Jakavi 5 mg - Tablet

Миелофиброза (МФ)

Jakavi е показан за лечение на свързани със заболяването спленомегалия или симптоми при възрастни пациенти с първична миелофиброза (известна също като хронична идиопатична миелофиброза), миелофиброза след полицитемия вера или миелофиброза след есенциална тромбоцитемия.

Полицитемия вера (ПВ)

Jakavi е показан за лечение на възрастни пациенти с полицитемия вера, които са резистентни или имат непоносимост към лечение с хидроксиурея.

Реакция на присадката срещу приемателя (Graft versus host disease, GvHD)

Остра GvHD

Jakavi е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 28 дни и

по-големи с остра реакция на присадката срещу приемателя, които имат неадекватен отговор към кортикостероиди или други системни терапии (вж. точка 5.1).

Хронична GvHD

Jakavi е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 месеца и по-големи с хронична реакция на присадката срещу приемателя, които имат неадекватен отговор към кортикостероиди или други системни терапии (вж. точка 5.1).

Лечението с Jakavi трябва да се започне от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарствени продукти.

Преди да се започне лечение с Jakavi трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити.

Пълната кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити, трябва да се проследява на всеки 2 до 4 седмици, докато дозата на Jakavi стане постоянна и когато е клинично показано след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

Начална доза

Миелофиброза (МФ)

Препоръчителната начална доза Jakavi при МФ е въз основа на тромбоцитния брой (вж. Таблица 1):

Таблица 1 Начални дози при миелофиброза

Полицитемия вера (ПВ)

Препоръчителната начална доза Jakavi при ПВ е 10 mg два пъти дневно.

Реакция на присадката срещу приемателя (GvHD)

Препоръчителната начална доза Jakavi при остра и хронична GvHD е въз основа на възрастта (вж. Таблици 2 и 3):

Таблица 2 Начални дози при остра реакция на присадката срещу приемателя

Таблица 3 Начални дози при хронична реакция на присадката срещу приемателя

Тези начални дози при GvHD може да се прилагат или като таблетки при пациенти, които могат да гълтат таблетките цели, или като перорален разтвор.

Jakavi може да се добави към кортикостероиди и/или инхибитори на калциневрин (CNIs).

Промяна на дозата

Дозата може да се титрира въз основа на ефикасността и безопасността.

Миелофиброза и полицитемия вера

Ако се прецени, че ефикасността е недостатъчна, а кръвните показатели са адекватни, дозата може да се повиши с максимум 5 mg два пъти дневно до максимална доза 25 mg два пъти дневно.

Началната доза не трябва да се повишава в рамките на първите четири седмици от лечението, а след това на интервали не по-малки от 2 седмици.

Лечението трябва да се преустанови при тромбоцитен брой под 50 000/mm³ или абсолютен неутрофилен брой под 500/mm³. При ПВ лечението също трябва да се преустанови при хемоглобин под 8 g/dl. След възстановяване на кръвните показателите над тези нива, приложението може да се поднови при доза 5 mg два пъти дневно и постепенно да се повиши при внимателно проследяване на пълната кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити.

При спадане на тромбоцитния брой по време на лечението, трябва да се обмисли намаляване на дозата, както е посочено в Таблица 4, като целта е да се избегне прекъсване на приложението поради тромбоцитопения.

Таблица 4 Препоръки за дозиране при пациенти с МФ с тромбоцитопения

При ПВ също трябва да се обмисли намаляване на дозата, ако хемоглобинът спадне под 12 g/dl

и е препоръчително, ако спадне под 10 g/dl.

Реакция на присадката срещу приемателя

Може да е необходимо намаляване на дозата и временно прекъсване на лечението при пациенти с GvHD с тромбоцитопения, неутропения или повишен общ билирубин след стандартно поддържащо лечение, включващо растежни фактори, антиинфекциозно лечение и кръвопреливане. Препоръчва се намаляване на дозата с едно ниво (от 10 mg два пъти дневно на 5 mg два пъти дневно или от 5 mg два пъти дневно на 5 mg един път дневно). При пациенти, които не понасят добре Jakavi в доза 5 mg веднъж дневно, лечението трябва да се прекъсне.

Подробни препоръки за дозиране са дадени в Таблица 5.

Таблица 5 Препоръки за дозиране по време на лечение с руксолитиниб при пациенти с

GvHD с тромбоцитопения, неутропения или повишен общ билирубин

Коригиране на дозата при съпътстващо приложение на силни CYP3A4 инхибитори или двойни CYP2C9/3A4 инхибитори

Когато руксолитиниб се прилага със силни CYP3A4 инхибитори или двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4 ензимите (напр. флуконазол), цялата доза на руксолитиниб трябва да се намали приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).

Съпътстващата употреба на руксолитиниб с флуконазол, приложен в дози по-високи от 200 mg

дневно, трябва да се избягва.

Специални популации Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.

При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min) препоръчителната начална доза при пациенти с МФ, ПВ и GvHD, въз основа на тромбоцитния брой, трябва да бъде намалена приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно.

Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани с оглед безопасността и ефикасността по време на лечението с руксолитиниб (вж. точка 4.4).

Има ограничени данни, за да се определят най-добрите възможности за дозиране при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ТБН) на хемодиализа.

Фармакокинетични/фармакодинамични симулации, базирани на наличните данни в тази популация, предполагат началната доза при пациенти с МФ с ТБН на хемодиализа да е единична доза 15 до 20 mg или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал, след диализата, само в деня на хемодиализата. Единична доза 15 mg се препоръчва при пациенти с

МФ с тромбоцитен брой между 100 000/mm³ и 200 000/mm³. Единична доза 20 mg или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал, се препоръчват при пациенти с МФ с тромбоцитен брой >200 000/mm³. Следващите дози (еднократно приложение или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал) трябва да се прилагат само в дните за хемодиализа, след диализата.

Препоръчителната начална доза при пациенти с ПВ с ТБН на хемодиализа е единична доза

10 mg или две дози по 5 mg, приложени през 12-часов интервал, след диализата, само в деня на хемодиализата. Тези препоръки за дозиране са базирани на симулации и всяко коригиране на дозата при ТБН трябва да се прави при внимателно следене на безопасността и ефикасността при отделните пациенти. Липсват данни относно приложението при пациенти на перитонеална диализа или продължителна вено-венозна хемофилтрация (вж. точка 5.2).

Липсват данни при пациенти с GvHD с ТБН.

Чернодробно увреждане

При пациентите с МФ с някакво чернодробно увреждане препоръчителната начална доза, базирана на тромбоцитния брой, трябва да се намали приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно. Следващите дози трябва да бъдат коригирани при внимателно проследяване на безопасността и ефикасността. Препоръчителната начална доза е 5 mg два пъти дневно при пациенти с ПВ. Дозата на руксолитиниб може да се титрира, за да се намали риска от цитопения (вж. точка 4.4).

При пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, което не е свързано с GvHD, началната доза руксолитиниб трябва да бъде с 50% по-ниска (вж. точка 5.2).

При пациенти с GvHD, със засегнат черен дроб и повишен общ билирубин до >3 x ГГН, трябва по-често да се проследява кръвната картина за токсичност и се препоръчва намаляване на дозата с едно дозово ниво.

Старческа възраст (≥65 години)

Не се препоръчва допълнително коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Jakavi при деца и юноши на възраст до 18 години с МФ и ПВ не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.1).

Спиране на лечението

Лечението на МФ и ПВ може да продължава дотогава, докато оценката на съотношението полза/риск остава положителна. Въпреки това, лечението трябва да бъде спряно след 6 месеца, ако не се наблюдава намаляване на размера на слезката или подобрение на симптомите след започване на терапията.

Препоръчва се при пациентите, които са показали някаква степен на клинично подобрение, лечението с руксолитиниб да бъде спряно, ако при пациентите се запазва увеличен размер на слезката с 40% спрямо изходния (равно приблизително на 25% увеличение на обема на слезката) и ако пациентите вече не показват осезателно подобрение на симптомите, свързани със заболяването.

При GvHD, може да се обмисли постепенно намаляване на дозата Jakavi при пациенти с отговор към лечението и след спиране приема на кортикостероиди. Препоръчва се намаляване на дозата Jakavi с 50% на всеки два месеца. Ако отново се появят признаци или симптоми на GvHD по време на или след намаляване на дозата Jakavi, трябва да се обмисли повишаване на дозата.

Начин на приложение

Jakavi се приема перорално, със или без храна.

Ако се пропусне една доза, пациентът не трябва да взема допълнителна доза, но трябва да приеме следващата предписана доза в обичайното време.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност и кърмене.

Миелосупресия

Лечението с Jakavi може да предизвика хематологични нежелани лекарствени реакции, включително тромбоцитопения, анемия и неутропения. Преди започване на лечението с Jakavi трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити. Лечението трябва да бъде преустановено при пациенти с МФ с тромбоцитен брой под

50 000/mm³ или абсолютен неутрофилен брой под 500/mm³ (вж. точка 4.2).

Установено е, че пациенти с МФ с нисък тромбоцитен брой (<200 000/mm³) при започване на лечението е по-вероятно да развият тромбоцитопения по време на лечението.

Тромбоцитопенията като цяло е обратима и обикновено се преодолява при намаляване на дозата или временно спиране на Jakavi (вж. точки 4.2 и 4.8). Независимо от това, когато е клинично показано, може да се наложи трансфузия на тромбоцитна маса.

При пациентите, които развият анемия, може да се наложи хемотрансфузия. Също така при пациентите, развиващи анемия, може да има нужда да се обмисли промяна на дозата или прекъсване на лечението.

Пациентите с хемоглобин под 10,0 g/dl при започване на лечението са изложени на по-висок риск от спадане на хемоглобина под 8,0 g/dl по време на лечението спрямо пациентите с по-висок изходен хемоглобин (79,3% спрямо 30,1%). При пациентите с изходен хемоглобин под 10,0 g/dl се препоръчва по-често мониториране на хематологичните показатели и по-внимателно проследяване за поява на признаци и симптоми на свързани с Jakavi нежелани лекарствени реакции.

Неутропенията (абсолютен неутрофилен брой <500) като цяло е обратима и може да се преодолее чрез временно спиране на Jakavi (вж. точки 4.2 и 4.8).

Пълната кръвна картина трябва да се проследява, когато е клинично показано и ако е необходимо да се коригира дозата (вж. точки 4.2 и 4.8).

Инфекции

При пациентите на лечение с Jakavi се наблюдава развитие на сериозни бактериални, микобактериални, гъбични, вирусни и други опортюнистични инфекции. Пациентите трябва да бъдат оценени по отношение на риска за развитие на сериозни инфекции. Лекарите трябва внимателно да наблюдават пациентите на лечение с Jakavi за признаци и симптоми на инфекции и бързо да започнат подходящо лечение. Лечението с Jakavi не трябва да се започва, докато активните сериозни инфекции не отминат.

Съобщава се за случаи на туберкулоза при пациенти, приемащи Jakavi. Преди започване на лечението, пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на активна или неактивна (“латентна”) туберкулозна инфекция, съгласно местните препоръки. Това може да включва анамнеза, възможни предшестващи контакти с болни от туберкулоза и/или съответните скринингови тестове като белодробна рентгенография, туберкулинов тест и/или интерферон-гама базирани тестове. Предписващите лечението трябва да имат предвид риска от наличие на фалшиво отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Съобщава се за нарастване на хепатит B вирусния товар (HBV-ДНК титъра), свързано или не с повишаване на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата, при пациенти с хронична HBV инфекция, приемащи Jakavi. Препоръчва се скрининг за HBV преди започване на лечението с Jakavi. Пациентите с хронична HBV инфекция трябва да бъдат лекувани и проследявани съгласно клиничните ръководства.

Херпес зостер

Лекарите трябва да обучат пациентите относно ранните признаци и симптоми на херпес зостер, съветвайки ги да започнат лечение възможно най-скоро.

Прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия

Съобщава се за случаи на прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (ПМЛ) при лечение с Jakavi. Лекарите трябва да бъдат особено бдителни за симптоми, насочващи към ПМЛ, които пациентите може да не забележат (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми или признаци). Пациентите трябва да бъдат проследявани за появата на нови или влошаване на наличните симптоми/признаци и ако се появят такива симптоми/признаци, трябва да бъдат насочени към невролог, където да бъдат проведени съответните изследвания за ПМЛ. Ако се подозира ПМЛ, по-нататъшното приложение трябва да се прекрати до изключване на ПМЛ.

Отклонения в липидите/повишаване на липидите

Лечението с Jakavi е свързано с повишаване на отделните липидни показатели, включително на общия холестерол, липопротеините с висока плътност (HDL-холестерол), липопротеините с ниска плътност (LDL-холестерол) и триглицеридите. Препоръчва се проследяване на липидите и лечение на дислипидемията, съгласно клиничните ръководства.

Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)

В голямо рандомизирано, контролирано с активно вещество проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдаван по-висок процент на MACE, дефиниран като сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт (МИ) с нелетален изход и инсулт с нелетален изход, при употребата на тофацитиниб спрямо инхибиторите на тумор некротизиращ фактор (TNF).

За MACE се съобщава при пациенти, приемащи Jakavi. Преди започване или продължаване на лечението с Jakavi трябва да се преценят ползите и рисковете за индивидуалния пациент, особено при пациентите на възраст 65 и повече години, пациентите, които понастоящем са или дълго време са били пушачи, както и при пациентите с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори.

Тромбоза

В голямо рандомизирано, контролирано с активно вещество проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавана по-висока честота на дозозависими венозни тромбоемболични събития (ВТС), включително дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробен емболизъм (БЕ) при употребата на тофацитиниб спрямо

TNF-инхибитори.

Съобщава се за събития на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробен емболизъм (БЕ) при пациенти, приемащи Jakavi. При пациенти с МФ и ПВ, лекувани с Jakavi в клинични проучвания, честотата на тромбоемболични събития е сходна при пациентите, лекувани с Jakavi, и пациентите, приемащи контролното лекарство.

Преди започване или продължаване на лечението с Jakavi трябва да се преценят ползите и рисковете за индивидуалния пациент, особено при пациентите със сърдечносъдови рискови фактори (вж. също раздел „Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)“ в точка 4.4).

Пациентите със симптоми на тромбоза трябва незабавно да бъдат оценени и лекувани по подходящ начин.

Втори първични злокачествени заболявания

В голямо рандомизирано, контролирано с активно вещество проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава по-висок процент на възникване на злокачествени заболявания, особено рак на белия дроб, лимфом и немеланомен рак на кожата (НМРК), при употребата на тофацитиниб спрямо TNF-инхибитори.

За лимфом и други злокачествени заболявания се съобщава при пациенти, приемащи

JAK-инхибитори, включително Jakavi.

Съобщава се за случаи на немеланомен рак на кожата (НМРК), включително базалноклетъчен, сквамозноклетъчен и Merkel-клетъчен карцином, при пациенти, лекувани с руксолитиниб.

Повечето от пациентите с МФ и ПВ са имали анамнеза за продължително лечение с хидроксиурея и предшестващи НМРК или премалигнени кожни лезии. Препоръчва се периодичен преглед на кожата при пациентите с повишен риск от рак на кожата.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Началната доза на Jakavi трябва да бъде намалена при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане. При пациентите с терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа началната доза трябва да бъде базирана на тромбоцитния брой при пациенти с МФ, а при пациенти с ПВ препоръчителната начална доза е единична доза 10 mg (вж. точка 4.2). Следващите дози (единична доза 20 mg или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал, при пациенти с МФ; единична доза 10 mg или две дози по 5 mg, приложени през 12-часов интервал, при пациенти с ПВ) трябва да се прилагат само в дните за хемодиализа, след диализата.

Допълнителното коригиране на дозата трябва да се направи при внимателно следене на безопасността и ефикасността. При пациенти с GvHD с тежка степен на бъбречно увреждане началната доза Jakavi трябва да бъде намалена приблизително с 50% (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Началната доза на Jakavi трябва да бъде намалена приблизително с 50% при пациенти с МФ и ПВ с чернодробно увреждане. По-нататъшното коригиране на дозата трябва да се базира на безопасността и ефикасността на лекарствения продукт. При пациенти с GvHD с чернодробно

увреждане, което не е свързано с GvHD, началната доза Jakavi трябва да се намали приблизително с 50% (вж. точки 4.2 и 5.2).

При пациентите с диагностицирано чернодробно увреждане трябва по време на лечението с руксолитиниб да се изследва пълна кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити, която да се проследява поне на една до две седмици в рамките на първите 6 седмици от започване на лечението с руксолитиниб и когато е клинично показано след това, след стабилизиране на чернодробната функция и показателите в пълната кръвна картина.

Взаимодействия

Ако Jakavi се прилага със силни CYP3A4 инхибитори или двойни инхибитори на CYP3А4 и CYP2С9 ензимите (напр. флуконазол), дозата на Jakavi трябва да се намали приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно (вж. точки 4.2 и 4.5).

Препоръчва се по-често проследяване (напр. два пъти седмично) на хематологичните показатели и на клиничните признаци и симптоми на нежелани лекарствени реакции, свързани с руксолитиниб, по време на лечение със силен CYP3A4 инхибитор или двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4 ензимите.

Съпътстващото приложение на циторедуктивно лечение с Jakavi се свързва с контролируеми цитопении (вж. точка 4.2 за коригиране на дозата при цитопении).

Ефекти на отнемането

След прекъсване или спиране на лечението с Jakavi, симптомите на МФ могат да се появят отново след около една седмица. Има случаи на пациенти, преустановили лечението с Jakavi, които са получили сериозни нежелани събития, особено при остро интеркурентно заболяване. Не е установено дали рязкото спиране на лечението с Jakavi е допринесло за появата на тези събития. Освен ако не е необходимо рязко прекъсване на лечението, може да се има предвид постепенно намаляване на дозата на Jakavi, въпреки че ефектът от постепенното намаляване на дозата не е доказан.

Помощни вещества с известно действие

Jakavi съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Руксолитиниб се елиминира чрез метаболизъм, катализиран от CYP3A4 и CYP2C9.

Следователно, лекарствените продукти, които потискат тези ензими, могат да повишат

експозицията на руксолитиниб.

Взаимодействия, водещи до намаляване на дозата на руксолитиниб

Инхибитори на CYP3A4

Силни инхибитори на CYP3A4 (като например, но не само боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) При здрави доброволци едновременното приложение на руксолитиниб (единична доза 10 mg) със силния CYP3A4 инхибитор кетоконазол води до повишаване на Cmax и AUC на руксолитиниб съответно с 33% и 91%, отколкото при самостоятелно приложение на руксолитиниб. Времето на полуживот е удължено от 3,7 на 6,0 часа при едновременно приложение с кетоконазол.

При приложение на руксолитиниб със силни CYP3A4 инхибитори дозата на руксолитиниб трябва да се намали приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно.

Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани (напр. два пъти седмично) за появата на цитопения, а дозата да се титрира въз основа на безопасността и ефикасността (вж. точка 4.2).

Двойни CYP2C9 и CYP3A4 инхибитори

При здрави доброволци едновременното приложение на руксолитиниб (10 mg единична доза) с двойния CYP2C9 и CYP3A4 инхибитор флуконазол, води до повишаване на Cmax и AUC на руксолитиниб съответно с 47% и 232% в сравнение със самостоятелно приложение на руксолитиниб.

Трябва да се обмисли 50% намаляване на дозата при употребата на лекарствени продукти, които са двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4 ензимите (напр. флуконазол). Избягвайте съпътстващата употреба на руксолитиниб с флуконазол, приложен в дози по-високи от 200 mg дневно.

Ензимни индуктори

CYP3A4 индуктори (като например, но не само авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), жълт кантарион (Hypericum perforatum)) Пациентите трябва да бъдат внимателно проследени и дозата да бъде титрирана въз основа на безопасността и ефикасността (вж. точка 4.2).

При здрави индивиди прилагането на руксолитиниб (единична доза 50 mg) след мощния CYP3A4 индуктор рифампицин (600 mg дневна доза в продължение на 10 дни) води до AUC на руксолитиниб със 70% по-ниска, отколкото при самостоятелно приложение на руксолитиниб. Експозицията на активните метаболити на руксолитиниб е непроменена. Като цяло фармакодинамичната активност на руксолитиниб е подобна, което предполага, че CYP3A4 индукцията има минимален ефект върху фармакодинамиката. Все пак, това може да е свързано с високата доза на руксолитиниб, водеща до фармакодинамични ефекти близо до Emax.

Възможно е при отделни пациенти да е необходимо повишаване на дозата на руксолитиниб, при започване на лечение със силни ензимни индуктори.

Други взаимодействия, засягащи руксолитиниб, които трябва да се имат предвид

Слаби или умерени CYP3A4 инхибитори (като например, но не само ципрофлоксацин, еритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин)

При здрави индивиди едновременното приложение на руксолитиниб (единична доза 10 mg) с еритромицин 500 mg два пъти дневно в продължение на четири дни води до повишаване на Cmax и AUC на руксолитиниб съответно с 8% и 27%, отколкото при самостоятелно приложение на руксолитиниб.

Не се препоръчва коригиране на дозата при едновременно приложение на руксолитиниб със слаби до умерени CYP3A4 инхибитори (напр. еритромицин). Независимо от това, пациентите

трябва да бъдат внимателно проследявани за появата на цитопения при започване на лечение с умерен CYP3A4 инхибитор.

Ефекти на руксолитиниб върху други лекарствени продукти

Вещества, които се транспортират от P-гликопротеин или други транспортери Руксолитиниб може да инхибира P-гликопротеина и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) в червата. Това може да доведе до повишена системна експозиция на субстрати на тези транспортери като например дабигатран етексилат, циклоспорин, розувастатин и евентуално дигоксин. Препоръчва се терапевтичен лекарствен мониторинг (ТЛМ) или клиничен мониторинг на засегнатите вещества.

Възможно е потенциалното инхибиране на P-gp и BCRP в червата да се минимизира, ако времето между отделните приложения е колкото се може по-дълго.

Проучване при здрави доброволци показва, че руксолитиниб не потиска метаболизма на приетия перорално субстрат на CYP3A4 мидазолам. Следователно, не се очаква увеличение на експозицията на субстратите на CYP3A4, при комбинирането им с руксолитиниб. Друго проучване при здрави доброволци показва, че руксолитиниб не повлиява фармакокинетиката на пероралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел. Следователно, не се очаква компрометиране на ефикасността на тази комбинация, при съвместно приложение с руксолитиниб.

Бременност

Липсват данни от употребата на Jakavi при бременни жени.

Проучванията при животни показват, че руксолитиниб е ембриотоксичен и фетотоксичен. Не е наблюдавана тератогенност при плъхове и зайци. Независимо от това, тъй като границите на експозицията са били ниски спрямо най-високата клинична доза, получените резултати са с ограничено значение при хора (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен. Като превантивна мярка, употребата на Jakavi по време на бременност е противопоказана (вж.

точка 4.3).

Жени с детероден потенциал/Контрацепция

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Jakavi. Ако възникне бременност по време на лечението с Jakavi, трябва да се направи внимателна оценка на съотношението полза/риск индивидуално при всеки случай, като се имат предвид потенциалните рискове за плода (вж. точка 5.3).

Кърмене

Jakavi не трябва да се използва по време на кърмене (вж. точка 4.3) и поради тази причина при започване на лечение кърменето трябва да се спре. Не е известно дали руксолитиниб и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата.

Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват, че руксолитиниб и неговите метаболити се екскретират в млякото (вж. точка 5.3).

Фертилитет

Липсват данни относно влиянието на руксолитиниб върху фертилитета при хора. По време на проучванията при животни не е наблюдавано повлияване на фертилитета.

Jakavi няма или има пренебрежим седативен ефект. Независимо от това, пациентите, които чувстват замаяност след приема на Jakavi, трябва да избягват да шофират или да работят с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Миелофиброза

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са тромбоцитопения и анемия.

Хематологичните нежелани лекарствени реакции (всякаква степен по Общите терминологични критерии за нежелани събития [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]) включват анемия (83,8%), тромбоцитопения (80,5%) и неутропения (20,8%).

Анемията, тромбоцитопенията и неутропенията са дозозависими.

Трите най-чести нехематологични нежелани лекарствени реакции са образуване на синини (33,3%), друго кървене (включително епистаксис, постпроцедурна хеморагия и хематурия) (24,3%) и замаяност (21,9%).

Трите най-чести нехематологични лабораторни отклонения, идентифицирани като нежелани реакции, са повишена аланин аминотрансфераза (40,7%), повишена аспартат аминотрансфераза (31,5%) и хипертриглицеридемия (25,2%). В клинични проучвания фаза 3 при МФ не са наблюдавани нито хипертриглицеридемия или повишена аспартат аминотрансфераза степен 3 или 4 по CTCAE, нито повишена аланин аминотрансфераза или хиперхолестеролемия степен 4 по CTCAE.

Преустановяване на лечението поради нежелани събития, независимо от причинно-следствената връзка, се наблюдава при 30,0% от пациентите.

Полицитемия вера

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са анемия и повишена аланин аминотрансфераза.

Хематологичните нежелани реакции (всякаква степен по CTCAE) включват анемия (61,8%), тромбоцитопения (25,0%) и неутропения (5,3%). Анемия и тромбоцитопения степен 3 или 4 по CTCAE се съобщават съответно при 2,9% и 2,6% от пациентите.

Трите най-чести нехематологични нежелани реакции са повишено телесно тегло (20,3%), замаяност (19,4%) и главоболие (17,9%).

Трите най-чести нехематологични лабораторни отклонения (всякаква степен по CTCAE), идентифицирани като нежелани реакции, са повишена аланин аминотрансфераза (45,3%), повишена аспартат аминотрансфераза (42,6%) и хиперхолестеролемия (34,7%). Няма наблюдавано повишение степен 4 по CTCAE на аланин аминотрансфераза или хиперхолестеролемия, и има един случай на повишениe степен 4 по CTCAE на аспартат аминотрансферазата.

Преустановяване на лечението поради нежелани събития, независимо от причинно-следствената връзка, се наблюдава при 19,4% от пациентите.

Остра GvHD

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции в REACH2 (възрастни пациенти и юноши) са тромбоцитопения, анемия, неутропения, повишена аланин аминотрансфераза и

повишена аспартат аминотрансфераза. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции в сборната група педиатрични пациенти (юноши от REACH2 и педиатрични пациенти от REACH4) са анемия, неутропения, повишена аланин аминотрансфераза, хиперхолестеролемия и тромбоцитопения.

Хематологичните лабораторни отклонения, идентифицирани като нежелани лекарствени реакции в REACH2 (възрастни пациенти и юноши) и в сборната група педиатрични пациенти (REACH2 и REACH4), включват съответно тромбоцитопения (85,2% и 55,1%), анемия (75,0% и 70,8%) и неутропения (65,1% и 70,0%). Анемия степен 3 е съобщавана при 47,7% от пациентите в REACH2 и при 45,8% от пациентите в сборната педиатрична група. Тромбоцитопения

степен 3 и степен 4 е съобщавана съответно при 31,3% и 47,7% от пациентите в REACH2 и при 14,6% и 22,4% от пациентите в сборната педиатрична група. Неутропения степен 3 и степен 4 е съобщавана съответно при 17,9% и 20,6% от пациентите в REACH2 и при 32,0% и 22,0% от пациентите в сборната педиатрична група.

Най-честите нехематологични нежелани лекарствени реакции в REACH2 (възрастни пациенти и юноши) и в сборната група педиатрични пациенти (REACH2 и REACH4) са съответно инфекция с цитомегаловирус (CMV) (32,3% и 31,4%), сепсис (25,4% и 9,8%), инфекция на

пикочните пътища (17,9% и 9,8%), хипертония (13,4% и 17,6%) и гадене (16,4% и 3,9%).

Най-честите нехематологични лабораторни отклонения, идентифицирани като нежелани лекарствени реакции в REACH2 (възрастни пациенти и юноши) и в сборната група педиатрични пациенти (REACH2 и REACH4) са съответно повишена аланин аминотрансфераза (54,9% и 63,3%), повишена аспартат аминотрансфераза (52,3% и 50,0%) и хиперхолестеролемия (49,2% и 61,2%). Повечето са били степен 1 и 2, въпреки че повишена аланин аминотрансфераза степен 3 е съобщавана при 17,6% от пациентите в REACH2 и при 27,3% от пациентите в сборната педиатрична група.

Преустановяване на лечението поради нежелани събития, независимо от причинно-следствената връзка, се наблюдава при 29,4% от пациентите в REACH2 и при 21,6% от пациентите в сборната педиатрична група.

Хронична GvHD

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции в REACH3 (възрастни пациенти и юноши) са анемия, хиперхолестеролемия и повишена аспартат аминотрансфераза. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции в сборната група педиатрични пациенти (юноши от REACH3 и педиатрични пациенти от REACH5) са неутропения, хиперхолестеролемия и повишена аланин аминотрансфераза.

Хематологичните лабораторни отклонения, идентифицирани като нежелани лекарствени реакции в REACH3 (възрастни пациенти и юноши) и в сборната група педиатрични пациенти (REACH3 и REACH5), включват съответно анемия (68,6% и 49,1%), неутропения (36,2% и 59,3%) и тромбоцитопения (34,4% и 35,2%). Анемия степен 3 е съобщавана при 14,8% от пациентите в REACH3 и при 17,0% от пациентите в сборната педиатрична група. Неутропения степен 3 и степен 4 е съобщавана съответно при 9,5% и 6,7% от пациентите в REACH3 и съответно при 17,3% и 11,1% от пациентите в сборната педиатрична група. Тромбоцитопения степен 3 и степен 4 е съобщавана съответно при 5,9% и 10,7% от възрастните пациенти и юноши в REACH3 и съответно при 7,7% и 11,1% от пациентите в сборната педиатрична група.

Най-честите нехематологични нежелани лекарствени реакции в REACH3 (възрастни пациенти и юноши) и в сборната група педиатрични пациенти (REACH3 и REACH5) са съответно хипертония (15,0% и 14,5%) и главоболие (10,2% и 18,2%).

Най-честите нехематологични лабораторни отклонения, идентифицирани като нежелани лекарствени реакции в REACH3 (възрастни пациенти и юноши) и в сборната група педиатрични пациенти (REACH3 и REACH5), са хиперхолестеролемия (52,3% и 54,9%), повишена аспартат аминотрансфераза (52,2% и 45,5%) и повишена аланин аминотрансфераза

(43,1% и 50,9%). Повечето са били степен 1 и 2 обаче в сборната група педиатрични пациенти са съобщени лабораторни отклонения степен 3, включващи повишена аланин аминотрансфераза (14,9%) и повишена аспартат аминотрансфераза (11,5%).

Преустановяване на лечението поради нежелани събития, независимо от причинно-следствената връзка, се наблюдава при 18,1% от пациентите в REACH3 и при 14,5% от пациентите в сборната педиатрична група.

Табличен списък на нежеланите реакции

Безопасността на Jakavi при пациенти с МФ е оценена чрез данни от дългосрочно проследяване от две проучвания фаза 3 (COMFORT-I и COMFORT-II), включително данни от пациенти, които първоначално са рандомизирани на руксолитиниб (n=301), и пациенти, които са преминали на руксолитиниб след прехвърляне от контролни лечения (n=156). Медианата на експозицията, на която се основават категориите по честота на нежеланите лекарствени реакции при пациенти с МФ, е 30,5 месеца (диапазон 0,3 до 68,1 месеца).

Безопасността на Jakavi при пациенти с ПВ е оценена чрез данни от дългосрочно проследяване от две проучвания фаза 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), включително данни от пациенти, които първоначално са рандомизирани на руксолитиниб (n=184), и пациенти, които са преминали на руксолитиниб след прехвърляне от контролни лечения (n=156). Медианата на експозицията, на която се основават категориите по честота на нежеланите лекарствени реакции при пациенти с ПВ, е 41,7 месеца (диапазон 0,03 до 59,7 месеца).

Безопасността на Jakavi при пациенти с остра GvHD е оценена в проучването фаза 3 REACH2 и в проучването фаза 2 REACH4. REACH2 включва данни от 201 пациенти на възраст

≥12 години, които първоначално са рандомизирани на Jakavi (n=152), и пациенти, които получават Jakavi след прехвърляне от рамото с най-добра налична терапия (ННТ) (n=49). Медианата на експозицията, на която се основават категориите по честота на нежеланите лекарствени реакции, е 8,9 седмици (диапазон 0,3 до 66,1 седмици). В сборната група педиатрични пациенти на възраст ≥2 години (6 пациенти в REACH2 и 45 пациенти в REACH4), медианата на експозицията е 16,7 седмици (диапазон 1,1 до 48,9 седмици).

Безопасността на Jakavi при пациенти с хронична GvHD е оценена в проучването фаза 3 REACH3 и в проучването фаза 2 REACH5. REACH3 включва данни от 226 пациенти на възраст

≥12 години, които първоначално са рандомизирани на Jakavi (n=165), и пациенти, които получават Jakavi след прехвърляне от ННТ (n=61). Медианата на експозицията, на която се основават категориите по честота на нежеланите лекарствени реакции, е 41,4 седмици (диапазон 0,7 до 127,3 седмици). В сборната група педиатрични пациенти на възраст ≥2 години (10 пациенти в REACH3 и 45 пациенти в REACH5), медианата на експозицията е 57,1 седмици (диапазон 2,1 до 155,4 седмици).

В програмата за клинични проучвания тежестта на нежеланите лекарствени реакции е оценена според CTCAE, дефинирана като степен 1=лека, степен 2=умерена, степен 3=тежка,

степен 4=животозастрашаваща или инвалидизираща, степен 5=смърт.

Нежеланите лекарствени реакции от клиничните проучвания при МФ и ПВ (Таблица 6) и при остра и хронична GvHD (Таблица 7) са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са изброени по честота, като се започва от най-честите. Освен това категориите честоти, съответстващи на всяка нежелана реакция са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 6 Категории по честота на нежеланите лекарствени реакции, съобщени в проучванията фаза 3 при МФ и ПВ

При преустановяване на лечението пациентите с МФ могат да почувстват отново характерни за МФ симптоми като умора, костна болка, повишена температура, сърбеж, нощно изпотяване, симптоматична спленомегалия и загуба на тегло. По време на клиничните проучвания при МФ общият скор за постепенно обратно развитие на симптомите на МФ до изходното ниво е бил в рамките на 7 дни след преустановяване на лечението (вж. точка 4.4).

Таблица 7 Категории по честота на нежеланите лекарствени реакции, съобщавани в клинични проучвания при GvHD

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Анемия

В клиничните проучвания фаза 3 при МФ медианата на времето до първата поява на анемия степен 2 по CTCAE или по-висока е 1,5 месеца. Един пациент (0,3%) прекъсва лечението поради анемия.

При пациентите, приемащи руксолитиниб, средното понижение на хемоглобина достига надир от приблизително 10 g/литър под изходното ниво след 8 до 12 седмици лечение и след това постепенно се възстановява, за да достигне ново стационарно състояние, което е приблизително с 5 g/литър под изходното ниво. Тази тенденция се наблюдава при пациентите, независимо от провеждането на хемотрансфузия по време на лечението.

В рандомизираното, плацебо-контролирано проучване COMFORT-I при 60,6% от пациентите с МФ, лекувани с Jakavi, и при 37,7% от пациентите с МФ на плацебо е проведена трансфузия на еритроцитна маса по време на рандомизацията. В проучването COMFORT-II честотата на проведена трансфузия на еритроцитна маса е 53,4% в Jakavi рамото и 41,1% в рамото с най-добра налична терапия.

В рандомизирания период на основните проучвания, честотата на анемията е по-ниска при пациентите с ПВ, отколкото при пациентите с МФ (40,8% спрямо 82,4%). В популацията с ПВ, събития степен 3 и 4 по CTCAE се съобщават при 2,7%, докато при пациентите с МФ честотата е 42,56%.

В проучванията фаза 3 при остра (REACH2) и хронична (REACH3) GvHD анемия (от всички степени) се съобщава съответно при 75,0% и 68,6% от пациентите, степен 3 по CTCAE се съобщава съответно при 47,7% и 14,8% от пациентите. При педиатрични пациенти с остра и хронична GvHD анемия (от всички степени) се съобщава съответно при 70,8% и 49,1% от пациентите, степен 3 по CTCAE се съобщава съответно при 45,8% и 17,0% от пациентите.

Тромбоцитопения

В клиничните проучвания фаза 3 при пациентите с МФ, при които се развива тромбоцитопения степен 3 или 4, медианата на времето до появата й е приблизително 8 седмици.

Тромбоцитопенията като цяло е обратима при намаляване на дозата или спиране на лечението. Медианата на времето за възстановяване на тромбоцитния брой над 50 000/mm³ е 14 дни. По време на периода на рандомизация, трансфузия на тромбоцитна маса е проведена при 4,7% от пациентите, приемащи руксолитиниб, и при 4,0% от пациентите, приемащи контролното лекарство. Преустановяване на лечението поради тромбоцитопения се наблюдава при 0,7% от пациентите, приемащи руксолитиниб, и 0,9% от пациентите, приемащи контролното лекарство. При пациентите с тромбоцитен брой от 100 000/mm³ до 200 000/mm³ преди започване на лечението с руксолитиниб се наблюдава по-висока честота на развитие на тромбоцитопения степен 3 или 4 спрямо пациентите с тромбоцитен брой >200 000/mm³ (64,2% спрямо 38,5%).

В рандомизирания период на основните проучвания процентът на пациентите, развили тромбоцитопения, е по-нисък при пациентите с ПВ (16,8%) спрямо пациентите с МФ (69,8%). Честотата на тежката тромбоцитопения (т.е. степен 3 и 4 по CTCAE) е по-ниска при пациентите с ПВ (2,7%) отколкото при пациентите с МФ (11,6%).

В проучванeто фаза 3 при остра GvHD (REACH2) е наблюдавана тромбоцитопения степен 3 и степен 4 съответно при 31,3% и 47,7% от пациентите. В проучванeто фаза 3 при хронична GvHD (REACH3), честотата на тромбоцитопения степен 3 и степен 4 е по-ниска (5,9% и 10,7%) от тази при остра GvHD. Честотата на тромбоцитопения степен 3 (14,6%) и степен 4 (22,4%) при педиатрични пациенти с остра GvHD е по-ниска от тази в REACH2. При педиатрични пациенти с хронична GvHD тромбоцитопения степен 3 и степен 4 е по-ниска (7,7% и 11,1%) от тази при педиатрични пациенти с остра GvHD.

Неутропения

В клиничните проучвания фаза 3 при пациентите с МФ, при които се развива неутропения степен 3 или 4, медианата на времето до появата й е 12 седмици. По време на периода на рандомизация задържане на дозата или намаляване на дозата поради развитие на неутропения се съобщава при 1,0% от пациентите, а 0,3% от пациентите прекъсват лечението поради развитие на неутропения.

В рандомизирания период на проучвания фаза 3 при пациенти с ПВ, развитие на неутропения се съобщава при 1,6% от пациентите, с експозиция на руксолитиниб, в сравнение със 7% от референтни лечения. В рамото с руксолитиниб, един пациент е развил неутропения степен 4 по CTCAE. При продължително проследяване на пациенти, лекувани с руксолитиниб, се съобщава за 2 пациенти с неутропения степен 4 по CTCAE.

В проучванeто фаза 3 при остра GvHD (REACH2) е наблюдавана неутропения степен 3 и степен 4 съответно при 17,9% и 20,6% от пациентите. В проучванeто фаза 3 при хронична GvHD (REACH3) честотата на неутропения степен 3 и степен 4 е по-ниска (9,5% и 6,7%) от тази при остра GvHD. При педиатрични пациенти честотата на неутропения степен 3 и степен 4 е съответно 32,0% и 22,0% при остра GvHD и съответно 17,3% и 11,1% при хронична GvHD.

Кървене

В основните проучвания фаза 3 при МФ събития, свързани с кървене (включително интракраниално и гастроинтестинално кървене, образуване на синини и други събития, свързани с кървене), се съобщават при 32,6% от пациентите с експозиция на руксолитиниб и 23,2% от пациентите с експозиция на референтното лечение (плацебо или най-добрата налична терапия). Честотата на събития степен 3 до 4 е подобна при пациентите на лечение с

руксолитиниб и тези на референтно лечение (4,7% спрямо 3,1%). Образуването на синини е най-често съобщаваното събитие, свързано с кървене (65,3%). Събитията, свързани с образуване на синини, се съобщават по-често при пациентите приемащи руксолитиниб спрямо тези, приемащи референтното лечение (21,3% спрямо 11,6%). Интракраниално кървене се съобщава при 1% от пациентите с експозиция на руксолитиниб и при 0,9% с експозиция на референтното лечение. Гастроинтестинално кървене се съобщава при 5,0% от пациентите с експозиция на руксолитиниб спрямо 3,1% с експозиция на референтното лечение. Други събития, свързани с кървене (включително събития като епистаксис, постпроцедурно кървене и хематурия), се съобщават при 13,3% от пациентите на лечение с руксолитиниб и при 10,3% от лекуваните с референтно лечение.

По време на дългосрочното проследяване в клинични проучвания фаза 3 при МФ, кумулативната честота на събития, свързани с кървене, се увеличава пропорционално с увеличаването на времето за проследяване. Събития с образуване на синини са най-често съобщаваните събития, свързани с кървене (33,3%). Събития с интракраниално и гастроинтестинално кървене се съобщават съответно при 1,3% и 10,1% от пациентите.

В сравнителния период на проучванията фаза 3 при пациенти с ПВ събития, свързани с кървене (включително интракраниално и гастроинтестинално кървене, образуване на синини и други събития, свързани с кървене), се съобщават при 16,8% от пациентите, лекувани с руксолитиниб, 15,3% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE, и 12,0% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE 2.

Образуване на синини се съобщава при 10,3% от пациентите, лекувани с руксолитиниб, 8,1% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE, и 2,7% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE 2. Няма съобщения за случаи на интракраниално или гастроинтестинално кървене при пациентите на лечение с руксолитиниб. При един пациент, лекуван с руксолитиниб, се наблюдава събитие, свързано с кървене степен 3 (постпроцедурно кървене); не се съобщава за кървене степен 4.

Други събития, свързани с кървене (включително събития като епистаксис, постпроцедурно кървене и гингивално кървене) се съобщават при 8,7% от пациентите на лечение с руксолитиниб, 6,3% от пациентите, лекувани с най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE, и 6,7% от пациентите, лекувани с най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE 2.

По време на дългосрочното проследяване в клинични проучвания фаза 3 при ПВ, кумулативната честота на събития, свързани с кървене, се увеличава пропорционално с увеличаването на времето за проследяване. Събитията с образуване на синини са най-често съобщаваните събития, свързани с кървене (17,4%). Събития с интракраниално и гастроинтестинално кървене се съобщават съответно при 0,3% и 3,5% от пациентите.

В сравнителния период на проучването фаза 3 при остра GvHD (REACH2) се съобщават събития, свързани с кървене, съответно при 25,0% и 22,0% от пациентите в рамената с руксолитиниб и с ННТ. Подгрупите със събития, свързани с кървене, като цяло са сходни в терапевтичните рамена: събития с образуване на синини (5,9% в рамото с руксолитиниб спрямо 6,7% в рамото с ННТ), гастроинтестинални събития (9,2% спрямо 6,7%) и други хеморагични събития (13,2% спрямо 10,7%). За събития с интракраниално кървене се съобщава при 0,7% от пациентите в рамото с ННТ и при нито един пациент в рамото с руксолитиниб. При педиатрични пациенти честотата на събития, свързани с кървене, е 23,5%. Събития, които се съобщават при ≥5% от пациентите са хеморагичен цистит и епистаксис (по 5,9% всяко). Не се съобщава за събития с интракраниално кървене при педиатрични пациенти.

В сравнителния период на проучването фаза 3 при хронична GvHD (REACH3), събития, свързани с кървене, се съобщават съответно при 11,5% и 14,6% от пациентите в рамената с руксолитиниб и с ННТ. Подгрупите със събития, свързани с кървене, като цяло са сходни в терапевтичните рамена: събития с образуване на синини (4,2% в рамото с руксолитиниб спрямо 2,5% в рамото с ННТ), гастроинтестинални събития (1,2% спрямо 3,2%) и други хеморагични събития (6,7% спрямо 10,1%). При педиатрични пациенти честотата на събития, свързани с

кървене, е 9,1%. Съобщаваните събития са епистаксис, хематохезия, хематом, постоперативен кръвоизлив и кожни кръвоизливи (по 1,8% всяко). Не се съобщава за събития с интракраниално кървене при пациенти с хронична GvHD.

Инфекции

В основните проучвания фаза 3 при МФ, инфекции на пикочните пътища степен 3 или 4 се съобщават при 1,0% от пациентите, херпес зостер при 4,3%, а туберкулоза при 1,0%. В клиничните проучвания фаза 3, сепсис се съобщава при 3,0% от пациентите. Разширено проследяване на пациентите, лекувани с руксолитиниб, не показва тенденция за повишаване на честотата на случаите на сепсис с течение на времето.

В рандомизирания период на проучванията фаза 3 при пациенти с ПВ се съобщава за един случай (0,5%) степен 3 по CTCAE и нито един случай степен 4 на инфекция на пикочните пътища. Процентът на случаите на херпес зостер е подобен при пациентите с ПВ (4,3%) и пациентите с МФ (4,0%). Съобщава се за един случай степен 3 по CTCAE на постхерпетична невралгия при пациентите с ПВ. Пневмония се съобщава при 0,5% от пациентите, лекувани с руксолитиниб, в сравнение с 1,6% от пациентите на референтни лечения. В рамото с руксолитиниб не се съобщава за пациенти със сепсис или туберкулоза.

По време на дългосрочното проследяване в проучвания фаза 3 при ПВ, често съобщавани инфекции са инфекция на пикочните пътища (11,8%), херпес зостер (14,7%) и пневмония (7,1%). Сепсис се съобщава при 0,6% от пациентите. В дългосрочното проследяване не се съобщава за пациенти с туберкулоза.

В проучването фаза 3 при остра GvHD (REACH2), по време на сравнителния период, инфекции на пикочните пътища се съобщават при 9,9% (степен ≥3, 3,3%) от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 10,7% (степен ≥3, 6,0%) в рамото с ННТ. Инфекции с CMV са съобщени при 28,3% (степен ≥3, 9,3%) от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 24,0% (степен ≥3, 10,0%) в рамото с ННТ. Случаи на сепсис са съобщени при 12,5% (степен ≥3, 11,1%) от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 8,7% (степен ≥3, 6,0%) в рамото с ННТ. Инфекция с ВК вирус е съобщена само в рамото с руксолитиниб при 3 пациенти, като едно събитие е било степен 3. По време на удължения период на проследяване на пациенти, лекувани с руксолитиниб, инфекции на пикочните пътища се съобщават при 17,9% (степен ≥3, 6,5%) от пациентите, а инфекции с CMV се съобщават при 32,3% (степен ≥3, 11,4%) от пациентите. Инфекция с CMV със засягане на органи е наблюдавана при много малко пациенти; CMV колит, CMV ентерит и CMV гастроинтестинална инфекция от всяка степен са съобщени съответно при четирима, двама и един пациенти. Случаи на сепсис, включително септичен шок, от всяка степен са съобщени при 25,4% (степен ≥3, 21,9%) от пациентите.

Съобщаваните случаи на инфекции на пикочните пътища и сепсис са с по-малка честота при педиатрични пациенти с остра GvHD (по 9,8% всеки) в сравнение с възрастни пациенти и юноши. Инфекции с CMV са съобщавани при 31,4% от педиатричните пациенти (степен 3, 5,9%).

В проучването фаза 3 при хронична GvHD (REACH3), по време на сравнителния период, инфекции на пикочните пътища са съобщени при 8,5% (степен ≥3, 1,2%) от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 6,3% (степен ≥3, 1,3%) в рамото с ННТ. Инфекция с ВК вирус е съобщавана при 5,5% (степен ≥3, 0,6%) от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 1,3% в рамото с ННТ. CMV инфекции се съобщават при 9,1% (степен ≥3, 1,8%) от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 10,8% (степен ≥3, 1,9%) в рамото с ННТ. Случаи на сепсис са съобщени при 2,4% (степен ≥3, 2,4%) от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 6,3% (степен ≥3, 5,7%) в рамото с ННТ. По време на удължения период на проследяване на пациенти, лекувани с руксолитиниб, инфекции на пикочните пътища и ВК вирусни инфекции са съобщени съответно при 9,3% (степен ≥3, 1,3%) и 4,9% (степен ≥3, 0,4%) от пациентите. CMV инфекции и случаи на сепсис са съобщени съответно при 8,8% (степен ≥3, 1,3%) и 3,5% (степен ≥3, 3,5%) от пациентите. При педиатрични пациенти с хронична GvHD инфекции на пикочните пътища се съобщават при 5,5% (степен 3, 1,8%) от

пациентите, а ВК вирусни инфекции са съобщени при 1,8% (без степен ≥3) от пациентите. Инфекции с CMV възникват при 7,3% (без степен ≥3) от пациентите.

Повишена липаза

В рандомизирания период на проучването RESPONSE влошаването на стойностите на липазата е по-високо в рамото с руксолитиниб, в сравнение с контролното рамо, главно поради разликите между повишенията степен 1 (18,2% спрямо 8,1%). Повишенията степен ≥2 са сходни между терапевтичните рамена. В RESPONSE 2, честотите са сравними между рамото с руксолитиниб и контролното рамо (10,8% спрямо 8%). По време на дългосрочно проследяване в проучвания фаза 3 при ПВ, 7,4% и 0,9% от пациентите съобщават за степен 3 и степен 4 повишения на стойностите на липазата. Не се съобщава за едновременни признаци и симптоми на панкреатит с повишени стойности на липаза при тези пациенти.

В проучвания фаза 3 при МФ за високи стойности на липазата се съобщава при 18,7% и 19,3% от пациентите в рамената с руксолитиниб, в сравнение със съответно 16,6% и 14,0% в контролните рамена в проучванията COMFORT-I и COMFORT-II. При пациенти с повишени стойности на липаза не се съобщава за едновременни признаци и симптоми на панкреатит.

В сравнителния период на проучването фаза 3 при остра GvHD (REACH2) случаи на нови повишени или влошени стойности на липаза се съобщават при 19,7% от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 12,5% в рамото с ННТ; съответното повишаване степен 3 (3,1% спрямо 5,1%) и степен 4 (0% спрямо 0,8%) са били сходни. По време на удължения период на проследяване на пациенти, лекувани с руксолитиниб, повишени нива на липаза се съобщават при 32,2% от пациентите; степен 3 и 4 са съобщени съответно при 8,7% и 2,2% от пациентите. Повишени нива на липаза се съобщават при 20,4% от педиатричните пациенти (степен 3 и 4: съответно 8,5% и 4,1%).

В сравнителния период на проучването фаза 3 при хронична GvHD (REACH3) случаи на нови повишени или влошени стойности на липаза се съобщават при 32,1% от пациентите в рамото с руксолитиниб в сравнение с 23,5% в рамото с ННТ; съответното повишаване степен 3 (10,6% спрямо 6,2%) и степен 4 (0,6% спрямо 0%) са били сходни. По време на удължения период на проследяване на пациенти, лекувани с руксолитиниб, повишени нива на липаза се съобщават при 35,9% от пациентите; степен 3 и 4 са били наблюдавани съответно при 9,5% и 0,4% от пациентите. Повишени нива на липаза се съобщават с по-ниска честота (20,4%, степен 3 и 4: съответно 3,8% и 1,9%) при педиатрични пациенти.

Повишено систолно артериално налягане

В основните клинични проучвания фаза 3 при МФ е регистрирано повишение на систолното артериално налягане от 20 mmHg или повече спрямо изходната стойност при 31,5% от пациентите при поне едно посещение спрямо 19,5% от пациентите на референтно лечение. В COMFORT-I (при пациенти с МФ) средното повишение на систолното АН е 0 до 2 mmHg при руксолитиниб спрямо понижение от 2 до 5 mmHg в плацебо рамото. В COMFORT-II средните стойности показват малка разлика между пациентите с МФ на лечение с руксолитиниб и тези, приемащи контролното лекарство.

В рандомизирания период на основното проучване при пациенти с ПВ средното систолно артериално налягане се повишава с 0,65 mmHg в рамото с руксолитиниб спрямо понижение от 2 mmHg в рамото с ННТ.

Специални популации

Педиатрични пациенти

Общо 106 пациенти на възраст 2 до <18 години с GvHD са анализирани по отношение на безопасността: 51 пациенти (45 пациенти в REACH4 и 6 пациенти в REACH2) в проучванията при остра GvHD и 55 пациенти (45 пациенти в REACH5 и 10 пациенти в REACH3) в проучванията при хронична GvHD. Профилът на безопасност, наблюдаван при педиатрични

пациенти, които са получавали лечение с руксолитиниб, е сходен с този при възрастни пациенти.

Старческа възраст

Общо 29 пациенти в проучване REACH2 и 25 пациенти в REACH3 на възраст >65 години и лекувани с руксолитиниб са анализирани по отношение на безопасността. Като цяло не са установени нови съображения, свързани с безопасността, и профилът на безопасност при пациенти на възраст >65 години по принцип съответства на този при пациенти на възраст 18 до 65 години.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма известен антидот при предозиране с Jakavi. Приложението на единични дози до 200 mg е с приемлива поносимост. Многократното прилагане на по-високи от препоръчителните дози е свързано с повишаване на миелосупресията, включително левкопения, анемия и тромбоцитопения. Необходимо е да се приложи подходящо поддържащо лечение.

Не се очаква хемодиализата да оказва влияние върху елиминирането на руксолитиниб.