ADYNOVI 3000 IU - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ADYNOVI 3000 IU
Лечение и профилактика на кървене при пациенти на възраст над 12 години с хемофилия A (вроден дефицит на фактор VIII).
Лечението трябва да се провежда под наблюдение на лекар с опит в лечението на хемофилия. Нелекувани преди това пациенти
Безопасността и ефикасността на ADYNOVI при нелекувани преди това пациенти все още не са установени. Липсват данни.
Проследяване на лечението
По време на курса на лечение се препоръчва подходящо определяне на нивата на фактор VIII, което да насочва дозата за прилагане и честотата на повтарящите се инфузии. Отговорът към фактор VIII при отделните пациенти може да варира, което се изразява в различен полуживот и възстановяване. Може да e необходимо дозирането въз основа на телесното тегло да се коригира при пациенти с поднормено или наднормено тегло. В частност при големи хирургични интервенции e крайно необходимо да се извършва стриктно наблюдение на заместителната терапия чрез коагулационен анализ (активност на фактор VIII в плазмата).
Полево проучване показва, че нивата на фактор VIII в плазмата могат да се наблюдават чрез тест с хромогенен субстрат или едноетапен коагулационен тест, рутинно използвани в клиничните лаборатории.
Дозировка
Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на фактор VIII, локализацията и степента на кървенето, както и от клиничното състояние на пациента.
Броят единици приложен фактор VIII се изразява в международни единици (IU), които са свързани с текущия стандарт на СЗО (Световна здравна организация) за концентратите на продуктите, съдържащи фактор VIII. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява в проценти (по отношение на нормална човешка плазма) или, за предпочитане – в международни единици (по отношение на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).
Една международна единица (IU) активност на фактор VIII се равнява на количеството фактор VIII в един ml нормална човешка плазма.
Лечение при необходимост
Изчисляването на необходимата доза фактор VIII се основава на емпиричното наблюдение, че 1 IU фактор VIII на kg телесно тегло повишава активността на фактор VIII в плазмата
с 2 IU/dl. Необходимата доза се определя по следната формула:
Необходими международни единици (IU) =
телесно тегло (kg) x желано повишаване на фактор VIII (%) x 0,5
Количеството, което да се приложи, и честотата на приложение трябва винаги да са ориентирани към клиничната ефективност в отделния случай.
В случай на следните хеморагични събития активността на фактор VIII не трябва да спада под даденото ниво на активност в плазмата (в % от нормата или IU/dl) за съответния период.
Може да се използва следната таблица 1 за насочване на дозирането при епизоди на кървене и хирургични операции:
Таблица 1 Указание за дозиране при епизоди на кървене и хирургични операции
| Степен на кървене/тип хирургична процедура | Необходимо нивона фактор VIII (% или IU/dl) | Честота на прилагане на дозите(часове)/продължителност на терапията (дни) |
| Кръвоизлив | ||
| Ранна хемартроза, мускулен кръвоизлив или кървенев устата | 20 – 40 | Повтаряйте инжекциите на всеки 12 до 24 часа. Минимум1 ден, докато епизодът на кървене, според данните за болка, бъде овладян или бъде постигнато излекуване. |
| По-масивна хемартроза, мускулен кръвоизлив или хематом | 30 – 60 | Повтаряйте инжекциите навсеки 12 до 24 часа в продължение на 3 – 4 дни или повече,до отзвучаване на болката и острата инвалидизация. |
| Животозастрашаващи кръвоизливи | 60 – 100 | Повтаряйте инжекциите навсеки 8 до 24 часа до овладяване на животозастрашаващото състояние. |
| Хирургична операция | ||
| ЛекаВключително екстракция на зъб | 30 – 60 | На всеки 24 часа най-малко 1 ден, до постигане на заздравяване. |
| Тежка | 80 – 100(пред-и следоперативно) | Повтаряйте инжекциите на всеки 8 до 24 часа до достатъчнозаздравяване на раната, след което продължете терапията понеоще 7 дни за поддържане на активността на фактор VIII на нивоот 30% до 60% (IU/dl). |
Профилактика
За дългосрочна профилактика препоръчителната доза e 40 до 50 IU ADYNOVI на kg телесно тегло два пъти седмично, през интервали от 3 до 4 дни. Може да се обмисли коригиране на
дозата и на интервалите на приложение на базата на постигнатите нива на фактор VIII и индивидуалната склонност към кървене (вж. точки 5.1, 5.2).
Педиатрична популация
Дозировката при лечение при необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от
12 до 18 години) e същата като при възрастни пациенти. Наличните към момента данни за пациенти под 12 години са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2. Може да се обмисли коригиране на дозата и на интервалите на приложение на базата на постигнатите нива на фактор VIII и индивидуалната склонност към кървене (вж. точки 5.1, 5.2).
Начин на приложение
ADYNOVI e за интравенозно приложение.
Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да осигурява комфорт на пациента без да надвишава 10 ml/мин.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество, към основното вещество октоког алфа или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Известни алергични реакции към протеин от мишка или хамстер.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
При ADYNOVI се съобщава за реакции на свръхчувствителност от алергичен тип, включително анафилаксия. Лекарственият продукт съдържа следи от протеини от хамстер или мишка. Ако се проявят симптоми на свръхчувствителност, пациентът трябва да бъде посъветван да прекрати незабавно употребата на лекарствения продукт и да се свърже с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани относно ранните признаци на реакции на свръхчувствителност, включващи уртикария, генерализирана уртикария, стягане в гръдния кош, хрипове, хипотония и анафилаксия.
В случай на шок трябва да се приложи стандартното медицинско лечение за шок. Инхибитори
Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ e известно усложнение при лечението на лица с хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са IgG имуноглобулини, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ, които се определят количествено в Бетезда единици (Bethesda Units, BU) на ml плазма, с използване на модифицирания тест. Рискът от развитие на инхибитори зависи от тежестта на заболяването, както и от експозицията на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 50 дни на експозиция, но продължава през целия живот, въпреки че е нечест.
Клиничното значение на развитието на инхибитори ще зависи от титъра на инхибитора, като инхибиторите с нисък титър, представляват по-малък риск за недостатъчен клиничен отговор, отколкото инхибитори с високи титри.
По принцип всички пациенти, които се лекуват с продукти с коагулационен фактор VІІІ, трябва да се проследяват внимателно за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на фактор VІІІ, или кървенето не може да бъде контролирано с подходяща доза, трябва да се направи тест за наличие на инхибитори на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитори, лечението с фактор VІІІ може да не e ефективно и трябва да се обмислят други терапевтични възможности. Лечението на такива пациенти трябва да се провежда от лекари с опит в лечението на хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.
Индукция на имунен толеранс (immune tolerance induction, ITI)
Няма клинични данни за употребата на ADYNOVI при ITI. Сърдечносъдови събития
При пациенти със съществуващи сърдечносъдови рискови фактори, заместителната терапия с фактор VIII може да увеличи сърдечносъдовия риск.
Усложнения при лечението, свързани с катетъра
Ако e необходимо изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се имат предвид свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.
Съображения, свързани с помощните вещества
Този лекарствен продукт съдържа до 12,42 mg натрий на флакон, което е еквивалентно на 0,62% от препоръчвания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен. В зависимост от телесното тегло и дозировката пациентът може да получи повече от един флакон. Това трябва да се има предвид от пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
Силно се препоръчва всеки път, когато ADYNOVI се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да се записват, за да се поддържа връзка между пациента и партидата на лекарствения продукт.
Педиатрична популация
Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.
Не са съобщени взаимодействия на продукти, съдържащи човешки коагулационен фактор VIII (рДНК), с други лекарствени продукти.
Не са провеждани репродуктивни проучвания с фактор VIII при животни. Тъй като хемофилия A се среща рядко при жени, няма опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се използва по време на бременност
и кърмене само ако e категорично показан.
Резюме на профила на безопасност
Рядко са наблюдавани свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и смъдене на мястото на инжектиране, тръпки, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, уртикария, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, повръщане, хриптене), които в някои случаи могат да прогресират до тежка анафилаксия (включително шок).
Развитие на неутрализиращи антитела (инхибитори) може да възникне при пациенти с хемофилия А, които се лекуват с фактор VIII, включително и с ADYNOVI. Ако се образуват такива инхибитори, състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва консултация със специализиран център по хемофилия. (вж. точка 5.1)
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на ADYNOVI e оценена при 365 лекувани преди това пациенти с тежка хемофилия A (фактор VIII под 1% от нормата), приели поне една доза ADYNOVI, в 6 завършени многоцентрови, проспективни, открити клинични проучвания и 1 продължаващо клинично проучване.
Представената по-долу таблица съответства на системо-органната класификация по MedDRA (системо-органни класове и ниво на предпочитан термин).
Честотите са оценени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени за ADYNOVI
| Стандартни системо- органни класове по MedDRA | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Инхибиране на фактор VIII | Нечести (PTP)* |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Нечести |
| Анафилактична реакция** | С неизвестна честота | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести |
| Замайване | Чести | |
| Нарушения на очите | Очна хиперемия | Нечести |
| Съдови нарушения | Зачервяване | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Чести |
| Гадене | Чести | |
| Обрив | Чести |
| Стандартни системо- органни класове по MedDRA | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сърбящ обрив | Нечести |
| Уртикария | Чести | |
| Изследвания | Повишен брой на еозинофилите | Нечести |
| Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията | Нечести |
| * Честотата e базирана на проучвания с всички FVIII продукти, които са включвали пациенти с тежка хемофилия A. PTP = лекувани преди това пациенти.Представените честоти са изчислени, като са използвани всички нежелани събития, свързани и несвързани.** Нежелана реакция, идентифицирана при постмаркетинговото наблюдение. | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Свръхчувствителност
Наблюдаваният случай на свръхчувствителност e лек, преходен, несериозен обрив, възникнал при един пациент на възраст 2 години, който e развил предишен обрив, докато e приемал ADYNOVI.
Педиатрична популация
Честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при деца се очаква да бъдат същите като при възрастни. Безопасността на ADYNOVI e оценена при 38 участници на възраст < 6 години и 34 участници на възраст от 6 до < 12 години, със събрани общо съответно 2 880 дни с експозиция (exposure days, ED) и 2 975 ED. Средната (SD) възраст e съответно 3,3 (1,55)
и 8,1 (1,92) години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт e важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - ADYNOVI 3000 IU
Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, кръвен коагулационен фактор VIII, ATC код: B02BD02.
Комплексът фактор VIII/фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VIII и фактор на von Willebrand) с различни физиологични функции. Когато се влее на пациент с хемофилия, фактор VIII се свързва с фактора на von Willebrand в кръвообращението на пациента. Активираният фактор VIII действа като кофактор на активирания фактор IX като ускорява преобразуването на фактор X в активиран фактор X. Активираният фактор X
превръща протромбина в тромбин. След това тромбинът преобразува фибриногена във фибрин
и може да се образува съсирек. Хемофилия A e свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването поради намалени нива на фактор VIII:C и води до обилно кървене в ставите, мускулите или вътрешните органи – спонтанно или в резултат на случайна или хирургична травма. Чрез заместителна терапия се повишават нивата на фактор VIII в плазмата, при което се създава възможност за временно коригиране на недостига на фактора и коригиране на склонността към кървене.
Руриоктоког алфа пегол e пегилиран рекомбинантен човешки фактор VIII с удължен полуживот. Руриоктоког алфа пегол e ковалентен конюгат на октоког алфа, състоящ се
от 2 332 аминокиселини, с полиетиленгликол (ПЕГ-молекулата) (MW 20 kDa). Терапевтичното действие на руриоктоког алфа пегол се дължи на октоког алфа, произвеждан по рекомбинантна ДНК технология от клетъчна линия от яйчник на китайски хамстер. След това октоког алфа се конюгира ковалентно с реагента ПЕГ-молекулата. Частта на ПЕГ-молекулата е конюгирана с октоког алфа, за да удължи полуживота в плазмата.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на ADYNOVI са оценени в основно многоцентрово, открито, проспективно клинично проучване за сравняване на ефикасността на профилактична схема на лечение два пъти седмично с лечение при необходимост и определяне на хемостатичната ефикасност при лечение на епизоди на кървене. Общо 137 лекувани преди това пациенти (PTP) от мъжки пол (на възраст от 12 до 65 години) с тежка хемофилия A получават поне една инфузия с ADYNOVI. Двадесет и пет от всички 137 участници са юноши (на възраст от 12 до по-малко от 18 години).
Имуногенност
При нито един от участниците, включени в едно или повече от 6-те завършени клинични изпитвания при лекувани преди това пациенти (PTP), не се образуват персистиращи неутрализиращи (инхибиторни) антитела срещу FVIII ≥ 0,6 BU/ml (на базата на Nijmegen- Bethesda тест). При един пациент се образува преходен инхибитор на FVIII при най-ниската граница на позитивност (0,6 BU) по време на персонализирана профилактика, насочена към ниво на FVIII 8–12%.
От провеждащо се в момента проучване при нелекувани преди това пациенти < 6 години, с тежка форма на хемофилия A, са получени предварителни съобщения за 9 случая на образуване на инхибитор на FVIII, свързано с лечение с ADYNOVI.
Профилактично лечение
Участниците получават профилактично лечение (n = 120) с ADYNOVI с доза 40 – 50 IU на kg два пъти седмично или лечение при необходимост (n = 17) с ADYNOVI с доза 10 – 60 IU на kg за период от 6 месеца. Медианата на интервала на прилагане e 3,6 дни, а средната доза (SD)
e 48,7 (4,4) IU/kg. Сто и осемнадесет от всички 120 (98%) участници на профилактика остават на началната препоръчителна схема без коригиране на дозата, а 2 участници увеличават дозата си до 60 IU/kg по време на профилактиката поради кървене в целевите стави.
В популацията по протокол, т.е. популацията, при която приложението се осъществява съгласно конкретните схеми по протокол, общо 101 участници са на схема два пъти седмично в рамото за профилактика, а 17 участници се лекуват епизодично в рамото за лечение при необходимост. Медианата на честотата на кървене на годишна база (annualised bleed rate, ABR) в рамото за лечение при необходимост e 41,5 в сравнение с 1,9 при профилактична схема два пъти седмично. Медианата на ABR в ставите (Q1; Q3) в рамото за лечение при необходимост
e 38,1 (24,5; 44,6) в сравнение с 0,0 (0,0; 2,0) при профилактика, а медианата на ABR за спонтанни епизоди e 21,6 (11,2; 33,2) в рамото за лечение при необходимост в сравнение
с 0,0 (0,0; 2,2) при профилактика. Резултатите за цялата анализирана популация са подобни на
тези за популацията по протокол. Трябва да се отбележи, че ABR не може да се сравнява между различните концентрации на фактора и между отделните клинични проучвания.
Четиридесет от общо 101 участници (40%) нямат епизоди на кървене, 58 от 101 участници (57%) нямат епизоди на кървене в ставите, а 58 от 101 участници (57%) нямат епизоди на спонтанно кървене в рамото за профилактика. Всички участници, които са в рамото за лечение при необходимост, получават епизод на кървене, включително епизод на кървене в ставите или епизод на спонтанно кървене.
Лечение на епизоди на кървене
В популацията по протокол се лекуват общо 518 епизода на кървене с ADYNOVI. 361 от тези епизоди (n=17 участници) възникват в рамото за лечение при необходимост,
а 157 (n=61 участници) – в рамото за профилактика. Медианата на доза за инфузия за лечение на всички епизоди на кървене в популацията по протокол e 32,0 (интерквартилен диапазон (IQR): 21,5) IU на kg. Като цяло 95,9% от епизодите на кървене се контролират с 1 до 2 инфузии, а 85,5% се контролират само с 1 инфузия. От общо 518 епизода на кървене 96,1% са оценени
с отличен (пълно облекчаване на болката и спиране на обективните признаци на кървене след една инфузия) или добър (категорично облекчаване на болката и подобряване на признаците на кървене след една инфузия) отговор към лечението с ADYNOVI.
Педиатрична популация на възраст < 12 години
В педиатричното проучване има приложение при общо 66 лекувани преди това пациенти (PTP) с тежка хемофилия A (32 участници на възраст < 6 години и 34 участници на възраст от 6 до
< 12 години). Профилактичната схема e 40 до 60 IU/kg ADYNOVI два пъти седмично. Средната доза (SD) e 54,3 (6,3) IU/kg, а медианата на честотата на инфузиите седмично e 1,87. Медианата на общата ABR e 2,0 (IQR: 3,9) за 65-те участници в популацията по протокол, а медианите на двете ABR за епизодите на спонтанно кървене и кървене в ставите са 0 (IQR: 1,9). При двадесет и четири от общо 65 участници (37%) няма епизоди на кървене, 47 от 65 участници (72%) нямат епизоди на кървене в ставите, а 43 от 65 участници (66%) нямат епизоди на спонтанно кървене при профилактика.
От всички 70 епизода на кървене, наблюдавани през педиатричното проучване, 82,9% се контролират с 1 инфузия, а 91,4% – с 1 или 2 инфузии. Контролирането на кървенето e оценено като отлично (пълно облекчаване на болката и спиране на обективните признаци на кървене след една инфузия) или добро (категорично облекчаване на болката и подобряване на признаците на кървене след една инфузия) при 63 от 70 (90,0%) епизода на кървене.
Периоперативно поведение (хирургична профилактика)
Проведени и оценени са общо 21 големи хирургични процедури и 5 допълнителни леки операции при 21 индивидуални участници в хирургичното проучване. За големите операции предоперативната натоварваща доза варира от 36 IU/kg до 109 IU/kg (медиана: 63 IU/kg), а следоперативната обща доза – от 186 IU/kg до 1 320 IU/kg (медиана: 490 IU/kg). Медианата на общата доза за големите операции e 553 IU/kg (диапазон: 248–1 394 IU/kg), а за леките e 106 IU/kg (диапазон: 76–132 IU/kg).
Периоперативната хемостатична ефикасност e оценена като отлична (загуба на кръв, по-малка или равна на очакваната за същия тип процедура, извършена при пациент без хемофилия,
и необходими кръвни компоненти за кръвопреливане, по-малко или подобно на очакваното за популация без хемофилия) за всички 26 (21 тежки, 5 леки) процедури. Медианата (IQR) на наблюдаваната интраоперативна кръвозагуба (n = 14) e 10,0 (20,0) ml в сравнение с прогнозната средна кръвозагуба (n = 14) от 150,0 (140,0) ml за големи ортопедични хирургични операции.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADYNOVI в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на вроден дефицит на фактор VIII. Вижте 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Дългосрочно профилактично лечение при педиатрични и възрастни участници
Дългосрочната безопасност и ефикасност на ADYNOVI при профилактика и лечение на епизоди на кървене са оценени при 216 педиатрични и възрастни PTP с тежка хемофилия A, които преди това са участвали в други проучвания на ADYNOVI или не са получавали ADYNOVI. В лекуваната популация участниците получават два пъти седмично фиксирана доза от 40 до 50 IU/kg, ако са на възраст ≥ 12 години, или от 40 до 60 IU/kg, ако са на възраст
< 12 години. Дозата се коригира до 80 IU/kg два пъти седмично, ако се налага да се поддържат най-ниски нива на FVIII > 1%. Участници, които са предпочели персонализирана (фармакокинетично адаптирана) схема на профилактика, получават най-малко два пъти седмично дози до 80 IU/kg на инфузия, целящи най-ниски нива на FVIII ≥ 3%. В Таблица 3 са представени ABR по схема на профилактика, място и етиология на кървене.
Таблица 3: Честота на кървене на годишна база (ABR) по схема на профилактика (ITT популация)
| Място на кървене Етиология | Два пъти седмично(N=186) | На всеки 5 дни(N=56) | На всеки 7 дни(N=15) | ФК адаптираноa(N=25) |
| Средно[Точкова оценка – 95% доверителен интервал] | ||||
| Цялостно | 2,2 [1,85–2,69] | 2,1 [1,54–2,86] | 2,7 [1,44–5,20] | 2,6 [1,70–4,08] |
| В става | 1,2 [0,96–1,58] | 1,1 [0,81–1,55] | 2,0 [0,90–4,62] | 1,4 [0,91–2,17] |
| Спонтанно | 1,2 [0,92–1,56] | 1,3 [0,87–2,01] | 1,8 [0,78–4,06] | 1,0 [0,54–1,71] |
| Точковите оценки и 95% доверителни интервали са получени от обобщен линеен модел, отговарящ на отрицателно биномно разпределение с логаритмична свързваща функция.Участници, получаващи дози в няколко схеми, са включени в обобщенията за тези няколко схеми.Включва всички участници в проучването (възрастни и педиатрични участници < 18). При доза два пъти седмично и ФК- адаптирана доза в схемата на прилагане на всеки 5 и 7 дни не са включени участници <12 години.ITT = всички рандомизирани пациенти; N = Брой на участниците, включени в анализаa Целящо най-ниски нива на активност на FVIII ≥ 3% от нормата | ||||
Трябва да се отбележи, че ABR не е сравнима между различните концентрати на фактора и между различните клинични проучвания.
Дългосрочната хемостатична ефикасност е оценена при 910 епизода на кървене, лекувани с ADYNOVI, и е оценена като отлична или добра при 88,5% от епизодите на кървене. В различните възрастови категории за схемата на прилагане както на фиксирана доза, така и на ФК адаптирана доза, > 85% от леченията на епизоди на кървене са оценени като отлични или добри. По-голямата част от епизодите на кървене са лекувани с една (74,0%) или две (15,4%) инфузии.
Клинично изпитване PROPEL с персонализирана профилактика при юноши и възрастни участници
Безопасността и ефикасността на ADYNOVI са оценени в проспективно, рандомизирано, отворено многоцентрово проучване, проведено при 121 (115 рандомизирани) юноши (на възраст 12–18 години) и възрастни PTP с тежка хемофилия A в продължение на 12-месечен период на лечение. Проучването сравнява 2 насочвани чрез ФК схеми на прилагане на ADYNOVI за профилактика, целящи най-ниски нива на Фактор VIII 1–3% при прилагане два пъти седмично (N=57), или 8–12% при прилагане през ден (N=58), чрез оценка на делът на участниците, постигнали стойност 0 за обща ABR във втория 6-месечен период на проучването.
Средните профилактични дози, приложени в рамената с най-ниски нива 1–3% и 8–12%, са съответно 3 866,1 IU/kg за година [средно (SD) инфузии/седмица = 2,3 (0,58)] и 7 532,8 IU/kg за година [(средно (SD) инфузии/седмица = 3,6 (1,18)]. След корекция на дозата през първия
6-месечен период на профилактика, медианата на най-ниските нива през втория 6-месечен период (на база едностепенен коагулационен тест и изчислени в края на планирания интервал за инфузия) са в интервала от 2,10 IU/dl до 3,00 IU/dl в рамото с минимално ниво 1–3% и от 10,70 IU/dl до 11,70 IU/dl в рамото с минимално ниво 8–12 %, което показва, че дозирането в 2-те профилактични схеми е по принцип адекватно за достигане и поддържане на желаните най-ниски нива на FVIII.
Първичната крайна точка на проучването – дял на участниците, които имат обща ABR 0 през втория 6-месечен период, не е достигната в ITT популацията пациенти (p= 0,0545), но е достигната в популацията по протокол. Дяловете на рандомизирани участници с обща ABR, ABR на епизоди на спонтанно кървене и честота на спонтанно кървене в ставите на годишна база (AJBR) 0 през втория 6-месечен период от проучването, са представени в Таблица 4.
Таблица 4: Честота на кървене на годишна база (ABR) 0, втори 6-месечен период от проучването
| Дял на участниците без епизоди на кървене в продължение на 6 месеца[Точкова оценка – 95% доверителен интервал] | ||
| ITT популация | ||
| 1–3% минимално ниво (N=57) | 8–12% минимално ниво (N=58) | |
| Обща ABR 0 | 0,421 [0,292; 0,549] | 0,621 [0,491; 0,750] |
| ABR на епизоди на спонтанно кървене 0 | 0,596 [0,469; 0,724] | 0,760 [0,645; 0,875] |
| AJBR на епизоди на спонтанно кървене 0 | 0,649 [0,525; 0,773] | 0,850 [0,753; 0,947] |
| ABR = честота на кървене на годишна база. AJBR = честота на кървене в ставите на годишна базаЧестота на кървене на годишна база, определена чрез разделяне на броя на епизодите на кървене на периода на наблюдениев години. | ||
| Дял на участниците без епизоди на кървене в продължение на 6 месеца[Точкова оценка – 95% доверителен интервал] | ||
| Популация по протокол | ||
| 1–3% минимално ниво (N=52) | 8–12% минимално ниво (N=43) | |
| Обща ABR 0 | 0,404 [0,270; 0,549] | 0,674 [0,515; 0,809] |
| ABR на епизоди на спонтанно кървене 0 | 0,596 [0,451; 0,730] | 0,814 [0,666; 0,916] |
| AJBR на епизоди на спонтанно кървене 0 | 0,654 [0,509; 0,780] | 0,907 [0,779; 0,974] |
| ABR = честота на кървене на годишна база. AJBR = честота на кървене в ставите на годишна база.Популация по протокол = всички участници, които са завършили второто 6-месечно профилактично лечение и нямат големи отклонения от протокола, повлияващи резултатите от проучването.Годишна честота на кървене, определена чрез разделяне на броя на епизодите на кървене на периода на наблюдение в години. | ||
Трябва да се отбележи, че ABR не е сравнима между различните концентрати на фактора и между различните клинични проучвания.
Общата ABR, ABR на епизоди на спонтанно кървене и AJBR на епизоди на спонтанно кървене през втория 6-месечен период на проучването са представени в Таблица 5.
Таблица 5: Годишна честота на кървене (ABR), втори 6-месечен период от проучването
| (ITT популация) | ||||
| 1–3% минимално ниво (N=57) | 8–12% минимално ниво (N=53) | |||
| Медиана | Средна стойност(SD) | Медиана | Средна стойност(SD) | |
| Обща ABR | 2,0 | 3,6 (7,5) | 0,0 | 1,6 (3,4) |
| ABR за епизоди на спонтанно кървене | 0,0 | 2,5 (6,6) | 0,0 | 0,7 (1,7) |
| AJBR за епизоди на спонтанно кървене | 0,0 | 2,0 (6,4) | 0,0 | 0,5 (1,7) |
| ABR = Годишна честота на кървене. AJBR = Годишна честота на кървене в става.Годишна честота на кървене, определена чрез разделяне на броя на епизодите на кървене на периода на наблюдение вгодини. | ||||
| Популация по протокол | ||||
| 1–3% минимално ниво (N=52) | 8–12% минимално ниво (N=43) | |||
| Медиана | Средна стойност(SD) | Медиана | Средна стойност(SD) | |
| Обща ABR | 2,0 | 2,4 (3,2) | 0,0 | 2,1 (4,2) |
| ABR за епизоди на спонтанно кървене | 0,0 | 1,6 (2,6) | 0,0 | 0,8 (2,4) |
| AJBR за епизоди на спонтанно кървене | 0,0 | 1,0 (1,8) | 0,0 | 0,7 (2,2) |
| ABR = Годишна честота на кървене. AJBR = Годишна честота на кървене в става.Популация по протокол = всички участници, завършили второто 6-месечно профилактично лечение и без големи отклонения от протокола, повлияли резултатите от проучването.Годишна честота на кървене, определена чрез разделяне на броя на епизодите на кървене на периода на наблюдение в години. | ||||
С ADYNOVI са лекувани общо 242 епизода на кървене при 66 участници – 155 епизода на кървене при 40 участници в рамото с минимално ниво 1–3% и 87 епизода на кървене при
26 участници в рамото с минимално ниво 8–12%. По-голямата част от епизодите на кървене (86,0%, 208/242) са лекувани с 1 или 2 инфузии и лечението за контролиране на епизодите на кървене е оценено като отлично или добро при 84,7% (205/242) от епизодите на кървене.
Фармакокинетиката (ФК) на ADYNOVI e оценена в кръстосано проучване с октоког алфа при 26 участници (18 възрастни и 8 юноши) и при 22 участници (16 възрастни и 6 юноши) след 6 месеца лечение с ADYNOVI. Активността на фактор VIII в плазмата се измерва чрез едноетапен коагулационен тест и хромогенен тест.
ADYNOVI има удължен полуживот от 1,4 до 1,5 пъти над този на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VIII (октоког алфа) в популацията възрастни и юноши, определен съответно чрез едноетапен коагулационен тест и хромогенен тест. Наблюдавано e също така увеличаване на AUC и намаляване на клирънса в сравнение с изходното вещество октоког алфа. Инкременталното възстановяване e сравнимо при двата продукта. Промените във ФК параметри са подобни
в популациите възрастни и юноши и между едноетапния коагулационен тест и хромогенния тест. Педиатрична фармакокинетика
Фармакокинетични параметри, изчислени при 39 участници на възраст под 18 години (intent-to-treat анализ), са налични за 14 деца (от 2 до по-малко от 6 години), 17 по-големи деца (от 6 до по-малко от 12 години) и 8 участници юноши (на възраст от 12 до < 18 години). Удължаването на полуживота в педиатричната популация e от 1,3 до 1,5 пъти по-голямо, установено чрез едноетапен коагулационен тест и хромогенен тест. Средният клирънс (въз основа на телесното тегло)
на ADYNOVI e по-висок, а средният полуживот e по-кратък при деца на възраст под 12 години, отколкото при възрастни.
Може да e необходима по-висока доза при деца на възраст под 12 години – вижте точка 4.2.
Таблица 6: Фармакокинетични параметри при използване на едноетапен хромогенен тест (средна аритметична ± SD)
| ФКпараметри | ADYNOVIВъзрастни (на 18 годинии по-възрастни)N = 18Доза:45 ± 5 IU/kg | ADYNOVIЮноши(12 до < 18 години) N = 8Доза: 45 ± 5 IU/kg | ADYNOVIПедиатрични пациенти(6 до < 12 години)N = 17Доза:50 ± 10 IU/kg | ADYNOVIПедиатрични пациенти(< 6 години)N = 14Доза:50 ± 10 IU/kg |
| Дизайн | Индивидуална ФК с всички пробиа | Популационна ФК с отделни пробиб | ||
| Терминален полуживот [h] | 15,01 ± 3,89 | 13,80 ± 4,01 | 11,93 ± 2,58 | 12,99 ± 8,75 |
| MRT [h] | 19,70 ± 5,05 | 17,73 ± 5,44 | 17,24 ± 3,73 | 18,74 ± 12,60 |
| CL [ml/(kg·h)]d | 2,16 ± 0,75 | 2,58 ± 0,84 | 2,80 ± 0,67 | 3,49 ± 1,21 |
| Инкременталн о възстановяване [(IU/dl)/(IU/kg)] | 2,87 ± 0,61 | 2,34 ± 0,62 | неприложимов(2,19 ± 0,40) | неприложимов(1,90 ± 0,27) |
| AUC0-Inf[IU·h/dl] | 2 589 ± 848 | 1 900 ± 841 | 2 259 ± 514 | 2 190 ± 1 593 |
| Vss [dl/kg] | 0,40 ± 0,09 | 0,54 ± 0,22 | 0,46 ± 0,04 | 0,54 ± 0,03 |
| Cmax [IU/dl] | 145 ± 29 | 117 ± 28 | неприложимов(130 ± 24) | неприложимов(117 ± 16) |
Съкращения: Cmax: максимална наблюдавана активност; AUC: площ под кривата; MRT: средно време на престой; CL: клирънс; Vss: обем на разпределение в стационарно състояние, коригиран спрямо телесното тегло,
а Индивидуална ФК с 12 проби след инфузията.
б Популационен ФК модел с 3 проби след инфузията на база рандомизирано вземане.
в Неприложимо, тъй като инкременталното възстановяване и Cmax при деца са определени чрез индивидуална ФК. В скоби са резултатите за инкременталното възстановяване и Cmax, определени чрез индивидуална ФК.
d Стойността на клирънса 12,18 ml/(kg·h) за участник 122001 във възрастовата група от 12 до < 18 години не e включена в анализа на клирънса.
