BEYONTTRA 356 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - BEYONTTRA 356 mg
BEYONTTRA е показан за лечение на див тип или наследствена транстиретинова амилоидоза при възрастни пациенти с кардиомиопатия (ATTR-CM).
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с транстиретинова амилоидна кардиомиопатия (ATTR-CM).
Дозировка
Препоръчителната доза акорамидис е 712 mg (две таблетки, 356 mg всяка) перорално, два пъти дневно, съответстващо на обща дневна доза 1 424 mg.
Няма данни за ефикасността при пациенти с клас IV по класификацията на Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA) (вж. точка 5.1).
Пропусната доза
Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсират пропуснати отделни дози. Приемът на доза трябва да се възобнови в следващия планиран момент.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години, вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Въз основа на нисък бъбречен клирънс на акорамидис не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2). Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
< 30 ml/min) са ограничени (вж. точки 4.4 и 5.2) и няма данни за пациенти на диализа. Следователно, акорамидис трябва да се използва с повишено внимание в тази популация.
Чернодробно увреждане
Акорамидис не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане и следователно не се препоръчва за употреба в тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на акорамидис в педиатричната популация за показанието „лечение на див тип или наследствена транстиретинова амилоидоза с кардиомиопатия“.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели. BEYONTTRA може да се приема с вода, със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Чернодробно увреждане
Акорамидис не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане и следователно не се препоръчва за употреба в тази популация (вж. точки 4.2 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) са ограничени (вж. точки 4.4 и 5.2) и няма данни за пациенти на диализа. Следователно, акорамидис трябва да се използва с повишено внимание в тази популация.
Бъбречни хемодинамични показатели
Пациентите, лекувани с акорамидис, получават първоначално понижение на изчислената скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate, eGFR) през първия месец на лечението и съответно повишение на измерения серумен креатинин (вж. точка 5.1).
Тази промяна в eGFR и серумния креатинин е непрогресираща, обратима при онези пациенти, чието лечение е прекъснато, и несвързана с бъбречно увреждане, съответстващо на бъбречен хемодинамичен ефект.
Информация за помощните вещества
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на акорамидис върху други лекарствени продукти
Транспортерни системи
Въз основа на клинично проучване при здрави възрастни доброволци не се очаква инхибирането на органичен анионен транспортер (OAT)-1 и -3 да доведе до клинично значими лекарствени взаимодействия със субстрати на OAT-1 и OAT-3 (напр. нестероидни противовъзпалителни лекарства, буметанид, фуроземид, ламивудин, метотрексат, озелтамивир, тенофовир, ганцикловир, адефовир, цидофовир, зидовудин, залцитабин).
Въз основа на in vitro проучване не се очаква взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“ със съпътстващо прилагани субстрати на протеина за резистентност към рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) при клинично значими концентрации.
Въз основа на in vitro проучвания е малко вероятно акорамидис да предизвика клинично значими уридин 5'-дифосфо (uridine 5'-diphospho, UDP)-глюкуронозил трансфераза-зависими или цитохром P450-зависими взаимодействия. Все пак, е доказано, че акорамидис е инхибитор на CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Не е провеждано in vivo проучване. Следователно, субстрати на CYP2C8 и CYP2C9 с тесен терапевтичен индекс, прилагани съпътстващо, трябва да се използват с повишено внимание.
Ефект на други лекарствени продукти върху акорамидис
Диуретици
Въз основа на популационния фармакокинетичен (ФК) анализ съпътстваща употреба на диуретици при пациенти не влияе върху стационарните плазмени концентрации на акорамидис.
Инхибитори на протеина за резистентност към рак на гърдата
Акорамидис е субстрат на BCRP. Въз основа на in vitro проучване не се очаква клинично значимо взаимодействие с инхибитори на BCRP.
Средства, намаляващи стомашната киселина
Не е провеждано специално in vivo проучване за лекарствени взаимодействия със средства, намаляващи стомашната киселина. Следователно, ефектът от средства, намаляващи стомашната киселина, върху фармакокинетиката на акорамидис не е известен. Въпреки че изразената pH зависима разтворимост на акорамидис е в границите на физиологичното pH, в проучването
фаза 3 не се наблюдават разлики в системната експозиция на акорамидис или във фармакодинамичния маркер (TTR стабилизиране) между пациенти, приемащи средства, намаляващи стомашната киселина, и пациенти, които не приемат средства, намаляващи стомашната киселина.
Ефект върху лабораторното изследване
Акорамидис може да намали серумните концентрации на свободен тироксин без съпътстваща промяна в тиреостимулиращия хормон (TSH). Не са наблюдавани съответни клинични находки, съответстващи на дисфункция на щитовидната жлеза.
Бременност
Липсват данни за употребата на акорамидис при бременни жени.
Проучванията при животни показват токсичност по отношение на развиващия се организъм при доза, която причинява токсичност и за майката (вж. точка 5.3). Акорамидис не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали акорамидис или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата (вж. точка 5.3). Акорамидис не трябва да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват данни за фертилитета при хора. Увреждане на фертилитета не е наблюдавано в неклинични проучвания при супратерапевтични експозиции.
Обобщение на профила на безопасност
Въз основа на клиничното проучване, най-често съобщаваните нежелани реакции са диария (11,6%) и подагра (11,2%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Данните за безопасност отразяват експозицията на 421 участници с ATTR-CM на акорамидис 712 mg (като две таблетки по 356 mg), прилаган перорално два пъти дневно в основно, фаза 3, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с 30-месечна фиксирана продължителност на лечението при пациенти, диагностицирани с ATTR-CM.
Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас (СОК) по MedDRA и категории по честота, като се използва стандартната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). Нежеланите реакции, изброени в
таблицата по-долу, са представени въз основа на кумулативни клинични данни на участници с ATTR-CM.
Таблица 1: Списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Подагра |
Описание на избрани нежелани реакции
Повечето събития на диария и подагра са не са били сериозни и са отзвучали. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - BEYONTTRA 356 mg
Фармакотерапевтична група: лечение на сърдечни заболявания, други сърдечни препарати. ATC код: C01EB25.
Механизъм на действие
Транстиретиновата амилоидна кардиомиопатия се предизвиква от дисоциацията на транстиретиновия (transthyretin, TTR) тетрамер до съставните му мономери. Те се нагъват неправилно и се агрегират като олигомерни амилоидни прекурсори, които се отлагат в сърцето, където се организират в амилоидни фибрили.
Акорамидис е специфичен стабилизатор на TTR. Акорамидис е създаден по подобие на протектиращия от болестта генетичен вариант (T119M), чрез образуването на водородни връзки със съседни серинови остатъци в двете места за свързване на тироксин на тетрамера. Това взаимодействие подобрява стабилността на тетрамера, инхибирайки дисоциацията му в мономери, като по този начин забавя амилоидогенния процес, който води до ATTR-CM.
Фармакодинамични ефекти
Почти пълна транстиретинова стабилизация е наблюдавана при лечение с акорамидис при див тип и при всички тествани амилоидогенни варианти генотипове, включително най-разпространените генотипове V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) и V122I (p.V142I). В проучването ATTRibute-CM при пациенти (див тип и вариант на ATTR), лекувани с акорамидис (712 mg два пъти дневно), е наблюдавана почти пълна (≥ 90%) стабилизация на TTR при първата оценка след започване на дозата (ден 28) и тя се поддържа до месец 30. За всички измервания след изходното ниво (от ден 28 до месец 30) нивото на TTR е по-високо в групата с акорамидис в сравнение с плацебо (на месец 30, средна промяна от изходното ниво 9,1 mg/dl при лечение с акорамидис спрямо 1,3 mg/dl при лечение с плацебо).
При ATTRibute-CM повишението на N-терминален прохормон на мозъчния натриуретичен пептид (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) в месец 30 е в полза на акорамидис и е около половината от повишението, наблюдавано при плацебо. Наблюдавано е също и по-малко повишение на тропонин I при лечение с акорамидис спрямо плацебо.
При ATTRibute-CM средният серумен креатинин (и изчислената GFR) на изходно ниво е 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m2) в групата с акорамидис и 109,0 μmol/l (eGFR:
61,0 ml/min/1,73 m2) в групата с плацебо. На ден 28 се наблюдава промяна от изходното ниво в средния серумен креатинин (eGFR), която е по-голяма в групата с акорамидис (наблюдавани стойности на серумния креатинин на ден 28: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m2) в сравнение с групата с плацебо (наблюдавани стойности на серумния креатинин на ден 28: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m2). След ден 28 серумният креатинин (eGFR) остава стабилен в групата с акорамидис до края на проучването. Наблюдава се прогресивно повишаване на серумния креатинин и съответно прогресивно намаляване на eGFR в групата с плацебо от изходното ниво до месец 30. През месец 30 серумният креатинин е 123,4 μmol/l
(eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m2) и 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m2) съответно за акорамидис и плацебо. Наблюдаваното повишаване на серумния креатинин и съответното намаляване на eGFR, наблюдавано при пациенти, лекувани с акорамидис, са обратими в случай на прекъсване на лечението.
Сърдечна електрофизиология
Максималната доза акорамидис, 1 780 mg, проучена като единична доза при здрави възрастни доброволци, няма клинично значим ефект върху сърдечната проводимост или реполяризацията (не е наблюдаван концентриран QTc ефект). Тези наблюдения показват нисък риск от проаритмия.
Клинична ефикасност
ATTRibute-CM е многоцентрово, международно, рандомизирано, двойно-сляпо,
плацебо-контролирано клинично проучване, проведено при 632 участници с див тип или вариант (наследствен или de novo) на ATTR-CM и сърдечна недостатъчност клас I-III по NYHA с текущи или предишни симптоми на сърдечна недостатъчност. Участниците са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават акорамидис 712 mg (n = 421) или съответстващо плацебо
(n = 211) два пъти дневно в продължение на 30 месеца. Назначаването на лечението е стратифицирано според това дали участниците са имали вариант на ATTR-CM (ATTRv-CM) или див тип ATTR-CM (ATTRwt-CM) и според изходната тежест на заболяването, т.е. ниво на NT-proBNP и бъбречна функция, както е определено от eGFR. Пациенти с
eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 са изключени от участие в проучването.
Таблица 2: Демографски данни и характеристики от изходното ниво (mITT популация1)
| Характеристика | Акорамидис N = 409 | Плацебо N = 202 |
| Възраст – години | ||
| Средно (стандартно отклонение) | 77,3 (6,5) | 77,0 (6,7) |
| Пол – брой (%) | ||
| Мъже | 374 (91,4) | 181 (89,6) |
| Жени | 35 (8,6) | 21 (10,4) |
| TTR генотип2 – брой (%) | ||
| ATTRv | 39 (9,5) | 20 (9,9) |
| ATTRwt | 370 (90,5) | 182 (90,1) |
| Клас по NYHA – брой (%) | ||
| Клас I по NYHA | 51 (12,5) | 17 (8,4) |
| Клас II по NYHA | 288 (70,4) | 156 (77,2) |
| Клас III по NYHA | 70 (17,1) | 29 (14,4) |
| eGFR2 (ml/min/1,73 m2) – брой (%) | ||
| Характеристика | Акорамидис N = 409 | Плацебо N = 202 |
| eGFR ≥ 45 | 344 (84,1) | 173 (85,6) |
| eGFR < 45 | 65 (15,9) | 29 (14,4) |
| NT-proBNP2 (pg/ml) – брой (%) | ||
| ≤ 3 000 | 268 (65,5) | 133 (65,8) |
| > 3 000 | 141 (34,5) | 69 (34,2) |
| Стадий3 на ATTR по NAC3– брой (%) | ||
| I | 241 (58,9) | 120 (59,4) |
| ІІ | 130 (31,8) | 66 (32,7) |
| ІІІ | 38 (9,3) | 16 (7,9) |
| Анамнеза за постоянен пейсмейкър – брой (%) | 77 (18,8) | 38 (18,8) |
| Анамнеза за предсърдно мъждене – брой (%) | 236 (57,7) | 117 (57,9) |
Съкращения: ATTRv = вариант на транстиретинов амилоид, ATTRwt = див тип транстиретинов амилоид, NAC = Национален център за амилоидоза (Лондон, Обединеното кралство), NYHA = Нюйоркска сърдечна асоциация, eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация, NT-proBNP = N-терминален прохормон на мозъчния натриуретичен пептид, TTR = транстиретин
1 mITT = модифицирана ITT/модифицирана популация, подлежаща на лечение (eGFR на изходно ниво ≥ 30 ml/min/1,73 m2).
2 Стратификационни фактори.
3 Стадий I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml и eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), стадий II
(NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml и eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 или NT-proBNP > 3 000 pg/ml и
eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), стадий III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml и eGFR < 45 ml/min/1,73 m2) по NAC.
На участниците е разрешено да започнат с отворено (открито) лечение с тафамидис, ако е предписан като съпътстващ лекарствен продукт след 12 месеца в проучването. Общо
107 участници са получавали тафамидис, 61 (14,9%) в рамото с акорамидис и 46 (22,8%) в рамото с плацебо.
Първичната цел на проучването е да се докаже по-голямата ефикасност на акорамидис спрямо плацебо по отношение на йерархична крайна точка, която включва смъртност поради всякаква причина (all-cause mortality, ACM) и кумулативна честота на сърдечносъдовите хоспитализации (cardiovascular-related hospitalization, CVH). Вторичните цели включват оценка на ACM, CVH,
6-минутен тест за ходене, обобщена оценка по въпросника за кардиомиопатия на Канзас Сити (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) (мярка за качество на живот), серумно ниво на TTR и NT-proBNP. Основните анализи на ефикасността са проведени при 611 участници в популацията с модифицирано намерение за лечение (modified intent to treat, mITT) без никаква корекция за въвеждането на открито лечение с тафамидис.
Анализ на ефикасността
Анализът на ефикасността прилага стратифицирания тест на Финкелщайн-Шьонфелд (F-S) йерархично към ACM и CVH в рамките на 30-месечното проучване. Методът сравнява всеки участник с всеки друг участник във всяка група по двойки. При този йерархичен подход участниците във всяка двойка най-напред са сравнени по отношение на ACM, а след това по отношение на CVH само ако сравнението по отношение на ACM е довело до равенство.
Резултатът от този анализ е статистически значим (Таблица 3)
Смъртност поради всякаква причина се съобщава при 19,3% и 25,7% от участниците съответно в групите на лечение с акорамидис и плацебо. По-голямата част (79%) от смъртните случаи са свързани със сърдечносъдови заболявания (CV) с акорамидис, което показва 30% относително намаляване на риска от CV смъртност в сравнение с плацебо. CV смъртност е докладвана съответно при 14,9% и 21,3% от участниците в групите с акорамидис и плацебо. Съотношение на риск: 0,709 (95% CI: 0,476; 1,054; p = 0,0889, пропорционален модел на рисковете на Кокс).
Регресионният анализ на Кокс показва 35,5% намаление на риска от комбинирана ACM или първа CV хоспитализация (съотношение на риска: 0,645 [95% CI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]).
Разделяне на кривите на Каплан-Майер се наблюдава на месец 3 и устойчиво се отклонява до месец 30 (Фигура 1).
Резултатите за ефикасност за ACM и CVH, демонстрирани в mITT популацията, също са наблюдавани в ITT популацията (всички рандомизирани участници, независимо от eGFR на изходното ниво).
Таблица 3: Резултати за ефикасност от анализите на Finkelstein-Schoenfeld, смъртност поради всякаква причина и сърдечносъдова хоспитализация на месец 30 в ATTRibute-CM (mITT популация)
| Параметър | Акорамидис N = 409 | Плацебо N = 202 |
| Комбинация от ACM и кумулативна честота на CVH | ||
| Съотношение на полза (95% CI) | 1,464 (1,067; 2,009) | |
| F-S1 p-стойност | p = 0,0182 | |
| Брой (%) на живите участници на месец 302 | 330 (80,7%) | 150 (74,3%) |
| Брой (%) на участниците с CVH | 109 (26,7%) | 86 (42,6%) |
| Общ брой CVH събития | 182 | 170 |
| Честота на CVH годишно на участник (средно)3 | 0,29 | 0,55 |
| съотношение на относителните рискове4 p-стойност | 0,496p < 0,0001 | |
Съкращения: F-S = Финкелщайн-Шьонфелд; ACM = смъртност поради всякаква причина;
CVH = сърдечносъдова хоспитализация; mITT = модифицирано намерение за лечение; CI = доверителен интервал
1 Методът F-S сравнява всяка двойка участници във всяка страта по йерархичен начин, започвайки с ACM. Ако двойките са равни по отношение на ACM, тогава те се оценяват по отношение на CVH.
2 Сърдечната трансплантация и имплантирането на сърдечно-механични помощни изделия се считат за индикатори за наближаване на краен стадий. Като такива, тези събития се третират в анализа като еквивалентни на смъртен случай. Следователно такива участници не се включват в броя на
„Брой на живите участници на месец 30” дори ако са живи въз основа на 30-месечна оценка за проследяване на жизнения статус. Жизненият статус на месец 30 е известен за всички участници.
3 CVH на година за всеки участник се изчислява като (общ брой наблюдавани CVH на участника)/(продължителност на проследяването в години) и включва събития от клиничен интерес (EOCI). EOCI се определят като медицински посещения (напр. спешно отделение, клиника за спешна помощ, амбулатория) за < 24 часа за интравенозна диуретична терапия за лечение на декомпенсирана сърдечна недостатъчност.
4 От отрицателен модел на биномиална регресия.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
BEYONTTRA
Плацебо
Фигура 1: Време до смъртност поради всякаква причина или първа сърдечносъдова хоспитализация
| Време от рандомизацията (месеци)Участници, които остават изложени на риск (кумулативни събития) | ||
| BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) | 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) | 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147) |
| Плацебо 202 (0) 191 (11) | 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) | 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102) |
6-минутен тест за ходене (6MWD) и KCCQ
Ефектът от лечението с акорамидис върху функционалния капацитет и здравословното състояние е оценен чрез 6MWD и Обобщената оценка по KCCQ (KCCQ-OS); съставен съответно от областта на физическото ограничение, симптомите, социалните ограничения и качеството на живот (Таблица 4). Ефект на лечение, благоприятстван от акорамидис, се наблюдава за първи път за 6MWD и KCCQ-OS съответно на месец 18 и месец 3 и се поддържа до месец 30.
Таблица 4: Оценки от 6MWD и KCCQ-OS
| Крайни точки* | Средна стойност (SD) от изходно ниво | Промяна от изходнониво до месец 30, средна стойност на LS (SE) | Разлика в лечението от плацебо, среднастойност на LS (96% CI) | p-стойност | ||
| Акорамидис N = 409 | Плацебо N = 202 | Акорамидис N = 409 | Плацебо N = 202 | |||
| 6MWD | 362,78 | 351,51 | -64,65 | -104,29 | 39,64 | < 0,0001 |
| (метри) | (103,50) | (93,83) | (5,51) | (7,77) | (20,18; 59,10) | |
| KCCQ-OS | 71,73 | 70,48 | -11,48 | -21,42 | 9,94 | < 0,0001 |
| (19,37) | (20,65) | (1,18) | (1,65) | (5,79; 14,10) | ||
Съкращения: 6MWD = 6-минутно ходене пеша; CI = доверителен интервал; KCCQ-OS = Цялостна обобщена оценка на въпросника за кардиомиопатия на Канзас Сити, LS = най-малки квадрати,
SD = стандартно отклонение, SE = стандартна грешка
* По-високите стойности показват по-добро здравословно състояние.
Анализ на подгрупи
Резултатите от F-S теста, приложени към ACM и CVH (допълнени от съотношението на полза), последователно са по-благоприятни за акорамидис спрямо плацебо в подгрупите по параметър на стратификация (див тип или вариант), клас по NYHA и стадий по класификацията на Националния център за амилоидоза (National Amyloidosis Centre, NAC) (Фигура 2).
Подгрупа Брой (%) пациенти Съотношение на полза ← Подобрение с Подобрение с плацебо BEYONTTRA → Съотношение на полза [95% CI] F-S p-стойност0,125 0,25 0,5
1
2
4
8
16
Фигура 2: Йерархична комбинация от смъртност поради всякаква причина и СС хоспитализация, резултати от анализите на Finkelstein-Schoenfeld и съотношението на полза, обобщени и по подгрупи (mITT популация)1
| ОбщоГенотип на ATTR-CM | 611 (100,0) | 1,464 [1,067; 2,009] | 0,0182 |
| ATTRv-CM | 59 (9,7) | 2,402 [1,145; 5,038] | 0,0204 |
| ATTRwt-CM | 552 (90,3) | 1,436 [1,035; 1,994] | 0,0304 |
| Клас по NYHA | |||
| I | 68 (11,1) | 5,377 [1,858; 15,562] | 0,0019 |
| II | 444 (72,7) | 1,371 [0,951; 1,978] | 0,0911 |
| IIIСтадий на ATTR по | 99 (16,2) | 0,733 [0,333; 1,615] | 0,4409 |
| NACI | 361 (59,1) | 1,380 [0,917; 2,076] | 0,1226 |
| II | 196 (32,1) | 1,778 [1,125; 2,810] | 0,0138 |
| III | 54 (8,8) | 1,061 [0,453; 2,482] | 0,8921 |
Съкращения: ACM = смъртност поради всякаква причина; ATTRwt-CM = див тип ATTR-CM; ATTRv-CM = вариант на ATTR-CM; CVH = сърдечносъдова хоспитализация; F-S = Финкелщайн-Шьонфелд; NAC = Национален център за амилоидоза (Лондон, Обединеното кралство); NYHA = Нюйоркска кардиологична асоциация; стадий I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml и eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), стадий II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml и eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 или NT proBNP > 3 000 pg/ml и
eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), стадий III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml и eGFR < 45 ml/min/1,73 m2) по NAC
1 Съотношението на полза е броят двойки „с полза” при участниците, лекувани с акорамидис, разделен на броя двойки „с полза” при участниците, лекувани с плацебо.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с BEYONTTRA във всички подгрупи на педиатричната популация при ATTR-CM (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Повишаването на параметрите на експозиция (площ под кривата концентрация-време [AUC] и максимална концентрация [Cmax]) е по-малко от пропорционално на дозата при еднократна (до 1 780 mg) или многократна (до 712 mg) доза два пъти дневно.
След перорално приложение акорамидис се абсорбира бързо и пиковата плазмена концентрация на непроменен акорамидис обикновено се постига в рамките на 1 час. Повишаване на плазмената концентрация се наблюдава при дози акорамидис от 44,5 mg веднъж дневно до
712 mg веднъж дневно. Плазмените експозиции изглежда се насищат при дози на акорамидис над 712 mg до 1 068 mg. Стационарно състояние се постига при 10 дни дозиране със 712 mg два пъти дневно и многократното прилагане води до незначително (приблизително 1,3- до 1,6-кратно) натрупване на акорамидис.
Абсолютната бионаличност не е известна. Въпреки това най-малко 75 – 80% от перорално приложената единична доза от 712 mg се абсорбира въз основа на изследване на ADME (абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция) при хора.
Общата степен на абсорбция на акорамидис не се влияе от приема на храна.
Разпределение
Привидният обем на разпределение в стационарно състояние на 712 mg акорамидис, дозиран два пъти дневно, е 654 литра. In vitro свързването на акорамидис с човешките плазмени протеини е 96,4%. Акорамидис се свързва предимно с TTR.
Биотрансформация
Метаболизмът на акорамидис е характеризиран след прилагане на еднократна перорална доза [14C]-акорамидис на здрави възрастни доброволци. Акорамидис се метаболизира предимно чрез глюкурониране, като преобладаващият метаболит е акорамидис-β-D-глюкуронид (акорамидис-AG) (7,6% от общата циркулираща радиоактивност). Акорамидис-AG е приблизително 3 пъти по-малко фармакологично активен от акорамидис, има нисък потенциал за ковалентно свързване и не допринася значително за фармакологичната активност.
Елиминиране и екскреция
Терминалният полуживот на акорамидис е приблизително 27 часа след единична доза. В стационарно състояние привидният перорален клирънс на акорамидис е 15,6 l/h.
След приложение на единична перорална доза [14C]-акорамидис на здрави възрастни доброволци приблизително 34% от дозата радиоактивност се открива в изпражненията (акорамидис е основният компонент) и приблизително 68% се открива в урината. Процентът на непроменен акорамидис в урината е < 10%.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на акорамидис въз основа на възраст (18,0–89,3 години), раса/етническа принадлежност (включително японци и различни от японци), пол или бъбречно увреждане (eGFR 25,4 – 157 ml/min/1,73 m2).
Въз основа на популационно ФК моделиране AUC на акорамидис в стационарно състояние е с 37% по-висока при здрави участници, отколкото в популацията на пациентите. Също така в сравнение с участници от европеидната раса AUC в стационарно състояние е с 23% по-висока при чернокожи участници и 38% по-висока за различни от европеидната раса и различни от чернокожи участници. Тези ефекти са в рамките на междуиндивидуалната вариабилност
(CV = 38%). Моделът също така прогнозира липса на клинично значими разлики във фармакокинетиката на акорамидис, дължащи се на телесното тегло, в диапазона на телесно тегло от 50,9 до 133 kg.
Специално проучване за бъбречно увреждане не е проведено, тъй като акорамидис не се елиминира съществено по бъбречен път. Все пак, независимо, че основният метаболит (акорамидис-AG) няма клинично значим принос към фармакологичната активност в проучваната популация, данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) са ограничени и няма данни за пациенти на диализа. Клирънсът на метаболита на акорамидис акорамидис-AG може да бъде повлиян от тежко бъбречно увреждане, което потенциално да доведе до по-висока системна експозиция на акорамидис-AG. Докато това потенциално повишаване в експозицията на акорамидис-AG не се очаква да има клинично значим принос към фармакологичната активност, то акорамидис трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Акорамидис не е проучен при пациенти с чернодробно увреждане.
