотерапия по избор на изследователя. MSI-H или dMMR туморен статус е определен в съответствие с местните стандартни практики чрез PCR, NGS или IHC тестове. В централна лаборатория е проведена ретроспективна оценка на MSI-H статуса чрез PCR (Idylla MSI) тест и на dMMR статуса чрез IHC (Omnis MMR) тест върху туморни проби на пациенти, които са използвани за определяне на MSI-H/dMMR статус в местна лаборатория. Пациентите с потвърден

MSI-H/dMMR статус чрез който и да е от двата вида тест в централна лаборатория представляват популацията за първична ефикасност. Пациентите с мозъчни метастази, които са били симптоматични, имали са активно автоимунно заболяване, използвали са кортикостероиди или имуносупресори, или са лекувани с инхибитори на имунните контролни точки, са изключени от проучването. Рандомизирането е стратифицирано по местоположение на тумора (отдясно или отляво). Пациентите, рандомизирани в рамото с химиотерапия, са могли да получат комбинация от ниволумаб плюс ипилимумаб след прогресия, оценена чрез BICR.

Общо 303 нелекувани преди това пациенти, при метастатичните условия, са рандомизирани в проучването, включително 202 пациенти на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и

101 пациенти на химиотерапия. Сред тях 255 са имали потвърден в централна лаборатория MSI-H/dMMR статус, 171 в рамото с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и 84 в рамото с

химиотерапия. Пациентите в рамото на ниволумаб плюс ипилимумаб са получавали ниволумаб 240 mg на всеки 3 седмици в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 3 седмици, за максимум 4 дози, последвани от монотерапия с ниволумаб 480 mg на всеки 4 седмици.

Пациентите в рамото на химиотерапия са получили: mFOLFOX6 (оксалиплатин, левковорин и флуороурацил) със или без бевацизумаб или цетуксимаб: Оксалиплатин 85 mg/m², левковорин 400 mg/m² и флуороурацил 400 mg/m² болус, последвано от флуороурацил 2400 mg/m² в продължение на 46 часа на всеки 2 седмици. Бевацизумаб 5 mg/kg или цетуксимаб 500 mg/m², приложени преди mFOLFOX6 на всеки 2 седмици; или FOLFIRI (иринотекан, левковорин и флуороурацил) със или без бевацизумаб или цетуксимаб: Иринотекан 180 mg/m², левковорин 400 mg/m² и флуороурацил 400 mg/m² болус и флуороурацил 2400 mg/m² в продължение на

46 часа на всеки 2 седмици. Бевацизумаб 5 mg/kg или цетуксимаб 500 mg/m², приложени преди FOLFIRI на всеки 2 седмици. Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или за ниволумаб в комбинация с ипилимумаб до 24 месеца.

Пациентите, които са прекратили комбинираната терапия поради нежелана реакция, приписвана на ипилимумаб, са получили право да продължат с ниволумаб като самостоятелно лечение. Оценките на туморния отговор съгласно RECIST, версия 1.1 са провеждани на всеки 6 седмици за първите 24 седмици, след това на всеки 8 седмици до седмица 96, след това на всеки 16 седмици до седмица 146, след това на всеки 24 седмици.

Изходните характеристики на всички рандомизирани преди това нелекувани за метастатично заболяване пациенти са: медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 21 до 87), от които 46% на възраст ≥ 65 години и 18% на възраст ≥ 75 години; 46% са мъже, а 86% са от бялата раса.

Скорът за функционален статус по скалата на ECOG на изходно ниво е 0 (54%) и ≥ 1 (46%); местоположението на тумора е отдясно или отляво при съответно 68% и 32% от пациентите; и 39 пациенти са с потвърден синдром на Lynch сред 223 пациенти с известен статус. Изходните характеристики на нелекувани преди това за метастатично заболяване пациенти с потвърдени в централна лаборатория MSI-H/dMMR са съпоставими с всички рандомизирани нелекувани преди това пациенти. Сред 101 пациенти, рандомизирани да получават химиотерапия, 88 са получили химиотерапия съгласно протокола, включително схеми, съдържащи оксалиплатин (58%), и схеми, съдържащи иринотекан (42%). В допълнение, 66 пациенти са получили таргетна терапия с бевацизумаб (64%) или цетуксимаб (11%).

Първичният измерител на резултата за ефикасност на проучването е PFS, оценен чрез BICR, съгласно RECIST, версия 1.1. Допълнителните измерители за ефикасност включват ORR, оценена чрез BICR, OS и продължителност на отговора.

Проучването изпълнява първичната крайна точка при планирания междинен анализ, като демонстрира статистически значимо подобрение по отношение на PFS, оценен чрез BICR, за пациенти с централно потвърден MSI-H/dMMR в рамото на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб в сравнение с рамото на химиотерапия. Резултатите за PFS, оценен чрез BICR, са представени в Таблица 54 и Фигура 29. Към момента на този междинен анализ другите крайни точки, включително данните от рамото на монотерапия с ниволумаб, не са тествани заради йерархията на тестването.

Таблица 54: Резултати за ефикасност в първа линия при потвърден в централна лаборатория MSI-H/dMMR CRC (CA2098HW)^а

а Медиана на проследяване 31,5 месеца (диапазон: 6,1 до 48,4 месеца).

б Въз основа на стратифициран двустранен log-rank тест

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 29: Крива на Kaplan-Meier на PFS при първа линия на лечение на пациенти с централно потвърден MSI-H/dMMR CRC (CA2098HW)

Преживяемост без прогресия (месеци)

Брой пациенти в риск

Открито проучване на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб при dMMR или MSI-H CRC при пациенти, които са получили предходна флуоропиримидин-базирана химиотерапия Безопасността и ефикасността на ниволумаб 3 mg/kg в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg за лечение на метастатичен CRC с dMMR или MSI-Н са оценени в многоцентрово, отворено проучване фаза 2 с едно рамо (CA209142).

Проучването включва пациенти (на и над 18-годишна възраст) с локално определен dMMR или MSI-H статус, които са имали прогресия на заболяването по време на, след или са показали непоносимост към предходна терапия с флуоропиримидин и оксалиплатин или иринотекан.

Пациентите, чиято най-скорошна предходна терапия е била при адювантни условия е трябвало да имат прогресия на или в рамките 6 месеца от приключването на адювантната химиотерапия. Пациентите със скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус. Пациенти с активни мозъчни метастази, активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от проучването.

Общо 119 пациенти са лекувани с ниволумаб 3 mg/kg, приложен интравенозно за 60 минути в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg, приложен интравенозно в продължение на 90 минути на всеки 3 седмици за 4 дози, последвано от монотерапия с ниволумаб 3 mg/kg на всеки

1. седмици. Лечението продължава, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост. На всеки 6 седмици през първите 24 седмици и на всеки 12 седмици след това е извършвано оценяване на тумора съгласно RECIST, версия 1.1. Първичният измерител на резултата, оценен от изследователя е честота на обективен отговор (ORR). Вторичните измерители на резултата са оценената от BICR ORR и степента на контрола на заболяването. Анализите на ORR включват продължителност и време до поява на отговор. Експлораторните измерители на резултата включват PFS и OS.

   Медианата на възрастта е 58 години (диапазон: 21-88), 32% от които на възраст ≥ 65 години и 9% на възраст ≥ 75 години, 59% са мъже, а 92% - от бялата раса. Изходният функционален статус по ECOG е 0 (45%) или 1 (55%), 25% от пациентите имат BRAF мутации, 37% имат KRAS мутации, а 12% са неизвестни. От 119-те лекувани пациенти 109 са получавали преди това флуоропиримидин-базирана химиотерапия при метастатични условия, а 9 - при адювантни условия. Преди да се включат в проучването, от 119 лекувани пациенти, 118 (99%) са получавали флуороурацил, 111 (93%) са получавали оксалиплатин, 87 (73%) са получавали иринотекан като част от предишни терапии; 82 (69%) са получавали предходно лечение с флуоропиримидин, оксалиплатин и иринотекан. Двадесет и три процента, 36%, 24% и 16% са получили съответно 1, 2, 3 или 4 или повече предишни терапии, а 29% от пациентите са получили EGFR инхибитор.

   Резултатите за ефикасност (минимално проследяване 46,9 месеца; медиана на проследяване

   51,1 месеца) са показани в Таблица 55.

   Таблица 55: Резултати за ефикасност (CA209142)*

   ниволумаб + ипилимумаб
   	(n = 119)
   Потвърден обективен отговор, n (%)	77 (64,7)
   (95% CI)	(55,4; 73,2)
   Пълен отговор (CR), n (%)	15 (12,6)
   Частичен отговор (PR), n (%)	62 (52,1)
   Стабилно заболяване (SD), n (%)	25 (21,0)
   Продължителност на отговора
   Медиана (диапазон) месеци	NR (1,4; 58,0+)
   Медиана на времето до отговор
   Месеци (диапазон)	2,8 (1,1; 37,1)

   * по оценка на изследователя

   “⁺” обозначава цензурирано наблюдение. NR = не е достигнато

   Оценената от BICR честота на обективен отговор (ORR) е 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), което включва процент на пълен отговор (CR) 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), процент на частичен отговор (PR) 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) и стабилно заболяване, отчетено при 22,7%. Оценките от BICR като цяло съответстват на оценката на изследователя. Наблюдавани са потвърдени отговори независимо от статуса на BRAF или KRAS мутация и PD - L1 нивата на експресия на тумора.

   От 119-те пациенти 11 (9,2%) пациенти са на възраст ≥ 75 години. Оценената от изследователя ORR при пациентите на възраст ≥ 75 години е 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

   Езофагеален плоскоклетъчен карцином

   Рандомизирано проучване фаза 3 на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб спрямо ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо химиотерапия като първа линия на лечение (CA209648) Безопасността и ефикасността на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб и ниволумаб в комбинация с химиотерапия са оценени в рандомизирано, активно контролирано, отворено проучване фаза 3 (CA209648). Проучването включва възрастни пациенти (18 години или повече) с нелекуван преди това, нерезектабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен плоскоклетъчен карцином на хранопровода (OSCC). Пациентите са включени независимо от техния туморен PD-L1 статус и туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на тест

   PD L1 IHC 28-8 pharmDx. Пациентите са с плоскоклетъчен карцином или аденосквамозноклетъчен карцином на хранопровода, който не подлежи на химиолъчелечение и/или операция. Предишната адювантна, неоадювантна или дефинитивна химиотерапия, лъчетерапия или химиорадиотерапия е разрешена, ако е приложена като част от лечебния режим преди включването в изпитването. Пациенти, които са имали изходен функционален

   скор ≥ 2, които са имали мозъчни метастази, които са били симптоматични, които са имали активно автоимунно заболяване, които са използвали системни кортикостероиди или имуносупресори, или пациенти с висок риск от кървене или фистула поради очевидна инвазия на тумора в органи, съседни на тумора на хранопровода, са изключени от проучването.

   Рандомизацията е стратифицирана по PD-L1 статус на туморни клетки (≥ 1% спрямо < 1% или неопределен), регион (Източна Азия спрямo останалата част от Азия спрямо останалия свят), ECOG функционален статус (0 спрямо 1) и брой органи с метастази (≤ 1 спрямо ≥ 2).

   Общо 970 пациенти са рандомизирани да получават съответно ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (n=325), ниволумаб в комбинация с химиотерапия (n=321) или химиотерапия (n=324). От тях 473 пациенти са имали PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1%, 158 в рамото на ниволумаб плюс ипилимумаб и 157 в рамото на химиотерапия. Пациентите в рамото на ниволумаб плюс ипилимумаб получават ниволумаб 3 mg/kg на всеки 2 седмици в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 6 седмици, а пациентите в рамото на ниволумаб плюс химиотерапия получават ниволумаб 240 mg на всеки 2 седмици на ден 1 и 15, флуороурацил 800 mg/m²/ден интравенозно в дни 1 до 5 (за 5 дни) и цисплатин 80 mg/m² интравенозно на

   ден 1 (на 4-седмичен цикъл). Пациентите в рамото на химиотерапия получават флуороурацил 800 mg/m²/ден интравенозно в дни 1 до 5 (за 5 дни) и цисплатин 80 mg/m² интравенозно на ден 1 (от 4-седмичен цикъл). Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца. На пациентите в рамото на ниволумаб плюс ипилимумаб, които са прекратили комбинираната терапия поради нежелана реакция,

   приписвана на ипилимумаб, е разрешено да продължат ниволумаб като самостоятелно лечение. При пациенти в рамото на ниволумаб плюс химиотерапия, при които флуороурацил и/или цисплатин са били преустановени, е разрешено да продължат другите компоненти на схемата на лечение.

   Като цяло изходните характеристики са балансирани между групите на лечение. При пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1%, средната възраст е 63 години (диапазон: 26-85), 8,2% са на възраст ≥ 75 години, 81,8% са мъже, 73,1% са азиатци и 23,3% са от бялата раса.

   Пациентите имат хистологично потвърдени плоскоклетъчен карцином (98,9%) или аденосквамозноклетъчен карцином (1,1%) на хранопровода. Изходния функционален статус по ECOG е 0 (45,2%) или 1 (54,8%).

   Ниволумаб в комбинация с ипилимумаб спрямо химиотерапия

   Първичните крайни точки за ефикасност са PFS (чрез BICR) и OS, оценени при пациенти с

   PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1%. Вторичните крайни точки според предварително определено йерархично тестване включват OS, PFS (чрез BICR) и ORR (чрез BICR) при всички рандомизирани пациенти. Оценките на туморния отговор съгласно RECIST, версия 1.1, са провеждани на всеки 6 седмици до и включително седмица 48, след това на всеки 12 седмици.

   При първичния предварително определен анализ, с минимално проследяване 13,1 месеца, проучването демонстрира статистически значимо подобрение на OS при пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1%. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 56.

   Таблица 56: Резултати за ефикасност при пациенти с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥ 1% (CA209648)

   	ипилимумаб + ниволумаб (n = 158)	химиотерапияa (n = 157)
   Обща преживяемост
   Събития	106 (67,1%)	121 (77,1%)
   Коефициент на риск (98,6% CI)б	0,64 (0,46; 0,90)
   p-стойноств	0,0010
   Медиана (95% CI) (месеци)г	13,70 (11,24; 17,02)	9,07 (7,69; 9,95)
   Честота (95% CI) на 12 месецаг	57,1 (49,0; 64,4)	37,1 (29,2; 44,9)

   	ипилимумаб + ниволумаб (n = 158)	химиотерапияa (n = 157)
   Преживяемост без прогресияд
   Събития	123 (77,8%)	100 (63,7%)
   Коефициент на риск (98,5% CI)б	1,02 (0,73; 1,43)
   p-стойноств	0,8958
   Медиана (95% CI) (месеци)г	4,04 (2,40; 4,93)	4,44 (2,89; 5,82)
   Честота (95% CI) на 12 месецаг	26,4 (19,5; 33,9)	10,5 (4,7; 18,8)
   Честота на обективен отговор, n (%)д	56 (35,4)	31 (19,7)
   (95% CI)	(28,0; 43,4)	(13,8; 26,8)
   Пълен отговор	28 (17,7)	8 (5,1)
   Частичен отговор	28 (17,7)	23 (14,6)
   Продължителност на отговорад
   Медиана (95% CI) (месеци)г	11,83 (7,10; 27,43)	5,68 (4,40; 8,67)
   Диапазон	1,4+; 34,5+	1,4+; 31,8+

   а Флуороурацил и цисплатин

   б Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска

   в Въз основа на стратифициран двустранен log-rank тест

   г Въз основа на оценки по Kaplan-Meier

   д Оценено от BICR

   При актуализиран описателен анализ с минимално проследяване 20 месеца подобренията на OS са в съответствие с първичния анализ. Медианата на OS е 13,70 месеца (95% CI: 11,24; 17,41) за ниволумаб плюс ипилимумаб спрямо 9,07 месеца (95% CI: 7,69; 10,02) за химиотерапия

   (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82). Медианата на PFS е 4,04 месеца (95% CI: 2,40; 4,93) за

   ниволумаб плюс ипилимумаб спрямо 4,44 месеца (95% CI: 2,89; 5,82) за химиотерапия

   (HR = 1,02; 95% CI: 0,747). ORR е 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) за ипилимумаб плюс ниволумаб

   спрямо 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) за химиотерапия.

   Кривите на Kaplan-Meier за OS с минимално проследяване 20 месеца са показани на фигура 30.

   Фигура 30: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с туморна PD-L1 експресия

   Вероятност за преживяемост

   ≥ 1% (CA209648)

   Обща преживяемост (месеци)

   Брой пациенти в риск

   Ниволумаб + ипилимумаб
   158	136	116	98	89	72	63	55	43	31	20	16	10	9	4	2	0
   Химиотерапия
   157	137	107	73	53	40	30	21	15	12	8	6	3	2	1	0	0

   	Ниволумаб + ипилимумаб (събития: 119/158), медиана и 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41)
   - - - 🞡 - - -	Химиотерапия (събития: 130/157), медиана и 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

   Въз основа на дата на заключване на данните: 23 август 2021 г., минимално проследяване 20 месеца

   Ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо химиотерапия

   Първичните крайни точки за ефикасност са PFS (чрез BICR) и OS, оценени при пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1%. Вторичните крайни точки според предварително определено йерархично тестване включват OS, PFS (чрез BICR) и ORR (чрез BICR) при всички рандомизирани пациенти. Оценките на туморния отговор съгласно RECIST, версия 1.1, са провеждани на всеки 6 седмици до и включително седмица 48, след това на всеки 12 седмици.

   При първичния предварително определен анализ, с минимално проследяване 12,9 месеца, проучването демонстрира статистически значимо подобрение на OS и PFS при пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1%. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 57.

   Таблица 57: Резултати за ефикасност при пациенти с туморна PD-L1 експресия ≥ 1% (CA209648)

   ниволумаб + химиотерапия (n = 158)		химиотерапияa (n = 157)
   Обща преживяемост
   Събития	98 (62,0%)	121 (77,1%)
   Коефициент на риск (99,5% CI)б	0,54 (0,37; 0,80)
   p-стойноств	< 0,0001
   Медиана (95% CI) (месеци)г	15,44 (11,93; 19,52)	9,07 (7,69; 9,95)
   Честота (95% CI) на 12 месециг	58,0 (49,8; 65,3)	37,1 (29,2; 44,9)
   Преживяемост без прогресияд
   Събития	117 (74,1%)	100 (63,7%)
   Коефициент на риск (98.5% CI)б	0,65 (0,46; 0,92)
   p-стойноств	0,0023
   Медиана (95% CI) (месеци)г	6,93 (5,68; 8,34)	4,44 (2,89; 5,82)
   Честота (95% CI) на12 месециг	25,4 (18,2; 33,2)	10,5 (4,7; 18,8)
   Честота на обективен отговор, n (%)д	84 (53,2)	31 (19,7)
   (95% CI)	(45,1; 61,1)	(13,8; 26,8)
   Пълен отговор	26 (16,5)	8 (5,1)
   Частичен отговор	58 (36,7)	23 (14,6)
   Продължителност на отговорад
   Медиана (95% CI) (месеци)г	8,38 (6,90; 12,35)	5,68 (4,40; 8,67)
   Диапазон	1,4+; 34,6	1,4+; 31,8+

   а Флуороурацил и цисплатин

   б Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска

   в Въз основа на стратифициран двустранен log-rank тест

   г Въз основа на оценки по Kaplan-Meier

   д Оценено от BICR

   При актуализиран описателен анализ с минимално проследяване 20 месеца, подобренията на OS са в съответствие с първичния анализ. Медианата на OS е 15,05 месеца (95% CI: 11,93; 18,63) за ниволумаб плюс химиотерапия спрямо 9,07 месеца (95% CI: 7,69; 10,02) за

   химиотерапия (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). Медианата на PFS e 6,93 месеца (95% CI: 5,68;

   8,35) за ниволумаб плюс химиотерапия спрямо 4,44 месеца (95% CI: 2,89; 5,82) за

   химиотерапия (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). ORR е 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) за ниволумаб

   плюс химиотерапия спрямо 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) за химиотерапия.

   Кривите на Kaplan-Meier за OS и PFS с минимално проследяване 20 месеца са показани на фигури 31 и 32.

   Фигура 31: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с туморна PD-L1 експресия

   Вероятност за преживяемост

   ≥ 1% (CA209648)

   Обща преживяемост (месеци)

   Брой пациенти в риск

   Ниволумаб + химиотерапия
   158	143	129	105	88	76	66	52	38	32	19	15	5	1	0	0
   Химиотерапия
   157	137	107	73	53	40	30	21	15	12	8	6	3	2	1	0

   - - -△- - -	Ниволумаб + химиотерапия (събития: 118/158), медиана на 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63)
   - - -🞡- - -	Химиотерапия (събития: 130/157), медиана на 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

   Дата на заключване на данните: 23 август 2021 г., минимално проследяване 20 месеца

   Фигура 32: Криви на Kaplan-Meier за PFS при пациенти с туморна PD-L1 експресия

   Вероятност за преживяемост без прогресия

   ≥ 1% (CA209648)

   Преживяемост без прогресия (месеци)

   Брой пациенти в риск

   Ниволумаб + химиотерапия
   158	107	75	47	30	22	16	10	10	7	6	4	0	0	0
   Химиотерапия
   157	68	36	17	5	1	1	1	1	1	1	1	1	1	0

   - - -△- - -	Ниволумаб + химиотерапия (събития: 123/158), медиана на 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35)
   - - -🞡- - -	Химиотерапия (събития: 101/157), медиана на 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82)

   Дата на заключване на данните: 23 август 2021 г., минимално проследяване 20 месеца

   Рандомизирано проучване фаза 3 на монотерапия с ниволумаб при пациенти, получили предишна терапия (ONO-4538-24/CA209473)

   Безопасността и ефикасността на ниволумаб 240 mg като монотерапия за лечение на нерезектабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен езофагеален плоскоклетъчен карцином (OSCC) е оценена в рандомизирано активно-контролирано, отворено проучване фаза 3 (ONO-4538-24/CA209473). Проучването включва възрастни пациенти (на 20 или повече години), които са рефрактерни или не понасят поне една флуоропиримидин- и платина-

   базирана комбинирана терапия, и пациенти, включени независимо от нивото на туморна PD-L1 експресия. Пациенти, които са рефрактерни или с непоносимост към терапията с таксани, имат метастази в мозъка, които са симптоматични или се нуждаят от лечение, имат активно автоимунно заболяване, заболявания, изискващи системна имуносупресия, и пациенти с очевидна туморна инвазия в органи, разположени в непосредствена близост до хранопровода (напр. аортата или дихателната система), са изключени от проучването.

   Общо 419 пациенти са рандомизирани 1:1 да получат или ниволумаб 240 mg, прилаган интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 2 седмици (n = 210), или избора на изследователя за химиотерапия с таксани: или доцетаксел (n = 65) 75 mg/m² интравенозно на всеки 3 седмици, или паклитаксел (n = 144) 100 mg/m² интравенозно веднъж седмично в продължение на 6 седмици, последвано от 1 седмица почивка. Рандомизацията е стратифицирана по местоположение (Япония спрямо останалия свят), брой органи с метастази (≤ 1 спрямо ≥ 2) и туморна PD-L1 експресия (≥ 1% спрямо < 1% или неопределено). Лечението продължава до прогресия на заболяването, оценено от изследователя според RECIST,

   версия 1.1, или до неприемлива токсичност. Оценки на тумора се провеждат на всеки 6 седмици в продължение на 1 година и на всеки 12 седмици след това. Лечение извън

   първоначално оценената от изследователя прогресия е разрешено при пациенти, получаващи ниволумаб без бърза прогресия, полза, оценена от изследователя, поносимост към лечението, стабилно функционално състояние и за които лечението след прогресията не би забавило предстояща намеса за предотвратяване на сериозни усложнения, свързани с прогресия на болестта (напр. мозъчни метастази). Първичният измерител на резултата за ефикасност е OS. Ключовите вторични показатели за ефикасност, оценени от изследователя, са ORR и PFS. Проведени са допълнителни предварително уточнени подгрупови анализи за оценка на ефикасността чрез туморна PD-L1 експресия при предварително дефинирано ниво от 1%.

   Туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на тест PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

   Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Средната възраст е 65 години (диапазон: 33 - 87), 53% са на възраст ≥ 65 години, 10% са на възраст ≥ 75 години, 87% са мъже, 96% са азиатци и 4% са бели. Изходния функционален статус по ECOG е 0 (50%) или 1 (50%).

   С минимално проследяване 17,6 месеца проучването демонстрира статистически значимо подобрение на OS при пациентите, рандомизирани на ниволумаб, в сравнение с химиотерапията с таксани по избор на изследователя. Резултатите за ефикасност са показани в таблица 58 и фигура 33.

   При по-голям процент от пациентите е настъпила смърт през първите 2,5 месеца в рамото на ниволумаб (32/210, 15,2%) в сравнение с рамото за химиотерапия (15/209, 7,2%). Не могат да бъдат идентифицирани конкретни фактори, свързани с ранните смъртни случаи.

   Таблица 58: Резултати за ефикасност (ONO-4538-24/CA209473)

   	ниволумаб (n = 210)	Избор на изследователя (n = 209)
   Обща преживяемостa
   Събития	160 (76%)	173 (83%)
   Коефициент на риск (95% CI)б	0,77 (0,62; 0,96)
   p-стойноств		0,0189
   Медиана (95% CI) (месеци)	10,9 (9,2; 13,3)	8,4 (7,2; 9,9)
   Честота на обективен отговорг,д	33 (19,3%)	34 (21,5%)
   (95% CI)	(13,7; 26,0)	(15,4; 28,8)
   Пълен отговор	1 (0,6%)	2 (1,3%)
   Частичен отговор	32 (18,7%)	32 (20,3%)
   Стабилно заболяване	31 (18,1%)	65 (41,1%)
   Медиана на продължителност на отговора (95% CI) (месеци)	6,9 (5,4; 11,1)	3,9 (2,8; 4,2)
   Преживяемост без прогресияа
   Събития	187 (89%)	176 (84%)
   Медиана (95% CI) (месеци)	1,7 (1,5; 2,7)	3,4 (3,0; 4,2)
   Коефициент на риск (95% CI)б	1,1 (0,9; 1,3)

   a На базата на ITT анализ.

   б На базата на стратифициран модел за пропорционалност на риска.

   в На базата на стратифициран log-rank тест.

   г На базата на анализ на набор от оценими отговори (Response Evaluable Set, RES), n = 171 в групата на ниволумаб и n = 158 в групата на избор на изследователя.

   д Незначителен, р-стойност 0,6323.

   Вероятност за обща преживяемост (%)

   Фигура 33: Криви на Kaplan-Meier за OS (ONO-4538-24/CA209473)

   Обща преживяемост (месеци)

   Брой пациенти в риск

   Ниволумаб
   210	182	167	147	126	111	95	82	70	60	43	25	17	13	7	4	3	0	0
   Избор на изследователя
   209	196	169	126	105	84	68	57	49	40	27	17	12	6	2	1	1	1	0

   

   Ниволумаб

   - - - - - -

   Избор на изследователя

   От 419 пациенти 48% са имали туморна PD-L1 експресия ≥ 1%. Останалите 52% от пациентите са имали туморна PD-L1 експресия < 1%. Коефициентът на риск (HR) за OS е 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) с медиана на преживяемост 10,9 и 8,1 месеца съответно в рамото на ниволумаб и рамото на избор на изследователя за химиотерапия с таксани в подгрупата с PD-L1 положителни тумори. В OSCC подгрупата с PD-L1 отрицателни тумори HR за OS е 0,84

   (95% CI: 0,62; 1,14) с медиана на преживяемост съответно 10,9 и 9,3 месеца за рамото на ниволумаб и рамото на химиотерапия.

   Адювантно лечение на карцином на хранопровода или гастроезофагeалния преход (OC или GEJC)

   Безопасността и ефикасността на монотерапията с ниволумаб за адювантно лечение на карцином на хранопровода или гастроезофагеалния преход е оценена в многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно сляпо проучване фаза 3 (CA209577).

   Проучването включва възрастни пациенти, които са получили CRT, последвано от пълна хирургична резекция на карцином в рамките на 16 седмици преди рандомизацията и които са имали остатъчно патологично заболяване, потвърдено от изследователя, с поне ypN1 или ypT1. Пациенти с изходен функционален скор ≥ 2, които не са получавали едновременно CRT преди операция, с резектабилно заболяване в стадий IV, активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от проучването. Пациентите са включени независимо от нивото на PD-L1 експресия.

   Общо 794 пациенти са рандомизирани 2:1 да получат или ниволумаб 240 mg (n = 532), или плацебо (n = 262). На пациентите се прилага интравенозно ниволумаб в продължение на

   30 минути на всеки 2 седмици в продължение на 16 седмици, последвано от 480 mg инфузия в продължение на 30 минути на всеки 4 седмици, започвайки на седмица 17. Пациентите получават плацебо в продължение на 30 минути със същата схема на дозиране като ниволумаб. Рандомизацията е стратифицирана по PD-L1 туморен статус (≥ 1% спрямо < 1% или неопределен или неоценим), патологичен статус на лимфните възли (положителен ≥ ypN1 спрямо отрицателен ypN0) и хистология (плоскоклетъчен спрямо аденокарцином). Лечението продължава до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или до обща продължителност 1 година. Измерителят на първичния резултат за ефикасност е преживяемост без заболяване (DFS), оценен от изследователя, определен като времето между датата на рандомизация и датата на първия рецидив (локален, регионален или отдалечен от първично резекционно място) или смърт, от каквато и да е причина, което от двете настъпи първо.

   Пациентите на лечение са подложени на образна диагностика за рецидив на тумора на всеки 12 седмици в продължение на 2 години и минимум по едно сканиране на всеки 6 до 12 месеца за години от 3 до 5.

   Изходните характеристики като цяло са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 26-86) с 36% ≥ 65 години и 5% ≥ 75 години. По-голямата част от пациентите са бели (82%) и мъже (85%). Изходният функционален статус по ECOG е 0 (58%) или 1 (42%).

   При първичния предварително определен междинен анализ (минимум 6,2 месеца и медиана на проследяване 24,4 месеца), проучването демонстрира статистически значимо подобрение на DFS при пациенти, рандомизирани на ниволумаб в сравнение с плацебо. Медианата на DFS, определена от изследователя е 22,41 месеца (95% CI: 16,62; 34,00) за ниволумаб спрямо

   11,04 месеца (95% CI: 8,34; 14,32) за плацебо, HR 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86),

   p-стойност < 0,0003. Първичният анализ на DFS включва цензуриране за ново противотуморно лечение. Резултатите за DFS със и без цензуриране за ново противотуморно лечение са консистентни. В актуализиран описателен DFS анализ при проследяване минимум 14 месеца и медиана на проследяване 32,2 месеца, подобрението на DFS е потвърдено. Резултатите за ефикасност от този описателен вторичен анализ са показани в Таблица 59 и Фигура 34.

   Таблица 59: Резултати за ефикасност (CA209577)

   	ниволумаб (n = 532)	плацебо (n = 262)
   Преживяемост без заболяванеa с минимално проследяване 14 месецав
   Събития (%)	268 (50)	171(65)
   Коефициент на риск (95% CI)б	0,67 (0,55; 0,81)
   Медиана (95% CI) (месеци)	22,4 (17,0; 33,6)	10,4 (8,3; 13,9)
   Честота (95% CI) на 6 месеца	72,6 (68,5; 76,3)	61,5 (55,3; 67,1)
   Честота (95% CI) на 12 месеца	61,8 (57,4; 65,8)	45,5 (39,3; 51,4)
   Честота (95% CI) на 24 месеца	48,3 (43,7; 52,8)	36,0 (29,9; 42,0)

   a На база всички рандомизирани пациенти.

   б На база стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

   в Описателен анализ на база дата на заключване на данните:18 февруари 2021 г.

   Вероятност за преживяемост без заболяване

   Фигура 34: Криви на Kaplan-Meier за DFS (CA209577)

   Преживяемост без заболяване (месеци)

   Брой пациенти в риск

   Ниволумаб
   532	433	371	342	307	272	228	194	160	137	106	84	57	34	19	4	4	0
   Плацебо
   262	211	158	134	114	107	88	73	62	50	33	30	18	11	5	3	1	0

   	Ниволумаб (събития: 268/532), медиана и 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64)
   - - -- - -	Плацебо (събития: 171/262), медиана и 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93)

   Базиран на граничен период:18 февруари 2021 г., минимално проследяване 14 месеца.

   При окончателния анализ на OS с минимално проследяване 60 месеца HR за OS е 0,85 (95,87% CI: 0,70; 1,04), p-стойност = 0,1064. Медианата на OS е 51,71 (95% CI: 41,03; 61,63)

   месеца в рамото на ниволумаб в сравнение с 35,25 (95% CI: 30,72; 48,76) месеца в рамото на плацебо. Кривите на Kaplan-Meier за OS с минимално проследяване 60 месеца са показани на Фигура 35.

   Вероятност за обща преживяемост

   Фигура 35: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA209577)

   Обща преживяемост (месеци)

   Ниволумаб
   532	501	460	402	354	325	292	278	261	244	230	185	150	111	59	22	1	0
   Плацебо
   262	239	217	195	168	146	127	117	112	105	101	80	64	46	26	8	1	0
   			Ниволумаб (събития: 299/532), медиана и 95% CI: 51,71 (41,03; 61,63)
   - - -- - -			Плацебо (събития: 162/262), медиана и 95% CI: 35,25 (30,72; 48,76)

   Въз основа на дата на заключване на данните: 17 декември 2024 г., минимално проследяване 60 месеца

   Аденокарцином на стомаха, гастроезофагеалния преход или хранопровода

   Безопасността и ефикасността на ниволумаб 240 mg на всеки 2 седмици или 360 mg на всеки

2. седмици, в комбинация с химиотерапия (вж. по-долу избраните доза и схема на прилагане на ниволумаб в зависимост от използвания химиотерапевтичен режим) са оценени в рандомизирано, открито проучване фаза 3 (CA209649). Проучването включва възрастни пациенти (на възраст 18 години или повече) с нелекуван преди това, напреднал или метастатичен аденокарцином на стомаха, гастроезофагеалния преход или хранопровода, без предходно системно лечение (в това число инхибитори на HER2), както и скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG. Пациентите са включени независимо от техния PD-L1 туморен статус и туморната PD-L1 експресия е определена с помощта на тест PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Ретроспективно повторно оценяване на туморния PD L1 статус на

пациентите с помощта на CPS е проведено с използването на оцветени с PD-L1 туморни проби, използвани за рандомизацията. Пациенти с известни HER2 положителни тумори, които са имали изходен скор по ECOG ≥ 2, нелекувани метастази в централната нервна система или които са имали активно, известно или подозирано автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от проучването. Общо 643 пациенти с HER2 неопределен статус (40,3% от изследваната популация) са включени в проучването.

Рандомизацията е стратифицирана по PD-L1 туморен статус (≥ 1% спрямо < 1% или неопределен), регион (Азия спрямо САЩ спрямо останалия свят), функционален статус по

ECOG (0 спрямо 1) и схемата на химиотерапия. Химиотерапията се състои от FOLFOX (флуороурацил, левковорин и оксалиплатин) или CapeOX (капецитабин и оксалиплатин).

Общо 1581 пациенти са рандомизирани да получават или ниволумаб в комбинация с химиотерапия, или химиотерапия. От тях 955 пациенти имат комбиниран положителен PD-L1 скор ≥ 5; 473 в групата с ниволумаб плюс химиотерапия и 482 в групата с химиотерапия.

Пациентите в групата с ниволумаб плюс химиотерапия получават или ниволумаб в доза 240 mg чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в комбинация с FOLFOX (оксалиплатин 85 mg/m², левковорин 400 mg/m² и флуороурацил 400 mg/m² интравенозно на ден 1 и флуороурацил 1200 mg/m² интравенозно чрез непрекъсната инфузия в продължение на 24 часа дневно или според местния стандарт на ден 1 и 2) веднъж на 2 седмици, или ниволумаб в доза 360 mg чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в комбинация с CapeOX (оксалиплатин 130 mg/m² интравенозно на ден 1 и капецитабин 1000 mg/m² перорално два пъти дневно в дни 1-14) веднъж на 3 седмици. Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или за период до 24 месеца само за ниволумаб. При пациенти, които са получавали ниволумаб плюс химиотерапия, и при които химиотерапията е прекратена, е позволено монотерапията с ниволумаб да продължи при 240 mg на всеки 2 седмици, 360 mg на всеки 3 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици до 24 месеца след началото на лечението.

Оценки на тумора се провеждат на всеки 6 седмици до седмица 48 включително, след което веднъж на всеки 12 седмици.

Изходните характеристики като цяло са балансирани между групите на лечение. При пациенти с комбиниран положителен PD-L1 скор ≥ 5, средната възраст е 62 години (диапазон: 18-90), 11% са на възраст ≥ 75 години, 71% са мъже, 25% са азиатци и 69% са бели. Изходният функционален статус по ECOG е 0 (42%) или 1 (58%). Локализацията на тумора се разпределя като стомах (70%), гастроезофагеален преход (18%) и хранопровод (12%).

Първичните крайни точки за ефикасност са PFS (чрез BICR) и OS, оценени при пациенти с комбиниран положителен PD-L1 скор ≥ 5, въз основа на PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Вторичните крайни точки според предварително определено йерархично тестване са OS при пациенти с комбиниран положителен PD-L1 скор ≥ 1 и при всички рандомизирани пациенти; другите крайни точки включват ORR (BICR) при комбиниран положителен PD-L1 скор ≥ 5 и при всички рандомизирани пациенти. При първичния предварително определен анализ, с минимално проследяване 12,1 месеца, проучването демонстрира статистически значимо подобрение на OS и PFS при пациенти с комбиниран положителен PD-L1 скор ≥ 5. Медианата на OS е 14,4 месеца (95% CI: 13,1; 16,2) за ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо 11,1 месеца (95% CI: 10,0; 12,1) за химиотерапия (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86;

p-стойност < 0,0001). Медианата на PFS e 7,69 месеца (95% CI: 7,03; 9,17) за ниволумаб в

комбинация с химиотерапия спрямо 6,05 месеца (95% CI: 5,55; 6,90) за химиотерапия

(HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; p-стойност < 0,0001). Честотата на общ отговор e 60% (95% CI:

55; 65) за ниволумаб в комбинация с химиотерапия спрямо 45% (95% CI: 40; 50) за химиотерапия.

При актуализиран описателен анализ с минимално проследяване 19,4 месеца, подобренията на OS са в съответствие с първичния анализ. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 60 и Фигури 36 и 37.

Таблица 60: Резултати от ефикасността при пациенти с PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

a Описателен анализ въз основа на дата на заключване на данните: 04 януари 2021.

б Въз основа на стратифициран логаритмичен модел на Cox за пропорционалност на риска

в Оценка по Kaplan-Meier

г Потвърдено от BICR.

д Въз основа на пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво

Вероятност за преживяемост

Фигура 36: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Обща преживяемост (месеци)

Брой пациенти в риск

Минимално проследяване 19,4 месеца

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 37: Криви на Kaplan-Meier за PFS при пациентите с PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Преживяемост без прогресия (месеци)

Брой пациенти в риск

Минимално проследяване 19,4 месеца

Хепатоцелуларен карцином

Безопасността и ефикасността на ниволумаб 1 mg/kg в комбинация с ипилимумаб 3 mg/kg на всеки 3 седмици, за най-много до 4 дози, последвано от монотерапия с ниволумаб 480 mg на всеки 4 седмици при първата линия на лечение на нерезектабилен или напреднал хепатоцелуларен карцином (HCC) са оценени в рандомизирано, активно-контролирано, отворено проучване фаза 3 (CA2099DW). В проучването са включени възрастни пациенти (18 години или повече) с хистологично потвърден HCC, клас A по Child-Pugh, скор за функционален статус 0 или 1 по скалата на ECOG, и без предходна системна терапия за напреднало заболяване. Преди включването не се изисква езофагогастродуоденоскопия. В проучването са включени възрастни, чието заболяване е неподатливо или прогресира след хирургични и/или локорегионални терапии. Разрешена е предходна неоадювантна или

адювантна системна терапия. От проучването са изключени пациентите с активно автоимунно заболяване, мозъчни или лептоменингиални метастази, предходна чернодробна трансплантация, анамнеза на чернодробна енцефалопатия (в рамките на 12 месеца от рандомизацията), клинично значим асцит, медицински заболявания, изискващи системна имуносупресия, инфекция с HIV или активна съпътстваща инфекция с вируса на хепатит B (HBV) и вируса на хепатит C (HCV) или HBV и вируса на хепатит D (HDV). Рандомизацията е стратифицирана по етиология (HBV спрямо HCV спрямо невирусна), макроваскуларна инвазия

и/или екстрахепатално разпространение (налично или отсъстващо) и нива на алфа-фетопротеин (≥ 400 или < 400 ng/ml).

Общо 668 пациенти са рандомизирани да получават ниволумаб в комбинация с ипилимумаб

(n = 335) или по избор на изследователя (n = 333) ленватиниб или сорафениб. В рамото с избор на изследователя 85% и 15% от лекуваните пациенти получават съответно ленватиниб или сорафениб. Пациентите в рамото на ниволумаб плюс ипилимумаб получават ниволумаб

1 mg/kg на всеки 3 седмици в комбинация с ипилимумаб 3 mg/kg на всеки 3 седмици, за най-много до 4 дози, последвани от монотерапия с ниволумаб 480 mg на всеки 4 седмици.

Пациентите в рамото с избор на изследователя получават ленватиниб 8 mg перорално ежедневно (ако телесното тегло е < 60 kg) или 12 mg перорално ежедневно (ако телесното тегло е ≥ 60 kg) или сорафениб 400 mg перорално два пъти дневно. Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца. Пациентите, които са прекратили комбинираната терапия поради нежелана реакция, приписвана на ипилимумаб, са получили право да продължат с ниволумаб като самостоятелно лечение. Оценки на тумора са направени на изходното ниво, след рандомизирането на седмица 9 и седмица 16, след което на всеки 8 седмици до 48 седмици, и след това на всеки 12 седмици до прогресия на заболяването, прекратяване на лечението или започване на последваща терапия.

Като цяло изходните характеристики са балансирани между групите на лечение. Медианата на възрастта е 66 години (диапазон: 20 до 89), като 53% са ≥ 65 години и 16% са ≥ 75 години, 53% от пациентите са бели, 44% са от азиатски произход, 2,2% от пациентите са чернокожи и 82% са мъже. Скорът за функционален статус по скалата на ECOG на изходно ниво е бил 0 (71%) или 1 (29%). Тридесет и четири процента (34%) от пациентите имат инфекция с HBV, 28% са с HCV инфекция и 36% са с доказателства за HBV или HCV инфекция. Деветнадесет процента (19%) от пациентите са с алкохолно чернодробно заболяване и 11% са с неалкохолно мастно чернодробно заболяване. По-голямата част от пациентите имат BCLC стадий C (73%) на изходното ниво, 19% имат стадий B, а 6% – стадий A. Пациентите със скорове по Child-Pugh 5, 6 и ≥ 7 са съответно 77%, 20% и 3%. Общо 54% от пациентите са с екстрахепатално разпространение; 25% са с макроваскуларна инвазия; а 33% са с нива на AFP ≥ 400 μg/l.

Изпитването демонстрира статистически значима полза по отношение на OS и ORR при пациенти, рандомизирани на ниволумаб в комбинация с ипилимумаб в сравнение с избора на изследователя на ленватиниб или сорафениб. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 61 и Фигура 38.

Таблица 61: Резултати за ефикасност при първа линия HCC (CA2099DW)^a

а Минимално проследяване 26,8 месеца. Медиана на проследяване 35,2 месеца.

б Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

в На базата на 2-странен стратифициран log-rank тест. Граница за статистическа значимост: р-стойност

≤ 0,0257.

г Оценена чрез BICR с използване на RECIST, версия 1.1.

д На базата на 2-странен стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel. Граница за статистическа значимост: р-стойност ≤ 0,025.

Вероятност за обща преживяемост

Фигура 38: Крива на Kaplan-Meier на OS при първа линия на лечение на пациенти с HCC (CA2099DW)

Обща преживяемост (месеци)

Брой на пациенти в риск

Педиатрична популация

Отворено проучване фаза 1/2 (CA209070)

Проучване CA209070 е отворено проучване фаза 1/2 с едно рамо за потвърждение на дозата и разширяване на обхвата на приложение на дозата ниволумаб като самостоятелно средство и в комбинация с ипилимумаб при педиатрични и млади възрастни пациенти с рецидивиращи или рефрактерни солидни или хематологични тумори, включително невробластом, остеосарком, рабдомиосарком, сарком на Ewing, напреднал меланом, cHL и неходжкинов лимфом (NHL). От 126 лекувани пациенти 97 са педиатрични пациенти на възраст от 12 месеца до < 18 години. От 97 педиатрични пациенти 64 са лекувани с монотерапия с ниволумаб (3 mg/kg, приложени

интравенозно за 60 минути на всеки 2 седмици), а 33 са лекувани с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (ниволумаб 1 mg/kg или 3 mg/kg, приложен интравенозно за 60 минути в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg, приложен интравенозно за 90 минути на всеки 3 седмици за първите 4 дози, последвано от ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия на всеки 2 седмици).

Пациентите са получавали ниволумаб като монотерапия с медиана 2 дози (диапазон: 1; 89) или ниволумаб в комбинация с ипилимумаб с медиана 2 дози (диапазон: 1; 24). Основните първични измерители на резултата са безопасност, поносимост и антитуморна активност, оценени чрез описателни ORR и OS.

Сред 64 педиатрични пациенти, лекувани с монотерапия с ниволумаб, 60 са пациентите, подлежащи на оценка за отговор (меланом n = 1, солидни тумори n = 47 и хематологични тумори n = 12). При 48 педиатрични пациенти с меланом или солидни тумори, подлежащи на оценка за отговор, не са наблюдавани обективни отговори. При 12 педиатрични пациенти с хематологични тумори, подлежащи на оценка за отговор, ORR е 25,0% (95% CI: 5,5; 57,2), включително 1 пълен отговор при cHL и 2 частични отговора, един при cHL и още един при NHL. В описателните анализи за 64-те педиатрични пациенти, лекувани с монотерапия с ниволумаб, медианата на OS е 6,67 месеца (95% CI: 5,98; N.A.); 6,14 месеца (95% CI: 5,39; 24,67) за пациенти с меланом или солидни тумори и недостигната за пациенти с хематологични тумори.

Сред 30-те педиатрични пациенти, подлежащи на оценка за отговор, лекувани с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (само солидни тумори, различни от меланом), не са наблюдавани обективни отговори. В описателния анализ за 33 педиатрични пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб, медианата на OS е 8,25 месеца (95% CI: 5,45; 16,95).

Отворено проучване фаза 1b/2 (CA209908)

Проучване CA209908 е отворено, последователно рамо фаза 1b/2 клинично проучване на ниволумаб като монотерапия и ниволумаб в комбинация с ипилимумаб при педиатрични и млади пациенти с високостепенни първични злокачествени заболявания на ЦНС, включително дифузен вътрешен понтинен глиом (DIPG), високостепенна глиома, медулобластома, епендимома и други рецидивиращи подтипове високостепенен злокачествен тумор на ЦНС (напр. пинеобластом, атипичен тератоиден/рабдоиден тумор и ембрионални тумори на ЦНС). От 151 педиатрични пациенти (≥ 6 месеца до < 18 години), включени в проучването, 77 са лекувани с ниволумаб като монотерапия (3 mg/kg на всеки 2 седмици) и 74 са лекувани с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (3 mg/kg ниволумаб, последван от ипилимумаб

1 mg/kg, всеки 3 седмици за 4 дози, последван от ниволумаб като монотерапия 3 mg/kg на всеки

2 седмици). Първичните крайни точки за ефикасност са OS в DIPG кохортата и PFS, оценени от изследователя на база на RANO критерий, за всички други видове тумори. Медианата на OS в DIPG кохорта е 10,97 месеца (80% CI: 9,92; 12,16) при пациенти лекувани с ниволумаб като монотерапия и 10,50 месеца (80% CI: 9,10; 12,32) при пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб. За всички други проучвания, свързани с тумори на ЦНС при педиатрични пациенти, медианата на PFS варира от 1,23 до 2,35 месеца при пациенти, лекувани с ниволумаб като монотерапия и от 1,45 до 3,09 месеца при пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с ипилимумаб. В проучването не са наблюдавани обективни отговори с изключение на един пациент с епендимома, лекуван с ниволумаб като монотерапия, който има частичен отговор. Резултатите за OS, PFS и ORR, наблюдавани в проучване CA209908, не предполагат клинично значима полза в сравнение с това, което може да се очаква при тези популации пациенти.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ниволумаб във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на малигнени неоплазми на лимфоидната тъкан (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Безопасност и ефикасност при пациенти в старческа възраст

Не се съобщава за големи различия по отношение на безопасност и ефикасност между пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти (< 65 години). Данните от пациенти на 75 и повече години с SCCHN, адювантно лечение на меланом и адювантно лечение на OC или GEJC са твърде ограничени, за да се направят заключения за тази популация.

Данните от пациенти с cHL на 65 и повече години са твърде ограничени, за да се направят заключения за тази популация. Данните от пациенти със MPM показват по-висока честота на сериозни нежеланите реакции и по-висок процент на прекратяване на лечението поради нежелани реакции при пациенти на възраст 75 години или повече (съответно 68% и 35%) в сравнение с всички пациенти, получавали ниволумаб в комбинация с ипилимумаб (54% и съответно 28%).