Clopidogrel Teva 75 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин, АТС код: B01AC04.

Механизъм на действие

Клопидогрел е пролекарство, един от чиито метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация. Клопидогрел трябва да бъде метаболизиран от CYP450 ензимите до получаване на активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитните му P2Y¹² рецептори и последващата AДФ-медиирана активация на гликопротеин GPIIb/IIIa комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, повлияните тромбоцити остават засегнати до края на своя живот (приблизително 7-10 дни) и възстановяване на нормалната тромбоцитна функция настъпва при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация предизвикана от други агонисти освен AДФ също се инхибира чрез блокиране на увеличената тромбоцитна активация от освободения АДФ.

Тъй като активният метаболит се образува чрез CYP450 ензимите, някои от които са полиморфни или са обект на инхибиране от други лекарствени продукти, не всички пациенти ще имат адекватна тромбоцитна агрегация.

Фармакодинамични ефекти

Постоянното приемане на 75 mg дневно води до съществено инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден; тя нараства прогресивно и достига стационарно състояние между Ден 3-ти и Ден 7-ми. В стационарно състояние, средното инхибиращо ниво наблюдавано при доза от 75 mg дневно е било между 40% и 60%. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно са се върнали към изходните стойности, обикновено в рамките на 5 дни след като лечението е било преустановено.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на клопидогрел са били оценени в 7 двойно слепи клинични изпитвания, включващи повече от 100 000 пациенти: CARPIE проучване, сравнително изпитване на клопидогрел спрямо АСК, и CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A проучвания, сравняващи клопидогрел с плацебо, двата лекарствени продукта прилагани в комбинация с АСК и друга стандартна терапия.

Скорошен инфаркт на миокарда (МI), скорошен инсулт или доказано заболяване на периферните артерии

Проучването CARPIE е включвало 19 185 пациенти с атеротромбоза, проявена с пресен инфаркт на миокарда (<35 дни), скорошен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или доказано заболяване на периферните артерии. Пациентите са били рандомизирани да получават клопидогрел 75 mg дневно или АСК 325 mg дневно и са били проследявани за 1 до 3 години. В подгрупата с пресен инфаркт на миокарда, повечето от пациентите са получавали АСК през първите няколко дни след инфаркта.

Клопидогрел е намалил значително честотата на новите исхемични инциденти (комбинирана крайна точка на инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и смърт вследствие на съдов инцидент) при сравнение с АСК. В групата с клопидогрел са възникнали 939 инцидента, а в групата с АСК 1 020, установени в intent-to-trent анализ (с редукция на относителния риск (RPR) с 8,7% [95% CI: 0,2 до 16,4]; p=0,045), което съответства за всеки 1 000 пациента лекувани 2 години, допълнително предотвратени исхемични инциденти при 10 пациента [CI: 0

до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не е показал значително различие между клопидогрел (5,8%) и АСК (6,0%).

В анализ на подгрупите според състоянието (инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и ПАБ), изглежда най-изразен е ефектът (достигната е статистическа значимост при р=0,003) при пациенти включени вследствие на ПАБ (особено тези, които са били с анамнеза за инфаркт на миокарда) (RPR=23,7%; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб (без значима разлика от АСК) при пациенти с инсулт (RPR=7,3%; CI: -5,7 до 18,7 [p=0,258]). При пациентите, които са били включени в изпитването единствено въз основа на пресен инфаркт на миокарда, клопидогрел е бил числово с по-слабо изразен ефект, но без статистически значима разлика от АСК (RPR=4,0%; CI: -22,5 до 11,7 [p=0,639]). Допълнително, анализът на подгрупите по възраст е установил, че ефектът на клопидогрел при пациенти над 75-годишна възраст е бил по-слабо изразен в сравнение с пациентите ≤75 години.

Тъй като изпитването CARPIE е нямало възможността да оцени ефикасността в отделните подгрупи, не е ясно дали различията в намаляването на относителния риск при отделните състояния са реални или са в резултат на даден шанс.

Остър коронарен синдром

Проучването CURE е включвало 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST-сегмента (нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без Q-зъбец) и представящи се в първите 24 часа от началото на острия епизод на гръдна болка или симптоми на исхемия.

Необходимо е било пациентите да имат промени в ЕКГ, показателни за новопоявила се исхемия или повишени стойности на сърдечните ензими, или тропонин І или Т, най-малко два пъти над горната граница на нормата. Пациентите са били рандомизирани да получат клопидогрел

(300 mg натоварваща доза последвана от 75 mg дневно, N=6 259) или плацебо (N=6 303), и двете групи в комбинация с АСК (75–325 mg веднъж дневно), както и други стандартни терапии. Пациентите са били лекувани в продължение на до 1 година. В проучването CURE 823 (6,6%) пациенти са получавали едновременно и терапия с GPIIb/IIIa рецепторен антагонист.

При повече от 90 % от пациентите е бил прилаган хепарин и относителната честота на кървене между клопидогрел и плацебо не е била значително променена от едновременната терапия с хепарин.

Броят на пациенти, при които е настъпила първичната крайна точка [сърдечно съдова (CV) смърт, инфаркт на миокарда (МI) или инсулт] е бил 582 (9,3%) в групата лекувана с клопидогрел и 719 (11, %) в групата с плацебо, намаление на относителния риск с 20% (95% CI от 10%-28%; p=0,00009) за групата с клопидогрел (17% намаление на относителния риск, когато пациентите са били лекувани консервативно, 29% ако са били подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (ПТКА) с или без поставяне на стент и 10% при направен коронарно-артериален байпас (CABG)). Рискът от нови сърдечно-съдови инциденти (първична крайна точка) е бил предотвратен с намаление на относителния риск с 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) и 14% (CI: -31,6; 44,2),

съответно през 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месечни интервали на проучването. След третия месец от лечението, терапевтичният ефект наблюдаван в групата с клопидогрел + АСК не е нараснал повече, но пък рискът от кръвоизливи е персистирал (вж. точка 4.4).

Употребата на клопидогрел в проучването CURE е била свързана с намаляване на нуждата от тромболитична терапия (RPR = 43,3%; CI: 24,3%; 57,5%) и инхибитори на GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Броят на пациентите, при които е настъпила допълнителна първична крайна точка (сърдечно- съдова смърт, МІ, инсулт или рефрактерна на лечение исхемия) е бил 1 035 (16,5%) в групата с клопидогрел и 1 187 (18,8%) в групата с плацебо, 14% намаление на относителния риск (95% CI от 6%-21%, p=0,0005) в групата с клопидогрел. Този ефект е следствие от статистически значимото намаление на честотата на МІ [287 (4,6%) в групата лекувана с клопидогрел и 363

(5,8%) в групата с плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на повторна хоспитализация заради нестабилна ангина.

Резултатите получени от популации с различни характеристики (напр. нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без Q зъбец, различна степен на риск, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и др.) са били сходни с резултатите от първичния анализ. В частност, при post-hoc анализ проведен при 2 172 пациенти (17% от общата популация, включена в проучването CURE) подложени на операция за поставяне на стент (Stent-CURE), данните показали, че клопидогрел в сравнение с плацебо е показал значим RPR от 26,2%, поддържайки клопидогрел до комбинирата първична крайна точка (сърдечно-съдова смърт, МІ, инсулти), както и значим RPR от 23,9% за вторичната крайна точка (сърдечно-съдова смърт, МІ, инсулт или рефрактерна на лечение исхемия). Освен това, профилът на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа пациенти не е предизикал особени притеснения. По този начин, резултатите от тази група са в съответствие с обобщените резултати от проучването.

Благоприятните ефекти наблюдавани с клопидогрел са били независими от другите спешни и дългосрочни терапевтични режими за сърдечно-съдови заболявания (като хепарин/нискомолекулен хепарин (LMWH), антагонисти на GPIIb/IIIa, липидо-понижаващи лекарствени продукти, бета-блокери и АСЕ-инхибитори). Ефикасността на клопидогрел е наблюдавана независимо от дозата на АСК (75–325 mg веднъж дневно).

Инфаркт на миокарда с елевация на ST-сегмента

При пациенти с остър инфаркт на миокарда с елевация на ST-сегмента (STEMI), безопасността и ефикасността на клопидогрел са били оценени в 2 рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно слепи клинични изпитвания, наречени CLARITY, проспективен подгрупов анализ на CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT.

Изпитването CLARITY е включвало 3 491 пациенти с начало на симптомите на МІ с ST- елевация до 12 часа и планирани за тромболитична терапия. Пациентите са получили клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно, n=1 752) или плацебо (n=1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като натоварваща доза, последвана от 75 до 162 mg дневно), фибринолитично лекарсто и ако е подходящо хепарин. Пациентите са проследявани в продължение на 30 дни. Първичната крайна точка е била появата на запушена артерия свързана с инфаркта на ангиографията преди изписване или смърт, или рецидив на МІ преди коронарната ангиография. За пациенти, които не са били подложени на ангиография, първичната крайна точка е била смърт или рецидив на инфаркта на миокарда до 8-я ден или до дехоспитализацията. Популацията от пациенти е включвала 19,7% жени и 29,2% от пациентите са били на възраст на или над 65 години. Общо 99,7% от пациентите са получили фибринолитици (фибрин-специфични: 68,7%, неспецифични: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета блокери, 54,7% АСЕ-инхибитори и 63% статини.

Петнадесет процента (15,0%) от пациентите в групата с клопидогрел и 21,7% от групата с плацебо са достигнали първичната крайна точка, което представлява абсолютно намаление с 6,7%, и 36% намаляване на шансовете в полза на клопидогрел (95% CI: 24, 47%; p<0,001), главно свързана с намаляване на честотата на запушване на свързаните с инфаркта артерии. Този ефект е бил еднакъв за всички предварително определени субгрупи, включително по възраст и пол, локализация на инфаркта и типа на използваните фибринолитици или хепарин.

Подгрупов анализ на CLARITY PCI включва 1 863 пациенти със STEMI, подложени на PCI. Пациентите, получаващи 300 mg натоварваща доза (LD) клопидогрел (n=933), са имали значително намаление на честотата на сърдечносъдова смърт, MI или инсулт след PCI в сравнение с тези, получаващи плацебо (n=930) (3,6% при предварително лечение с клопидогрел спрямо 6,2% с плацебо, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). Пациентите, получаващи 300 mg LD клопидогрел, са имали значително намаление на честотата на сърдечносъдова смърт, MI или инсулт до 30 дни след PCI в сравнение с тези, получаващи плацебо (7,5% при предварително лечение с клопидогрел спрямо 12,0% с плацебо, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81;

р=0,001). Въпреки това, когато се оценява в общата популация на проучването CLARITY, тази съставна крайна точка не е статистически значима като вторична крайна точка. Не се наблюдава значима разлика в честотата на голямо или малко кървене между двете лечения (2,0% при предварително лечение с клопидогрел спрямо 1,9% с плацебо, p>0,99). Резултатите от този анализ подкрепят ранното използване на натоварваща доза клопидогрел при STEMI и стратегията за рутинно предварително лечение с клопидогрел при пациенти, подложени на PCI.

Проучването COMMIT с дизайн 2х2 е включвало 45 852 пациенти до 24-тия час от появата на симптомите или съмнение за МІ с подкрепящи ЕКГ-промени (т.е. елевация на ST-сегмента, ST- депресия или ляв бедрен блок). Пациентите са получавали клопидогрел (75 mg дневно,

n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинация с АСК (162 mg дневно) в продължение на 28 дни или до деня на дехоспитализация. Допълнителните първични крайни точки са били смърт вследствие на каквато и да е причина и първа поява на повторен инфаркт, инсулт или смърт. Проучваната популация е включвала 27,8% жени, 58,4% от пациентите са били на възраст ≥ 60 години (26% ≥ 70 години) и 54,5% от пациентите са получавали фибринолитици.

Клопидогрел значително е намалил относителния риск от смърт по каквато и да е причина със 7% (р=0,029) и относителния риск от комбинацията на повторен инфаркт, инсулт или смърт с 9% (р=0,002), което представлява абсолютно намаление с 0,5% и съответно с 0,9%. Този ефект е бил наблюдаван независимо от възраст, пол и терапия с или без фибринолитици, в рамките на 24 часа.

Клопидогрел 600 mg натоварваща доза при пациенти с остър коронарен синдром, подложени на

PCI

CURRENT-OASIS-7 (Клопидогрел и аспирин, използвани в оптимална доза за намаляване на повтарящите се събития Седми регистър за оценка на стратегиите при исхемични синдроми

- Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

Това рандомизирано факториално проучване включва 25 086 лица с остър коронарен синдром (ОКС), предвидени за ранна PCI. Пациентите са рандомизирани на двойна доза (600 mg на ден 1, след това 150 mg на дни 2-7, след това 75 mg дневно) спрямо стандартна доза (300 mg на ден 1, след това 75 mg дневно) клопидогрел и високa доза (300–325 mg дневно) спрямо ниска доза (75–100 mg дневно) АСК. Включените 24 835 пациенти с ОКС са подложени на коронарна ангиография и на 17 263 е проведена PCI. При 17 263 пациенти, получаващи лечение чрез PCI , в сравнение със стандартната доза, двойната доза клопидогрел намалява честотата на първичната крайна точка (3,9% срещу 4,5% коригиран HR= 0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039) и

значително намалява тромбозата на стента (1,6% срещу 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85; p=0,001). Голямото кървене е по-често при двойната доза, отколкото при стандартна доза клопидогрел (1,6% срещу 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). В това проучване 19 натоварващата доза клопидогрел 600 mg е показала сходна ефикасност при пациенти на възраст

≥ 75 години и пациенти на възраст < 75 години.

ARMYDA-6 MI (Антиагрегантна терапия за намаляване на увреждането на миокарда по време на ангиопластика - миокарден инфаркт - The Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction)

Това рандомизирано, проспективно, международно, многоцентрово проучване оценява предварителното лечение с 600 mg спрямо 300 mg клопидогрел LD в условията на спешна PCI за STEMI. Пациентите са получавали клопидогрел 600 mg LD (n=103) или клопидогрел 300 mg LD (n=98) преди PCI, след което са им предписани 75 mg/ден от деня след PCI до 1 година.

Пациентите, получаващи 600 mg LD клопидогрел, имат значително намален размер на инфаркта в сравнение с тези, получаващи 300 mg LD. Налице е по-ниска честота на TIMI степен < 3 след PCI при 600 mg LD (5,8% спрямо 16,3%, p=0,031), подобрена левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) при изписване (52,1 ±9,5% спрямо 48,8 ±11,3%, p=0,026) и по- малко големи нежелани сърдечно-съдови събития на ден 30 (5,8% спрямо 15%, p=0,049). Не се наблюдава увеличение на кървенето или усложнения на съдовия достъп (вторични крайни точки на ден 30).

HORIZONS-AMI (Хармонизиране на резултатите от реваскуларизация и стентове при остър миокарден инфаркт - Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)

Това проучване – post-hoc анализ е проведено, за да се оцени дали LD 600 mg клопидогрел осигурява по-бързо и по-силно инхибиране на активирането на тромбоцитите. Анализът изследва въздействието на LD 600 mg в сравнение с 300 mg върху 30-дневните клинични резултати при 3 311 пациенти от основното изпитване (n=1 153; 300 mg LD група; n=2 158; 600 mg LD група) преди сърдечна катетеризация, последвана от доза 75 mg/ден за ≥ 6 месеца след изписването. Резултатите показват значително по-ниски 30-дневни некоригирани нива на смъртност (1,9% спрямо 3,1%, p=0,03), повторен инфаркт (1,3% спрямо 2,3%, p=0,02) и дефинитивна или вероятна тромбоза на стента (1,7% спрямо 2,8%, p=0,04) с 600 mg LD без по- висока честота на кървене. При мултивариантен анализ, LD 600 mg е независим предиктор на по-ниски нива на големи нежелани сърдечни събития на ден 30 (HR: 0,72 [95% CI: 0,53–0,98], p=0,04). Честотата на голямо кървене (несвързано с CABG) е 6,1% в групата с 600 mg LD и 9,4% в групата с 300 mg LD (p=0,0005). Честотата на малко кървене е 11,3% в групата с 600 mg LD и 13,8% в групата с 300 mg LD (p=0,03).

Дългосрочно (12 месеца) лечение с клопидогрел при пациенти със STEMI след PCI

CREDO (Клопидогрел за намаляване на нежеланите събития по време на наблюдение - Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Това рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено в Съединените щати и Канада, за да се оцени ползата от дългосрочно (12 месеца) лечение с клопидогрел след PCI. 2 116 пациенти са рандомизирани да получават LD 300 mg клопидогрел (n=1 053) или плацебо (n=1 063) 3 до 24 часа преди PCI. Всички пациенти са получавали и 325 mg аспирин. След интервенцията всички пациенти са получавали клопидогрел 75 mg/ден до ден 28 и в двете групи. От Ден 29 до 12 месеца пациентите в групата с клопидогрел са получавали 75 mg/ден клопидогрел, а в контролната група са получавали плацебо. И двете групи са получавали АСК по време на проучването (81 до 325 mg/ден). След 1 година е наблюдавано значително намаляване на комбинирания риск от смърт, инфаркт на миокарда или инсулт с клопидогрел (26,9% относително намаление, 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; абсолютно намаление 3%) в сравнение с плацебо. Не е наблюдавано значително увеличение на честотата на голямо кървене (8,8% с клопидогрел спрямо 6,7% с плацебо, p=0,07) или малко кървене (5,3% с клопидогрел спрямо 5,6% с плацебо, p=0,84) на 1 година. Основното заключение на това проучване е, че продължаването на клопидогрел и АСК за поне 1 година води до статистически и клинично значимо намаляване на големите тромботични събития.

EXCELLENT (Ефикасност на Xience/Promus спрямо Cypher за намаляване на късната загуба след стентиране - Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) Това проспективно, отворено, рандомизирано проучване е проведено в Корея, за да се оцени дали 6-месечната двойна антиагрегантна терапия (DAPT) е неинфериорна (не по-малко ефективна) от 12-месечната DAPT след имплантиране на стентове, отделящи лекарство.

Проучването включва 1 443 пациенти, подложени на имплантация, които са рандомизирани да получават 6-месечен DAPT (АСК 100-200 mg/ден плюс клопидогрел 75 mg/ден за 6 месеца и след това само АСК до 12 месеца) или 12-месечен DAPT (ASA 100 –200 mg/ден плюс клопидогрел 75 mg/ден за 12 месеца). Не е наблюдавана значителна разлика в честотата на недостатъчност на таргетен съд (съвкупност от сърдечна смърт, MI или реваскуларизация на таргетен съд), която е първична крайна точка между групите на 6-месечна и 12-месечна DAPT (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 1,86 р=0,60). Също така проучването не показва значителна разлика в крайната точка за безопасност (съвкупност от смърт, инфаркт на миокарда, инсулт, тромбоза на стент или голямо кървене по TIMI) между групите на 6-месечна и 12-месечна DAPT (HR: 1,15; 95% CI: 0,64- 2,06; р=0,64). Основното заключение на това проучване е, че 6-месечната DAPT е не по-малко ефективна от 12-месечната DAPT по отношение на риска от недостатъчност на таргетен съд.

Деескалация на P2Y¹²рецепторни инхибитори при остър коронарен синдром

Преминаването от по-мощен P2Y¹² рецепторен инхибитор към клопидогрел в комбинация с аспирин след остра фаза при остър коронарен синдром (ACS) е оценено в две рандомизирани, спонсорирани от изследователя проучвания (investigator-sponsored studies, ISS)

- TOPIC и TROPICAL- ACS с данни за клиничен резултат.

Клиничната полза, която показват по-мощните P2Y¹² рецепторни инхибитори, тикагрелор и празугрел в техните основни проучвания, е свързана със значимо намаляване на рецидивиращите исхемични събития (включително остра и подостра тромбоза на стента – ST, миокарден инфаркт - МI и спешна реваскуларизация). Въпреки, че исхемичната полза е последователна през първата година, по-голямо намаление на исхемичните рецидиви след ACS е наблюдавано през първите дни след започване на лечението. Обратно, последващите (post- hoc) анализи показват статистически значимо увеличение на риска от кървене при по-мощните P2Y¹² рецепторни инхибитори, което се появява предимно по време на поддържащата фаза, след първия месец след ACS. TOPIC и TROPICAL-ACS са предназначени да изследват как да се намалят събитията на кървене, като се запази ефикасността.

TOPIC (Време на тромбоцитна инхибиция след остър коронарен синдром - Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Това рандомизирано, открито изпитване включва пациенти с ACS, които се нуждаят от перкутанна коронарна интервенция (PCI). Пациентите на аспирин и по-мощен P2Y12 блокер и без нежелано събитие в рамките на един месец, са били разпределени да преминат на фиксирани дози аспирин плюс клопидогрел (деескалирана двойна антитромбоцитна терапия - de-escalated dual antiplatelet therapy, DAPT) или да продължат своята лекарствена схема (непроменена DAPT).

Анализирани са общо, 645 от 646 пациенти с MI с ST елевация (STEMI) или MI без ST елевация (NSTEMI), или нестабилна стенокардия (деескалирана DAPT (n=322); непроменена DAPT (n=323)). Проследяване на първата година е извършено при 316 пациенти (98,1%) в групата на деескалирана DAPT и 318 пациенти (98,5%) в групата на непроменена DAPT. Медианата на проследяване за двете групи е 359 дни. Характеристиките на изследваната кохорта са сходни в двете групи.

Първичният резултат, съставна точка от сърдечносъдова смърт, инсулт, спешна реваскуларизация и кървене по BARC (академичен изследователски консорциум по кървене - Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 на 1-вата година след ACS, е настъпил при

43 пациенти (13,4%) в групата на деескалирана DAPT и 85 пациенти (26,3%) в групата на непроменена DAPT (p<0,01). Тази статистически значима разлика се дължи основно на по- малко събития на кървене, без да се наблюдава разлика при крайните точки за исхемия (p=0,36), докато кървене по BARC ≥2 се наблюдава по-рядко в групата на деескалирана DAPT (4,0%), спрямо 14,9% в групата на непроменена DAPT (p<0,01). Събития на кървене, определени като всички степени по BARC се наблюдават при 30 пациенти (9,3%) в групата на деескалирана DAPT и 76 пациенти (23,5%) в групата на непроменена DAPT (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Изследване на отговора към тромбоцитна инхибиция при хронична антитромбоцитна терапия за остър коронарен синдром -Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Това рандомизирано, открито изпитване включва 2 610 положителни за биомаркер пациенти с ACS след успешна PCI. Пациентите са рандомизирани да получават празугрел 5 или 10 mg/ден (Дни 0-14) (n=1 306), или празугрел 5 или 10 mg/ден (Дни 0- 7), след което са деескалирани на клопидогрел 75 mg/ден (Дни 8-14) (n=1 304), в комбинация с АСК (<100 mg/ден). На 14-ия ден е проведено изследване на тромбоцитната функция (platelet function testing, PFT). Пациентите, лекувани само с празугрел са продължили на празугрел в продължение на 11,5 месеца.

Деескалираните пациенти са били подложени на високочувствителен тест на тромбоцитна реактивност (high platelet reactivity, HPR). Ако HPR е ≥46 единици,

пациентите са били ескалирани обратно на празугрел 5 или 10 mg/ден за 11,5 месеца; ако HPR е <46 единици, пациентите са продължили на клопидогрел 75 mg/ден за

11,5 месеца. Следователно водещата група на деескалация включва пациенти на празугрел (40%) или клопидогрел (60%). Всички пациенти са продължили на аспирин и са проследени в продължение на една година.

Първичната крайна точка (комбинирана честота на сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт (MI), инсулт и кървене по BARC ≥2 степен на 12 месеца) е изпълнена, което показва не по- малка ефикасност. Деветдесет и пет пациенти (7%) във водещата група на деескалация и

118 пациенти (9%) в контролната група (p на неинфериорност = 0,0004) са имали събитие. Водещата група на деескалация не е довела до повишен комбиниран риск от исхемични събития (2,5% в групата на деескалация спрямо 3,2% в контролната група; p на неинфериорност = 0,0115), нито на основната вторична крайна точка кървене по BARC ≥2 степен ((5%) в групата на деескалация спрямо 6% в контролната група(p=0,23)).

Кумулативната честота на събития на кървене от всички степени (клас по BARC 1 до 5) е 9% (114 събития) във водещата група на деескалация, спрямо 11% (137 събития) в контролната група (p=0,14).

Двойна антитромбоцитна терапия (Dual Antiplatelet Therapy, DAPT) при остър лек IS или TIA с умерен до висок риск

DAPT с комбинация клопидогрел и AСК като лечение за предотвратяване на инсулт след остър лек IS или TIA с умерен до висок риск е оценена в две рандомизирани проучвания, спонсорирани от изследователя (investigator-sponsored studies, ISS) - CHANCE и POINT - с данни за клинични резултати за безопасност и ефикасност.

CHANCE (клопидогрел при високорискови пациенти с остри неинвалидизиращи мозъчносъдови събития - Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Това рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано клинично изпитване включва 5 170 пациенти от Китай с остра TIA (ABCD2 скор ≥4) или остър лек инсулт

(NIHSS ≤3). Пациентите в двете групи са получили открито АСК на ден 1 (в доза, варираща от 75 до 300 mg, по преценка на лекуващия лекар). Пациентите, рандомизирани в групата на клопидогрел-АСК, са получили натоварваща доза 300 mg клопидогрел на ден 1, последвана от доза 75 mg клопидогрел на ден в дните от 2-ри до 90-ти, и АСК в доза 75 mg на ден в дните от 2-ри до 21-ви. Пациентите, рандомизирани в групата на АСК, са получавали плацебо версия на клопидогрел в дните от 1-ви до 90-ти и АСК в доза 75 mg на ден в дните от 2-ри до 90-ти.

Първичният резултат за ефикасност е всяко ново събитие на инсулт (исхемичен и хеморагичен) пред първите 90 дни след остър лек IS или TIA с висок риск. Това е настъпило при

212 пациенти (8,2%) в групата на клопидогрел – АСК в сравнение с 303 пациенти (11,7%) в групата на АСК (коефициент на риск [HR], 0,68; 95% доверителен интервал [CI], 0,57 до 0,81; P<0,001). IS е настъпил при 204 пациенти (7,9%) в групата на клопидогрел – АСК в сравнение с 295 (11,4%) в групата на АСК (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 до 0,81; P <0,001). Хеморагичен инсулт е наблюдаван при 8 пациенти във всяка от двете групи в изпитването (0,3% от всяка група).

Умерен или тежък кръвоизлив е наблюдаван при седем пациенти (0,3%) в групата на клопидогрел – АСК и при осем (0,3%) в групата на АСК (Р = 0,73). Честотата на всяко събитие на кървене е 2,3% в групата на клопидогрел – АСК, в сравнение с 1,6% в групата на АСК (HR, 1,41; 95% CI, 0,95 до 2,10; P = 0,09).

POINT (Инхибиране, насочено към тромбоцитите при новопоявила се TIA и лек исхемичен инсулт – Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Това рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано клинично изпитване включва 4 881 пациенти от цял свят с остра TIA (ABCD2 скор ≥4) или лек инсулт (NIHSS ≤3). Всички пациенти в двете групи са получавали открито АСК в дните от 1-ви до 90-ти (50-325 mg по преценка на лекуващия лекар). Пациентите, рандомизирани в групата на клопидогрел, са получили натоварваща доза 600 mg клопидогрел на 1-ви ден, последвана от 75 mg клопидогрел

на ден в дните от 2-ри до 90-ти. Пациентите, рандомизирани в групата на плацебо, са получавали плацебо версия на клопидогрел в дните от 1-ви до 90-ти.

Първичният резултат за ефикасност е съставна от големи исхемични събития (IS, MI) или смърт от исхемично съдово събитие) на ден 90. Това е настъпило при 121 пациенти (5,0%), получавали клопидогрел плюс АСК, в сравнение с 160 пациенти (6,5%), получавали АСК самостоятелно (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 до 0,95; P = 0,02). Вторичният резултат IS е настъпил при 112 пациенти (4,6%), получавали клопидогрел плюс АСК, в сравнение с 155 пациенти (6,3%),

получавали АСК самостоятелно (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 до 0,92; P = 0,01). Първичният резултат за безопасност голям кръвоизлив е настъпил при 23 от 2 432 пациенти (0,9%), получавали клопидогрел плюс АСК и при 10 от 2 449 пациенти (0,4%), получавали АСК самостоятелно (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 до 4,87; P = 0,02). Неголям кръвоизлив е настъпил при 40 пациенти (1,6%), получавали клопидогрел плюс АСК и при 13 (0,5%), получавали АСК самостоятелно (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 до 5,83; P < 0,001).

Анализ във времето на проучванията CHANCE и POINT

Не е наблюдавана полза по отношение на ефикасността от продължаването на DAPT след

21 дни. Направено е разпределение във времето на големи исхемични събития и големи кръвоизливи според назначеното лечение, за да се анализира влиянието на краткосрочнния курс на DAPT.

Таблица 1- Разпределение във времето на големи исхемични събития и големи кръвоизливи според назначеното лечение в проучванията CHANCE и POINT

Предсърдно мъждене

Проучванията ACTIVE-W и ACTIVE-A, отделни проучвания в програмата ACTIVE включват пациенти с предсърдно мъждене (AF), които имат поне един рисков фактор за съдови инциденти. Въз основа на включващите критерии, лекарите са включвали в ACTIVE-W пациенти, ако са кандидати за терапия с антагонист на витамин К (VKA) (като варфарин).

Проучването ACTIVE-A включва пациенти, които не могат да получават лечение с VKA поради невъзможност или нежелание.

Проучването ACTIVE-W е показало, че лечението с антагонист на витамин К е по-ефективно от това с клопидогрел и АСК.

Проучването ACTIVE-A (N=7 554) e многоцентрово рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, което сравнява клопидогрел 75 mg/дневно + АСК (N=3 772) с плацебо + АСК (N=3 782). Препоръчителната доза за АСК е 75 до 100 mg/дневно. Пациентите са лекувани в продължение на 5 години.

Пациентите рандомизирани в програмата ACTIVE са били пациенти с доказано предсърдно мъждене (AF), т.е. или персистиращо AF или най-малко 2 епизода на интермитентно AF през последните 6 месеца и са имали поне един от следните рискови фактори: възраст ≥ 75 години

или възраст 55 до 74 години; захарен диабет изискващ лечение или доказан прекаран МI, или доказано коронарно артериално заболяване; лекувани за системна хипертония; прекаран инсулт, преходна исхемична атака (TIA) или системен ембол, който не засяга ЦНС; левокамерна дисфункция с фракция на изтласкване на лява камера <45% или доказана периферна съдова болест. Средният CHADS² резултат е 2,0 (граници 0-6).

Главните изключващи критерии за пациентите са били доказана пептична язвена болест в рамките на предходните 6 месеца, предшестващ интрацеребрален кръвоизлив, значима тромбоцитопения (брой тромбоцити < 50 x 10⁹/l), необходимост от клопидогрел или перорални антисоагуланти (OAC) или непоносимост към някое от двете съединения.

Седемдесет и три процента (73%) от пациентите включени в проучването ACTIVE-A не са били в състояние да приемат VKA, поради преценка на лекаря, невъзможност за мониториране на INR (международно нормализирано съотношение), предиспозиция към падане или травма на главата, или специфичен риск от кървене; за 26% от пациентите решението на лекаря е било основано на нежеланието на пациента да приема VKA.

Популацията пациенти е включвала 41,8 % жени. Средната възраст е била 71 години, 41,6% от пациентите са били ≥ 75 години. Общо 23,0% от пациентите са получавали антиаритмици, 52,1% бета-блокери, 54,6% АСЕ-инхибитори, и 25,4% статини.

Броят на пациентите, които са достигнали първичната крайна точка (време до първа поява на инсулт, МI, системен емболизъм, който не засяга ЦНС или съдова смърт) е бил 832 (22,1%) в групата, лекувана с клопидогрел + АСК и 924 (24,4%) в групата на плацебо + АСК (11,1% намаляване на относителния риск; 95% CI от 2,4% на 19,1%; p=0,013), главно поради голямо намаляване на честотата на инсултите. Инсулти са възникнали при 296 (7,8%) от пациентите, получаващи клопидогрел + АСК и 408 (10,8%) от пациентите, получаващи плацебо + АСК (28,4% намаляване на относителния риск; 95% CI, от 16,8% на 38,3%; р=0,00001).

Педиатрична популация

В проучване с повишаване на дозата при 86 новородени или деца до 24 месеца с риск за тромбоза (PICOLO), клопидогрел е оценяван в последователни дози от 0,01, 0,1 и 0,2 mg/kg при новородени и деца и 0,15 mg/kg само при новородени. Дозата от 0,2 mg/kg достига среден процент на инхибиране 49,3% (5 µM АДФ-индуцирана тромбоцитна агрегация), който е сравним с този при възрастни, приемащи клопидогрел 75 mg/дневно.

В рандомизирано двойно сляпо, паралелно групово проучване (CLARINET), 906 педиатрични пациенти (новородени и деца) с цианотично вродено сърдечно заболяване, с палиативно поставен системно-белодробен артериален шънт са рандомизирани да приемат клопидогрел 0,2 mg/kg (n=467) или плацебо (n=439) едновременно със съпътстващо основно лечение до момента на втория етап на операцията. Средният период между поставянето на палиативен шънт и първото приложение на проучвания лекарствен продукт е 20 дни. Приблизително 88% от пациентите са получавали едновременно АСК (диапазон от 1 до 23 mg/kg/дневно). Не е наблюдавана значима разлика между групите по отношение на първичната съставна крайна точка на смърт, тромбоза на шънта или сърдечна интервенция по-рано от 120-дневна възраст след събитие с определено тромботичен характер (89 [19,1%] за групата на клопидогрел и 90 [20,5%] за групата на плацебо) (вж. точка 4.2). Кървенето е най-често съобщаваната нежелана реакция и в двете групи – на клопидогрел и плацебо; като не е наблюдавана значима разлика в честотата на кървене между групите. При дългосрочно проследяване на безопасността в това проучване, 26 пациенти с все още наличен шънт на едногодишна възраст са получавали клопидогрел до 18-месечна възраст. Не са наблюдавани нови съображения относно безопасността по време на това дългосрочно проследяване.

Проучванията CLARINET и PICOLO са проведени с използване на приготвен разтвор на клопидогрел. В проучване на относителната бионаличност при възрастни, приготвеният разтвор

на клопидогрел показва сходна степен и малко по-висока скорост на абсорбция на главния циркулиращ (неактивен) метаболит в сравнение с разрешената за употреба таблетка.

Абсорбция

След приложението на еднократна и многократно повтарящи се перорални дози от 75 mg дневно, клопидогрел се абсорбира бързо. Основният пик на плазмените нива на непроменения клопидогрел (приблизително 2,2-2,5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настъпва приблизително 45 минути след прием. Базирайки се на уринарната екскреция на метаболитите на клопидогрел, абсорбцията е най-малко 50%.

Рапределение

Клопидогрел и неговият основен (неактивен) метаболит in vitro се свързват обратимо с човешките плазмени протеини (98% и 94% съответно). Свързването не е наситено in vitro за целия концентрационен интервал.

Биотрансформация

Клопидогрел екстензивно се метаболизира в черния дроб. In vitro и in vivo клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: един осъществяван от естерази и водещ до хидролиза и получаване на неактивни деривати на карбоксиловата киселина (85% от циркулиращите метаболити), и друг осъществяван от множество цитохроми Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до 2-oксо-клопидогрел междинен метаболит. Последващият метаболизъм на междинния метаболит 2-oксо-клопидогрел води до образуване на активния метаболит, тиолов дериват на клопидогрел. Активният метаболит се образува предимно от CYP2C19 с участието на няколко други CYP ензими, включително CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активният тиолов метаболит, който е изолиран in vitro се свързва бавно и необратимо към тромбоцитните рецептори, което инхибира тромбоцитната агрегация.

C^max на активния метаболит е два пъти по-висока след еднократна натоварваща доза от 300 mg клопидогрел, отколкото след прилагане на поддържаща доза от 75 mg за четири дни. C^max се достига приблизително 30 до 60 минути след прилагане.

Елиминиране

След перорално приложение на ¹⁴С-маркиран клопидогрел при хора, приблизително 50% са се отделили в урината, а приблизително 46% във фецеса в рамките на 120 часа след приема. След еднократна перорална доза от 75 mg, клопидогрел има полуживот от приблизително 6 часа.

Елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е бил 8 часа след еднократна или повтаряща се доза.

Фармакогенетика

CYP2C19 е включен във формирането на активния метаболит и на междинния метаболит 2- oксo-клопидогрел. Фармакокинетиката и антитромбоцитните ефекти на активния метаболит на клопидогрел измерени чрез анализ на ex vivo тромбоцитна агрегация, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа.

CYP2C19*1 алелът съответства на цялостен функционален метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са нефункционални. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са отговорни за по- голямата част от намалената функция при слабите метаболизатори от бялата (85%) и азиатската (99%) раса. Други алели свързани с липсващ или намален метаболизъм са по-малко чести и включват CYP2C19*4, *5, *6, *7, и*8. Пациент със статус на слаб метаболизатор, ще притежава два алела, отговорни за загуба на функция, както е определено по-горе. Публикуваните честоти за слабите CYP2C19 метаболизиращи генотипове са приблизително 2 % за бялата раса, 4 % за черната раса и 14 % за китайците. Съществуват тестове за определяне на CYP2C19 генотипа на пациента.

Кръстосано проучване при 40 здрави доброволци, по 10 във всяка от четирите CYP2C19 метаболизиращи групи (крайно бързи, екстензивни, междинни и слаби метаболизатори) оценява фармакокинетиката и антитромбоцитните отговори при доза от 300 mg, последвана от 75 mg/дневно и 600 mg, последвана от 150 mg/дневно, всяка за общо 5 дни (стационарно състояние). Не са наблюдавани съществени разлики в експозицията на активния метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (IPA) между крайно бързите, екстензивните и междинните метаболизатори. При слабите метаболизатори експозицията на активния метаболит е намалена с 63-71 % в сравнение с екстензивните метаболизатори. След схема на дозиране 300 mg/75 mg антитромбоцитните отговори са понижени при слабите метаболизатори със средно IPA (5 μM ADP) от 24 % (24 час) и 37 % (ден 5) в сравнение с IPA от 39 % (24 час) и 58 % (ден 5) при екстензивните метаболизатори и 37 % (24 час) и 60 % (ден 5) при междинните метаболизатори. Когато слабите метаболизатори приемат по схема 600 mg/150 mg, експозицията на активния метаболит е по-голяма отколкото при схемата 300 mg/75 mg. В допълнение, IPA е 32 % (24 час) и 61 % (ден 5), стойности, по-големи отколкото при слабите метаболизатори, получаващи по схема 300 mg/75 mg и сходни на тези при другите CYP2C19 метаболизиращи групи, получаващи по схема 300 mg/75 mg. Подходяща схема на дозиране при тази популация пациенти все още не е определена в изпитвания за клинични резултати.

В съответствие с горните резултати, при мета-анализ, включващ 6 проучвания на 335 пациенти, лекувани с клопидогрел в стационарно състояние, е показано, че експозицията на активния метаболит е понижена с 28 % за междинните метаболизатори и 72 % за слабите метаболизатори, докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μM ADP) е понижено с разлики в IPA от 5,9 % и 21,4 % съответно, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

Влиянието на CYP2C19 генотипа върху клиничния изход при пациенти, лекувани с клопидогрел, не е оценявано в проспективни, рандомизирани, контролирани изпитвания. Съществуват обаче редица ретроспективни анализи за оценка на този ефект при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има резултати за генотипа: CURE (n=2 721), CHARISMA (n=2 428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1 477), и ACTIVE-A (n=601), както

и известен брой публикувани кохортни проучвания.

В TRITON-TIMI 38 и 3 от кохортните проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) комбинираната група пациенти с междинен или слаб метаболизиращ статус са имали по-висока честота на сърдечно- съдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стента, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

В CHARISMA и едно кохортно проучване (Simon) повишена честота на инциденти е наблюдавана само при слаби метаболизатори в сравнение с екстензивните метаболизатори.

В CURE, CLARITY, ACTIVE-A и едно от кохортните проучвания (Trenk) не е наблюдавана повишена честота на инцидентите въз основа на статуса на метаболизатора.

Нито един от тези анализи не е бил с адекватен брой пациенти, за да открие разлики в изхода при слабите метаболизатори.

Специални популации

Фармакокинетиката на активният метаболит на клопидогрел не е позната при тези специални популации.

Бъбречни нарушения

След повтарящи се дози от 75 mg клопидогрел дневно при хора с тежко бъбречно заболяване (креатининов клирънс от 5 до 15 ml/min), инхибирането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е било по-слабо (25%) от това наблюдавано при здрави индивиди, въпреки това, удължаването на времето на кървене е било сходно с това наблюдавано при здрави индивиди,

получаващи 75 mg клопидогрел дневно. Освен това, клиничната поносимост е била добра при всички пациенти.

Чернодробни нарушения

След многократно прилагане на дози от 75 mg клопидогрел дневно в продължение на 10 дни, при пациенти с тежко чернодробно нарушение, инхибирането на AДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е сходно с това наблюдавано при здрави индивиди. Удължаването на средното време на кървене също е било сходно в двете групи.

Раса

Преобладаването на алелите на CYP2C19, определящи междинен и слаб CYP2C19 метаболизъм се различават в зависимост от расата/етноса (вж. Фармакогенетика). Налични са ограничени данни от литературата за азиатските популации за оценяване на клиничната значимост на това CYP генотипизиране по отношение на изхода на клиничните инциденти.

Ядро на таблетката Лактоза монохидрат Целулоза, микрокристална

Хидроксипропилцелулоза (Е463) Кросповидон (тип А)

Растително масло, хидрогенирано Натриев лаурилсулфат

Филмово покритие

Лактоза монохидрат

Хипромелоза (Е464) Титанов диоксид (Е171) Макрогол 4000

Железен оксид, червен (Е172) Железен оксид, жълт (Е172) Индигокармин алуминиев лак (E132)

Неприложимо

2 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Алуминий-алуминиеви лесно обелващи се перфорирани еднодозови блистери, алуминий- алуминиеви перфорирани блистери и HDPE бутилки с полипропиленови запушалки или защитени от деца полипропиленови запушалки и силикагел като сушител.

Лесно обелващите се блистери съдържат 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 или 100x1 филмирани таблетки.

Перфорираните блистери съдържат 14х1, 28х1, 30х1, 50х1, 84х1, 90х1 или 100х1 филмирани таблетки.

Бутилките съдържат 30 или 100 филмирани таблетки.

Календарна опаковка от алуминий-алуминиеви перфорирани блистери, съдържащи 28x1филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.