Esperoct 500 IU - Powder and solvent for solution for injection

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, кръвен коагулационен фактор VIII, ATC код: B02BD02.

Механизъм на действие

Туроктоког алфа пегол представлява продукт, съдържащ пречистен рекомбинантен човешки фактор VIII (rFVIII) с 40 kDa полиетиленгликол (ПЕГ), конюгиран с протеина. ПЕГ е прикрепен към О-свързания гликан в скъсения В-домейн на rFVIII (туроктоког алфа).

Механизмът на действие на туроктоког алфа пегол се основава на замяната на недостатъчния или липсващ фактор VІІІ при пациенти с хемофилия А.

Когато туроктоког алфа пегол се активира от тромбин на мястото на нараняване, В-домейнът, съдържащ ПЕГ-частта и a3-областта, се отцепват, като по този начин се образува активиран рекомбинантен фактор VIII (rFVIIIa), който е сходен по структура с естествения фактор VIIIa.

Комплексът фактор VІІІ/фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ и фактор на von Willebrand) с различни физиологични функции. Когато се инжектира на пациент с хемофилия, фактор VІІІ се свързва с фактора на von Willebrand в кръвообращението на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, като ускорява превръщането на фактор Х в активиран фактор Х. Активираният фактор Х превръща протромбина в тромбин. Тромбинът след това превръща фибриногена във фибрин и може да се образува съсирек. Хемофилия А е Х-свързано, наследствено заболяване с нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на понижени нива на фактор VІІІ:С и води до профузни кръвоизливи в стави, мускули или вътрешни органи, които възникват спонтанно, или в резултат на случайна или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия с фактор VІІІ, което позволява временно коригиране на дефицита на фактора и корекция на склонността към кървене.

Клинична ефикасност по време на профилактика и лечение на епизоди на кървене

Клиничната ефикасност на Esperoct при профилактиката и лечението на кръвоизливи е изследвана в седем проспективни, многоцентрови клинични проучвания. Всички пациенти са с тежка хемофилия А.

Трябва да се отбележи, че честотата на кървене на годишна база (Annualized Bleed Rate, ABR) не е сравнима между продуктите с различна концентрация на фактора и между различните клинични изпитвания.

Профилактика при възрастни/юноши

Ефикасността на Esperoct за профилактика и лечение на кръвоизливи е оценена в отворено, неконтролирано проучване при юноши и възрастни пациенти на възраст от 12 години с тежка хемофилия А. Профилактичният ефект на Esperoct е показан при дозировка 50 IU на kg телесно тегло на всеки 4 дни или на всеки 3–4 дни (два пъти седмично) при 175 пациенти. Медианата на честотата на кървене на годишна база (Annualized Bleed Rate, ABR) при възрастни и юноши, лекувани с Esperoct е 1,18 (Интерквартилен диапазон, IQR: 0,00;4,25), докато спонтанната ABR е 0,00 (IQR: 0,00;1,82), травматичната ABR е 0,00 (IQR: 0,00;1,74) и ставната ABR е 0,85 (IQR: 0,00;2,84). Когато се включва приписване на данни (замяна на липсващи данни за отпаднали пациенти със заместени стойности), изчислената срeдна ABR за всички кръвоизливи e

3,70 (95% CI: 2,94;4,66). От 175 възрастни/юноши на профилактика, 70 (40%) не са имали кървене. Средното годишно използвано количество при профилактика е 4 641 IU/kg.

Възрастни/юноши, които са имали ниска честота на кървене 0–2 епизода на кървене през последните 6 месеца и са получили поне 50 дози Esperoct, са имали възможност да бъдат рандомизирани за профилактично лечение на всеки 7 дни (75 IU/kg на всеки 7 дни) или на всеки 4 дни (50 IU/kg на всеки 4 дни). Общо 55 от 120-те допустими пациенти избраха да бъдат рандомизирани (17 с прилагане на всеки 4 дни и 38 с прилагане на 75 IU на всеки 7 дни). ABR за рандомизираните пациенти е 1,77 (0,59; 5,32) при лечение на всеки 4 дни и 3,57 (2,13; 6,00) при профилактика веднъж седмично. Девет от тези пациенти се връщат на профилактика на всеки 4 дни по време на рандомизираната фаза на изпитването. Общо, включително всички разширения на изпитването, 31 от 61 пациенти на профилактика на всеки 7 дни се връщат на лечение на всеки 4 дни.

Профилактика при лекувани преди това пациенти (ЛПП) (под 12 години)

Ефикасността и безопасността на Esperoct за профилактично лечение и лечение при необходимост на епизоди на кървене са оценени в отворено, неконтролирано проучване с едно рамо при 68 деца под 12 години с тежка хемофилия А. Профилактичният ефект на Esperoct е доказан при средна профилактична доза 64,7 IU/kg телесно тегло два пъти седмично.

Медианата и изчислената средна честота на кървене на годишна база при деца под 12 години, получаващи Esperoct два пъти седмично, е 1,95 и 2,13 (95% CI: 1,48; 3,06), докато спонтанната

ABR е 0,00 и 0,58 (95% CI: 0,24; 1,40), травматичната ABR е 0,00 и 1,52 (95% CI: 1,07; 2,17), и

ставната ABR е 0,00 и 1,03 (95% CI: 0,59; 1,81), съответно. От 68 деца под 12 години на профилактика, 29 (42,6%) не са имали кървене.

Средното годишно използвано количество при профилактика е 6 475 IU/kg.

Поради голямата продължителност на проучването няколко пациенти преминават възрастовата група, към която първоначално са включени: някои < 6 години също допринасят за възрастовата категория 6-11 години, а някои от възрастова група 6-11 години преминават към юношеска възрастова категория. Основните резултати за ефикасност при пациенти < 12 години, разделени на основна фаза и фаза на продължение, са обобщени в таблица 4.

*някои пациенти допринасят и за двете възрастови групи

Профилактика при нелекувани преди това пациенти (НЛПП) (под 6 години)

Ефикасността и безопасността на Esperoct са оценени в многонационално, нерандомизирано, открито проучване фаза 3. Предпрофилактично (възможно лечение при необходимост на епизоди на кървене и/или прилагане на 60 IU/kg на интервали по-дълги от седмица, докато участникът достигне 20 дни на експозиция (ДЕ) или навърши 24 месечна възраст) и профилактично лечение на кървене са оценени при 81 НЛПП под 6 години с тежка хемофилия А. От общо 81 пациенти, 55 пациенти започват предпрофилактика и 42-ма от тези пациенти преминават на профилактика. Общо 69 пациенти получават профилактика със средна профилактична доза 68,9 IU на kg телесно тегло два пъти седмично.

Профилактичният ефект на Esperoct при НЛПП под 6 години с тежка хемофилия А е доказан чрез медиана и изчислена средна честота на кървене на годишна база 1,35 и 1,76 (95% CI: 1,26;2,46).

Средното годишно потребление при 69 НЛПП на профилактично лечение е 5 395 IU/kg. Основните резултати за ефикасност при НЛПП, разделени на основна фаза и фаза на продължение, са обобщени в таблица 5.

В проучването са съобщени общо 56 нежелани реакции при 43 от 81 пациенти и общо 80 сериозни нежелани реакции при 48 пациенти след експозиция на Esperoct.

При 31 от 59 НЛПП без инхибитори, се наблюдава временно намалено инкрементно възстановяване на фактор VIII след експозиция на Esperoct. Има 17 НЛПП с последващо измерване на намалено инкрементно възстановяване, всички тези участници имат анти-ПЕГ IgG антитела. Не може да се изключи връзка между анти-ПЕГ антителата и ниското инкрементно възстановяване.

Клинична ефикасност на Esperoct при лечение на епизоди на кървене и по време на лечение при необходимост

Ефикасността на Esperoct при лечението на епизоди на кървене е доказана при всички ЛПП възрастови групи. По-голямата част от кръвоизливите, лекувани с Esperoct, са с лека/умерена тежест.

Процентът на обща хемостатична успеваемост при лечението на кръвоизливи е 84,4%. Процентът на хемостатична успеваемост по възрастови групи при ЛПП е съответно 89,4% (0−5 години), 82,6% (6−11 години), 78,9% (12−17 години) и 84,9% (≥ 18 години); и 94,2% от всички кръвоизливи са овладени с 1-2 инжекции.

Ефикасността на Esperoct при лечението на епизоди на кървене е доказана при НЛПП на възраст < 6 години. Общият процент на хемостатична успеваемост е 91,9%; и 93,3% от успешно лекуваните кръвоизливи са овладени с 1-2 инжекции.

В основното проучване 12 пациенти на възраст над 18 години избират да останат на лечение при необходимост. При тези пациенти са лекувани 1 126 кръвоизлива със средна терапевтична доза 37,5 IU/kg (20−75 IU/kg). 97% от всички кръвоизливи са ефективно лекувани с 1-

2 инжекции Esperoct.

Клинична ефикасност на Esperoct по време на хирургични интервенции

Хемостатичният ефект на Esperoct при хирургични процедури е оценен в четири проучвания, едно от които е конкретно проучване в хирургията.

В специализираното хирургично проучване са извършени 49 големи хирургични интервенции при 35 лекувани преди това юноши и възрастни пациенти. В деня на хирургичната интервенция пациентите са получили средна доза 55,7 IU/kg преди хирургичната интервенция (диапазон: 27,2−86,2 IU/kg), а средната доза след хирургичната интервенция е 30,7 IU/kg (диапазон: 10,1−58,8 IU/kg). Общата хемостатична успеваемост на Esperoct по време на големи хирургични интервенции е 95,9%, като хемостатичната ефикасност е оценена като отлична или добра при 47 от 49 извършени големи хирургични интервенции.

В две проучвания с лекувани преди това деца (на възраст < 12 години), 24 пациенти са претърпели 46 хирургични интервенции, от които само 1 хирургична интервенция е била категоризирана като голяма, с успешен хемостатичен отговор. Малките хирургични интервенции при тези пациенти са били без усложнения, въпреки че хемостатичната ефикасност и нивата на FVIII не са наблюдавани по време на тези хирургични интервенции. При 26 нелекувани преди това деца (на възраст < 6 години) в проучването при НЛПП е съобщен успешен хемостатичен ефект за всичките 4 големи хирургични интервенции и 25 от 30-те малки хирургични интервенции. Esperoct е прилаган по преценка на изследователите в съответствие с препоръките за дозиране.

Общо 129 фармакокинетични (ФК) профила след единична доза Esperoct са оценени при 86 пациенти (включително 24 педиатрични пациенти от 0 до 12 години).

Всички фармакокинетични проучвания с Esperoct са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка хемофилия А (фактор VІІІ < 1%). Пациентите получават единична доза

50 IU/kg, а кръвни проби се събират преди прилагането и в няколко времеви точки до 96 часа след прилагане.

Полуживотът на Esperoct е 1,6 пъти по-дълъг в сравнение с непегилираните продукти с фактор VIII при възрастни.

Фармакокинетични параметри

Оценени са общо 108 фармакокинетични профила след единична доза Esperoct 50 IU/kg при 69 пациенти. Фармакокинетичните параметри след единична доза са сравними между малки

деца (от 0 до под 6 години) и по-големи деца (6 до под 12 години), както и между юноши (12 до 17 години) и възрастни (18 години и повече).

Както се очаква, инкрементното възстановяване е по-ниско, докато клирънсът, коригиран спрямо телесното тегло е по-висок при деца в сравнение с възрастни и юноши. Като цяло има тенденция за увеличаване на инкрементното възстановяване и намаляване на клирънса (ml/h/kg) с възрастта. Това съответства на по-голям обем на разпределение на килограм телесно тегло при деца в сравнение с възрастни (таблица 6).

Фармакокинетичните параметри за единична доза, определени след 28 седмици профилактично лечение с Esperoct, съответстват на първоначалните фармакокинетични параметри.

Фармакокинетичните параметри след единична доза Esperoct са описани в таблица 6.

Съкращения: AUC = площ под времевия профил на активност на фактор VIII; t^1/2 = терминален полуживот; MRT = средно време на престой; CL = клирънс; Vss = обем на разпределение в стационарно състояние; IR = инкрементно възстановяване.

a Инкрементното възстановяване и фактор VІІІ са оценени 30 минути след прилагане при пациенти над 12 години и 60 минути след прилагане (първа проба) при деца под 12 години.

б Изчисляване въз основа на 67 профила.

В педиатричното изпитване при НЛПП, ИВ е оценено при 46 пациенти на възраст под 6 години след първото приложение, с геометрична средна стойност (CV%) 1,76 (34) [IU/dl]/[IU/kg]. При 17 от 59 НЛПП без инхибитори, последователни измервания (т.е. 2 или повече) на временно понижено ИВ са наблюдавани в рамките на 5 до 10 ДЕ (вж. точка 4.4 за повече подробности).

Средната най-ниска активност на FVIII за ЛПП и НЛПП по възраст е обобщена в таблица 7.

Съкращения: LLOQ = долна граница на количествено определяне (lower limit of quantification)

a Стойностите на активност в плазмата под долната граница на количествено определяне (LLOQ) 0,009 IU/ml се приемат за половината от LLOQ (0,0045 IU/ml).

б Смесен модел на логаритмично трансформирана плазмена активност на FVIII с възрастова група като фиксиран ефект и пациент като случаен ефект. Извършва се отделно моделиране за всяко профилактично лечение (т.е. за всяка честота на прилагане). Най- ниското ниво е представено обратно трансформирано към естествената скала.

В анализите са включени само измервания преди прилагане, събрани в стационарно състояние за даденото профилактично лечение.

Прах

Натриев хлорид L-хистидин Захароза (E 473)

Полисорбат 80 (E 433) L-метионин

Калциев хлорид дихидрат

Натриев хидроксид (за корекция на рН) (E 524) Хлороводородна киселина (за корекция на рН) (E 507)

Разтворител

Натриев хлорид Вода за инжекции

При липса на проучвания за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или да се реконституира с инжекционни разтвори, различни от предоставения разтворител – натриев хлорид.

Приготвеният продукт не трябва да се прилага чрез един и същ катетър или контейнер заедно с други лекарствени продукти.

Неотворен флакон (преди реконституиране):

3 години при съхранение в хладилник (2 °C – 8 °C).

По време на срока на годност, продуктът може да се съхранява:

• на стайна температура (≤ 30 °C) за еднократен период, който не надвишава 1 година

  или

• на температура над стайната (> 30 °C до 40 °C) за еднократен период, който не надвишава

  3 месеца

  След като веднъж се извади от хладилника, продуктът не трябва да се връща за съхранение обратно в хладилника.

  Запишете началната дата на съхранението извън хладилник и температурата на съхранение на мястото, предвидено върху картонената кутия.

  След реконституиране (500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU)

  Доказана е химична и физична стабилност при употреба за:

• 24 часа при съхранение в хладилник (2 °C – 8 °C) или

• 4 часа при ≤ 30 °C или

• 1 час между > 30 °C и 40 °C, само ако продуктът е съхраняван над стайна температура (> 30 °C до 40 °C) преди реконституиране за не повече от 3 месеца.

  След реконституиране (4 000 IU, 5 000 IU)

  Доказана е химична и физична стабилност при употреба за:

• 24 часа при съхранение в хладилник (2 °C – 8 °C) или

• 4 часа при ≤ 30 °C

От микробиологична гледна точка разтворът трябва да се използва незабавно след реконституиране. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не е препоръчително да надхвърлят описаните по-горе, освен ако реконституирането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Реконституираният разтвор трябва да се съхранява във флакона.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Приложимо за 500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU

За съхранение при стайна температура (≤ 30 °C или до 40 °C) и условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Приложимо за 4 000 IU, 5 000 IU

За съхранение при стайна температура (≤ 30 °C) и условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Всяка опаковка Esperoct съдържа:

• 1 флакон (стъкло тип I) с прах, затворен със запушалка от хлоробутилова гума, алуминиева обкатка с пластмасова отчупваща се капачка

• 1 стерилен адаптор за флакона за реконституиране

• 1 предварително напълнена спринцовка с 4 ml разтворител със запушалка (полипропилен), бутало (бромобутилова гума) и капачка за върха (бромобутилова гума).

• 1 лост за бутало (полипропилен).

Esperoct трябва да се прилага интравенозно след реконституиране на праха с разтворителя, предоставен в спринцовката. След реконституиране разтворът има вид на бистра и безцветна течност без видими частици. Преди приложение реконституираният лекарствен продукт трябва да се провери визуално за наличие на частици и промяна в цвета. Разтворът трябва да бъде бистър и безцветен. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте листовката.

Скоростта на приложение трябва да се определя според нивото на комфорт на пациента за около 2 минути.

Ще бъдат необходими също инфузионен набор (игла тип „бътерфлай“ с катетър), стерилни тампони, напоени със спирт, марли и пластири. Тези принадлежности не са включени в опаковката на Esperoct.

Винаги прилагайте асептична техника. Изхвърляне

След инжектирането внимателно изхвърлете спринцовката с инфузионния набор и флакона с адаптора за флакона.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.