Eylea 114.3 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Eylea 114.3 mg/ml
Eylea е показан при възрастни за лечение на
-
неоваскуларна (влажна) възрастовообусловена дегенерация на макулата (нВДМ) (вж. точка 5.1),
-
зрително увреждане, дължащо се на диабетен макулен едем (ДМЕ) (вж. точка 5.1).
-
зрително увреждане, дължащо се на оток на макулата, вследствие на оклузия на ретинална вена (ОРВ, на разклонение на ретинална вена, на централната ретинална вена и хемиретинална венозна оклузия) (вж. точка 5.1).
Eylea трябва да се прилага само от лекар специалист с опит в приложението на интравитреални инжекции.
Дозировка
нВДМ и ДМЕ
Препоръчителната доза е 8 mg афлиберцепт, еквивалентни на 0,07 ml разтвор. Дозировката е еднаква за показанията нВДМ и ДМЕ. Дозата от 8 mg изисква употреба на Eylea 114,3 mg/ml.
При пациенти, които започват лечение, Eylea се прилага с 1 инжекция месечно за 3 последователни дози. След това интервалите между инжекциите може да бъдат удължени до 4 месеца въз основа на преценката на лекаря за зрителните и/или анатомичните резултати. Впоследствие интервалите между приложенията може допълнително да бъдат удължени до 6 месеца, както при схема на лечение с удължаване на интервала на прилагане, докато се поддържат стабилни зрителните и/или анатомичните резултати (вж. точка 5.1).
При пациенти, които преди това са лекувани с Eylea 40 mg/ml или други анти-VEGF лекарствени продукти и преминават към Eylea 114,3 mg/ml, режимът на лечение може да се различава от този, използван при нелекувани досега пациенти. Интервалите на лечение трябва да се определят въз основа на зрителни и/или анатомични резултати (вж. точка 5.1.)
-
При пациенти със стабилни зрителни и анатомични резултати, предишните интервали на лечение могат да бъдат запазени или удължени след първата инжекция с Eylea 114,3 mg/ml, като например при режим на лечение и удължаване.
-
При пациенти с неоптимални зрителни и/или анатомични резултати, лечението с Eylea
114,3 mg/ml може да започне с 1 инжекция на месец за до 3 последователни дози, последвани от коригиране на интервалите на инжектиране, като например при режим на лечение и удължаване.
Ако зрителните и/или анатомичните резултати се влошат, интервалът между приложенията трябва съответно да бъде намален според преценката на лекаря. Интервалът между 2 инжекции не трябва да е по-кратък от 1 месец.
Ако зрителните и/или анатомичните резултати показват, че пациентът не се повлиява положително от продължаване на лечението, приложението на Eylea 114,3 mg/ml трябва да се преустанови.
Месечни дози от 8 mg Eylea не са проучвани за повече от 3 последователни дози в проучванията PULSAR (nAMD) и PHOTON (DME). Налични данни подкрепят прилагането на повече от
3 последователни месечни дози при определени пациенти, но данните понастоящем са ограничени.
Честотата на посещенията за мониториране трябва да бъде въз основа на състоянието на пациента и според преценката на лекаря. За случаите, при които лечението трябва да се преустанови, вижте точка 4.4.
ОРВ
Препоръчителната доза е 8 mg афлиберцепт, еквивалентни на 0,07 ml разтвор. Дозата от 8 mg изисква употреба на Eylea 114,3 mg/ml.
При пациенти, които започват лечение, Eylea се прилага с 1 инжекция месечно за 3 последователни дози. След това интервалите между инжекциите може да бъдат удължени въз основа на преценката на лекаря за зрителните и/или анатомичните резултати (вж. точка 5.1).
При пациенти, които преди това са лекувани с Eylea 40 mg/ml или други анти-VEGF лекарствени продукти и преминават към Eylea 114,3 mg/ml, схемата на лечение може да се различава от тази, използвана при нелекувани досега пациенти. Интервалите на лечение трябва да се определят въз основа на зрителни и/или анатомични резултати (вж. точка 5.1).
-
При пациенти със стабилни зрителни и анатомични резултати предишните интервали на лечение могат да бъдат запазени или удължени след първата инжекция с Eylea 114,3 mg/ml, като например при схема на лечение и удължаване.
-
При пациенти с неоптимални зрителни и/или анатомични резултати лечението с
Eylea 114,3 mg/ml може да започне с 1 инжекция на месец за до 3 последователни дози, последвани от коригиране на интервалите на инжектиране, като например при схема на лечение и удължаване.
Ако зрителните и/или анатомичните резултати се влошат, интервалът между приложенията трябва съответно да бъде намален според преценката на лекаря (вж. точка 5.1). Интервалът между
2 инжекции не трябва да бъде по-кратък от 1 месец.
Ако зрителните и/или анатомичните резултати показват, че пациентът не се повлиява положително от продължаване на лечението, приложението на Eylea 114,3 mg/ml трябва да се преустанови.
Честотата на посещенията за проследяване трябва да бъде въз основа на състоянието на пациента и според преценката на лекаря. За случаите, при които лечението трябва да се преустанови, вижте точка 4.4.
Специални популации
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не са провеждани конкретни проучвания при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Наличните данни не предполагат нужда от корекция на дозата на Eylea при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Наличните данни не предполагат нужда от корекция на дозата на Eylea при тези пациенти.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Eylea 114,3 mg/ml при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Няма съответна употреба на Eylea 114,3 mg/ml в педиатричната популация за показанията нВДМ, ДМЕ и ОРВ.
Начин на приложение
Eylea е само за интравитреално инжектиране.
Интравитреалните инжекции трябва да се извършват съгласно медицинските стандарти и приложимите ръководства от лекар специалист с опит в приложението на интравитреални инжекции. По принцип трябва да се осигури адекватна анестезия и асептика, включително локално широкоспектърно микробицидно средство (напр. повидон йод, нанесен върху кожата около очите, клепачите и очната повърхност). Препоръчват се хирургична дезинфекция на ръцете, стерилни ръкавици, стерилна покривка и стерилен спекулум за клепачи (или еквивалент).
Инжекционната игла трябва да се въведе 3,5 до 4,0 mm зад лимба в стъкловидното тяло, като се избягва хоризонталния меридиан и се насочва към центъра на очната ябълка. Тогава се въвежда инжекционният обем от 0,07 ml. При последващите инжекции инжекционното място на склерата трябва да се сменя.
Непосредствено след интравитреално инжектиране пациентите трябва да се следят за повишаване на вътреочното налягане. Подходящото проследяване може да включва проверяване на перфузията на оптичния диск или тонометрия. Трябва да има на разположение стерилно оборудване за парацентеза при необходимост.
След интравитреално инжектиране пациентите трябва да се инструктират да съобщават незабавно за всякакви симптоми, насочващи към ендофталмит (напр. болка в окото, зачервяване на окото, фотофобия, замъглено зрение).
Всеки флакон или предварително напълнена спринцовка трябва да се използва за лечение само на едно око.
След инжектиране изхвърлете неизползвания продукт или отпадъчните материали от него в съответствие с местните изисквания.
За работа с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Очна или околоочна инфекция.
-
Активно тежко вътреочно възпаление.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с интравитреалната инжекция
Интравитреалните инжекции, включително тези с Eylea, се свързват с ендофталмит, вътреочно възпаление, отлепване на ретината, разкъсване на ретината и травматична катаракта
(вж. точка 4.8). При приложение на Eylea винаги трябва да се използват подходящи асептични техники на инжектиране. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всякакви симптоми, насочващи към ендофталмит или някое от посочените по-горе събития, и да бъдат лекувани по подходящ начин.
Повишено вътреочно налягане
Преходни повишения на вътреочното налягане са наблюдавани в рамките на 60 минути след интравитреално инжектиране, включително с Eylea (вж. точка 4.8). По тази причина, както вътреочното налягане, така и перфузията на оптичния диск трябва да се проследяват и да се лекуват по подходящ начин. Специални предпазни мерки са необходими при пациенти с недобре контролирана глаукома (да не се инжектира Eylea, докато вътреочното налягане е ≥ 30 mmHg).
Имуногенност
Тъй като е терапевтичен протеин, при афлиберцепт съществува вероятност за имуногенност (вж. точка 5.1). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всякакви признаци или симптоми на вътреочно възпаление, напр. болка, фотофобия или зачервяване, което може да е клиничен признак, обясним със свръхчувствителност.
Системни ефекти
Системни нежелани събития, включително извъночни кръвоизливи и артериални тромбоемболични събития, са съобщавани след интравитреално инжектиране на инхибитори на VEGF и има теоретичен риск, че те може да са свързани с инхибирането на VEGF (вж. точка 4.8). Има ограничени данни за безопасност при лечение на пациенти с нВДМ, ДМЕ и ОРВ с анамнеза за инсулт, преходни исхемични атаки или инфаркт на миокарда в рамките на последните 6 месеца.
Такива пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание. Билатерално лечение
Безопасността и ефикасността на билатералното лечение с Eylea 114,3 mg/ml във всяко око не са проучвани (вж. точка 5.1). Ако билатералното лечение се извърши едновременно, това може да доведе до повишена системна експозиция, което може да повиши риска от системни нежелани събития.
Съпътстваща употреба с други анти-VEGF
Има ограничени данни за съпътстващата употреба на Eylea с други анти-VEGF лекарствени продукти (за системно или очно приложение).
Преустановяване на лечението
Лечението трябва да бъде преустановено в случай на:
-
намаляване на най-добре коригираната зрителна острота (best corrected visual acuity, BCVA) с
≥ 30 букви в сравнение с последната оценка на зрителната острота
-
регматогенно отлепване на ретината или стадий 3 или 4 макулни дупки
-
разкъсване на ретината
-
субретинална хеморагия, включваща центъра на фовеята, или, ако размерът на кръвоизлива е
≥ 50% от общия размер на лезията
-
извършена или планирана вътреочна хирургична интервенция в рамките на предходните или следващите 28 дни.
Разкъсване на пигментния епител на ретината
Рисковите фактори, свързани с развитието на разкъсване на пигментния епител на ретината след анти-VEGF терапия за нВДМ, включват обширно и/или високо отлепване на пигментния епител на
ретината. При започване на терапия с афлиберцепт е необходимо повишено внимание при пациенти с тези рискови фактори за разкъсване на пигментния епител на ретината.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и най-малко 4 месеца след последната интравитреална инжекция Eylea 114,3 mg/ml (вж. точка 4.6).
Популации с ограничени данни
Има ограничен опит с лечението с Eylea при пациенти с диабет с HbA1c над 12% или пролиферативна диабетна ретинопатия.
Eylea не е проучван при пациенти с активни системни инфекции или при пациенти със съпътстващи очни нарушения като отлепване на ретината или макулна дупка. Освен това няма опит с лечение с Eylea при пациенти с диабет с неконтролирана хипертония. Тази липса на информация трябва да се има предвид от лекаря при лечение на такива пациенти.
Информация за помощните вещества
Този лекарствен продукт съдържа 0,021 mg полисорбат 20 във всяка доза от 0,07 ml, които са еквивалентни на 0,3 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и най-малко 4 месеца след последната интравитреална инжекция Eylea 114,3 mg/ml.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на афлиберцепт при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Eylea 114,3 mg/ml не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако потенциалната полза не надхвърля потенциалния риск за плода.
Кърмене
Въз основа на много ограничени данни при хора, афлиберцепт може да се екскретира в кърмата в ниска степен. Афлиберцепт е голяма протеинова молекула и количествотото на лекарството, абсорбирано при кърмачето, се очаква да бъде минимално. Ефектите на афлиберцепт върху кърменото новородено/кърмачето не са известни.
Като предпазна мярка, не се препоръчва кърмене по време на употребата на Eylea 114,3 mg/ml. Фертилитет
Няма данни за фертилитета при хора. Резултатите от проучванията при животни с висока системна експозиция показват, че афлиберцепт може да увреди фертилитета при мъжки и женски животни (вж. точка 5.3).
Инжектирането с Eylea повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, поради възможно временно зрително смущение, свързано или с инжекцията, или с очния преглед. Пациентите не трябва да шофират или да работят с машини, докато зрителната им функция не се възстанови в достатъчна степен.
Резюме на профила на безопасност
Сериозните нежелани реакции са катаракта (7,1%), повишено вътреочно налягане (3,8%), ретинална хеморагия (2,8%), кръвоизлив в стъкловидното тяло (1,1%), субкапсуларна катаракта (0,6%), разкъсване на ретината (0,5%), нуклеарна катаракта (0,4%) и отлепване на ретината (0,4%).
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациентите, лекувани с Eylea 114,3 mg/ml, са катаракта (7,1%), намалена зрителна острота (4,3%), конюнктивална хеморагия (4,0%), повишено вътреочно налягане (3,8%), отлепване на стъкловидното тяло (3,5%), мътнини в стъкловидното тяло (3,2%) и ретинална хеморагия (2,8%).
Профилът на безопасност, наблюдаван в 4-те клинични проучвания е сходен при пациентите, лекувани с Eylea 114,3 mg/ml (N=1 808) и Eylea 40 mg/ml, (N=857), и при пациентите с нВДМ, ДМЕ и ОРВ.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Популацията за безопасност в 4-те клинични проучвания фаза II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR) се състои от общо 1 808 пациенти, лекувани с Eylea 114,3 mg/ml за до 96 седмици.
Данните за безопасност, описани по-долу, включват всички нежелани реакции с приемлива вероятност за причинно-следствена връзка с процедурата на инжектиране или лекарствения продукт.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота с използване на следната конвенция:
много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Всички свързани с лечението нежелани реакции, съобщавани при пациенти с нВДМ, ДМЕ или ОРВ, лекувани с Eylea 114,3 mg/ml в проучванията фаза II/III или по време на постмаркетинговото наблюдение
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на имунната система | Чести | Свръхчувствителност* |
| Нарушения на очите | Чести | Катаракта, Повишено вътреочно налягане, Мътнини в стъкловидното тяло, Отлепване на стъкловидното тяло, Кръвоизлив в стъкловидното тяло, Ретинална хеморагия, Намалена зрителна острота, Болка в окото, Конюнктивална хеморагия, Точковиденкератит, Корнеална абразия |
| Нечести | Отлепване на ретината, Разкъсване на ретината, Разкъсване на пигментния епител на ретината, Отлепване на пигментния епител на ретината, Увеит, Ирит, Иридоциклит, Витреит, Кортикална катаракта, Нуклеарна катаракта, Субкапсуларна катаракта, Корнеална ерозия, Замъглено зрение, Болка на мястото на инжектиране, Усещане за чуждо тяло в очите, Повишена лакримация, Хеморагия на мястото на инжектиране, Конюнктивална хиперемия, Помътняване на лещата, Оток на клепача, Очна хиперемия, Дразнене на мястото на инжектиране, Дегенерация на ретината, Отокна роговицата | |
| Редки | Слепота, Ендофталмит, Дразнене на клепача | |
| С неизвестна честота | Склерит** |
* Съобщенията за свръхчувствителност включват обрив, сърбеж, уртикария.
** От постмаркетингови съобщения.
Следните нежелани реакции към Eylea 40 mg/ml се считат за очаквани и при Eylea 114,3 mg/ml: необичайно усещане в окото, дефект на епитела на роговицата, тиндал в предната камера, травматична катаракта, хипопион, тежки анафилактични/анафилактоидни реакции.
Описание на избрани нежелани реакции
Нежелани реакции, свързани с класа лекарства
Артериалните тромбоемболични събития (АТС) са нежелани реакции, които са потенциално свързани със системно инхибиране на VEGF. Съществува теоретичен риск от АТС, включително инсулт и инфаркт на миокарда, след интравитреално приложение на инхибитори на VEGF. Нисък процент на заболеваемост от АТС е наблюдаван в клиничните проучвания с афлиберцепт при пациенти с нВДМ, ДМЕ и ОРВ. Сред показанията не е наблюдавана съществена разлика между групите, лекувани с Eylea 114,3 mg/ml и сравнителните групи, лекувани с Eylea 40 mg/ml.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането с по-голям обем на инжектиране може да повиши вътреочното налягане. По тази причина в случай на предозиране трябва да се следи вътреочното налягане и да се започне подходящо лечение, ако се счете за необходимо от лекуващия лекар (вж. точки 4.4 и 6.6).
Фармакологични свойства - Eylea 114.3 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, антинеоваскуларизиращи средства, ATC код: S01LA05
Афлиберцепт е рекомбинантен фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за VEGF, свързани с Fc-частта на човешки IgG1.
Афлиберцепт е произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (Chinese hamster ovary, CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.
Механизъм на действие
Съдовият ендотелен растежен фактор-A (vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A) и плацентният растежен фактор (placental growth factor, PlGF) са членове на семейството на VEGF ангиогенните фактори, които могат да действат като мощни митогенни, хемотаксични и влияещи върху съдовия пермеабилитет фактори за ендотелните клетки. VEGF действа чрез две рецепторни тирозин кинази, VEGFR-1 и VEGFR-2, на повърхността на ендотелните клетки. PlGF се свързва само с VEGFR-1, който се намира също и по повърхността на левкоцитите. Прекомерното активиране на тези рецептори от VEGF-A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост. PlGF може да действа самостоятелно, за да активира VEGFR-1 и да стимулира възпалителна реакция в ретината, и е известно, че повишава честотата на патологичните състояния като нВДМ, диабетна ретинопатия (ДР), ДМЕ и оклузия на ретинална вена (ОРВ).
Фармакодинамични ефекти
Афлиберцепт действа като разтворим рецептор "примамка", който се свързва с VEGF-A и PlGF с по-висок афинитет, отколкото естествените им рецептори, като по този начин може да инхибира свързването и активирането на тези сходни VEGF рецептори.
При проучвания при животни афлиберцепт може да предотврати патологична неоваскуларизация и съдово изтичане при редица различни модели на очно заболяване.
нВДМ
нВДМ се характеризира с патологична хороидална неоваскуларизация (ХНВ (choroidal neovascularisation, CNV)). Изтичането на кръв и течност от ХНВ може да причини оток на ретината и/или суб-/интраретинална хеморагия, водеща до загуба на зрителна острота.
Фармакодинамичните ефекти на афлиберцепт 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 12 седмици (8Q12) и на всеки 16 седмици (8Q16), са описани в сравнение с афлиберцепт 40 mg/ml, прилаган на всеки
8 седмици (2Q8) за показанието нВДМ. Тези ефекти са посочени като промяна в размера на ХНВ от изходно ниво до седмица 12, промяна в общата площ на лезията от изходно ниво до седмици 48, 60 и 96 и промяна от изходно ниво в дебелината на централната ретина (central retinal thickness, CRT).
В сборната група пациенти, лекувани с 8Q12 или 8Q16, намалението в размера на ХНВ (средна стойност по метода на най-малките квадрати (LS mean) на базата на смесен модел с многократни измервания (mixed model for repeated measurements, MMRM) на седмица 12 е -1,63 mm2 в сравнение с -1,17 mm2 при пациенти, лекувани с 2Q8.
Фармакодинамичните ефекти като цяло се запазват до седмица 156.
Таблица 2: Фармакодинамичен показател (цялата анализирана популация) в проучването PULSAR
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Промяна в общата площ на лезията от изходното ниво [mm2] | ||||
| LS средна стойност A | 12 | -0,55 | -0,30 | |
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 48 | -0,4 (2,9) | -0,2 (3,1) | 0,1 (3,6) |
| LS средна стойност (SE) A | -0,46 (0,19) | -0,35 (0,20) | 0,09 (0,22) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | -0,55(-1,04; -0,06) | -0,44(-0,94; -0,06) | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 60 | -0,5 (2,8) | -0,4 (3,2) | -0,3 (3,2) |
| LS средна стойност (SE) A | -0,48 (0,20) | -0,54 (0,21) | -0,24 (0,20) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | -0,24(-0,72; 0,24) | -0,29(-0,79; 0,20) | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 96 | -0,3 (3,3) | -0,3 (3,2) | -0,2 (3,4) |
| LS средна стойност (SE) A | -0,43 (0,20) | -0,42 (0,20) | -0,18 (0,20) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | -0,25(-0,72; 0,21) | -0,24(-0,71; 0,22) | ||
А LS средна стойност, ДИ и p-стойност на базата на MMRM, като измерването на изходно ниво е ковариант, групата на лечение - фактор, променливите при визитите и променливите на стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво) - фиксирани фактори, както и термини за взаимодействието между измерване на изходно ниво и визита и за взаимодействието между лечение и визита.
Б Абсолютната разлика е съответно стойността при Eylea 8Q12- или 8Q16-групите минус стойността при 2Q8-групите.
ДИ: Доверителен интервал
LS: Метод на най-малките квадрати SD: Стандартно отклонение
SE: Стандартна грешка
-146,82
-148,75
-151,97
седмици
LS средна промяна в CRT (микрони)
Фигура 1: Средна промяна по метода на най-малките квадрати (LS) в дебелината на централната ретина (CRT) от изходното ниво до седмица 96 (цялата анализирана популация) в проучването PULSAR
ДМЕ
Диабетният макулен едем се характеризира с повишен съдов пермеабилитет и увреждане на ретинните капиляри, което може да доведе до загуба на зрителна острота.
Фармакодинамичните ефекти на афлиберцепт 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 12 седмици (8Q12) и на всеки 16 седмици (8Q16), са описани в сравнение с афлиберцепт 40 mg/ml, прилаган на всеки
8 седмици (2Q8) за показанието ДМЕ. Тези ефекти са посочени като промяна в зоната на изтичане от изходното ниво до седмици 48, 60 и 96.
Фармакодинамичните ефекти като цяло се запазват до седмица 156.
Таблица 3: Фармакодинамичен показател (цялата анализирана популация) в проучването PHOTON
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Промяна в областта на изтичанеА от изходното ниво [mm2] | ||||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 48 | -13,9 (13,91) | -9,4 (11,50) | -9,2 (12,11) |
| 60 | -13,9 (13,54) | -12,0 (13,26) | -14,4 (12,89) | |
| 96 | -12,8 (10,98) | -9,4 (10,61) | -11,9 (11,26) | |
А въз основа на измерване чрез флуоресцеинова ангиография SD: Стандартно отклонение
-158,39
-191,26
-193,99
седмици
LS средна промяна в CRT (микрони)
Фигура 2: Средна промяна по метода на най-малките квадрати (LS) в дебелината на централната ретина (CRT) от изходното ниво до седмица 60 (цялата анализирана популация) в проучването PHOTON
Имуногенност
След прилагане на Eylea 114,3 mg/ml за до 96 седмици лечение, възникващи при лечението антитела срещу Eylea 114,3 mg/ml са открити при 2,5% до 4,4% от пациентите, лекувани за ДМЕ и нВДМ. Не са наблюдавани доказателства за влияние на антилекарствените антитела върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
ОРВ
При ОРВ се получава исхемия на ретината и тя дава сигнал за освобождаването на VEGF, който на свой ред дестабилизира здравите връзки и стимулира пролиферацията на ендотелни клетки.
Освобождаването на VEGF е свързано с нарушаване на кръвно-ретинната бариера и увеличената съдова пропускливост води до оток на ретината, стимулиране на растежа на ендотелните клетки и неоваскуларизация.
Таблица 4: Фармакодинамичен показател (цялата анализирана популация) в проучването QUASAR
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Промяна в CRT от изходното ниво [микрони] | |||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 36 | -365,9 (239,9) | -397,3 (257,7) |
| LS средна стойност (SE) А | -370,9 (3,1) | -370,8 (3,9) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) А,Б | -0,1 (-10,0; 9,8) | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 64 | -355,5 (239,5) | -373,0 (252,1) |
| LS средна стойност (SE) А | -361,1 (4,3) | -353,7 (5,2) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) А,Б | -7,4 (-20,7; 5,9) | ||
A LS средна стойност, ДИ и p-стойност на базата на MMRM, като измерването на CRT на изходно ниво е коварианта, групата на лечение – фактор, променливите при визитите и стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво и тип ОРВ) - фиксирани фактори, както и термини за взаимодействието между CRT на изходно ниво и визита и за взаимодействието между лечение и визита.
B Абсолютната разлика е стойността при Eylea 8Q8/3-групата минус стойността при 2Q4-групата. ДИ: Доверителен интервал
CRT: Дебелина на централната ретина LS: Метод на най-малките квадрати SD: Стандартно отклонение
SE: Стандартна грешка
-353,7
-361,1
седмици
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
LS средна промяна в CRT (микрони)
Фигура 3: Средна промяна по метода на най-малките квадрати (LS) в дебелината на централната ретина (central retinal thickness, CRT) от изходното ниво до седмица 64 (цялата анализирана популация) в проучването QUASAR
Клинична ефикасност и безопасност
нВДМ
Цели на проучването
Безопасността и ефикасността на Eylea 114,3 mg/ml са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойно-замаскирано, активно-контролирано проучване (PULSAR) при пациенти с нелекувана нВДМ.
Основната цел е да се определи дали лечението с Eylea 114,3 mg/ml на интервали от 12 (8Q12) или 16 седмици (8Q16) осигурява не по-малка промяна в най-добрата коригирана зрителна острота (BCVA) в сравнение с Eylea 40 mg/ml на всеки 8 седмици при пациенти с нВДМ.
Вторичните цели са да се определи ефектът на Eylea 114,3 mg/ml спрямо Eylea 40 mg/ml върху анатомичните и други зрителни параметри като резултат от лечението и да се оцени безопасността, имуногенността и фармакокинетиката на афлиберцепт.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво в BCVA, измерена с буквения скор от проучването за ранно лечение на диабетна ретинопатия (early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS), на седмица 48.
Основните вторични крайни точки са промяната в BCVA от изходното ниво на седмица 60 и процентът на пациентите без интраретинална течност (intraretinal fluid, IRF) и субретинална
течност (subretinal fluid, SRF) в централното подполе на седмица 16.
Наред с други, допълнителни вторични крайни точки са процентът на пациентите с подобрение от най-малко 15 букви в BCVA от изходното ниво на седмица 48, процентът на пациентите, постигнали ETDRS буквен скор най-малко 69 (приблизителен еквивалент по Snellen 20/40) на седмица 48 и промяната от изходно ниво в общия скор по 25-елементния въпросник за оценка на зрителната функция на Националния институт по очни болести (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25, NEI-VFQ-25) на седмица 48.
В проучването PULSAR са лекувани общо 1 009 пациенти. Пациентите са разпределени в съотношение 1:1:1 в 1 от 3 паралелни групи на лечение.
-
Eylea 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 12 седмици (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 16 седмици (8Q16)
-
Eylea 40 mg/ml, прилаган на всеки 8 седмици (2Q8)
Всички пациенти са получили 3 начални инжекции от предписаната доза на 4-седмични интервали. Според протокола на проучването интервалът в 8Q12- и 8Q16-групите е трябвало да бъде скъсен, ако са изпълнени и двата от следните критерии:
-
> 5 букви загуба в BCVA от седмица 12 и
-
> 25 микрона увеличение в CRT от седмица 12 или нов фовеален кръвоизлив, или нова фовеална неоваскуларизация.
Независимо дали интрвалът при пациентите е запазен или скъсен през 1-вата година, според протокола на проучването всички пациенти в 8Q12- и 8Q16-групите са били подходящи за удължаване на интервала (с поетапни увеличения от 4 седмици) в началото на седмица 52, ако са изпълнени следните критерии:
-
< 5 букви загуба в BCVA от седмица 12 и
-
без течност в централното подполе, установена при оптична кохерентна томография (optical coherence tomography, OCT), и
-
без нова поява на фовеален кръвоизлив или фовеална неоваскуларизация.
При пациентите, които не са отговорили на критериите за скъсяване или удължаване на интервала, интервалът между приложенията е запазен. Минималният интервал между инжекциите е
8 седмици във всички групи.
Пациентите с билатерално заболяване са били подходящи да получават лечение с Eylea 40 mg/ml или друг анти-VEGF лекарствен продукт в другото око.
Характеристики на пациентите на изходно ниво
Възрастта на пациентите варира от 50 до 96 години, като средната възраст е 74,5 години. Приблизително 92% (309/335) и 87% (295/338) от пациентите, рандомизирани съответно в 8Q12- и 8Q16-групите, са на възраст 65 или повече години и приблизително 51% (172/335) и 51% (171/338) са на възраст 75 или повече години.
Резултати
Пациентите в 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите, които са завършили седмица 48, са получили брой инжекции с медиана (среднo) съответно 6,0 (6,1); 5,0 (5,2) и 7,0 (6,9).
На седмица 48 в 8Q12-групата 79,4% от пациентите поддържат Q12 интервали, докато в 8Q16-групата 76,6% от пациентите поддържат Q16 интервали.
Пациентите в 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите, които са завършили седмица 60, са получили брой инжекции с медиана (средно) съответно 7,0 (7,1); 6,0 (6,2) и 9,0 (8,8).
На седмица 60 43,1% от пациентите в 8Q12-групата са с удължен интервал на лечение 16 седмици, а 38,5% от пациентите в 8Q16-групата са с удължен интервал на лечение 20 седмици.
Пациентите в 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите, които са завършили седмица 96, са получили брой инжекции с медиана (средно) съответно 9,0 (9,7); 8,0 (8,2) и 13,0 (12,8).
На седмица 96 в сборните 8Q12- и 8Q16-групи 71,0% от пациентите са достигнали интервали на лечение ≥16 седмици, 46,8% от пациентите са достигнали интервали на лечение ≥20 седмици, а 27,8% от пациентите са достигнали интервали на лечение 24 седмици, при запазване на зрителните и анатомичните резултати.
Доказано е, че лечението с 8Q12 и 8Q16 е не по-малко ефикасно и клинично еквивалентно на лечението с 2Q8 по отношение на първичната крайна точка за ефикасност „средна промяна в BCVA на седмица 48“ и основната вторична крайна точка за ефикасност „средна промяна в BCVA на седмица 60“. Ефектът от лечението с Eylea 114,3 mg/ml по отношение на средната промяна в BCVA се запазва през седмица 96.
Освен това е доказано, че лечението с Eylea (общо в 8Q12- и 8Q16-групите) превъзхожда лечението с 2Q8 по отношение на основната вторична крайна точка за ефикасност „процент на пациентите без интраретинална течност (IRF) и без субретинална течност (SRF) в централното подполе на седмица 16“ (вж. таблица 5).
Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучването PULSAR
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Промяна в BCVA от изходното ниво, измерена с ETDRS буквен скор Г | ||||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 48 | 6,7 (12,6) | 6,2 (11,7) | 7,6 (12,2) |
| LS средна стойност (SE) A | 6,06 (0,77) | 5,89 (0,72) | 7,03 (0,74) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | -0,97(-2,87; 0,92) | -1,14(-2,97; 0,69) | ||
| p-стойност (едностранен тест за не по-малка ефикасност при граница4 букви) А,Б | 0,0009 | 0,0011 | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 60 | 6,6 (13,6) | 6,6 (11,7) | 7,8 (12,6) |
| LS средна стойност (SE) A | 6,37 (0,74) | 6,31 (0,66) | 7,23 (0,68) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | -0,86(-2,57; 0,84) | -0,92(-2,51; 0,66) | ||
| p-стойност (едностранен тест за не по-малка ефикасност при граница 4 букви) А,Б | 0,0002 | <0,0001 | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 96 | 5,9 (14,2) | 5,6 (13,7) | 7,4 (13,8) |
| LS средна стойност (SE) A | 5,59 (0,77) | 5,52 (0,75) | 6,60 (0,73) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | -1,01(-2,82; 0,80) | -1,08(-2,87; 0,71) | ||
| Пациенти без IRF и SRF в централното подполе Г | ||||
| Процент (LOCF) | 16 | 63,3 % | 51,6 % | |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 11,7 % (5,3 %; 18,2 %) | |||
| p-стойност (едностранен тест за превъзходство) Б,В | 0,0002 | |||
| Процент (LOCF) | 48 | 71,1 % | 66,8 % | 59,4 % |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 11,7 %(4,5 %; 18,9 %) | 7,5 %(0,1 %; 14,8 %) | ||
| Процент (LOCF) | 60 | 74,6 % | 72,2 % | 74,6 % |
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 0,0 %(-6,6 %; 6,7 %) | -2,2 %(-8,9 %; 4,4 %) | ||
| Процент (LOCF) | 96 | 69,6% | 63,6% | 66,5% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 3,0%(-4,1%; 10,1%) | -3,0%(-10,2%; 4,2%) | ||
| Пациенти, постигнали ETDRS буквен скор най-малко 69 (приблизителен еквивалент по Snellen 20/40) Г | ||||
| Процент (LOCF) | 48 | 56,9 % | 54,3 % | 57,9 % |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -0,2 %(-6,6 %; 6,2 %) | -2,2 %(-8,4 %; 4,0 %) | ||
| Процент (LOCF) | 60 | 56,3 % | 54,6 % | 58,2 % |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -1,1 %(-7,5 %; 5,3 %) | -2,3 %(-8,7 %; 4,1 %) | ||
| Процент (LOCF) | 96 | 53,3% | 53,1% | 56,7% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -2,7%(-9,4%; 4,0%) | -2,4%(-9,1%; 4,2%) | ||
| Пациенти с подобрение най-малко 15 букви в BCVA от изходното ниво Г | ||||
| Процент (LOCF) | 48 | 20,7 % | 21,7 % | 22,1 % |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -1,7 %(-7,8 %; 4,3 %) | -0,9 %(-7,0 %; 5,1 %) | ||
| Процент (LOCF) | 60 | 23,7 % | 23,1 % | 23,3 % |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 0,1 %(-6,2 %; 6,3 %) | -0,7 %(-6,9 %; 5,5 %) | ||
| Процент (LOCF) | 96 | 22,2% | 22,8% | 24,2% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -2,4%(-8,4%; 3,6%) | -2,0%(-8,0%; 4,1%) | ||
| Последни планирани интервали на лечение | ||||
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q12 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 87,8% | n/a | |
| Процент | 86,6% | 89,0% | n/a | |
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q16 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 71,0% | n/a | |
| Процент | 63,6% | 78,4% | n/a | |
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q20 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 46,8% | n/a | |
| Процент | 40,5% | 53,1% | n/a | |
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q24 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 27,8% | n/a | |
| Процент | 24,7% | 30,8% | n/a | |
А LS средна стойност, ДИ и р-стойност на базата на MMRM, като измерването на най-добрата коригирана зрителна острота (BCVA) е коварианта, групата на лечение - фактор, променливите при визитите и стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво) - фиксирани фактори, както и термини за взаимодействието между BCVA на изходно ниво и визита и за взаимодействието между лечение и визита.
Б Абсолютната разлика е съответно стойността при Eylea 8Q12- или 8Q16-групите минус стойността при 2Q8-групите.
В Претеглена разлика между леченията по метода на Mantel-Haenszel, като променливите при стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво) и ДИ са изчислени с използване на нормално приближение.
Г Цялата анализирана популация
Д Популация за анализ на безопасността; пациенти считани за завършили лечението към съответната времева точка
ДИ: Доверителен интервал
LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last observation carried forward) LS: Метод на най-малките квадрати
SD: Стандартно отклонение SE: Стандартна грешка
Интервалите на лечение са анализирани по предварително определен изследователски начин.
+6,60
+5,59
+5,52
седмици
LS средна промяна в зрителната острота (букви)
Фигура 4: Средна промяна по метода на най-малките квадрати (LS) в BCVA, измерена с ETDRS буквен скор, от изходното ниво до седмица 96 (цялата анализирана популация) в проучването PULSAR
сборни 8Q12- и 8Q16-групи
27,8% Q24
46,8%
≥Q20
19,0% Q20
71,0%
≥Q16
87,8%
≥Q12
24,2% Q16
16,8% Q12
12,2% Q8
Фигура 5: Последен планиран интервал на лечение на седмица 96
Афлиберцепт, при всички дози (8Q12, 8Q16, 2Q8), демонстрира значимо увеличение от изходното ниво по отношение на предварително определената вторична крайна точка за ефикасност - скор по
въпросника за оценка на зрителната функция на Националния институт по очни болести (NEI VFQ-25).
Не са установени клинично значими различия между 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите по отношение на промените в общия скор по NEI VFQ-25 на седмица 48 и седмица 96 от изходното ниво.
Резултатите за ефикасност при оценяемите подгрупи по признак възраст, пол, географски регион, етническа принадлежност, раса, BCVA на изходно ниво и вид на лезията са съвместими с резултатите в общата популация.
Ефикасността обикновено се запазва до седмица 96.
Резултати - PULSAR фазата на продължение
В края на основната фаза на проучването, на седмица 96, пациентите са могли да се включат в 60-седмичната, отворена фаза на продължение. 417 пациенти, първоначално разпределени в групите 8Q12 и 8Q16, са продължили на Eylea 114,3 mg/ml, като са запазили последните си интервали.
208 пациенти, първоначално разпределени в група 2Q8 в началото на проучването, са преминали на Eylea 114,3 mg/ml, започвайки на интервали от 12 седмици. Интервалите на лечение е можело да се коригират допълнително въз основа на преценката на лекаря за зрителните и/или анатомичните резултати.
При пациентите, първоначално разпределени в групите 8Q12 и 8Q16, ефектът от лечението с Eylea 114,3 mg/ml като цяло се е запазил в продължение на 3 години (седмица 156). Средната
промяна от изходното ниво по метода на най-малките квадрати (LS) в сборните 8Q12 и 8Q16 групи в BCVA е била +3,41 букви, а в CRT е била -148,05 микрона на седмица 156.
При пациентите, първоначално разпределени в групата 2Q8, ефектът от лечението с
Eylea 114,3 mg/ml е бил подобен. Средната промяна от изходното ниво по метода на най-малките квадрати (LS) в BCVA е била +4,58 букви, а в CRT е била -145,21 микрона на седмица 156.
Пациентите в групите 8Q12 и 8Q16, които са завършили седмица 156, са получили инжекции с медиана (средно) съответно 13,0 (13,5) и 11,0 (12,2).
Пациентите, които са преминали на Eylea 114,3 mg/ml и са завършили седмица 156, са получили общо инжекции с медиана (средно) 18,0 (17,7), от които 5,0 (4,9) инжекции са били приложени след преминаването на Eylea 114,3 mg/ml в рамките на 60-те седмици на фазата на продължение на проучването.
Общият профил на безопасност във фазата на продължение е подобен на наблюдавания в основната фаза.
Таблица 6: Резултати за ефикасност от фазата на продължение PULSAR на седмица 156
| Резултати за ефикасност | 8Q12,продължили на Eylea 114,3 mg/ml(N = 185) | 8Q16,продължили на Eylea 114,3 mg/ml(N = 190) | 2Q8, преминали наEylea 114,3 mg/ml(N = 208) |
| Промяна в BCVA от изходно ниво (LS средна стойност) | +3,57 букви | +3,23 букви | +4,58 букви |
| Промяна в CRT от изходно ниво (LS средна стойност) | -148,42 микрона | -147,54 микрона | -145,21 микрона |
| Последен планиран интервал на лечение A | |||
| ≥12 седмици | 76,2% | 78,4% | 78,5% |
| ≥16 седмици | 53,5% | 62,1% | 42,5% |
| ≥20 седмици | 37,8% | 42,6% | 16,1% |
| 24 седмици | 23,8% | 24,2% | NA Б |
A въз основа на пациентите, завършващи седмица 156
Б неприложимо за пациенти, първоначално рандомизирани в 2Q8, поради дизайна/продължителността на проучването
ДМЕ
Цели на проучването
Безопасността и ефикасността на Eylea 114,3 mg/ml са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойно-замаскирано, активно-контролирано проучване (PHOTON) при пациенти с ДМЕ.
Основната цел е да се определи дали лечението с Eylea 114,3 mg/ml на интервали от 12 (8Q12) или 16 седмици (8Q16) осигурява не по-малка промяна в BCVA в сравнение с Eylea 40 mg/ml на всеки 8 седмици.
Вторичните цели са да се определи ефектът на Eylea 114,3 mg/ml спрямо Eylea 40 mg/ml върху анатомичните и други зрителни параметри като резултат от лечението и да се оцени безопасността, имуногенността и фармакокинетиката на афлиберцепт.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво в BCVA, измерена с буквения скор от проучването за ранно лечение на диабетна ретинопатия (ETDRS), на седмица 48. Една основна вторична крайна точка е промяната в BCVA от изходното ниво на седмица 60.
Наред с други, допълнителни вторични крайни точки са процентът на пациентите с подобрение от най-малко 15 букви в BCVA от изходното ниво на седмица 48, процентът на пациентите, постигнали ETDRS буквен скор най-малко 69 (приблизителен еквивалент по Snellen 20/40) на седмица 48 и промяната от изходното ниво в общия скор по 25-елементния въпросник за оценка на зрителната функция на Националния институт по очни болести (NEI-VFQ-25) на седмица 48.
В проучването PHOTON са лекувани общо 658 пациенти. Пациентите са разпределени в съотношение 2:1:1 в 1 от 3 паралелни групи на лечение:
-
Eylea 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 12 седмици (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 16 седмици (8Q16)
-
Eylea 40 mg/ml, прилаган на всеки 8 седмици (2Q8)
Пациентите, които са преминали от други анти-VEGF лекарствени продукти на Eylea 114,3 mg/ml, са получили последната инжекция от предишното лечение най-малко 12 седмици преди започване на лечението с Eylea 114,3 mg/ml.
Всички пациенти в 8Q12- и 8Q16-групите са получили 3 начални инжекции и всички пациенти от 2Q8-групата са получили 5 начални инжекции на 4-седмични интервали.
Според протокола на проучването интервалът в 8Q12- и 8Q16-групите е трябвало да бъде скъсен, ако са изпълнени и двата от следните критерии:
-
> 10 букви загуба в BCVA от седмица 12 във връзка с персистиращ или влошаващ се ДМЕ и
-
> 50 микрона увеличение на CRT от седмица 12.
Независимо дали интервалът при пациентите е запазен или скъсен през 1-вата година, според протокола на проучването, всички пациенти в 8Q12- и 8Q16-групите са били подходящи за удължаване на интервала (с поетапни увеличения от 4 седмици) в началото на седмица 52, ако са изпълнени следните критерии:
-
< 5 букви загуба в BCVA от седмица 12 и
-
CRT < 300 микрона при SD-OCT (или < 320 микрона, ако е измерена с включен ретинален пигментен епител (RPE).
При пациентите, които не са отговорили на критериите за скъсяване или удължаване на интервала, интервалът между приложенията е запазен. Минималният интервал между инжекциите е
8 седмици във всички групи.
Пациентите с билатерално заболяване са били подходящи да получават лечение с Eylea 40 mg/ml в другото око.
Характеристики на пациентите на изходно ниво
Възрастта на пациентите варира от 24 до 90 години, като средната възраст е 62,3 години. Приблизително 44% (143/328) и 44% (71/163) от пациентите, рандомизирани съответно в 8Q12- и 8Q16-групите, са на възраст 65 или повече години и приблизително 11% (36/328) и 14% (14/163) са на възраст 75 или повече години.
Процентът на пациентите, които са били лекувани преди това за ДМЕ, е балансиран между групите на лечение (43,6% в 8Q12-, 43,6% в 8Q16-, 44,3% в 2Q8-групата).
Резултати
Пациентите в 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите, които са завършили седмица 48, са получили брой инжекции с медиана (средно) от съответно 6,0 (6,0); 5,0 (5,0) и 8,0 (7,9).
На седмица 48 в 8Q12-групата 91,0% от пациентите поддържат Q12 интервали, докато в 8Q16-групата 89,1% от пациентите поддържат Q16 интервали.
Пациентите в 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите, които са завършили седмица 60, са получили брой инжекции с медиана (средно) от съответно 7,0 (7,0); 6,0 (6,0) и 10,0 (9,8). На седмица 60 42,6% от пациентите в 8Q12-групата са с удължен интервал на лечение 16 седмици, а 34,2% от пациентите в в 8Q16-групата са с удължен интервал на лечение 20 седмици.
Пациентите в 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите, които са завършили седмица 96, са получили брой инжекции с медиана (средно) съответно 9,0 (9,5); 8,0 (7,8) и 14,0 (13,8).
На седмица 96 в сборните 8Q12- и 8Q16-групи 72,4% от пациентите са достигнали интервали на лечение ≥16 седмици, 44,3% от пациентите са достигнали интервали на лечение ≥20 седмици, а 26,8% от пациентите са достигнали интервали на лечение 24 седмици, при запазване на зрителните и анатомичните резултати. Ефектът от лечението с Eylea 114,3 mg/ml по отношение на средната промяна в BCVA се запазва през седмица 96.
Доказано е, че лечението с Eylea (общо в 8Q12- и 8Q16-групите) е не по-малко ефикасно и е клинично еквивалентно на лечението с 2Q8 по отношение на първичната крайна точка за ефикасност „средна промяна в BCVA на седмица 48“ и основната вторична крайна точка за ефикасност „средна промяна в BCVA на седмица 60“.
Таблица 7: Резултати за ефикасност от проучването PHOTON
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Промяна в BCVA от изходното ниво, измерена с ETDRS буквен скор Г | ||||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 48 | 8,77 (8,95) | 7,86 (8,38) | 9,21 (8,99) |
| LS средна стойност (SE) A | 8,10 (0,61) | 7,23 (0,71) | 8,67 (0,73) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | -0,57(-2,26; 1,13) | -1,44(-3,27; 0,39) | ||
| p-стойност (едностранен тест за не по-малка ефикасност при граница 4 букви) А,Б | <0,0001 | 0,0031 | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 60 | 9,05 (9,27) | 7,96 (9,14) | 9,62 (9,58) |
| LS средна стойност (SE) A | 8,52 (0,63) | 7,64 (0,75) | 9,40 (0,77) | |
| Разлика в LS средните стойности | -0,88 | -1,76 | ||
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| (95 % ДИ) А,Б | (-2,67; 0,91) | (-3,71; 0,19) | ||
| p-стойност (едностранен тест за не по-малка ефикасност при граница 4 букви) А,Б | 0,0003 | 0,0122 | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 96 | 8,82 (9,93) | 7,50 (9,86) | 8,41 (11,10) |
| LS средна стойност (SE) A | 8,15 (0,63) | 6,59 (0,77) | 7,70 (0,89) | |
| Разлика в LS средните стойности (95 % ДИ) А,Б | 0,45(-1,55; 2,45) | -1,11(-3,27; 1,05) | ||
| Пациенти, постигнали ETDRS буквен скор най-малко 69 (приблизителен еквивалент по Snellen 20/40) Г | ||||
| Процент (LOCF) | 48 | 65,3% | 62,6% | 63,0% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 2,45%(-6,47%; 11,36%) | -0,67%(-11,16%; 9,82%) | ||
| Процент (LOCF) | 60 | 64,7% | 62,0% | 60,6% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 4,34%(-4,72%; 13,40%) | 1,63%(-8,91%; 12,17%) | ||
| Процент (LOCF) | 96 | 66,9% | 61,3% | 63,0% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | 4,01%(-4,99%; 13,01%) | -1,51%(-11,91%; 8,89%) | ||
| Пациенти с подобрение от най-малко 15 букви в BCVA от изходното ниво Г | ||||
| Процент (LOCF) | 48 | 18,7% | 16,6% | 23,0% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -4,64%(-12,30%; 3,02%) | -7,14%(-15,45%; 1,17%) | ||
| Процент (LOCF) | 60 | 21,5% | 16,0% | 26,1% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -5,01%(-13,04%; 3,02%) | -10,78%(-19,27%; -2,29%) | ||
| Процент (LOCF) | 96 | 24,5% | 19,6% | 26,1% |
| Коригирана процентна разлика (95 % ДИ) Б,В | -1,88%(-10,03%; 6,28%) | -7,07%(-15,94%; 1,80%) | ||
| Последни планирани интервали на лечение | ||||
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q12 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 92,9% | n/a | |
| Процент | 91,8% | 95,0% | n/a | |
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q16 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 72,4% | n/a | |
| Процент | 64,1% | 87,8% | n/a | |
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q20 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 44,3% | n/a | |
| Процент | 43,0% | 46,8% | n/a | |
| Пациенти с интервал на лечение ≥Q24 Д | ||||
| Процент (сборен от 8Q12- и 8Q16-групите) | 96 | 26,8% | n/a | |
| Процент | 23,8% | 32,4% | n/a | |
А LS средна стойност, ДИ и р-стойност на базата на MMRM, като измерването на най-добрата коригирана зрителна острота (BCVA) е коварианта, групата на лечение - фактор, променливите при визитите и стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво) - фиксирани фактори, както и термини за взаимодействието между BCVA на изходно ниво и визита и за взаимодействието между лечение и визита.
Б Абсолютната разлика е съответно стойността при Eylea 8Q12- или 8Q16-групите минус стойността при 2Q8-групите.
В Претеглена разлика между леченията по метода на Mantel-Haenszel, като променливите при стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво) и ДИ са изчислени с използване на нормално приближение.
Г Цялата анализирана популация
Д Популация за анализ на безопасността; пациенти считани за завършили лечението към съответната времева точка
ДИ: Доверителен интервал
LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last observation carried forward) LS: Метод на най-малките квадрати
SD: Стандартно отклонение SE: Стандартна грешка
Интервалите на лечение са анализирани по предварително определен изследователски начин.
+8,15
+7,70
+6,59
седмици
LS средна промяна в зрителната острота (букви)
Фигура 6: Средна промяна по метода на най-малките квадрати (LS) в BCVA, измерена с ETDRS буквен скор, от изходното ниво до седмица 96 (цялата анализирана популация) в проучването PHOTON
сборни 8Q12 и 8Q16 групи
26,8% Q24
44,3%
≥Q20
17,5% Q20
72,4%
≥Q16
92,9%
≥Q12
28,1% Q16
20,5% Q12
7,1% Q8
Фигура 7: Последен планиран интервал на лечение на седмица 96
Eylea, при всички дози (8Q12, 8Q16, 2Q8), демонстрира значимо увеличение от изходното ниво по отношение на предварително определената вторична крайна точка за ефикасност - скор по въпросника за оценка на зрителната функция на Националния институт по очни болести (NEI VFQ-25).
Не са открити клинично значими различия между 8Q12-, 8Q16- и 2Q8-групите по отношение на промените в общия скор по NEI VFQ-25 на седмица 48 и седмица 96 от изходното ниво.
Резултатите за ефикасност при оценяемите подгрупи по признак възраст, пол, географски регион, етническа принадлежност, раса, BCVA на изходно ниво и CRT на изходно ниво, както и предишно лечение за ДМЕ, са съвместими с резултатите в общата популация.
Ефикасността обикновено се запазва до седмица 96.
Ефектът от лечението в подгрупата на пациентите с предишно лечение е сходен с наблюдавания при нелекувани преди това пациенти.
Резултати - PHOTON фазата на продължение
В края на основната фаза на проучването, на седмица 96, пациентите са могли да се включат в 60-седмичната, отворена фаза на продължение. 195 пациенти, първоначално разпределени в групите 8Q12 и 8Q16, са продължили на Eylea 114,3 mg/ml, като са запазили последните си интервали.
70 пациенти, първоначално разпределени в група 2Q8 в началото на проучването, са преминали на Eylea 114,3 mg/ml, започвайки на интервали от 12 седмици. Интервалите на лечение е можело да се
коригират допълнително въз основа на преценката на лекаря за зрителните и/или анатомичните резултати.
При пациентите, първоначално разпределени в групите 8Q12 и 8Q16, ефектът от лечението с Eylea 114,3 mg/ml като цяло се е запазил в продължение на 3 години (седмица 156). Средната
промяна от изходното ниво по метода на най-малките квадрати (LS) в сборните 8Q12 и 8Q16 групи в BCVA е била +7,2 букви, а в CRT е била -192,4 микрона на седмица 156.
При пациентите, първоначално разпределени в групата 2Q8, ефектът от лечението с
Eylea 114,3 mg/ml е бил подобен. Средната промяна от изходното ниво по скалата на най-малките квадрати (LS) в BCVA е била +6,5 букви, а в CRT е била -197,4 микрона на седмица 156.
Пациентите в групите 8Q12 и 8Q16, които са завършили седмица 156, са получили инжекции с медиана (средно) съответно 13,0 (13,2) и 11,0 (11,4).
Пациентите, които са преминали на Eylea 114,3 mg/ml и са завършили седмица 156, са получили общо инжекции с медиана (средно) 19,0 (18,6), от които 5,0 (4,8) инжекции са били приложени след преминаването на Eylea 114,3 mg/ml в рамките на 60-те седмици на фазата на продължение на проучването.
Общият профил на безопасност във фазата на продължение е подобен на наблюдавания в основната фаза.
Таблица 8: Резултати за ефикасност от фазата на продължение PHOTON на седмица 156
| Резултати за ефикасност | 8Q12,продължили на Eylea 114,3 mg/ml(N = 103) | 8Q16,продължили на Eylea 114,3 mg/ml(N = 49) | 2Q8, преминали наEylea 114,3 mg/ml(N = 70) |
| Промяна в BCVA от изходно ниво (LS средна стойност) | +6,8 букви | +8,1 букви | +6,5 букви |
| Промяна в CRT от изходно ниво (LS средна стойност) | -190,3 микрона | -198,1 микрона | -197,4 микрона |
| Последен планиран интервал на лечение A | |||
| ≥12 седмици | 85,4% | 91,8% | 82,8% |
| ≥16 седмици | 62,1% | 81,6% | 50,0% |
| ≥20 седмици | 40,8% | 63,3% | 19,0% |
| 24 седмици | 20,4% | 42,9% | NA Б |
A въз основа на пациентите, завършващи седмица 156
Б неприложимо за пациенти, първоначално рандомизирани в 2Q8, поради дизайна/продължителността на проучването
ОРВ
Цели на проучването
Безопасността и ефикасността на Eylea 114,3 mg/ml са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойнозамаскирано проучване с активна контрола (QUASAR) при пациенти с нелекуван досега оток на макулата вследствие на ОРВ.
Основната цел е да се определи дали лечението с Eylea 114,3 mg/ml на интервали от 8 седмици (8Q8) осигурява не по-малка промяна в най-добрата коригирана зрителна острота (BCVA) в сравнение с Eylea 40 mg/ml на всеки 4 седмици (2Q4).
Вторичните цели включват определяне на това дали при лечението с 8Q8 се налагат по-малко инжекции в сравнение с 2Q4, определяне на ефекта на Eylea 114,3 mg/ml спрямо Eylea 40 mg/ml върху анатомичните и други зрителни параметри като резултат от лечението и оценка на безопасността и фармакокинетиката на афлиберцепт.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво в BCVA, измерена с буквения скор от проучването за ранно лечение на диабетна ретинопатия (early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS), на седмица 36.
Основната вторична крайна точка е броят инжекции с активно вещество от изходното ниво до седмица 64.
Наред с други, допълнителните вторични крайни точки са броят инжекции с активно вещество от изходното ниво до седмица 36, процентът на пациентите с подобрение от най-малко 15 букви в BCVA от изходното ниво на седмица 36, процентът на пациентите, постигнали ETDRS буквен скор най-малко 69 (приблизителен еквивалент по Snellen 20/40) на седмица 36 и промяната от изходно ниво в общия скор по 25-елементния въпросник за оценка на зрителната функция на Националния институт по очни болести (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25, NEI-VFQ-25) на седмица 36.
В проучването QUASAR са лекувани общо 892 пациенти. Пациентите са разпределени в съотношение 1:1:1 в 1 от 3 паралелни групи на лечение:
-
Eylea 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 8 седмици, сред 3 начални инжекции на 4-седмични интервали (8Q8/3)
-
Eylea 114,3 mg/ml, прилаган на всеки 8 седмици, след 5 начални инжекции на 4-седмични интервали (8Q8/5)
-
Eylea 40 mg/ml, прилаган на всеки 4 седмици (2Q4)
От седмица 16 (8Q8/3), седмица 24 (8Q8/5) и седмица 40 (2Q4, ако преди това е удължен до Q8) пациентите са били подходящи за скъсяване на интервала на прилагане с 4 седмици, ако са изпълнени и двата от следните критерии при визита за прилагане на дозата:
-
> 5 букви загуба в BCVA от референтната визита и
-
> 50 микрона увеличение на CRT от референтната визита.
Удължаване на интервала е позволено да започне от седмица 32 (2Q4 и 8Q8/3) или седмица 40 (8Q8/5) с поетапни увеличения от 4 седмици, ако са изпълнени и двата от следните критерии при визита за прилагане на дозата:
-
< 5 букви загуба в BCVA от референтната визита и
-
CRT < 320 микрона при SD-OCT (или < 300 микрона, ако е изключен RPE).
Референтните визити са на седмица 12 при 8Q8/3 и седмица 20 при 8Q8/5 и 2Q4.
При пациентите, които не са отговорили на критериите за скъсяване или удължаване на интервала, интервалът между приложенията е запазен. Минималният интервал между инжекциите е
4 седмици във всички групи.
Пациентите с билатерално заболяване са били подходящи да получават лечение с Eylea 40 mg/ml или друг анти-VEGF лекарствен продукт в другото око.
Характеристики на пациентите на изходно ниво
Възрастта на пациентите варира от 23 до 95 години, като средната възраст е 65,9 години. Приблизително 57% (168/293) и 57% (170/298) от пациентите, рандомизирани съответно в групите 8Q8/3 и 8Q8/5, са били на 65 или повече години, а приблизително 26% (76/293) и 25% (74/298) са били на 75 или повече години.
425 (48%) от включените пациенти са с ОЦРВ/ХРОВ и 467 (52%) с ОРРВ. Процентът на пациентите по подтип е сходен сред групите на лечение.
Резултати
Доказано е, че лечението с Eylea 114,3 mg/ml е не по-малко ефикасно и е клинично еквивалентно на лечението с 2Q4 по отношение на първичната крайна точка за ефикасност „промяна от изходното ниво в BCVA, измерена с ETDRS буквения скор на седмица 36“.
Освен това е доказано, че лечението с Eylea 114,3 mg/ml превъзхожда лечението с 2Q4 по отношение на основната вторична крайна точка за ефикасност „брой активни инжекции от изходното ниво до седмица 64“. В групата на Eylea 8Q8/3 се изискват 3,2 инжекции по-малко от 2Q4-групата.
На седмица 36 - 93,9% от пациентите в 8Q8/3-групата са достигнали интервали на лечение
≥ 8 седмици, при запазване на зрителните и анатомичните резултати.
На седмица 64 - 56,1% от пациентите в 8Q8/3-групата са завършили интервалите на лечение 16 седмици, при запазване на зрителните и анатомичните резултати.
На седмица 64 - 40,5% от пациентите в 8Q8/3-групата са с последни планирани интервали на лечение 20 седмици, при запазване на зрителните и анатомичните резултати.
Таблица 9: Резултати за ефикасност от проучването QUASAR
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Промяна в BCVA от изходното ниво, измерена с ETDRS буквен скорА | |||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 36 | 17,0 (11,8) | 17,8 (13,1) |
| LS средна стойност (SE) Б | 17,4 (0,7) | 17,5 (0,7) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Б,В | -0,1 (-2,0; 1,9) | ||
| p-стойност (едностранен тест за не по-малка ефикасност при граница 4 букви) Б,В | < 0,0001 | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 64 | 17,3 (12,7) | 17,4 (14,6) |
| LS средна стойност (SE) Б | 17,8 (0,7) | 17,3 (0,8) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Б,В | 0,5 (-1,6; 2,7) | ||
| ОЦРВ/ХРОВ Г | |||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 36 | 16,5 (12,7) | 16,2 (14,7) |
| LS средна стойност (SE) Б | 16,6 (1,1) | 15,9 (1,2) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Б,В | 0,6 (-2,6; 3,9) | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 64 | 16,5 (13,8) | 14,8 (16,8) |
| LS средна стойност (SE) Б | 17,2 (1,2) | 15,2 (1,3) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Б,В | 2,0 (-1,5; 5,6) | ||
| ОРРВ Г | |||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 36 | 17,4 (10,9) | 19,4 (11,0) |
| LS средна стойност (SE) Б | 18,3 (0,8) | 19,0 (0,8) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Б,В | -0,8 (-2,9; 1,4) | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана | 64 | 18,1 (11,8) | 20,1 (11,4) |
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| LS средна стойност (SE) Б | 18,4 (0,9) | 19,6 (0,8) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Б,В | -1,1 (-3,5; 1,2) | ||
| Пациенти, постигнали ETDRS буквен скор най-малко 69 (приблизителен еквивалент по Snellen 20/40) А | |||
| Процент (НС) | 36 | 72,7% | 67,8% |
| 64 | 70,4% | 70,2% | |
| Пациенти с подобрение от най-малко 15 букви в BCVA от изходното ниво А | |||
| Процент (НС) | 36 | 58,8% | 59,8% |
| 64 | 61,7% | 60,4% | |
| Пациенти със загуба на най-малко 15 букви в BCVA от изходното ниво А | |||
| Процент (НС) | 36 | 1,2% | 1,5% |
| 64 | 1,2% | 2,4% | |
| Пациенти без IRF и SRF в централното подполе А | |||
| Процент (НС) | 36 | 81,2% | 83,7% |
| 64 | 76,3% | 66,0% | |
| Брой активни инжекции | |||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана Д | 36 | 6,1 (0,6) | 8,8 (0,8) |
| LS средна стойност (SE) Е | 6,1 (0,0) | 8,8 (0,0) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Е,В | -2,7 (-2,8; -2,6) | ||
| Аритметична средна стойност (SD), наблюдавана Д | 64 | 8,4 (1,2) | 11,7 (1,6) |
| LS средна стойност (SE) Е | 8,5 (0,1) | 11,7 (0,1) | |
| Разлика в LS средните стойности (95% ДИ) Е,В | -3,2 (-3,5; -3,0) | ||
| p-стойност (двустранен тест за превъзходство) Ж,В | < 0,0001 | ||
| Интервали на поддържащо лечение | |||
| Пациенти на поддържащо лечение с интервал на лечение ≥ Q8 Д | |||
| Процент | 36 | 88,5% | n/a |
| 64 | 88,1% | 70,0% З | |
| Последни завършени интервали на лечение | |||
| Пациенти с интервал на лечение Q4 Д | |||
| Процент | 64 | 4,8% | 13,0% |
| Пациенти с интервал на лечение ≥ Q8 Д | |||
| Процент | 64 | 95,2% | 87,0% |
| Пациенти с интервал на лечение ≥ Q12 Д | |||
| Процент | 64 | 81,4% | 67,8% |
| Пациенти с интервал на лечение Q16 Д | |||
| Процент | 64 | 56,1% | n/a |
| Последни планирани интервали на лечение | |||
| Пациенти с интервал на лечение ≥ Q8 Д | |||
| Процент | 36 | 93,9% | 75,6% |
| 64 | 95,9% | 92,2% | |
| Пациенти с интервал на лечение Q12 Д | |||
| Процент | 36 | 69,1% | n/a |
| 64 | 21,9% | 27,8% | |
| Пациенти с интервал на лечение ≥ Q12 Д | |||
| Процент | 64 | 86,2% | 77,8% |
| Пациенти с интервал на лечение ≥ Q16 Д | |||
| Резултати за ефикасност | Седмица | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Процент | 64 | 64,3% | 50,0% |
| Пациенти с интервал на лечение Q20 Д | |||
| Процент | 64 | 40,5% | n/a |
А Цялата анализирана популация
Б LS средна стойност, ДИ и p-стойност на базата на MMRM, като измерването на най-добрата коригирана зрителна острота (BCVA) на изходно ниво е ковариата, групата на лечение - фактор, променливите при визитите и стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво) - фиксирани фактори, както и термини за взаимодействието между BCVA на изходно ниво и визита и за взаимодействието между лечение и визита.
В Абсолютната разлика е стойността при Eylea 8Q8/3-групата минус стойността при 2Q4-групата.
Г Броят пациенти с ОЦРВ/ХРОВ е 134 и 152 съответно в 8Q8/3- и 2Q4-групите на лечение. Броят на пациентите с ОРРВ е 159 и 149 съответно в 8Q8/3- и 2Q4-групите на лечение.
Д Популация за анализ на безопасността; пациенти, считани за завършили лечението към съответната времева точка.
Е LS средна стойност и ДИ на базата на процедура с множество импутации с приложение на модел на линейна регресия, коригиран за BCVA на изходно ниво, дебелина на централното подполе (central subfield thickness, CST) на изходно ниво и променливите при стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво и тип ОРВ) при всеки импутиран набор данни и комбинация от резултати с използване на правилото на Rubin.
Ж p-стойност на базата на процедура с множество импутации с приложение на непараметричен ранков анализ на ковариация, коригиран за BCVA на изходно ниво, CST на изходно ниво и променливите при стратификацията, използвани за рандомизация (географски регион, абсолютна BCVA на изходно ниво и тип ОРВ) при всеки импутиран набор данни и комбинация от резултати с използване на правилото на Rubin.
З пациенти в 2Q4-групата на лечение, при които интервалът е удължен на седмица 32 и са останали на поддържащо лечение при интервал ≥ Q8 до седмица 64.
ДИ: Доверителен интервал
ETDRS: проучване за ранно лечение на диабетна ретинопатия
НС: наблюдавани случаи, данните след възникването на междинно събитие са изключени в съответствие с основната стратегия на оценяване
LS: Метод на най-малките квадрати
MMRM: смесен модел с многократни измервания SD: Стандартно отклонение
SE: Стандартна грешка
+17,8
+17,3
седмици
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
LS средна промяна в зрителната острота (букви)
Фигура 8: Средна промяна по метода на най-малките квадрати (LS) в BCVA, измерена с ETDRS буквен скор, от изходното ниво до седмица 64 (цялата анализирана популация) в проучването QUASAR
Eylea, при всички дози (8Q8/3, 2Q4), демонстрира значимо увеличение от изходното ниво по отношение на предварително определената вторична крайна точка за ефикасност - скор по въпросника за оценка на зрителната функция на Националния институт по очни болести (NEI VFQ-25). Значимостта на тези промени отговаря на наблюдаваната в публикуваните проучвания и намира отражение в подобрението на качеството на живот, свързано със зрението.
Не са установени клинично значими различия между 8Q8/3- и 2Q4-групите по отношение на промените в общия скор по NEI VFQ-25 на седмица 36 и седмица 64 от изходното ниво.
Резултатите за ефикасност в предварително определените оценяеми подгрупи по подтип ОРВ, възраст, пол, географски регион, етническа принадлежност, раса, BCVA на изходно ниво и CRT на изходно ниво са в съответствие с резултатите в общата популация.
Ефикасността обикновено се запазва до седмица 64.
По отношение на предварително определената вторична крайна точка „участници, при които дозата е прилагана само 8Q8 до седмица 36 в групата на Eylea 114,3 mg/ml 8Q8“, 88,5% от пациентите в 8Q8/3-групата са останали на поддържащо лечение при първоначалния им интервал на лечение от 8 седмици, при запазване на зрителните и анатомичните резултати.
8Q8/3-група
40,5% Q20
64,3%
≥Q16
86,2%
≥Q12
23,8% Q16
95,9%
≥Q8
21,9% Q12
9,7% Q8
4,1% Q4
Фигура 9: Последен планиран интервал на лечение на седмица 64
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с афлиберцепт във всички подгрупи на педиатричната популация при нВДМ, ДМЕ и ОРВ (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).
Абсорбция/Разпределение
Афлиберцепт се абсорбира бавно от окото в системното кръвообращение след интравитреално приложение и се наблюдава в системната циркулация предимно като неактивен стабилен комплекс с VEGF; обаче само свободният афлиберцепт има способността да се свързва с ендогенния VEGF.
След едностранно интравитреално приложение на 8 mg афлиберцепт, средната (SD) Cmax на свободния афлиберцепт в плазмата е 0,25 (0,21) mg/l, а медианата на времето до постигане на максимална концентрация в плазмата е 1 ден в популацията с нВДМ и популацията с ДМЕ взети заедно. Натрупването на свободен афлиберцепт в плазмата след 3 начални ежемесечни дози е
минимално. Впоследствие не се наблюдава по-нататъшно натрупване. Тези данни се подкрепят и от популационни фармакокинетични анализи.
Тези фармакокинетични резултати са съвместими с данните, получени при пациенти с ОРВ. Елиминиране
Афлиберцепт е протеин-базирано терапевтично средство и не са провеждани проучвания на метаболизма.
Очаква се афлиберцепт да се елиминира посредством таргет-медиирана диспозиция, както чрез свързване със свободния ендогенен VEGF, така и посредством метаболизъм чрез протеолиза.
Медианата на времето до достигане на последната количествено измеримиа концентрация на свободен афлиберецепт в плазмата при приложение на 8 mg интравитреално е 3 седмици.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не са провеждания специални проучвания с приложение на Eylea 114,3 mg/ml при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Системните експозиции на афлиберцепт при пациенти с лека до тежка степен на бъбречно увреждане са сходни с тези при нормална бъбречна функция. Ограничените налични данни от пациенти с лека степен на чернодробно увреждане не показват влияние върху системните експозиции на афлиберцепт в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция.
Фармацевтични данни - Eylea 114.3 mg/ml
Захароза
Аргининов хидрохлорид
Хистидинов хидрохлорид монохидрат Хистидин
Полисорбат 20 Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Eylea 114,3 mg/ml инжекционен разтвор
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Преди употреба неотвореният флакон може да се съхранява извън хладиник под 25 °C до 24 часа. Eylea 114,3 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в нейния блистер и в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Преди употреба неотвореният блистер може да се съхранява извън хладиник под 25 °C до 24 часа.
Eylea 114,3 mg/ml инжекционен разтвор
Флакон (стъкло тип I), със сива гумена запушалка (хлоробутил), запечатана с алуминиева обкатка с бяло капаче и 5-микронна филтърна игла 18 G.
Всеки флакон съдържа 0,263 ml разтвор. Опаковка от 1 флакон и 1 филтърна игла.
Eylea 114, mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) със сива запушалка на буталото (еластомерна гума), бял луер-лок адаптор със сива капачка на върха (еластомерна гума) и синя система за дозиране OcuClick (пластмаса PC/ABS).
Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,184 ml разтвор. Опаковка от 1 предварително напълнена спринцовка.
Eylea 114, mg/ml инжекционен разтвор
Флаконът е само за еднократна употреба в едно око. Изтеглянето на множество дози от един флакон може да увеличи риска от замърсяване и последваща инфекция.
Да не се използва, ако опаковката или нейните компоненти са с изтекъл срок на годност, увредени или подправени. Проверете етикета на флакона, за да се уверите, че количеството на активното вещество в дозова единица на Eylea съответства на това, което възнамерявате да използвате.
Дозата от 8 mg изисква използване на флакона Eylea 114,3 mg/ml.
5-микронна филтърна игла 18 G:
-
blunt filter (fill) игла, не е за инжектиране в кожата.
-
Не автоклавирайте иглата blunt filter (fill).
-
Филтърната игла е апирогенна. Не я използвайте, ако индивидуалната опаковка е повредена.
-
Изхвърлете използваната игла Blunt Filter (Fill) в одобрен контейнер за остри предмети.
-
Внимание: Повторното използване на филтърната игла може да доведе до инфекция или друго заболяване/нараняване.
Интравитреалното инжектиране трябва да се извършва с инжекционна игла 30 G x ½” / 0,30 x 13 mm, бледо жълто (не е включена).
Използването на по-малка игла (по-голямо G) от препоръчителната инжекционна игла 30 G x ½” / 0,30 x 13 mm, бледо жълто може да доведе до увеличено инжекционно налягане.
| 1. | Преди приложение огледайте визуално инжекционния разтвор.Не използвайте флакона, ако има видими частици, помътняване или промяна в цвета. | |||
| 2. | Отстранете пластмасовата капачка и дезинфекцирайте външната част на гумената запушалка на флакона. | |||
| 3. | Използвайте асептична техника, за да извършите стъпки 3-10.Закрепете филтърната игла, предоставена в картонената опаковка, към стерилна спринцовка луер-лок с обем 1 ml. | |||
| 4. | Въведете филтърната игла в центъра на запушалката на флакона, докато иглата влезе изцяло във флакона и върхът докосне дъното или долния ръб на флакона. | |||
| 5. | Изтеглете цялото съдържание на флакона с Eylea в спринцовката, държейки флакона в изправено положение, леко наклонен с цел улесняване на пълното изтегляне. За възпрепятстване навлизането на въздух скосеният връх на филтърната игла трябва да е потопен в течността. Продължавайте да наклонявате флакона по време на изтеглянето, като държите скосения връх на филтърната игла, потопен в течността. | |||
| насоченразтвор надолу скосен връх на иглата | ||||
| 6. | Когато изпразвате флакона, се уверете, че буталото е изтеглено достатъчно назад, за да изпразните напълно филтърната игла. След поставянето на инжекцията неизползваниятпродукт трябва да се изхвърли. | |||
| 7. | Отстранете филтърната игла и я изхвърлете по правилен начин.Забележка: Филтърната игла не трябва да се използва за интравитреалното инжектиране. | |||
| 8. | Завийте плътно инжекционната игла 30 G x ½” / 0,30 x 13 mm, бледо жълто към луер-лок върха на спринцовката. | |||
| 9. | Като държите спринцовката с насочена нагоре игла, я проверете за наличие на мехурчета. Ако има мехурчета, внимателно потупайте спринцовката с пръст, докато мехурчетата се издигнат до горната й част. | |||
| 10 | За да отстраните всички мехурчета и да изтласкате излишния лекарствен продукт, бавно натиснете буталото така, че плоският ръб на буталото да се подравни с делението, обозначаващо 0,07 ml на спринцовката. | |||
| Разтвор след изтласкване на въздушните мехурчета и излишния лекарствен продуктЛиния за дозиране за 0,07 mlПлосък ръб на буталото | ||||
Eylea 114,3 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнената спринцовка със система за дозиране OcuClick е само за еднократна употреба в едно око. Изтеглянето на няколко дози от една предварително напълнена спринцовка със система за дозиране OcuClick може да увеличи риска от замърсяване и последваща инфекция.
Да не се използва, ако опаковката или нейните компоненти са с изтекъл срок на годност, повредени или отваряни. Проверете етикета на предварително напълнената спринцовка със система за дозиране OcuClick, за да се уверите, че количеството на активното вещество в дозова единица на Eylea съответства на това, което възнамерявате да използвате. Дозата от 8 mg изисква използване на Eylea 114,3 mg/ml предварително напълнена спринцовка.
Интравитреалното инжектиране трябва да се извършва с инжекционна игла 30 G x ½” / 0,30 x 13 mm, бледо жълто (не е включена).
Използването на по-малка игла (по-голямо G) от препоръчителната инжекционна игла 30 G x ½” / 0,30 x 13 mm, бледо жълто може да доведе до увеличено инжекционно налягане.
| Описание на предварително напълнена спринцовка с интегрирана система за дозиране OcuClick | |
| капачка на спринцовката луер-лок адапторглава на буталотоизглед на 90°място за поставянесистема за на пръстите дозиранеOcuClickбутало водачжлеб | |
| 1. | Пригответе се |
| Когато сте готови за приложение на Eylea 114,3 mg/ml, отворете картонената опаковка и извадете стерилния блистер. Внимателно отворете блистера, осигурявайки стерилността на съдържанието му.Дръжте спринцовката в стерилното гнездо, докато не се подготвите за прикрепването на иглата.Използвайте асептична техника, за да извършите стъпки 2-9. | |
| 2. | Извадете спринцовката | |
| Извадете спринцовката от стерилния блистер. | ||
| 3. | Огледайте спринцовката и инжекционния разтвор | |
| Не използвайте предварително напълнената спринцовка, ако: | ||
| 4. | Отчупете капачката на спринцовката | |
| За да отчупите (не отвивайте) капачката на спринцовката, дръжте спринцовката в едната ръка, а капачката на спринцовката с палеца и показалеца на другата ръка.Забележка: Не изтегляйте буталото. | ОТЧУПЕТЕ! | |
| 5. | Прикрепете игла | |
| Завийте плътно инжекционната игла30 G x ½” / 0,30 x 13 mm, бледо жълто към върха на спринцовката с луер-лок адаптора. | луер-лок адаптор | |
-
има видими частици, помътняване или промяна в цвета
-
някаква част от предварително напълнената спринцовка със система за дозиране OcuClick е повредена или разхлабена
-
капачката на спринцовката не е свързана с луер-лок адаптора.
| 6. | Отстранете въздушните мехурчета | ||
| Като държите спринцовката с насочена нагоре игла, я проверете за наличие на въздушни мехурчета. Ако има въздушни мехурчета, внимателно потупайте спринцовката с пръст, докато мехурчетата се издигнат до горната й част. | ПОТУПАЙТЕ! | ||
| 7. | Изтласкайте въздуха и излишния обем за зареждане | ||
| Спринцовката няма линия за дозата, тъй като е предназначена за механично задаване на дозата, както е описано в стъпките по-долу.Зареждането и задаването на дозата трябва да се прави с помощта на следните стъпки.За да отстраните всички мехурчета и да изтласкате излишния лекарствен продукт, бавно натиснете буталото (изображението вляво по-долу), докато спре, т.е. когато водачът върху буталото достигне до мястото за поставяне на пръстите (изображението вдясно по-долу). | |||
| Уверете се, че въздушномехурчетата мехурчеса в горната част, така че да могат дабъдат разтворизтласкани.място за поставянена пръстите буталоводач | буталомясто за поставяне на пръститенатиснато докрай буталоводач | ||
| 8. | Задайте дозата | |
| Завъртете края на буталото на 90 градуса по посока на часовниковата стрелка или обратно на часовниковата стрелка, докато водачът на буталото се изравни с жлеба.Може да чуете щракване.Забележка: Сега устройството е готово за приложение на дозата. Не натискайте буталото преди въвеждането в окото. | ЩРАКВАНЕжлебводачбутало | |
| 9. | Приложете инжекцията | |
| Въведете иглата в мястото на инжектиране в окото. Инжектирайте разтвора, като натиснете буталото, докато спре, т.е. докато водачът е изцяло в жлеба.Не натискайте допълнително, след като водачът е в жлеба. Нормално е да видите малко количество остатъчен разтвор, останал в спринцовката. | водачжлеббутало | |
| 10. | Предварително напълнената спринцовка е за приложение на единична доза и само за еднократна употреба.След инжекцията изхвърлете използваната спринцовка в контейнер за изхвърляне на остри предмети. | |
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
H35.3: Дегенерация на макулата и задния полюс,
H36.0: Диабетна ретинопатия (Е10-Е14ї с общ четвърти знак .3)
Лекарствен списък
ДДД
H35.3: Дегенерация на макулата и задния полюс,
H36.0: Диабетна ретинопатия (Е10-Е14ї с общ четвърти знак .3)