Onerji 60 mg/ml + 7.5 mg/ml - Solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Onerji 60 mg/ml / 7.5 mg/ml
Onerji е показан за лечение на двигателни флуктуации при пациенти с напреднала болест на Parkinson, недостатъчно контролирани с перорални антипаркинсонови лекарствени продукти.
Дозировка
Onerji се прилага със сутрешна перорална доза леводопа. Може да се предпише допълнителна перорална доза леводопа, ако е необходимо. Когато се налага, други класове лекарствени продукти за болестта на Parkinson могат да се приемат съпътстващо с него и коригирани при необходимост.
Максималната препоръчителна доза Onerji е 720 mg на компонента леводопа и 90 mg на компонента карбидопа. Лечението с Onerji се състои от индивидуализирана доза, доставяна през деня в продължение на 18 часа, приложението на която започва около 3 часа преди очакваното време на събуждане на пациента, и фиксирана доза, доставяна през нощта в продължение на 6 часа.
Указания за започване на лечението и титриране на дозата
-
Стъпка 1: Еквивалентната обща дневна перорална доза леводопа трябва да се изчисли, като се използват подходящите коефициенти на конверсия на леводопа (Таблица 1).
-
Стъпка 2: Лечението с Onerji трябва да започне при пълната доза (720 mg леводопа) заедно със сутрешна перорална доза леводопа. Ако пациентите са на повече от 720 mg еквивалентна обща дневна перорална доза леводопа, преди започването на лечение с Onerji, трябва да се добави допълнителна перорална доза леводопа през деня, за да се набави разликата между тяхната еквивалентна обща дневна перорална доза леводопа минус 720 mg леводопа, доставяна с Onerji, и сутрешната перорална доза леводопа. При
едновременно приложение на инхибитор на катехол-O-метилтрансферазата (КOМТ) с Onerji трябва да се приложи коефициентът на мултипликация на КOМТ-инхибитора към компонента леводопа на Onerji.
-
Стъпка 3: Допълнителната перорална доза леводопа трябва да бъде коригирана, ако е необходимо. Ако пациентите се нуждаят от намаляване на тяхната обща дневна доза леводопа, допълнителната перорална доза леводопа трябва да бъде коригирана преди намаляването на дозата на Onerji въз основа на Таблица 2.
Изчисляване на еквивалентна обща дневна перорална доза леводопа
Трябва да се определи еквивалентната дневна доза леводопа, доставяна с перорални лекарствени форми на леводопа, както и терапията с КOМТ-инхибитори, според коефициентите на конверсия по-долу (Таблица 1).
Таблица 1 Изчисляване на еквиваленти на леводопа
Лекарствена форма на леводопа Коефициент на мултипликация на дозата Незабавно освобождаване 1 Контролирано освобождаване 0,75 Удължено освобождаване 0,5 При употреба на КOМТ-инхибитор умножете сумата от изчислените еквиваленти на леводопа по: -
1,33 за ентакапон
-
1,5 за опикапон
-
1,5 за толкапон
Оптимизиране и поддържане
Дневната доза леводопа, доставяна с Onerji, се предписва от лекаря в зависимост от нуждите на пациента, избирайки от 8 схеми, вариращи от 370 mg до 720 mg (Таблица 2).
Таблица 2 Дневна доза леводопа, доставяна с Onerji
През деня – 18 часа През нощта – 6 часа Обща дневна Скорост на потока (ml/h) Доза леводопа(mg) Скорост на потока (ml/h) Доза леводопа(mg) Доза леводопа(mg) 0,64 690 0,08 30 720 0,59 640 0,08 30 670 0,55 590 0,08 30 620 0,50 540 0,08 30 570 0,45 490 0,08 30 520 0,41 440 0,08 30 470 0,36 390 0,08 30 420 0,32 340 0,08 30 370 Прекъсване на терапията
Обикновено трябва да се избягва внезапно преустановяване на лечението или бързо понижаване на дозата на Onerji без приложение на алтернативна допаминомиметична терапия, за да се намали рискът от хиперпирексия и обърканост, предизвикани от отнемане на лекарството.
Ако пациентът се нуждае от преустановяване на лечението с Onerji, дозата трябва да се намали постепенно или пациентът трябва да премине на лечение с леводопа, прилагана перорално.
Лечението с Onerji може да бъде прекъсвано без допълнителни действия за кратки периоди от време (по-малко от 3 часа), например когато пациентът се къпе.
Ако възникне или се очаква продължително прекъсване на терапията (продължаващо повече от 3 часа), пациентът трябва да бъде предупреден да приема леводопа перорално, както е указано от доставчика на здравни грижи, докато лечението с Onerji може да бъде възобновено.
Препоръчва се да се предпише резервен лекарствен продукт, съдържащ леводопа, в случай че доставянето на Onerji е прекъснато.
Специални популации
Старческа възраст
Коригирането на дозата трябва да се провежда с повишено внимание при пациенти на възраст 85 и повече години.
Бъбречно/чернодробно увреждане
Няма проучвания на фармакокинетиката на Onerji при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.
Дозирането на Onerji е индивидуализирано с титриране до оптимален ефект (което съответства на индивидуално оптимизирани плазмени експозиции на леводопа и карбидопа); затова потенциалните ефекти на чернодробното и бъбречното увреждане върху експозицията на леводопа и карбидопа се отчитат индиректно при титрирането на дозата (вж. точка 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Onerji в педиатричната популация при лечението на болест на
Parkinson.
Начин на приложение
Onerji се прилага като непрекъсната подкожна инфузия, 24 часа дневно, с помпа за доставяне на лекарствени продукти.
Onerji трябва да се използва само с една от следните доставящи системи:
-
-
Доставяща система Yurway, включваща помпа с презареждаща се батерия Yurway, стерилни патрони (резервоари) за лекарство Yurway за еднократна употреба с прикрепени адаптери за флаконите. Доставящата система Yurway се използва със стерилни инфузионни комплекти за еднократна употреба. За подробни указания направете справка с Ръководството за потребителя на доставящата система Yurway.
-
Помпа Crono Twin ND, която използва стерилни спринцовки за еднократна употреба (резервоари), адаптери за флакони и инфузионни комплекти. За подробни указания направете справка с Указанията за употреба на Crono Twin ND
Onerji не трябва да се прилага с други помпи за доставяне на лекарствени продукти. Само доставящата система Yurway и Crono Twin ND отговарят на условията за съвместимост с Onerji. И двете доставящи системи могат да бъдат програмирани да осигуряват скоростта на потока през деня и през нощта посредством две места на инфузия съгласно предписаните схеми на Onerji при пациенти с болест на Parkinson и е установено, че действието им e еквивалентно.
Преди започването на приложение в домашни условия лекарят трябва да прецени дали пациентът може безопасно да използва доставящата система Yurway или Crono Twin ND самостоятелно. След като преминат обучение, пациентите, които не са в състояние да извършват всички критични задачи безопасно, трябва да използват системата с помощта на обучен болногледач. Само пациенти и/или болногледачи, които са получили обучение и за които се приема, че са достатъчно подготвени, може да оперират с доставящата система Yurway или Crono Twin ND в домашни условия. Трябва да се осигури опреснително обучение, ако се установят трудности при употребата (вж. точка 6.6).
Препоръчителните места на инфузия са корема, хълбоците и външната страна на бедрата. Ако се наложи, може да се използва и задно-латералната част на мишницата. Може да се наложи подкрепа от подходящо обучен болногледач за някои трудно достъпни места на инфузия, като
хълбоците.
На пациентите и (ако е приложимо) техните болногледачи трябва да бъде указано да редуват местата на инфузия ежедневно, да избягват връщане към същото място на инфузия в продължение на поне 2 седмици и да почистват областта на инфузията с дезинфектант, както е препоръчано от техния медицински специалист. Канюлите трябва да се поставят на поне 5 cm отстояние една от друга и на поне 5 cm разстояние от пъпа. Трябва да се избягват места на инфузия върху кожни лезии (напр. малки възли, хематом, области със зачервяване или оток), или върху кост, кръвоносни съдове, татуировки или белези (вж. точка 4.4).
-
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Глаукома със затворен ъгъл.
-
Съпътстващо приложение на неселективни инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори) (напр. фенелзин, транилципромин).
-
Пациенти със значимо когнитивно разстройство.
-
Състояния, при които адренергичните средства са противопоказани, напр. феохромоцитом, хипертиреоидизъм и синдром на Cushing.
Сънливост и епизоди на внезапно заспиване
Леводопа се свързва със сънливост и епизоди на внезапно заспиване (вж. точка 4.7). Има съобщения за внезапно заспиване по време на ежедневни дейности, в някои случаи несъзнателно или без предупредителни признаци. Пациентите трябва да бъдат информирани за това и посъветвани да внимават особено много при шофиране или работа с машини по време на лечението (вж. точка 4.7). Пациенти, получили сънливост и/или епизоди на внезапно заспиване, трябва да се въздържат от шофиране или работа с машини. Допълнително може да се обмисли понижаване на дозата или окончателно прекратяване на терапията.
Хиперпирексия и обърканост, предизвикани от отнемане на лекарството
Има съобщения за комплекс симптоми, наподобяващ невролептичен малигнен синдром (характеризиращ се с повишена температура, мускулна ригидност, променено съзнание и автономна нестабилност), без друга явна етиология, във връзка с бързо понижаване на дозата, отнемане на лекарството или промяна в допаминергичната терапия (вж. точка 4.2).
Сърдечносъдови исхемични събития
Леводопа трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко сърдечносъдово заболяване. При пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда с остатъчни предсърдни, нодални или камерни аритмии сърдечната функция трябва да се проследява с особено внимание по време на периода на първоначалните корекции на дозата на Onerji.
Халюцинации, психоза, обърканост
Има повишен риск от халюцинации и психоза при пациенти, получаващи леводопа.
Халюцинации може да се появят малко след започването на терапия с леводопа и да бъдат повлияни от понижаване на дозата на леводопа.
Халюцинациите може да са придружени от обърканост, безсъние и твърде интензивно сънуване. Може да се появят необичайно мислене и поведение с един или повече симптоми, включително параноидна идеация, делюзии, халюцинации, обърканост, психозоподобно
поведение, дезориентация, агресивно поведение, тревожност и делир.
Пациенти с голямо психотично разстройство или анамнеза за психотично разстройство трябва да бъдат лекувани с повишено внимание с Onerji поради риска от обостряне на психозата.
Освен това лекарствените продукти, антагонизиращи ефектите на допамина, използвани за лечение на психоза, може да изострят симптомите на болестта на Parkinson и да намалят ефективността на Onerji.
Контрол на импулсите, компулсивни поведения
Пациентите може имат силно непреодолимо желание за залагане, засилено сексуално желание, силно непреодолимо желание за харчене на пари, преяждане или компулсивно хранене и/или други силни непреодолими желания, както и неспособност да контролират тези желания, докато приемат едно или повече от лекарствените продукти, използвани за лечение на болестта на Parkinson, които повишават допаминовата активност в централната нервна система.
Има съобщения, че в някои случаи, въпреки че не във всички, тези непреодолими желания спират при понижаване на дозата или преустановяване на приема на лекарствения продукт Тъй като пациентите може да не разпознаят тези поведения като необичайни, важно е предписващите лекари да питат пациентите и техните болногледачи особено за развитието на ново или повишено непреодолимо желание за залагане, сексуално желание, неконтролирано харчене, преяждане или компулсивно хранене, или други непреодолими желания, докато са на лечение с Onerji.
Ако пациентът развие такива непреодолими желания, трябва да се обмисли понижаване на дозата или преустановяване на лечението с Onerji.
Ортостатична хипотония
Леводопа може да причини ортостатична хипотония. Трябва да се внимава особено много при приложение на Onerji с други лекарствени продукти, които може да причинят ортостатична хипотония, напр. антихипертензивни лекарствени продукти.
Дискинезия
Продуктите, съдържащи леводопа, може да причинят дискинезия. Може да се наложи понижаване на дозата на Onerji или на други лекарствени продукти, използвани за лечение на болестта на Parkinson.
Реакции на мястото на инфузия
Onerji се свързва с локални реакции на мястото на инфузия. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да сменят местата на инфузия ежедневно, да избягват връщане към същото място на инфузия в продължение на поне 2 седмици и да почистват областта на инфузията с дезинфектант. Канюлите трябва да се поставят на поне 5 cm отстояние една от друга и на поне 5 cm разстояние от пъпа. Трябва да се избягват места на инфузия върху кожни лезии (напр. малки възли, хематом, инфекция, области със зачервяване или оток) или върху кост, кръвоносни съдове, татуировки или белези.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да следят внимателно за промени по кожата на мястото на инфузия, които може да са показателни за потенциална инфекция, като зачервяване, свързано със затопляне, подуване и болка, особено свързано с повишена температура. Повечето реакции, свързани с инфекция на мястото на инфузия, могат да отшумят с локално или перорално антибиотично лечение и не се налага прекъсване на Onerji. При по-сериозни случаи на инфекция на мястото на инфузия (напр. целулит или абсцес) може да се наложи хоспитализация за интравенозно приложение на антибиотици, дренаж на абсцес и/или
отстраняване на инфектирана кожна тъкан. Невропатия
Пациентите трябва да бъдат клинично проследявани за невропатия след започване на лечение с Onerji, особено пациенти с вече съществуваща невропатия и пациенти, приемащи други лекарствени продукти, или такива с медицински състояния, свързани с невропатия. При пациенти, които развиват признаци и симптоми на невропатия след започване на лечение, трябва да се измерват нивата на витамините B6, B9 и B12 (вж. точка 4.8). Те трябва да се добавят в случай на дефицити, особено ако се наблюдават изразено ниски нива.
Дефицит на витамин B6
Лечението с леводопа/карбидопа може да доведе до дефицит на витамин B6, което може да повиши риска от гърчове, особено при пациенти, получаващи по-високи дози, и/или при пациенти с лош хранителен статус. При пациенти, получаващи високи дози леводопа/карбидопа, както и при пациенти с клинични прояви, предполагащи дефицит на витамин B6, трябва да се обмисли проследяване на нивата на пиридоксин (витамин B6) и добавяне на витамин B6.
Депресия и суицидност
Всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани внимателно за развитието на депресия със суицидни наклонности.
Хронична глаукома с отворен ъгъл
Пациентите може да бъдат лекувани с повишено внимание с Onerji, при положение че вътреочното налягане е добре контролирано и пациентът се проследява внимателно за промени във вътреочното налягане по време на терапията.
Пептична язвена болест
Лечението с леводопа може да увеличи възможността за кървене от горните отдели на стомашно-чревния тракт при пациенти с анамнеза за пептична язва.
Лабораторно проследяване
Препоръчват се периодични оценки на чернодробната, хемопоетичната, сърдечносъдовата и бъбречната функция по време на продължителна терапия.
Повлияване на лабораторни изследвания
Леводопа може да причини фалшиво положителна реакция за кетотела в урината при използване на тест-лента за определяне на кетонурия и тази реакция няма да бъде променена от кипване на уринната проба. Възможно е да се получат фалшиво отрицателни резултати при употребата на глюкозооксидазни методи на изследване за глюкозурия. Трябва да се внимава особено много при интерпретиране на измерванията на катехоламините в плазма и урина, тъй като терапията с леводопа може да повиши нивата им.
Помощно вещество
Този лекарствен продукт съдържа 3 mg полисорбат 80 във всеки ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с Onerji. Следните взаимодействия са установени от генеричната комбинация леводопа/карбидопа.
Неселективни инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори)
Леводопа е противопоказан при пациенти, лекувани с неселективни инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори) (напр. фенелзин, транилципромин, вж. точка 4.3), тъй като едновременното приложение на леводопа с неселективни МАО-инхибитори може да доведе до хипертонична криза. Тези инхибитори трябва да се спрат поне 14 дни преди започването на терапия с Onerji.
Трябва да се внимава особено много при съпътстващо приложение на Onerji със следните лекарствени продукти:
Селективни инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори)
Употребата на селективни МАО-B-инхибитори (напр. разагилин и селегилин) с леводопа може да бъде свързано с ортостатична хипотония. Пациентите, които приемат такива лекарствени продукти, трябва да бъдат проследявани.
КOМТ-инхибитори (толкапон, ентакапон, опикапон)
КOМТ-инхибиторите увеличават бионаличността на леводопа. Може да се наложи коригиране на дозата на Onerji.
Амантадин
Амантадин има синергичен ефект с леводопа и може да увеличи събитията на бъбречно и чернодробно увреждане, свързани с леводопа. Може да се наложи коригиране на дозата на Onerji.
Трициклични антидепресанти
Има редки съобщения за нежелани реакции, включително хипертония и дискинезия, в резултат на съпътстващо приложение на трициклични антидепресанти и леводопа.
Антихипертензивни средства
Едновременната употреба на леводопа/карбидопа и антихипертензивни лекарствени продукти може да причини симптоматична ортостатична хипотония. Може да се наложи понижаване на дозата на антихипертензивните лекарствени продукти след започване на лечение или повишаване на дозата на Onerji.
Допамин D2 рецепторни антагонисти и изониазид
Допамин D2 рецепторните антагонисти (напр. фенотиазини, бутирофенони, рисперидон и метоклопрамид) и изониазид може да намалят терапевтичния ефект на леводопа. Пациентите трябва да се проследяват за влошаване на симптомите на болестта на Parkinson.
Бременност
Няма достатъчни данни от употребата на леводопа/карбидопа при бременни жени. Проучванията на леводопа и карбидопа при животни показват репродуктивна токсичност (вж.
точка 5.3). Onerji не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използва контрацепция.
Кърмене
Леводопа и евентуално съответните метаболити на леводопа се екскретират в кърмата. Има доказателства за потискане на лактацията по време на лечението с леводопа.
Не е известно дали карбидопа/съответните метаболити се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на карбидопа в млякото.
Няма достатъчна информация за ефектите на леводопа/карбидопа или съответните метаболити при новородени/кърмачета. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечението с Onerji.
Фертилитет
При проучвания за репродуктивна токсичност не се наблюдават ефекти върху фертилитета при плъхове, получаващи леводопа/карбидопа.
Леводопа/карбидопа повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да е свързан със сънливост, епизоди на внезапно заспиване, замаяност или ортостатична хипотония. Затова трябва да се внимава особено много при шофиране или работа с машини по време на лечение с Onerji. Пациентите с прояви на сънливост и/или епизоди на внезапно заспиване трябва да бъдат съветвани да се въздържат от шофиране или участие в дейности (напр. работа с машини) до отшумяването на такива повтарящи се епизоди и на сънливостта (вж. точка 4.4).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции, съобщавани при приложение на Onerji, са реакции на мястото на инфузия, включващи нодул (70,4 %), хематом (64,9 %), болка (23,2 %), инфекция (19,3 %), еритем (18,4 %), ескара (12,9 %) и дискинезия (11,5 %). Направете справка с точка 4.4 за мерки за овладяване на нежеланите реакции.
Списък на нежелани реакции в табличен вид
В Таблица 3 по-долу очакваните нежеланите реакции при приложение на Onerji са представени по системо-органен клас (СОК) и честота. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3 Списък на нежеланите реакции в табличен вид
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота3 |
| Инфекции и инфестации | Реакции на мястото наинфузия1,2 | Инфекция на пикочните пътища | ||
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл.кисти и полипи) | Злокачествен меланом |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота3 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия, агранулоцитоза, тромбоцитопения,левкопения | |||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувстви телност1 | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Дефицит на витамин B61 | Хиперхомоцистеинем ия, дефицит на фолати1, дефицит навитамин B121 | Понижен апетит | |
| Психични нарушения | Тревожност, халюцинации1, безсъние | Необичайни сънища, състояние на обърканост, делюзия, депресия1, разстройство на импулсния контрол1, бързо движение на очите, поведенческо разстройство на съня, разстройствона съня | Суицидна идеация, психотично разстройство, ажитация, дезориентация, синдром на допаминова дисрегулация, еуфорично настроение, повишено либидо, бруксизъм, параноя | |
| Нарушения на нервната система | Дискинезия | Замаяност, главоболие, влошаване на off-периодите1,2, периферна невропатия, тремор | Акинезия, дизестезия, синдром на дискинезия-хиперпирекси я, дистония, хипокинезия, парестезия, пресинкоп, сънливост,вкусово разстройство | Когнитивно разстройство, епизоди на внезапно заспиване, невролептичен малигнен синдром, атаксия, синдром на Horner, деменция |
| Нарушения на очите | Замъглено зрение, диплопия, мидриаза, окулогиричнакриза, блефароспазъм | |||
| Сърдечни нарушения | Палпитации, ритъмни нарушения насърцето | |||
| Съдови нарушения | Хипотония | Ортостатична хипотония | Хипертония, синкоп,тромбофлебит, горещи вълни | |
| Респираторни, гръдни и | Диспнея, ненормално |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота3 |
| медиастинални нарушения | дишане, дисфония, хълцане | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Наузея | Сухота в устата, повръщане | Коремна болка, запек, диария, стомашно-чревно кървене, пептична язва, дисфагия, диспепсия, глосодиния, флатуленция, промяна в цвета на слюнката, слюнченахиперсекреция | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Контактен дерматит | Паникулит, обрив | Ангиоедем, хиперхидроза, пруритус, пурпура на Henoch-Schonlein, уртикария,промяна в цвета на потта, алопеция | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | Болка в крайниците | Мускулни спазми, тризмус | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Задържане на урина, хроматурия, уринарнаинконтиненция | |||
| Нарушения на възпроизводителна та система игърдата | Приапизъм | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Еритем на мястото на инфузия1,2, ескара на мястото на инфузия1,2, хематом на мястото на инфузия1,2, възел на мястото на инфузия1,2, болка на мястото на инфузия1,2 | Промяна в цвета на мястото на инфузия, кървене на мястото на инфузия, индурация на мястото на инфузия, пруритус на мястото на инфузия, реакция на мястото на инфузия (неуточнена), подуване на мястото на инфузия1,2, везикули на мястото на инфузия, намаляване на терапевтичнияотговор | Астения, дискомфорт, други реакции на мястото на инфузия1, периферен едем1, пирексия | Умора, физическо неразположение, нарушение на походката, болка в областта на гърдите |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота3 |
| Изследвания | Увеличаване на теглото, загуба на тегло | |||
| Увреждане, отравяне и процедурниусложнения | Падане | Абразия на кожата | ||
| Проблеми, свързани с продукта | Изтичане на лекарство върху кожата, което би могло да причини локалнареакция |
1 Групирани термини, които включват тясно свързани предпочитани термини.
2 Вижте описанието на избраните нежелани реакции.
3 Тези нежелани реакции не са съобщени при приложение на Onerji, но са очаквани при леводопа, прилаган перорално
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инфузията
Най-честите нежелани реакции, свързани с Onerji, са реакции на мястото на инфузия (88,8 % от пациентите при средна експозиция по време на лечението 1,6 години), включващи нодули, хематом, болка, инфекция, еритем, ескара и подуване. Повечето реакции на мястото на инфузия са леки по тежест, не са сериозни и пациентите сами могат да ги контролират. Има съобщения за инфекции на мястото на инфузия при 19,3 % от пациентите и в повечето случаи те отшумяват с локално или перорално антибиотично лечение, макар че някои случаи налагат интравенозно антибиотично лечение и/или инцизия и дренаж. Направете справка с точка 4.4 за мерки за овладяване на нежеланите реакции.
Дискинезия
Дискинезия се съобщава като нежелана реакция при 11,5 % от пациентите с болест на Parkinson, лекувани с Onerji. Повечето събития на дискинезия са леки до умерени по тежест и отшумяват спонтанно след понижаване на дозата на леводопа. Лечението е преустановено при 1 % от пациентите поради дискинезия.
Невропатия
При клинични проучвания 3 % от пациентите с болест на Parkinson, лекувани с Onerji, развиват периферна невропатия (вж. точка 4.4). Всички случаи са класифицирани като подостри или хронични и 84 % от събитията са леки до умерени по тежест. Невропатията най-често се характеризира като сензорна или сензомоторна. Повечето случаи са съобщени във връзка с ниски нива на витамин B (78 % от случаите; 61 %, 39 % и 17 % с ниски нива съответно на витамин B6, B9 или B12) и висока дневна доза леводопа. Лечението е преустановено при 0,7 % от пациентите поради невропатия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране с Onerji инфузията трябва да се спре и помпата за доставяне на лекарствения продукт да се изключи.
Лечението при предозиране като цяло е същото като това при предозиране на леводопа. Пиридоксинът не е ефективен за обръщане на действието на леводопа/карбидопа.
Пациентите трябва да се проследяват и трябва да се осигури поддържащо лечение. Трябва да се използва електрокардиографско проследяване и пациентите да се наблюдават внимателно за развитието на сърдечни аритмии; при необходимост трябва да се приложи подходяща антиаритмична терапия.
Фармакологични свойства - Onerji 60 mg/ml / 7.5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антипаркинсонови лекарства, Допа и производни на допа, ATC код: N04BA02.
Механизъм на действие
Леводопа
Леводопа, метаболитният прекурсор на допамина, преминава през кръвномозъчната бариера и се превръща в допамин в мозъка. Това се счита за механизмът, по който леводопа повлиява симптомите на болестта на Parkinson.
Карбидопа
Леводопа бързо се декарбоксилира до допамин в тъканите извън мозъка, така че само малко количество от приложената доза се транспортира в непроменен вид до централната нервна система. Карбидопа е декарбоксилазен инхибитор. Тъй като неговото инхибиращо декарбоксилазата действие е ограничено до тъканите извън мозъка, приложението на карбидопа с леводопа увеличава количеството леводопа, достигащо до мозъка. Добавянето на карбидопа към леводопа намалява периферните ефекти (напр. гадене и повръщане) поради декарбоксилиране на леводопа; карбидопа обаче не намалява нежеланите реакции поради централните ефекти на леводопа.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Onerji е проучена в едно клинично изпитване, проведено при пациенти с болест на Parkinson, получаващи моторни флуктуации, които вече не могат да бъдат подобрени с коригиране на антипаркинсоновите лекарствени продукти.
Това изпитване се състои от следните последователни периоди:
-
4 до 6-седмичен период на открито коригиране на лечението с перорална форма на леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване
-
4 до 6-седмичен период на преминаване към Onerji с добавяне на перорална форма на леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване при необходимост
-
12-седмично, рандомизирано, двойносляпо, с двойно плацебо, активно контролирано изпитване с паралелни групи (периодът на поддържане).
Пациенти (с резултат по модифицираната скала на Hoehn и Yahr ≤ 3 в период с добър контрол на моторните симптоми (период на включване („On“)) са подходящи за участие в изпитването, ако са средно най-малко 2,5 часа в период с влошен контрол на моторните симптоми (период на изключване („Off“)) дневно при настоящото лечение, с най-малко 4 дози/ден леводопа/допа декарбоксилазен инхибитор (или най-малко 3 дози/ден леводопа/допа карбоксилазен
инхибитор с удължено освобождаване) и минимум 400 mg/ден еквивалент на леводопа. Съпътстващото лечение с допаминови агонисти, селективни инхибитори на моноаминооксидаза-B, амантадин и антихолинергични средства е разрешено, при условие че дозите са установени преди включване в изпитването.
На пациентите не е позволено да получават леводопа или инхибитори на катехол-O-метилтрансферазата като спасителни лекарства по времена изпитването.
В изпитването са включени 381 пациенти. От тях 259 пациенти са рандомизирани (1:1) да получават или перорална форма карбидопа/леводопа с незабавно освобождаване (n = 131), или Onerji (n = 128), при дози, определени по време на периодите на коригиране и превключване на лечението, с най-малко една доза перорална форма на карбидопа/леводопа с незабавно освобождаване сутрин. Onerji или плацебо разтвор се прилагат подкожно в продължение на
24 часа с помпена система за доставяне на лекарствен продукт.
Сред 259 рандомизирани пациенти (63,7 % мъже), при включването, средната възраст (63,5 години, като 44,8 % от пациентите са на възраст 65 или повече години), средната продължителност на болестта на Parkinson (9,6 години), средната продължителност на
моторните флуктуации (4,5 години), среднодневният „On“ период без проблемна дискинезия (9,4 часа) и среднодневният „Off“ период (6,07 часа) имат сходно разпределение между групите на лечение.
При рандомизацията (изходно ниво), средната (стандартно отклонение) обща дневна доза леводопа е 1 237 (447) mg при пациентите, рандомизирани на Onerji (включително добавката на карбидопа/леводопа с незабавно освобождаване), и 1 065 (409) mg при пациентите, рандомизирани на карбидопа/леводопа с незабавно освобождаване.
Първичната крайна точка за ефикасност в изпитването е средната промяна спрямо изходното ниво до Седмица 12 в общия среднодневен „On“ период без проблемна дискинезия на базата на дневник на болестта на Parkinson, нормализиран към 16-часов буден период. Групата на Onerji показва по-добра ефикасност по отношение на първичната крайна точка в сравнение с групата на леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване (1,72 часа, p < 0,0001). Има също и статистически значима разлика между групите по отношение на средната промяна в „Off“ периода (основна вторична крайна точка), в полза на групата на Onerji в сравнение с леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване (-1,4 часа, p < 0,0001) (Таблица 4, Фигура 1).
Таблица 4 Промяна спрямо изходното ниво в „On“ периода без проблемна дискинезия и в
„Off“ периода до седмица 12
| Група на лечение | Средна стойност на изходно ниво | Средна промяна спрямо изходното ниво доседмица 12, изчислена по метода на най-малките квадрати(LS) | Ефект от лечението (разлика) |
| „On“ период без проблемна дискинезия (часове) | |||
| 11,79 | -0,48 | 1,72а | |
| 12,10 | -2,20 | ||
| „Off“ период (часове) | |||
| 3,72 | 0,50 | -1,40а | |
| освобождаване | 3,38 | 1,90 | |
-
Onerji
-
Леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване
-
Onerji
-
Леводопа/карбидопа с незабавно
а p-стойност < 0,0001
Средна промяна спрямо изходното ниво, изчислена по метода на най-малките квадрати, на базата на ковариационен анализ
Коригиране с НО Преминаване към ND
ДСДП
Средна стойност
SE
Група
ЛД/КД с НО
Onerji
N
Кор.* средна стойност на ДОБЪР ON +/- SE
Фигура 1 Първичен анализ – средни стойности, изчислени по метода на най-малките квадрати (стандартна грешка), по визита, на нормализираните реални стойности на „On“ периода без дискинезия (часове) (цялата ITT популация)
Кор.: коригирани (средни стойности по метода на най-малките квадрати); ДСД1: двойносляп период, Ден 1; ДСДП: двойносляп период, с двойно плацебо; ДСС1/4/8/12: двойносляп период, Седмица 1/4/8/12; НО: незабавно освобождаване; НОД1: открит период на коригиране с леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване (ЛД/КД с НО), Ден 1; ND: Onerji; NDД1: открит период на преминаване към лечение с Onerji, Ден 1; SE: стандартна грешка. Анализ на реалните стойности при всяка визита след изходното ниво се извършва отделно, подобно на първичния анализ, с използване на ковариационния анализ (ANCOVA) с процедура за създаване на обобщен линеен модел (generalized linear model, GLM) в SAS® след множествено приписване на данни при допускане на случайни липсващи (missing at random, MAR) данни.
Статистическа значимост се постига и по отношение на вторичните крайни точки съгласно
предварително дефинирана йерархия с използване на подход на фиксирана последователност (Таблица 5)
Таблица 5 Други вторични крайни точки
| Група на лечение | Средна стойност наизходно ниво | Средна промяна спрямоизходното ниво до седмица 12, изчислена по метода на най-малките квадрати (LS)а | Ефект от лечението (разлика) |
| MDS-UPDRS част II M-EDLб | -3,05в | ||
| 15,34 | -0,30 | ||
| 13,53 | 2,75 | ||
| Съотношение наподобрението, изчисленопо метода на най-малките квадрати (LS)г | Съотношение на шансовете | ||
| Общо впечатление на пациентите за промяна (PGIC) | 5,31в | ||
| NA | 0,70 | ||
| NA | 0,31 | ||
| Общо впечатление на клинициста за подобрение (CGI-I) | 7,23в | ||
| NA | 0,77 | ||
| NA | 0,31 | ||
-
Onerji
-
Леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване
-
Onerji
-
Леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване
-
Onerji
-
Леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване
а Средна промяна спрямо изходното ниво, изчислена по метода на най-малките квадрати, на базата на ковариационен анализ
б Унифицирана скала за оценка на болестта на Parkinson на Дружеството за двигателни разстройства (Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS), част II Моторни аспекти на ежедневните преживявания (Motor Aspects of Experiences of Daily Living, M-EDL)
в p-стойност < 0,0001
г Най-малките квадрати за съотношение на базата на общ линеен смесен модел (General Linear
Mixed model, GLIMMIX)
Сърдечна електрофизиология
Не се наблюдават значими ефекти върху електрокардиографските параметри в програмата за клинично разработване на Onerji, включваща щателно изследване на QT-интервала (thorough QT, TQT) при лечение с карбидопа.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Onerji във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на болест на Parkinson (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Onerji е разтвор на леводопа/карбидопа 8:1, прилаган директно в подкожното пространство.
След приложение на Onerji при здрави доброволци, близки до стационарно състояние плазмени нива на леводопа се постигат в рамките на приблизително 2 часа след очакваното време на събуждане (вж. точка 4.2) и се поддържат по време на инфузията през деня.
Фигура 2 по-долу показва експозицията на леводопа след 24-часово приложение на Onerji.
Фигура 2 Плазмени концентрации на леводопа (ng/ml) след 24-часово приложение на
Времева точка (ч)
Плазмена концентрация (ng/ml)
Onerji
Доза Onerji 720/90 mg леводопа/карбидопа, инфузирана в продължение на 24 ч при 0,08 ml/ч за 0 до 6 ч и 0,64 ml/ч за 6 до 24 ч.
Стрелката при t = 0 показва началото на инфузията при нощна скорост; стрелката при t = 6 показва началото на инфузията при дневна скорост, което може да бъде коригирано съгласно очакваното време на събуждане; стрелката при t = 9 показва очакваното време на събуждане (вж. точка 4.2).
Изчислената бионаличност на леводопа от Onerji в сравнение с перорално приложение на леводопа/карбидопа таблетки с незабавно освобождаване е 1,3 пъти по висока.
Изчислената бионаличност на карбидопа от Onerji в сравнение с перорално приложение на леводопа/карбидопа таблетки с незабавно освобождаване е 5,7 пъти по висока.
Абсорбцията на леводопа и карбидопа от Onerji не се повлиява от местоположението на мястото на инфузия.
Разпределение
Леводопа е приблизително 10 до 30 % свързан с плазмените протеини. Леводопа се транспортира в мозъка посредством механизма за пренасяне на големи неутрални аминокиселини.
Карбидопа е приблизително 36 % свързан с плазмените протеини. Карбидопа не премина през кръвно-мозъчната бариера.
Биотрансформация
Леводопа се метаболизира по 4 пътя: 2-та основни пътя са декарбоксилиране чрез допа декарбоксилаза до допамин, който може допълнително да бъде метаболизиран до образуване на 3,4-дихидроксифенилоцетна киселина и хомованилинова киселина, и, в по-малка степен, 3-O-метилиране чрез катехол-O-метилтрансфераза (COMT) до образуване на 3-O-метилдопа.
Другите метаболитни пътища са трансаминиране посредством тирозинаминотрансфераза и оксидация чрез тирозиназа или други оксиданти.
Карбидопа се метаболизира до 3 основни метаболита (2-метил-3-метокси-4 хидрокси-фенилпропионова киселина, 2-метил-3,4-дихидрокси-фенилпропионова киселина) и
3-хидрокси-α-метил-фенилпропионова киселина. Тези 3 метаболита се елиминират предимно в урината в непроменен вид или под формата на глюкуронидни конюгати. Карбидопа в непроменен вид съставлява 30 % от общата уринарна екскреция.
Елиминиране
Плазменият елиминационен полуживот на леводопа, получен от Onerji, е приблизително
2,3 часа.
Плазменият елиминационен полуживот на карбидопа, получен от Onerji, е приблизително
2,7 часа.
Линейност
Onerji показва пропорционална на дозата фармакокинетика както за леводопа, така и за карбидопа, при експозиции, съответстващи на одобрения дозов диапазон.
Специални популации
Старческа възраст
Влиянието на възрастта върху фармакокинетиката на леводопа и карбидопа след инфузия на Onerji не е специално оценявано. При попФК анализ (възрастов диапазон 20-84 години) не се наблюдават тенденции, свързани с възрастта, при леводопа и карбидопа. Коригирането на дозата трябва да се провежда с повишено внимание при пациенти на възраст 85 и повече години.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на Onerji при участници с бъбречно и/или чернодробно увреждане не е установена. Леводопа и карбидопа се елиминират предимно чрез небъбречни пътища. Съгласно попФК анализ креатининовият клирънс може да повлияе елиминирането на карбидопа; въпреки това големината на ефекта при креатининов клирънс над 30 ml/min не се счита за клинично значима. Коригирането на дозата трябва да се провежда с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно или чернодробно увреждане.
Телесно тегло
Влиянието на телесното тегло върху фармакокинетиката на леводопа след инфузия на Onerji не е специално оценявано. Съгласно попФК анализ (тегловен диапазон 43-136 kg), телесното тегло може да повлияе обема на разпределение и следователно експозицията на леводопа и карбидопа. Въпреки това, тъй като дозите се определят индивидуално според клиничния отговор, не се налага коригиране въз основа на телесното тегло.
Пол и раса
Влиянието на пола върху фармакокинетиката след инфузия на Onerji не е специално оценявано. На базата на попФК анализ клирънсът на леводопа при жени е 13 % по-нисък, отколкото при мъже.
След приложение на Onerji експозициите на карбидопа и леводопа при участници от японски произход са сравними с тези при участници от европейски произход.
Не се налага коригиране на дозата въз основа на пола или расата.
Фармацевтични данни - Onerji 60 mg/ml / 7.5 mg/ml
Аргинин
Аскорбинова киселина (E 300)
Ацетилцистеин Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
3 години След отваряне
Използвайте незабавно. Лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на 24 часа (период на инфузия).
Да се съхранява във фризер (-25 °C до -15 °C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Onerji трябва да се размрази преди употреба. Не използвайте Onerji в продължение на най-малко 5 часа след изваждане от фризера.
Трябва да се отбележи датата, до която може да се използва - 45 дни след датата на размразяване, в предоставеното поле върху картонената опаковка.
След размразяване: да не се съхранява над 25 °C. Да не се съхранява в хладилник и да не се замразява повторно. Използвайте в рамките на 45 дни (датата, до която може да се използва, върху оригиналната опаковка).
Не използвайте Onerji, ако датата, до която може да се използва, е минала и/или срокът на годност е изтекъл.
Трябва да се изваждат само 2 флакона наведнъж от картонената опаковка за приложение на дневната доза.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка
6.3.
Флакон от безцветно стъкло тип I с хлоробутилова гумена запушалка и кралско синьо,
отчупващо се пластмасово капаче с алуминиева обкатка. Всеки флакон съдържа 7,2 ml инфузионен разтвор.
Опаковка от 30 флакона.
-
Флаконите с Onerji са само за еднократна употреба.
-
Дневната доза за инфузията трябва се приготви непосредствено преди приложението, за да се гарантира, че периодът между започването на приготвянето до края на дневното приложение няма да надвиши 25 часа.
-
Ако даден компонент или неговата опаковка са повредени, компонентът не трябва да се използва; изхвърлете го по безопасен начин и използвайте нов артикул.
-
Onerji трябва да се използва, само ако цветът на разтвора е жълтеникав.
-
Onerji не трябва да се използва, ако разтворът не е бистър или съдържа частици, и/или ако разтворът е кафяв.
-
Ако разтворът съдържа мехурчета, изчакайте да изчезнат, преди да пристъпите към отстраняване на синьото капаче от флакона.
-
Не отстранявайте със зъби синьото капаче от флакона с Onerji.
-
Сивата гумена запушалка върху гърлото на флакона с Onerji не трябва да се докосва, за да се сведе до минимум рискът от замърсяване.
-
Ако има разлят Onerji, трябва да се почисти незабавно, за да се избегне случаен контакт с кожата и очите.
-
Резервоарът (патронът за лекарство Yurway, в случай че използвате доставяща система Yurway, или спринцовката, в случай че използвате помпата Crono Twin ND) трябва да се смени, ако има разлят Onerji.
-
Флаконът и адаптерът за флакона трябва да се изхвърлят след прехвърляне на лекарствения продукт в резервоара.
-
Останалият лекарствен продукт в резервоарите в края на дневната инфузия трябва да се изхвърли.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Onerji се прилага подкожно и може да се използва само с една от следните доставящи системи:
-
Доставяща система Yurway, включваща помпа с презареждаща се батерия Yurway, стерилен патрон (резервоар) за лекарство Yurway за еднократна употреба, предназначен за разтвора Onerji, с прикрепени адаптери за флаконите. Доставящата система се използва със стерилни инфузионни комплекти за еднократна употреба. Когато използвате доставящата система Yurway, направете справка с ръководството за потребителя на доставящата система Yurway за подробни указания.
-
Помпа Crono Twin ND, която използва стерилни спринцовки за еднократна употреба (резервоари), адаптери за флакони и инфузионни комплекти. Когато използвате Crono Twin ND, направете справка с Указанията за употреба на Crono Twin ND за подробни указания.
Трябва да се осигури подходящо обучение на пациента и на болногледача (ако е приложимо) преди употреба на доставящата система Yurway или Crono Twin ND, както и след това, ако е необходимо. Само пациентите и техните болногледачи, които са обучени и за които се приема, че са достатъчно подготвени, могат да използват инфузионните помпи.
Преглед на приготвянето на Onerji инфузия за приложение е предоставен в листовката.