Fungolon 150 mg hard capsules

При възрастни пациенти Фунголон е показан за лечение на:

• Криптококов менингит (вж. точка 4.4);

• Кокцидиоидомикоза (вж. точка 4.4);

• Инвазивна кандидоза;

• Кандидоза на лигавиците, вкл. орофарингеална, езофагеална, кандидурия, и хронична мукокутанна кандидоза.

• Хронична орална атрофична кандидоза (възпаление на устната кухина при носене на протези, soor), ако зъбната хигиена или локалното лечение са недостатъчни;

• Вагинална кандидоза, остра и рекурентна, когато локалната терапия не е подходяща;

• Кандидозни баланити, когато локалната терапия не е подходяща.

• Дерматомикози, вкл. tineapedis,tineacorporis,tineacruris,tineaversicolor и кожни кандида инфекции, когато е показана системна терапия.

• Tineaunguinium (онихомикози), когато други антимикотици не са подходящи.

При възрастни пациенти Фунголон е показан за профилактика на:

• Криптококов менингит при пациенти с висок риск за рецидив.

• Орофарингеална или езофагеална кандидоза при HIV инфектирани пациенти, които са с висок риск от поява на рецидив.

• За понижаване на инцидентите на рекурентна вагинална кандидоза (4 или повече епизода в година);

• Кандидозни инфекции при пациенти с продължителна неутропения (пациенти с хематологични малигнени заболявалия на химиотерапия или пациенти с Трансплантация на Хематопоетични стволови клетки (вж. точка 5.1).

Фунголон е показан при доносени новородени, бебета, кърмачета, дена и юноши на възраст от 0 до 17 години:

Фунголон се прилага за лечение на кандидоза на лигавиците (орофарингеална, езофагеална), инвазивна кандидоза, криптотококов менингит и за профилактика на кандида инфекции при имунокомпрометирани пациенти. Флуконазол може да се използва като поддържаща терапия за предотвратяване на рецидиви на криптококов минингит при деца с висок риск (вж. точка 4.4).

Терапията може да започне преди да са известни резултатите от микологичните посевки и другите лабораторни изследвания. След получаване на резултатите, ако е необходимо анти- инфекциозната терапия се коригира.

Официалните ръководства за подходящо прилагане на антимикотици трябва да се спазват.

Дневната доза се определя въз основа на вида и тежестта на гъбичната инфекция. Лечението на инфекции, изискващи многократни дози трябва да продължи докато клиничните показатели и лабораторните тестове покажат отзвучаване на активната гъбична инфекция. Неадекватното лечение може да доведе до рецидив на активната инфекция.

Възрастни

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Дозата се коригира в зависимост от бъбречната функция (вж. Пациенти с нарушена бъбречна функция)

Пациенти с нарушена бъбречна функция

Не се изисква корекция на дозата при еднократно дозиране.

При пациенти (вкл. педиатричната популация) с увредена бъбречна функция, които ще приемат продукта многократно се препоръчва прилагане на 50 до 400 mg (в зависимост от индикациите). След прилагане на първоначална натоварваща доза дневната доза (в зависимост от индикациите) се основава на следната таблица:

Пациенти, провеждащи редовно диализа трябва да приемат 100% от препоръчителната доза след всяка диализа; в дните без диализа пациентите трябва да приемат редуцирана доза съгласно креатининовия клирънс.

Пациенти с чернодробни нарушения

Данните са ограничени, поради което при тази категория пациенти флуконазол се прилага с внимание (вж. точки 4.4 и 4.8).

Педиатрична популапия

При деца максималната дневна доза не трябва да надвишава 400 mg.

Продължителността на лечението се основава на клиничния и микологичен отговор, както при подобни инфекции у възрастни пациенти. Фунголон се прилага като еднократна дневна доза.

При педиатрични пациенти с увредена бъбречна функция вж. дозирането при Пациенти с нарушена бъбречна функция. Фармакокинетиката на флуконазол не е изследвана при педиатричната популация с нарушена бъбречна функция (за,доносени новородени”, при които често се наблюдава незрялост на бъбреците вж. по-долу).

Бебета. кърмачета и деиа (от 28 дни до 11 години)

Юноши (от 12 до 17 години):

Подходящата доза (за възрастни или деца) се определя в зависимост от теглото и пубертетното развитие. Клиничните данни показват, че при деца клирьнсът на флуконазол е по-висок, отколкото при възрастни. Доза от 100,200 и 400 mg при възрастни съответства на 3,6 и 12 mg/kg при деца, за достигане на сравнима системна експозиция.

Безопасността и ефикасността при кандидоза на гениталиите за педиатричната популация не е установена. Наличните понастоящем данни за безопасност при други индикации за педиатричната популация са описани в точка 4.8. Ако лечението за кандидоза на гениталиите е наложително при подрастващи (от 12 до 17 години) флуконазол се прилага в дози като при възрастни.

Доносени новородени (0 до 27 дни)

Новородените екскретират флуконазол бавно. При доносени новородени съществуват известни фармакокинетични данни в подкрепа на режима на дозиране, представен по-долу (вж. точка 5.2).

Фунголон се приема през устата или чрез интравенозна инфузия; начинът на приложение зависи от клиничното състояние на пациента. Капсулите трябва да се поглъщат цепи с достатъчно количество течност, независимо от приема на храна.

• Свръхчувствителност към флуконазол, към други азоли или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• При пациенти, които приемат многократно дневно по 400 mg флуконазол или в по-високи дози едновременното приложение с терфенадин е противопоказано. Данните се основават на резултатите, получени от проучване за лекарствени взаимодействия при многократно прилагане.

• Едновременна употреба с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават

QT интервала и се метаболизират от CYP3A4, като цизаприд, астемизол, пимозцд, хинидин и еритромицин (вж. точки 4.4 и 4.5).

Tineacapitis

Флуконазол е изследван за лечение на tineacapitis при деца. Доказано е, че ефикасността му не превъзхожда тази на гризеофулвин и процентът на успеваемост е по-малко от 20%, поради което не трябва да се прилага за лечение на tineacapitis.

Криптококоза

Данните за ефикасност на флуконазол при лечение на криптококоза с друга локализация (напр. белодробна или кожна) са ограничени, поради което не може да се препоръча подходящо дозиране.

Дълбока ендемична микоза

Данните за ефикасност на флуконазол за лечение на други форми на ендемична микоза, като паракокцидиоидомикоза, кожно-лимфна споротрихоза и хистоплазмоза са ограничени, поради което не може да се предложи подходящ дозов режим.

Кандидоза:

Проучванията показват повишаване на честотата на инфекциите с видове Candida, различни от С.albicans. Те често са естествено резистентни (напр. С.krusei и С.atiris) или показват намалена чувствителност към флуконазол (С. glabrata). При такива инфекции може да е необходима алтернативна противогъбична терапия вследствие на неуспешно лечение. Поради това предписващите лекари се съветват да вземат предвид честотата на резистентност към флуконазол при различни видове Candida.

Хепатобилиарна система

Фунголон трябва да се прилага с внимание на пациенти с чернодробна дисфункция.

В редки случаи при лечение с флуконазол се наблюдава тежко чернодробно увреждане, включително летален изход, предимно при пациенти с тежки заболявания. В случаите на свързаната с флуконазол хепатотоксичност не се наблюдава видима връзка с общата дневна доза, продължителността на лечението, пола или възрастта на пациента. Хепатотоксичността при лечение с флуконазол обикновено е обратима след прекъсване на терапията.

Пациенти, при които по време на лечение с флуконазол настъпват промени на чернодробните ензимни тестове, трябва да бъдат проследявани за евентуално развитие на по-тежки чернодробни увреждания.

Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите, насочващи към тежки чернодробни ефекти (по-важни от които са астения, анорексия, персистиращи повдигане и повръщане и жълтеница). Лечението с флуконазол трябва да се прекрати незабавно и да се търси консултация с лекар.

Сърдечно-съдова система

Някои азоли, вкл. флуконазол, се свързват с удължаване на QT интервала в електрокардиограмата. По време на постмаркетинговото проследяване има много редки случаи на удължаване на QT интервала и torsades de pointes при пациенти, приемащи флуконазол. Тези съобщения са предимно при тежко болни пациенти с множество утежняващи рискови фактори, като морфологични сърдечни заболявания, електролитни нарушения и съпътстваща терапия, които може да са допринесли за удължаването на QT интервала.

Флуконазол трябва да се прилага внимателно при пациенти с потенциално проаритмогенни състояния. Едновременното приложение с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала и които се метаболизират от CYP3A4 е противопоказано (вж. точка 4.3 и 4.5).

Бъбречна система

Фунголон трябва да се прилага с внимание на пациенти с бъбречна дисфункция (вж. точка 4.2).

Халофантрин

Известно е, че халофантрин удължава QT интервала в препоръчваните терапевтични дози и е субстрат за CYP3A4, поради което едновременното използване на халофантрин с флуконазол не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Дерматологични реакиии

В редки случаи при лечение с флуконазол са наблюдавани ексфолиативни кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Пациенти със СПИН са по- предразположени към развитие на тежки кожни реакции към много лекарства. Ако по време на лечение на повърхностни гъбичкови инфекции с флуконазол се появи обрив, който може да се дължи на флуконазол, терапията се преустановява. Ако при пациенти, лекувани за инвазивни/системни микози се появи обрив, те трябва да бъдат проследявани внимателно и при поява на булозни лезии или еритема мултиформе, терапията трябва да се преустанови.

Съобщава се за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Свръхчувствителност

В редки случаи е наблюдавана анафилаксия (вж. точка 4.3).

Цитохром Р450

Флуконазол е мощен CYP2C9 инхибитор и умерен CYP3A4 инхибитор. Флуконазол е

инхибитор и на CYP2C19. Пациентите, лекувани с флуконазол, които приемат едновременно лекарствени продукти с тесен терапевтичен диапазон, метаболизиращи се чрез CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4, трябва да бъдат проследявани (виж т. 4.5).

Терфенадин

Едновременното приложение на флуконазол в дневни дози, по-ниски от 400 mg, с терфенадин трябва

внимателно да се мониторира (вж. точки 4.3 и 4.5).

Надбъбречна недостатъчност

Известно е, че кетоконазол причинява надбъбречна недостатъчност и това в редки случаи би могло да се отнася и за флуконазол.

Надбъбречна недостатъчност, свързана с едновременното лечение с преднизон е описана в точка 4.5 Ефект на флуконазол върху други лекарствени продукти.

Помощни вещества

Фунголон капсули съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми, като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Едновременната употреба със следните други лекарствени продукти е противопоказана:

Цизаприд: Има съобщения за сърдечно-съдови събития, включително torsades de pointes, при пациенти, на които са прилагани едновременно флуконазол и цизаприд. В контролирано проучване е установено, че едновременната употреба на флуконазол 200 mg еднократно дневно и цизаприд 20 mg четири пъти дневно води до сигнификантно повишение на плазмените концентрации на цизаприд и удължаване на QT интервала. Едновременното приложение на флуконазол и цизаприд е противопоказано (вж. точка 4.3).

Терфенадин: Поради сериозни сърдечни аритмии, които възникват вторично в резултат на удължаване на QTc интервала при пациенти, приемащи азолови антимикотици заедно с терфенадин, са проведени проучвания за взаимодействия. В проучване, при което флуконазол е прилаган в доза 200 mg дневно, не е установено удължаване на QTc интервала. В друго проучване, при което са използвани дневни дози от 400 до 800 mg флуконазол, е установено, че флуконазол, приложен в дози, равни или по-високи от 400 mg дневно, значително повишава плазмените концентрации на терфенадин, когато двете лекарства се прилагат в комбинация. Комбинираното приложение на флуконазол в дози, равни или по-високи от 400 mg, с терфенадин е противопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното приложение на флуконазол в дози, по-ниски от 400 mg дневно, с терфенадин трябва внимателно да се мониторира.

Астемизол: Едновременното приложение на флуконазол с астемизол може да понижи клирънса на астемизол. В резултат повишените плазмени концентрации на астемизол могат да доведат до удължаване на QT интервала и в редки случаи до torsadesdepointes. Едновременното приложение на флуконазол и астемизол е противопоказано (вж. точка 4.3).

Пимозид: Въпреки че не е проучено invitro и invivo, едновременното приложение на флуконазол с пимозид може да доведе до инхибиране на метаболизма на пимозид. Повишените плазмени концентрации на пимозид могат да доведат до удължаване на QT интервала и в редки случаи до torsades de pointes. Едновременното приложение на флуконазол и пимозид е противопоказано.

Хинидин: Въпреки че не е проучено invitro и invivo, едновременното приложение на флуконазол с хинидин може да доведе до инхибиране на метаболизма на хинидин. Прилагането на хинидин се свързва с удължаване на QT интервала и в редки случаи до torsadesdepointes. Едновременното приложение на флуконазол и хинидин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Еритромицин: При едновременното приложение на флуконазол с еритромицин се повишава рискът от кардиотоксичност (удължен QT интервал, torsadesdepointes) и следователно от внезапна сърдечна смърт. Тази комбинация не трябва да се прилага (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на следните лекарствени продукти не се препоръчва:

Халофантрин: Флуконазол може да повиши плазмената концентрация на халофантрин поради инхибиращ ефект върху CYP3А4. При едновременното приложение на флуконазол с халофантрин се повишава рискът от кардиотоксичност (удължен QT интервал, torsadesdepointes) и следователно от внезапна сърдечна смърт. Тази комбинация не трябва да се прилага (вж. точка 4.3).

Амиодарон: Едновременното приложение на флуконазол с амиодарон може да доведе до удължаване на QT интервала. Ето защо, трябва да се внимава, когато двете лекарства се комбинират, особено при висока доза флуконазол (800 mg).

При едновременното прилагане на следните лекарствени продукти е необходимо да се предприемат предпазни мерки или да се коригира дозата

Ефект на други лекарствени продукти върху флуконазол

Рифампицин: Едновременното приложение на флуконазол и рифампицин е довело до намаляване на площта под кривата с 25% и скъсяване на полуживота на флуконазол с 20%. При пациенти, които получават едновременно рифампицин и флуконазол, трябва да се обмисли повишаване на дозата на флуконазол.

Проучвания за взаимодействия показват, че когато флуконазол се приема перорално с храна, циметидин, антиациди или след лъчетерапия при костно-мозъчна трансплантация абсорбцията му не се повлиява клинично значимо.

Хидрохлоротиазид: Във фармакокинетично проучване за взаимодействие, при едновременно многократно прилагане на хидрохлоротиазид на здрави доброволци, приемащи флуконазол, плазмената концентрация на флуконазол се повишава с 40%. При пациенти, приемащи съпътстваща терапия с диуретици, ефект от такава величина не изисква промяна в дозировката на флуконазол.

Ефект на флуконазол върху други лекарствени продукти

Флуконазол е мощен CYP2C9 инхибитор и умерен CYP3A4 инхибитор. Флуконазол е инхибитор и на CYP2C19. В допълнение към наблюдаваните/причислени взаимодействия по- долу съществува риск от повишаване на плазмените концентрации на съединения, които се метаболизират от CYP2C9 и CYP3A4 при едновременното им приложение с флуконазол. Изисква се повишено внимание, когато се използват тези комбинации и внимателно мониториране на пациентите. Ензим инхибиторният ефект на флуконазол персистира 4-5 дни след прекратяване на лечението поради дългия плазмен полуживот на флуконазол (вж. точка 4.3).

Алфентанил: При едновременно приложение на флуконазол 400 mg и 20 μg/kg алфентанил интравенозно на здрави доброволци AUCio на алфентанил се повишава двукратно, възможно поради инхибиране на CYP3A4 от флуконазол. Може да е необходимо адаптиране на дозата на алденафил.

Амитриптилин. нортриптилин: Флуконазол повишава ефекта на амитриптилин и нортриптилин. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин се определят в началото на комбинираната терапия и една седмица след това. При необходимост дозата на амитриптилин/нортриптилин трябва се адаптира.

Лмфотерицин В: Едновременното приложение на флуконазол и амфотерицин В при инфектирани нормални и имуносупресирани мишки показва следните резултати: малък адитивен антимикотичен ефект при системна инфекция с С.albicans, липса на взаимодействие при интракраниална инфекция с Cryptococcusneoformans и антагонизъм между двете лекарства при системна инфекция с A.fumigatus. Клиничната значимост на резултатите, получени от тези проучвания, не е известна.

Антикоагуланти: При постмаркетинговия опит, както и при другите азолови антимикотични средства, са получени съобщения за кървене (суфузии, епистаксис, гастроингестинално кървене, хематурия и мелена), свързани с удължаване на протромбиновото време при пациенти, приемащи едновременно флуконазол и варфарин. При едновременно прилагане на флуконазол с варфарин протромбиновото време се удължава до 2 пъти, поради възможно потискане на метаболизма на варфарин от CYP2C9. Протромбиновото време при пациенти, приемащи кумаринов тип антикоагуланти или индандион, трябва да бъде внимателно мониторирано. Може да се наложи адаптиране на дозата на антикоагуланта.

Бензодиазепини (краткодействащи), т.е. мидазолам, триазолам: След перорално приложение на мидазолам флуконазол е довел до значително увеличение на концентрацията на мидазолам и до психомоторни ефекти. Едновременният прием на 200 mg флуконазол и 7,5 mg мидазолам перорално повишава AUC и елиминационния полуживот съответно 3,7 и 2,2 пъти. При едновременен перорален прием на флуконазол 200 mg дневно и 0,25 mg триазолам AUC и елиминационният живот на триазолам се повишават съответно с 4,4 и 2,3 пъти. По-силен и по- продължителен ефект на триазолам е наблюдаван след едновременен прием с флуконазол. Ако е необходима едновременна терапия с бензодиазепини при пациенти, приемащи флуконазол, трябва да се обмисли понижаване на бензодиазепиновата доза и пациентите трябва да бъдат подходящо мониторирани.

Карбамазепин: Флуконазол инхибира метаболизма на карбамазепин, като се установява повишаване на плазмения карбамазепин с 30%. Съществува риск от развитие на карбамазепинова токсичност. Може да се наложи адаптиране на дозата на карбамазепин в зависимост от съотношението концентрация/ефект.

Калциеви антагонисти: Някои калциеви антагонисти (нифедипин, израдипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) се метаболизират чрез CYP3A4. Флуконазол има потенциал да повиши системната експозиция на калциевите антагонисти. Препоръчително е често мониториране за нежелани лекарствени реакции.

Целекоксиб: По време на едновременното приложение на флуконазол (200 mg дневно) и целекоксиб (200 mg) Стлах и AUC на целекоксиб се повишава с 68% и 134% съответно. Може да е необходимо

понижаване на дозата на целекоксиб наполовина, когато се комбинира с флуконазол.

Циклофосфамид: При комбинирана терапия с циклофосфамид и флуконазол се повишават стойностите на билирубина и креатинина в серума. Комбинацията може да се използва, като се има предвид рискът от повишен серумен билирубин и креатинин.

Фентанил: Съобщено е за фатален случай поради възможно взаимодействие на фентанил с флуконазол. Известно е, че флуконазол забавя значимо елиминирането на фентанил при здрави доброволци. Увеличената концентрация на фентанил може да доведе до респираторна депресия. Пациентите трябва да бъдат мониторирани внимателно за възможен риск от респираторна депресия. Възможно е да се наложи корекция на дозата на фентанил.

HMG-CoAредуктазни инхибитори: Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава, когато флуконазол се прилага едновременно с HMG-CoA редуктазни иихибитори, метаболизиращи се чрез CYP3A4, като аторвастатин и симвастатин или чрез CYP2C9 като флувастатин. Ако е необходима комбинирана терапия, пациентът трябва да се наблюдава за симптоми на миопатия и рабдомиолиза и креатининкиназата трябва да се мониторира. HMG-CoA редуктазните инхибитори трябва да се спрат, ако се наблюдава значимо увеличаване на креатининкиназата или се диагностицират или предполагат миопатия/рабдомиолиза.

Имуносупресори (циклоспорин. еверолимус. сиролимус и такролимус):

Циклоспорин: Флуконазол повишава значимо концентрацията и AUC на циклоспорин. При едновременно лечение с 200 mg флуконазол дневно и циклоспорин 2,7 mg/kg дневно се наблюдава повишаване на AUC 1,8 пъти. Тази комбинация може да се използва, като се понижи дозата на циклоспорин в зависимост от концентрацията на циклоспорин.

Еверолимус: Въпреки че няма invivo и invitro проучвания флуконазол може да повиши плазмената концентрация на еверолимус чрез инхибиране на CYP3A4.

Сиролимус: Флуконазол повишава плазмените концентрации на сиролимус вероятно чрез инхибиране на метаболизма на сиролимус чрез CYP3A4 и Р-гликопротеин. Тази комбинация може да се използва, като се адаптира дозата на сиролимус в зависимост от съотношението ефект/концентрация.

Такролимус: Флуконазол може да повиши до 5 пъти плазмените концентрации на перорално приемания такролимус поради инхибиране на метаболизма на такролимус чрез CYP3A4 в червата. Няма наблюдавани значими фармакокинетични промени, когато такролимус се прилага интравенозно. Повишените стойности на такролимус се свързват с нефротоксичност. Дозата на перорално прилагания такролимус трябва да се намали в зависимост от концентрацията на такролимус.

Лосартан: Флуконазол инхибира метаболизма на лосартан до неговия активен метаболит (Е-31 74), отговорен за най-голяма част от неговия ангиотензин-II-рецепторен антагонизъм при лечението с лосартан. Пациентите трябва постоянно да наблюдават стойностите на артериалното си налягане.

Металон: Флуконазол може да повиши плазмената концентрация на метадон. Може да е необходимо адаптиране на дозата на метадон.

Нестероидни противовъзпалителни средства:Cmax и AUC на флурбипрофен се повишават с 23%

и 81% съответно, когато се прилага с флуконазол, в сравнение със самостоятелното приложение на флурбипрофен. Подобно, Сmax и AUC на фармакологично активния изомер [S- (+)-ибупрофен] се повишават с 15% и 82% съответно, когато флуконазол се прилага едновременно с рацемичен ибупрофен (400 mg), в сравнение със самостоятелно приложение на рацемичен ибупрофен.

Въпреки че не е специфично проучен, флуконазол има потенциал да повиши системната експозиция на други НСПВС, които се метаболизират от CYP2C9 (напр. напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Препоръчва се често наблюдение за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с НСПВС. Може да е необходимо адаптиране на дозата на НСПВС.

Фенитоин: Флуконазол инхибира чернодробния метаболизъм на фенитоин. Едновременното многократно приложение на 200 mg флуконазол и 250 mg фенитоин интравенозно води до нарастване на AUC24 на фенитоин със 75% и Сmax със 128%. При едновременно приложение плазмените концентрации на фенитоин трябва да се мониторират, за да се избегне фенитоинова токсичност.

Преднизон: Съобщава се за пациент с чернодробна трансплантация, лекуван с преднизон, който

развива остра надбъбречна недостатъчност след прекъсване на тримесечна терапия с флуконазол. Предполага се, че прекъсването на терапията с флуконазол увеличава активността на CYP3A4, което води до повишен метаболизъм на преднизон. Пациентите на продължително лечение с флуконазол и преднизон трябва да бъдат внимателно проследявани за недостатъчност на надбъбречната кора при спиране на флуконазол.

Рнфабутин: Флуконазол повишава плазмените концентрации иа рифабутин и AUC иа рифабутин се повишава до 80%. Има съобщения за увент при пациенти, при които се прилагат едновременно флуконазол и рифабутин. Прн комбинирана терапия трябва да се имат предвид симптомите на токсичност от рнфабутин.

Саквинавир: Флуконазол повишава AUC на саквинавир с приблизително 50%, Сmax с приблизително 55% и намалява клирънса на саквинавир с приблизително 50%, поради инхибирането на чернодробния метаболизъм на саквинавир от CYP3A4 и инхибирането на Р-гликопротеин. Може да се наложи адаптиране на дозата на саквинавир.

Сулфанилурейни лекарствени продукти: Установено е, че флуконазол удължава плазмения полуживот на едновременно прилаганите перорални сулфанилурейни средства (напр. хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) при здрави доброволци. По време на едновременно приложение се препоръчва често мониториране на кръвната захар и подходящо понижаване на дозата на сулфанилурейния продукт.

Теофилин: В плацебо-контролирано проучване за взаимодействие, след прилагане на 200 mg флуконазол в продължение на 14 дни средният плазмен клирънс на теофилин се понижава с 18%. Пациентите, които приемат високи дози теофилин или при които рискът от поява на теофилинова токсичност по други причини е висок, трябва да се наблюдават за признаци на теофилинова токсичност, докато приемат флуконазол. Терапията трябва да се модифицира, ако възникнат признаци на токсичност.

Винка алкалоиди: Въпреки че не е проучено, флуконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин) и да доведе до невротоксичност, което е възможно поради инхибиращия ефект на CYP3A4.

Витамин А: При пациент, приемащ комбинирана терапия с трансретиноидна киселина (киселинна форма на витамин А) и флуконазол са наблюдавани нежелани лекарствени реакции, свързани с ЦНС под формата на церебрален псевдотумор, които са отзвучали при прекратяване на лечението с флуконазол. Тази комбинация може да се използва, но трябва да се има предвид рискът за ЦНС нежелани реакции.

Вориконазол: (CYP2C9 и CYP3A4 инхибитор): При едновременно перорално приложение на вориконазол (по 400 mg на 12 часа през ден 1-ви, след което по 200 mg на 12 часа в продължение на 2,5 дни) и флуконазол (по 400 mg на ден 1-ви, след което по 200 mg за 24 часа в продължение на 4 дни) на 8 здрави мъже доброволци стойностите на Стах и AUCt на вориконазол се повишават средно с 57% (90% CI: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%) съответно. Не е установено при какви редуцирани дози или при каква честота на приложение се елиминират тези ефекти. Необходимо е мониториране на вориконазол свързаните нежелани събития, когато вориконазол се прилага непосредствено след флуконазол.

Зидовудин: Флуконазол повишава Сmax и AUC на зидовудин с 84% и 74% съответно, поради приблизително 45% намаление на пероралния клирънс на зидовудин. Полуживотьт на зидовудин е също така удължен с приблизително 128% при комбинирана терапия с флуконазол. Пациентите, получаващи тази комбинация, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани реакции, свързани със зидовудин. Възможно е да се наложи понижаване надозата на зидовудин.

Азитромицин: В открито, рандомизирано, тройно-кръстосано проучване при 18 здрави доброволци е оценен ефектът на еднократна перорална доза азитромицин 1 200mg върху фармакокинетикага на еднократна перорална доза флуконазол 800 mg, както и ефектите на флуконазол върху фармакокинетикага на азитромицин. Не е установено сигнификантно фармакокинетично взаимодействие между флуконазол и азитромицин.

Перорални контрацептиви: Проведени са две фармакокинетични проучвания с комбинирани перорални контрацептиви и многократни дози флуконазол. Не са установени значими ефекти върху хормоналното ниво при проучването с 50 mg флуконазол, докато при 200 mg дневно площта под кривата на етинилестрадиол и левоноргестрел е нараснала съответно с 40% и 24%. Следователно не може да се очаква многократно прилаганият в такива дози флуконазол да има неблагоприятен ефект върху ефективността на комбинираните перорални контрацептиви.

Едно обсервационно проучване показва наличие на увеличен риск от спонтанен аборт при жени, лекувани с флуконазол през първото тримесечие.

Данните от няколко хиляди бременни жени, лекувани с кумулативна доза ≤150 mg флуконазол, приложени през първия триместър, не показват повишение на общия риск от малформации на фетуса. В едно голямо обсервационно кохортно проучване експозицията на перорален флуконазол през първия триместър се свързва с леко повишен риск от мускулно-скелетни малформации, съответстващи на приблизително 1 допълнителен случай на 1 000 жени, лекувани с кумулативни дози ≤450 mg, в сравнение с жени, лекувани с азоли за локално приложение, и на приблизително 4 допълнителни случая на 1 000 жени, лекувани с кумулативни дози над 450 mg. Коригираният относителен риск е 1,29 (95% CI 1,05 до 1,58) за 150 mg перорален флуконазол и 1,98 (95% CI 1,23 до 3,17) за дози над 450 mg флуконазол.

Съобщава се за множествени вродени аномалии при деца (вкл. брахицефалия, дисплазия на ушите, прекадено голяма предна фонтанела, изкривяване на фемура и радио-хумерална синостоза), чиито майки са лекувани най-малко три месеца с високи дози (400-800 mg/дневно) флуконазол за кокцидиоидомикоза. Връзката между употребата на флуконазол и тези събития не е ясна.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Флуконазол не трябва да се прилага по време на бременност в стандартни дози и кратковременно, освен в случай на крайна необходимост.

По време на бременност флуконазол не трябва да се прилага във високи дози и за продължително, освен при животозастрашаващи инфекции.

Флуконазол се открива в кърмата в концентрации, по-ниски от тези в плазмата. Кърменето може да продължи след прилагане на еднократна стандартна доза от 200 mg или по-малко. Не се препоръчва кърмене след многократно прилагане или след прилагане на високи дози флуконазол.

Флуконазол не оказва влияние върху фертилитета на мъжки и женски плъхове (вж. точка 53).

Не са провеждани проучвания за ефекта на флуконазол върху способността за шофиране и работата с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за възможна поява на змайване и гърчове (вж. точка 4.8), когато приемат флуконазол и да бъдат посъветвани да се шофира и да не работят с машини в случай, че се наблюдават тези симптоми.

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (>1/10) са: главоболие, болка в областта на корема, диария, повдигане, повръщане, повишени стойности на аланинаминотрансферазата и аспартатаминотрансферазата, повишени стойности на алкалната фосфатаза в кръвта и обрив.

Съобщава се за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) във връзка с лечението с флуконазол (вж. точка 4.4).

Следните нежелани лекарствени реакции са били наблюдавани и съобщавани по време на лечението с флуконазол със следните честоти: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

*включително фиксирана лекарствена ерупция

Педиатрична популация

Характеристиката и честотата на нежеланите реакции и лабораторни отклонения, отбелязани по време на педиатричните клинични проучвания, са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8,1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Има съобщения за предозиране с флуконазол с поява на халюцинации и параноидно поведение. В случай на предозиране трябва да се приложи симптоматично лечение (с подпомагащи мерки и промивка на стомаха, ако е необходимо).

Флуконазол се екскретира в голяма степен с урината; форсираната диуреза може да повиши скоростта на елиминиране. Тричасова хемодиализа намалява плазмените концентрации с приблизително 50%.