Sintrom 4 mg tablets

Лечение и профилактика на тромбоемболични заболявания.

Общи препоръки

Чувствителността към антикоагуланти се различава при отделните пациенти и може да варира в хода на лечението. Затова е важно да се провеждат редовни тестове за протромбиново време (РТ)/ international normalized ratio (INR) и да се съобразява дозата на пациентите. Ако това е невъзможно, не трябва да се използва Sintrom.

Дневната дозировка трябва винаги да се приема еднократно.

За промяна на дозировката при различни клинични състояния вижте точки 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие.

Начална дозировка

Дозирането на Sintrom трябва да бъде индивидуално. Ако PT/INR стойността преди започване на лечението е в нормални граници, обичайната начална доза Sintrom е между 2mg и 4mg на ден без предварителна натоварваща доза. Лечението може да се проведе и с начална натоварваща доза, която за първия ден обикновено е 6 mg, последвана от 4 mg на втория ден.

Ако в началото РТ/INR стойността е извън границите на нормата, лечението трябва да се започне при повишено внимание.

При пациенти в напреднала възраст (> 65 години), пациенти с чернодробни проблеми, с тежка сърдечна недостатъчност и чернодробен застой или страдащи от недохранване може да са необходими по-ниски дози при започване и поддържане на лечението (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

Измерването на PT/TNR трябва да се извършва ежедневно, като се започва от втората или третата доза на Sintrom и продължава до времето, когато коагулационният статус се стабилизира в рамките на целевия обхват. В зависимост от стабилността на PT/1NR резултатите с течение на времето интервалът между тестовете може да се увеличи. Препоръчително е кръвните проби за изследванията да се взимат по едно и също време на деня.

Поддържаща терапия и коагулационни тестове

Поддържащата доза варира при отделните пациенти и трябва да се определя индивидуално на базата на PT/INR стойностите и трябва да се извършва през равни интервали от време, най-малко веднъж месечно.

Поддържащата дневна доза обикновено варира в границите от 1 mg до 8 mg и зависи от заболяването, клиничните показания и желаната интензивност на антикоагулантна активност.

В зависимост от клиничните показания оптималната интензивност на антикоагулацията, терапевтичната област обикновено се намира между 2,0 и 3,5 по INR (виж Таблица 1). В отделни случаи дози над 4,5 INR може да се приемат за нормални.

Таблица 1 Препоръчително INR* при перорално антикоагулантно лечение

* РТ което отразява намаляването на витамин К зависимите фактори на кръвосъсирването VII, X и П, зависи от чувствителността на тромбопластина използван при изследване на PT. International Sensitivity Index (ISI) отразява чувствителността на съответния местен тромбопластин в сравнение с международните референтни препарати на Световната Здравна Организация. "International Normalised Ratio" (INR) е термин, въведен с цел стандартизация на PT.INR е съотношение на антикоагулантното плазмено РТ на пациента към нормалното плазмено PT, като се използва същия тромбопопластин в същата система за изследване, дефинирана чрез International Sensitivity Index.

Прекратяване на лечението

Обикновено терапията със Sintrom може да бъде прекратена без да е необходимо постепенно намаляване на дозата. Установено е обаче, че при изключително редки случаи и при някои високо рискови пациенти (напр. след миокарден инфаркт) може да се наблюдава "rebound хиперкоагулация". При такива пациенти спирането на антикоагулантната терапия трябва да става постепенно.

Пропусната доза

Антикоагулиращият ефект на Sintrom се проявява в рамките на 24 часа. Ако пациентът пропусне да приеме предписаната му доза на време трябва да направи това възможно най-бързо същия ден. Пациентът не трябва да удвоява дневната си доза при пропускане на прием, а трябва да се консултира с лекаря си.

Преминаване наSintromот хепариновата терапия

При клинични случаи, които изискват бърза антикоагулация, се предпочита започване на терапията с хепарин, тъй като антикоагулантният ефект на Sintrom е забавен. Преминаването на Sintrom може да започне при едновременен прием на хепарин или да се отложи в зависимост от клиничния случай. За да се гарантира настъпването на антикоагулация е препоръчително да се продължи предписването на пълната терапевтична доза хепарин за период от поне 4 дни след започване на приема на Sintrom и терапията с хепарин да продължи докато INR е в целевия обхват за най-малко два последователни дни. По време на преходния

период е необходимо строго мониториране на антикоагулацията.

Лечение по време на стоматологични и хирургични интервенции

При пациентите на Sintrom, на които предстоят оперативни или инвазивни процедури е необходимо стриктното наблюдение на коагулационния статус. При определени условия, напр. когато операционното място е ограничено и достъпно, и позволява употребата на локални процедури за хемостаза, стоматологични и малки хирургични процедури може да се провеждат при продължителна антикоагулация без риск от хеморагия. Решението да се спре приема на Sintrom, дори за кратък период от време, трябва внимателно да отчита индивидуалните рискове и ползи. Започването на комбинирано антикоагулантно лечение с хепарин например, трябва да се основава на внимателна оценка на очаквания риск от тромбоемболия и кървене.

Специални групи пациенти

Sintrom не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане, поради повишен риск от кръвоизлив. Необходимо е повишено внимание при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. също т. 4.3 Противопоказания, т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и т. 5.2 Фармакокинетични свойства).

Sintrom не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради повишен риск от кръвоизлив. Необходимо е повишено внимание при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. също т. 4.3 Противопоказания, т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и т. 5.2 Фармакокинетични свойства).

Опитът с перорални антикоагуланти, включително аценокумарол, при деца остава ограничен. Препоръчва се внимателно приложение и по-често мониториране на протромбиновото време и INR (вж. също т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

При пациентите в напреднала възраст понякога се налага прилагането на по-ниска начална и поддържаща доза. Препоръчва се повишено внимание и по-често проследяване на протромбиново време и INR (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и 5.2 Фармакокинетични свойства).

Начин на приложение

Дневната дозировка трябва да се приема винаги по едно и също време на деня. Таблетката трябва да се поглъща цяла с чаша вода.

• Известна свръхчувствителност към аценокумарол и други кумаринови производни, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Бременност

• Пациенти, които не са в състояние да провеждат лечението сами и не са под наблюдение (напр. неконтролирани сенилни пациенти, алкохолици и психично болни)

Sintrom е противопоказен също и при състояния, в които рискът от кръвоизливи е по-голям, отколкото възможните клинични ползи, напр.:

• Хеморагична диатеза или хеморагична кръвна дискразия

• Непосредствено преди или след операция на централната нервна система, както и очни операции и тежки травмиращи хирургични интервенции

• Пептична язва или кръвоизлив в гастроинтестиналния тракт, урогениталния тракт или дихателната система, както и при мозъчносъдови кръвоизливи, остър перикардит, перикарден излив и инфекциозен ендокардит

• Тежка хипертония

• Тежко чернодробно увреждане (вж. т. 4.2 Дозировка и начин на приложение)

• Тежко бъбречно увреждане(вж. т. 4.2 Дозировка и начин на приложение)

• Повишена фибринолитична активност след операция на белия дроб, простатата, матката и т.н.

Необходимо е повишено внимание при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, тъй като може да бъде нарушен и синтезът на факторите на коагулацията или да възникне тромбоцитна дисфункция (вж. т. 4.2 Дозировка и начин на приложение и т. 5.2 “Фармакокинетични свойства”).

Поради възможността за натрупване на метаболити при нарушена бъбречна функция е необходимо повишено внимание при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. също т. 4.2 Дозировка и начин на приложение и т. 5.2 Фармакокинетични свойства).

В случаи на тежка сърдечна недостатъчност дозировката трябва да бъде подбрана много внимателно, защото активирането или гама-карбоксилирането на факторите на коагулация може да се намали при чернодробен застой вижте 4.2 Дозировка и начин на приложение. При възстановяване след чернодробен застой обаче, може да се наложи повишаване на дозировката.

Необходимо е повишено внимание при пациенти с установен дефицит или при съмнения за дефицит (напр. продължително кървене след нараняване) на протеин С или протеин S (вж. 4.8 Нежелани лекарствени реакции).

При педиатрични пациенти и пациенти в напреднала възраст (≥65 години) се препоръчва повишено внимание и по-често проследяване на протромбиново време и INR (вж. точки 4.2 Дозировка и начин на приложение и 5.2 Фармакокинетични свойства).

Калцифилаксията е рядък синдром на втвърдяване (калцифициране) на кръвоносните съдове и некроза на кожата, който е свързан с висока смъртност. Заболяването се наблюдава главно при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на диализа или при пациенти с установени рискови фактори, като дефицит на протеин С или S, хиперфосфатемия, хиперкалциемия или хипералбуминемия. Редки случаи на калцифилаксия са съобщени и при пациенти без бъбречно заболяване, приемащи антагонисти на витамин К, включително Синтром. В случай че е диагностицирана калцифилаксия, трябва да се започне подходящо лечение и да се обмисли спиране на лечението с Синтром.

Синтромът може да причини сериозно кървене (включително хеморагичен и хиповолемичен шок) или смърт. Рискови фактори за кървене включват интензивна антикоагулация (INR> 4.0), възраст > 65 години, много променлива история на INR, анамнеза за стомашно-чревен кръвоизлив, хипертония, цереброваскуларно заболяване, тежко сърдечно заболяване, анемия, злокачествено заболяване, травма, бъбречна недостатъчност, съпътстващи лекарства (вж. точка 4.5 Взаимодействия). Трябва да се извършва редовно мониториране на INR при всички лекувани пациенти.

Необходимо е строго медицинско наблюдение в случаи на състояния или заболявания, които могат да намалят протеинното свързване на Sintrom, например тиреотоксикоза, тумори, бъбречни заболявания, инфекции и възпаление.

Нарушения в стомашно-чревната абсорбция могат да променят антикоагулантния ефект на Sintrom. По време на лечението с антикоагуланти трябва да се избягват мускулни инжекции, защото може да причинят хематоми. От друга страна, подкожните и венозните инжекции не предизвикват такива усложнения.

Трябва да се внимава, особено когато се налага скъсяване на PT/INR за диагностични или терапевтични интервенции (напр. ангиография, лумбална пункция, малка хирургична интервенция, екстракция на зъб и др.).

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Между кумариновите производни и другите лекарства са възможни много взаимодействия. Техните механизми включват нарушения на резорбцията, инхибиране или индукция на метаболизиращите ензимни системи (главно при CYP2C9, вж. също и 5.2 Фармакокинетични свойства) и намалена наличност на витамин К, необходим за гама-карбоксилиране на факторите на протромбиновия комплекс. Важно е да се има предвид, че някои лекарства може да взаимодействат по повече от един механизъм. При всеки вид терапия съществува риск от взаимодействие, въпреки че не всички взаимодействия са с медицинско значение. Затова е важно да се провежда внимателно наблюдение и чести (напр. два пъти седмично) коагулационни тестове при иницииране на терапия или прекратяване на приема на каквото и да е лекарство в комбинация със Sintrom.

Взаимодействия, вследствие на които едновременната употреба не се препоръчва

Ефекти на други лекарства върху аценокумарол

Следните лекарства потенцират антикоагулантната активност на аценокумарол и/или изменят хемостазата и така повишат риска от хеморагия: хепарин (освен в случаите, в които е необходима бърза антикоагулация; вж. т. 4.2 Дозировка и начин на приложение), тромбоцитни антиагреганти като салицилова киселина и нейните производни (напр. ацетилсалицилова киселина, пара-аминосалицилова киселина, дифлунизал), клопидогрел, тиклопидин, фенилбутазон или други пиразолонови производни (сулфинпиразон) и други нестероидни противовъзпалителни лекарства, включително инхибитори на цикло-оксигеназа-2 (СОХ-2 инхибитори) (напр. целекоксиб.

Следователно, употребата на Sintrom заедно с тези вещества не се препоръчва. Когато се назначи Sintrom в комбинация с тези лекарства, е необходимо да се правят по-често коагулационни тестове.

Взаимодействия, които трябва да се вземат под внимание

Следните лекарства може да потенцират антикоагулантният ефект на аценокумарол: алопуринол, анаболни стероиди, андрогени, антиаритмични лекарствени продукти (напр. амиодарон, хинидин), антибиотици (напр. амоксицилин, цефалоспорини втора и трета генерация, хлорамфеникол, еритромицин, флуорхинолони, неомицин, тетрациклини), циметидин, дисулфирам, етакринова киселина, фибрати, (напр. клофибринова киселина), глюкагон, производни на имидазол (напр. метронидазол и миконазол при локално приложение), парацетамол, селективни инхибитори на серотониновия реъптейк SSRI (напр. циталопрам, флоксетин, сертралин), статини (напр. флувастатин, аторвастатин, симвастатин), сулфонамиди, включително котримоксазол (=сулфаметоксазол+триметоприм), сулфанилурейни лекарства (като толбутамид и хлорпропамид), тиреоидни хормони (вкл. декстротироксин), тамоксифен, трамадол, инхибитори на протонната помпа (напр. омепразол), плазминоген активатори (напр. урокиназа, стрептокиназа и алтеплаза), тромбинови инхибитори (например аргатробан), прокинетични медикаменти (напр. цизаприд), антиациди (например магнезиев хидроксид) и вилоксазин, витамин Е, кортикостероиди (напр. метилпреднизолон, преднизон) и инхибитори на CYP2C9

Следните лекарства могат да намалят антикоагулантното действие на аценокумарол: Аминоглутетимид, антинеопластични лекарства (азатиоприн, 6-меркаптопурин), барбитурати (напр. фенобарбитал), карбамазепин, холестирамин (вж. 4.9 Предозиране), HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир), гризеофулвин, перорални контрацептиви, рифампицин и жълт кантарион (това взаимодействие е описано при варфарин и фенпрокумон и не може да се изключи и за аценокумарол).

Индукторите на CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 може да намалят антикоагулантното действие на аценокумарол. Тъй като не е възможно да се предскажат нито тежестта, нито ранните признаци на взаимодействия, пациентите, приемащи Sintrom, особено тези с нарушена чернодробна функция, трябва да ограничат употребата на алкохол.

Ефекти на аценокумарол върху други лекарства

При едновременно лечение с хидантоинови производни серумната концентрация на хидантоин може да се повиши.

Sintrom може да усили хипогликемичното действие на сулфанилурейните производни.

Хранителни компоненти богати на витамин К

Храни, богати на витамин К могат да намалят ефектите на аценокумарол.

Sintrom, както и другите кумаринови производни, може да бъде свързан с вродени малформации на плода. Следователно той е противопоказан по време на бременност (вж. т. 4.3 Противопоказания).

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение със Sintrom.

Sintrom преминава в кърмата, но в толкова малки количества, че не се очакват нежелани лекарствени реакции при новороденото.

Решението за кърмене трябва да се обмисли внимателно и може да се предхожда от коагулационен тест и оценка на витамин К статуса на кърмачето.

Кърмещите жени лекувани със Sintrom трябва да се мониторират внимателно, за да се избегне превишаването на препоръчителните PT/INR стойности.

По време на кърмене при детето, е необходимо да се прилага профилактично 1 mg витамин К1 седмично.

Фертилитет

Няма данни за приложението на Sintrom и въздействието му върху фертилитета при хора.

Не е известно Sintrom да повлиява способността за шофиране или използване на машини. Въпреки това амбулаторните пациенти трябва да носят със себе си "антикоагулационна карта" в случай на травма.

Нежеланите лекарствени реакции в Таблица 2 са изброени по системо-органни класове съгласно MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са изброени по честота, като най-честите са първи. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10), чести (≥1/100, <1/10), нечести (≥ 1/1 000, <1/100), редки (≥1/10 000, <1/1 000), много редки (<1/10 000).

Кръвоизливи

Появата на кръвоизливи в различни органи е обичайна нежелана лекарствена реакция на терапията със Sintrom. Възникването й е свързано с дозировката на лекарството, възрастта на пациента и естеството на основното заболяване.

Таблица 2 Таблично обобщение на нежеланите реакции

* Обикновено свързана с вроден дефицит на протеин С или неговият ко-фактор протеин S

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.: +35 928903417

уебсайт: www.bda.bg

Поради факта, че дори и много големите единични дози, обикновено не са опасни, предозирането се манифестира клинично при продължителна употреба на дневни дозировки по-високи от необходимите за лечението.

Появата и тежестта на симптомите зависят от индивидуалната чувствителност към перорални антикоагуланти, тежестта на предозирането и продължителността на лечението.

Кървенето е главният признак на интоксикация с перорални антикоагуланти. Най-често наблюдаваните симптоми са: подкожен кръвоизлив (80%), хематурия (52%), хематоми, кървене от гастроинтестиналния тракт, хематемеза, маточно кървене, епистаксис, кървене от венците и кървене в ставите.

Лабораторните тестове показват твърде високи PT/INR стойности, особено удължено рекалцнфикационно време или протромбиново време и нарушено гама-карбоксилиране на фактори II, VII, IX и X.

Необходимостта и препорьчителността на лечението със сироп от ипекакуана, стомашен лаваж като допълнение към терапия с активен въглен и прием на холестирамин, е спорна. Ползите от тези лечения се съпоставят с риска от кървене при всеки пациент.

При спешни случаи на тежки кръвоизливи при всяко ниво на INR, факторите на кръвосъсирване може да възстановят нормалните си стойности, като се влее прясна кръв или прясна замразена плазма, протромбинов комплекс от концентриран или рекомбинантен фактор VIIa с добавка от витамин К1

Витамин К1-(фитоменадион) може да антагонизира инхибиторното действие на Sintrom върху чернодробното гама-карбоксилиране на витамин К-зависимите коагулационни фактори за 3-5 часа.

В случай на клинично незначими кръвоизливи (INR<4,5), като слабо кървене от носа или малки изолирани хематоми, често е достатъчно временно намаление или пропускане на дозировка на Sintrom.

В случаи на повишено INR (INR 4,5-10) без значително кървене, прекъснете лечението със Sintrom.

В случаите на повишено INR (INR >10) без значително кървене, прекъснете лечението със Sintrom и приложете 1-5 mg витамин К1 пероралено.

Ако има данни за значителн кръвоизлив (при всяко ниво на INR), да се прекъсне лечението със Sintrom, като

се приложи 5-10 mg витамин К1 бавно венозно (със скорост, която не надвишава 1 mg за минута).

В случаите на кръвоизлив лечението със Sintrom трябва да се възобновява, когато INR е в целевия диапазон