LEQEMBI 100 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - LEQEMBI 100 mg/ml
Leqembi е показан за лечение на възрастни пациенти с клинична диагноза леко когнитивно нарушение и лека деменция, дължаща се на болест на Alzheimer (ранна болест на Alzheimer), които не са носители на аполипопротеин E ε4 (apolipoprotein E ε4, ApoE ε4) или са хетерозиготи с потвърдена амилиодна патология (вж. точка 4.4).
Лечението трябва да се започне и ръководи от лекари с опит в диагностицирането и лечението на болест на Alzheimer със своевременен достъп до образна диагностика с ядрено-магнитен резонанс (Magnetic Resonance Imaging, MRI). Инфузиите на леканемаб трябва да се прилагат от квалифицирани медицински специалисти, обучени да следят за реакции, свързани с инфузията, да ги разпознават и овладяват.
На пациентите, лекувани с леканемаб, трябва да се предостави карта на пациента и те трябва да бъдат информирани относно рисковете от употребата на леканемаб (вж. също листовката).
Изследване за ApoE4
ApoE4 генотипът трябва да се оцени с in vitro диагностичен тест (IVD) с CE маркировка със съответното предназначение. Ако няма наличен IVD със CE маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест (вж. точка 5.1).
Изследването на статуса по отношение на ApoE ε4 трябва да се направи преди започване на лечението с леканемаб за установяване на риска от развитие на ARIA (вж. точки 4.1 и 5.1). Преди изследването пациентите трябва да бъдат информирани и те трябва да дадат съгласие в съответствие с приложимите национални или местни указания.
Дозировка
Препоръчителната доза леканемаб е 10 mg/kg телесно тегло, прилагана като интравенозна (i.v.) инфузия веднъж на всеки 2 седмици.
Лечението с леканемаб трябва да се прекрати след прогресия на заболяването на пациента до умерена болест на Alzheimer.
По време на лечението с леканемаб изследване на когнитивните функции и оценка на клиничните симптоми трябва да се правят приблизително на всеки 6 месеца. Изследването на когнитивните функции и прогресията на симптомите трябва да се използват за оценка на това дали заболяването на пациента е прогресирало до умерена деменция на Alzheimer и/или дали клиничният курс предполага по друг начин, че леканемаб няма ефикасност при пациента, както и да предостави информация за вземането на решение дали лечението с леканемаб трябва да се прекрати.
Проследяване за отклонения в образните изследвания, свързани с амилоид (Amyloid Related Imaging Abnormalities, ARIA)
Леканемаб може да предизвика ARIA, охарактеризирани като ARIA с едем (ARIA-E), които може да се наблюдават при образно изследване с ЯМР като мозъчен едем или изливи в сулкусите, и ARIA с отлагане на хемосидерин (ARIA-H), които включват микрокръвоизливи и повърхностна сидероза. В допълнение към ARIA при пациентите, лекувани с леканемаб, са наблюдавани вътремозъчни кръвоизливи с диаметър над 1 cm.
Получете скорошно (в рамките на 6 месеца) изходно образно изследване на мозъка с ЯМР преди започване на лечението с леканемаб за установяване на съществуващи ARIA. Направете образно изследване с ЯМР преди 3-та, 5-та, 7-та и 14-та инфузия. По принцип ЯМР трябва да се извърши в рамките на приблизително една седмица преди планираната инфузия на леканемаб и да се прегледа, преди да се продължи с инфузията. Ако пациентът получи симптоми, предполагащи ARIA по което и да е време в хода на лечението, трябва да се направи клинична оценка, включително образно изследване с ЯМР (вж. точка 4.4).
Препоръки за прекъсване на приложението или прекратяване на лечението при пациенти с ARIA
ARIA-E
Приложението може да продължи при асимптоматични, леки случаи с образни данни за ARIA-
E. Прекратете временно приложението при симптоматични или рентгенографски умерени или тежки ARIA-E. Трябва да се направи образно изследване с ЯМР за проследяване с цел оценка на отзвучаването 2 до 4 месеца след първоначалното идентифициране. След потвърждаване с образно изследване с ЯМР на отзвучаването и ако симптомите, ако има такива, са отзвучали, възобновяването на приложението трябва да се определи според клиничната преценка. Вижте таблица 1 за тежест по образни данни, определена чрез образно изследване с ЯМР (вж.
точка 4.4).
Използвайте клинична преценка при обмисляне дали да се продължи приложението при пациенти с рецидивиращи ARIA-E. След втората поява на симптоматични или рентгенографски умерени или тежки ARIA-E лечението с леканемаб трябва да се прекрати (вж. точка 4.8).
ARIA-H
Приложението може да продължи при асимптоматични случаи с рентгенографски данни за лека степен ARIA-E. Прекратете временно приложението при симптоматични случаи или такива с рентгенографски данни за умерена степен ARIA-E. Трябва да се направи образно изследване с ЯМР за проследяване с цел оценка на отзвучаването 2 до 4 месеца след първоначалното идентифициране. След получаване на рентгенографски данни с образно изследване с ЯМР, потвърждаващи отшумяването, и ако симптомите, ако има такива, са отзвучали, възобновяването на приложението трябва да се определи според клиничната преценка (вж. точка 4.8). В случай на рентгенографски данни за или симптоматични тежки ARIA-H, лечението с леканемаб трябва да се прекрати окончателно. Вижте таблица 1 за тежест по образни данни, определена чрез образно изследване с ЯМР (вж. точка 4.4).
Вътремозъчен кръвоизлив
Леканемаб трябва да се прекрати окончателно при поява на вътремозъчен кръвоизлив с диаметър над 1 cm.
Приети със закъснение или пропуснати дози
Ако се пропусне инфузия, следващата доза трябва да се приложи възможно най-скоро. Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.1).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на леканемаб в педиатричната популация. Начин на приложение
Леканемаб е предназначен само за интравенозно приложение. Леканемаб се прилага като интравенозна инфузия в продължение на приблизително 1 час веднъж на всеки 2 седмици. При първата инфузия пациентът трябва да се наблюдава за приблизително 2,5 часа след завършване на инфузията за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).
Леканемаб се разрежда преди интравенозна инфузия.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с нарушения на кръвосъсирването, които не са под достатъчен контрол.
Находки от образно изследване с ЯМР преди лечението за предходен вътремозъчен кръвоизлив, повече от 4 микрокръвоизлива, повърхностна сидероза или вазогенен оток или други находки, които предполагат церебрална амилоидна ангиопатия (cerebral amyloid angiopathy, CAA) (вж. точка 4.4).
Лечението с леканемаб не трябва да се започва при пациенти, получаващи текуща антикоагулационна терапия (вж. точка 4.4).
Програма за контролиран достъп и регистър
С оглед на повишаване на безопасността и ефективността при употребата на леканемаб започването на лечението при всички пациенти трябва да става чрез централна регистрационна система, въведена като част от програма за контролиран достъп.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем, бронхоспазъм и анафилаксия, които може да са сериозни, са настъпвали при пациенти, лекувани с леканемаб. Прекратете своевременно инфузията при първата поява на каквито и да е признаци или симптоми на реакция на свръхчувствителност и започнете подходяща терапия (вж. точка 4.2).
Патология, свързана с амилоид бета
Преди започване на лечението наличието на патология, свързана с амилоид бета, трябва да се потвърди чрез подходящ тест.
Отклонения в образните изследвания, свързани с амилоид (ARIA)
ARIA могат да възникнат спонтанно при пациенти с болест на Alzheimer. ARIA-H по принцип се наблюдава във връзка с появата на ARIA-E.
ARIA обикновено се наблюдават рано в хода на лечението и обикновено са асимптоматични, въпреки че е възможно да възникнат сериозни и животозастрашаващи събития, включително гърч и епилептичен статус. Когато са налични, съобщените симптоми, свързани с ARIA, може да включват главоболие, обърканост, зрителни промени, замаяност, гадене и нарушение на походката. Може да възникнат и фокални неврологични дефицити. От пациентите на плацебо или леканемаб, които получат ARIA, 1/3 получават рецидивиращи ARIA. След първоначално събитие на ARIA, честотата на повторна поява при възобновяване на лечението с леканемаб е в категория „много чести“ (вж. точка 4.8). Симптомите, свързани с ARIA, обикновено отзвучават с течение на времето (вж. точка 4.8).
Рискът от ARIA, включително симптоматични и сериозни ARIA, е повишен при аполипопротеин E ε4 (ApoE ε4) хомозиготни носители (вж. точка 4.8). В допълнение към ARIA при пациентите, лекувани с леканемаб, са наблюдавани вътремозъчни кръвоизливи с диаметър над 1 cm.
Обмислете ползата от леканемаб за лечението на болестта на Alzheimer и потенциалния риск от сериозни нежелани събития, свързани с ARIA, при вземането на решение за започване на лечение с леканемаб (вж. точка 4.8).
Проследяване за ARIA
Препоръчва се образно изследване на мозъка с ЯМР на изходното ниво и периодично проследяване с ЯМР. Препоръчва се повишена клинична бдителност за ARIA през първите 14 седмици от лечението с леканемаб. Ако пациентът получи симптоми, предполагащи ARIA (вж. точка 4.8), трябва да се направи клинична оценка, включително допълнително образно изследване с ЯМР (вж. точка 4.2).
Рентгенографски находки
Тежестта по рентгенографски данни на ARIA, свързани с леканемаб, е класифицирана по критериите, показани в таблица 1.
Таблица 1: ЯМР критерии за класифициране на ARIA
| Вид ARIA | Тежест по рентгенографски данни1 | ||
| Леки | Умерени | Тежки | |
| ARIA-E | FLAIRхиперинтензитет, ограничен до сулкусите и/или кортекса/бялото вещество в субкортекса на едно място < 5 cm | FLAIR хиперинтензитет на едно място с най-голям размер от 5 до10 cm или повече от 1 място на засягане, всяко с размери < 10 cm | FLAIRхиперинтензитет> 10 cm със свързан оток на мозъчните гънки и заличаване на сулкусите. Могат да бъдат наблюдавани едно или повечеотделни/независими места на засягане. |
| ARIA-Hмикрокръвоизлив | ≤ 4 нови случая на микрокръвоизлив | от 5 до 9 нови случая на микрокръвоизлив | 10 или повече нови случая на микрокръвоизлив |
| ARIA-Hповърхностна сидероза | 1 фокална област на повърхностна сидероза | 2 фокални области на повърхностна сидероза | > 2 области на повърхностна сидероза |
1 Тежестта по рентгенографски данни се дефинира като общия брой на нови микрокръвоизливи от изходното ниво или общия брой области за повърхностна сидероза.
При пациентите с асимтоматични рентгенографски данни за ARIA-E се препоръчва повишена клинична бдителност за симптоми на ARIA (вж. точка 4.8 за симптомите). Направете допълнителни образни изследвания с ЯМР след 1 до 2 месеца за оценка на отзвучаването или по-рано, ако са налични симптоми.
Статус на ApoE ε4 носител и риск от ARIA
При пациентите, лекувани с леканемаб, които са хомозиготни носители на ApoEε4, ARIA се наблюдават с по-голяма честота, включително симптоматични сериозни и рекурентни ARIA в сравнение с хетерозиготните носители и пациентите, които не са носители (вж. точка 4.8).
Леканемаб не е показан за употреба при пациенти, които са хомозиготи (вж. точка 4.1).
Повишен риск от вътремозъчен кръвоизлив
Трябва да се обръща повишено внимание, когато се обмисля употребата на леканемаб при пациенти с фактори, които сочат повишен риск от вътремозъчен кръвоизлив.
Наблюдавани са вътремозъчни кръвоизливи с диаметър над 1 cm, включително летални събития, при пациенти, приемащи както леканемаб, така и антикоагуланти, или при пациенти получаващи тромболитични средства по време на лечението с леканемаб. Трябва да се обръща също внимание при обмисляне на приложението на антикоагуланти при пациенти, които вече се лекуват с леканемаб.
Съпътстващо антитромботично лечение
В клиничните изпитвания е разрешена употреба на изходно ниво на антитромботични лекарствени продукти (аспирин, други антиагреганти или антикоагуланти), ако пациентът е на
установена доза. Преобладаващата експозиция на антитромботични средства е експозиция на аспирин. Повишен риск от ARIA или вътремозъчен кръвоизлив не е наблюдаван при употребата на антитромботични средства.
Тъй като са наблюдавани вътремозъчни кръвоизливи при пациенти, приемащи леканемаб и антикоагуланти (вж. точка 4.8), и при пациенти, получаващи тромболитични средства по време на лечението с леканемаб, трябва да се обръща особено внимание, когато се обмисля приложение на антикоагуланти или тромболитично средство (напр. тъканен плазминогенен активатор) при пациенти, които вече се лекуват с леканемаб:
-
Ако трябва да се започне антикоагулация по време на терапията с леканемаб (например случаи на артериална тромбоза, остра белодробна емболизя или други животозастрашаващи показания), тогава леканемаб трябва да се спре временно. Приложението на леканемаб може да се възобнови, ако антикоагулацията вече не е медицински показана. Разрешена е съпътстващата употребата на аспирин и друга антиагрегантна терапия.
-
В клиничните изпитвания има само ограничена експозиция на тромболитични средства, но рискът от тежко вътремозъчно кървене от съпътстващата употреба е възможен. Употребата на тромболитични средства трябва да се избягва с изключение на непосредствено животозастрашаващи показания без алтернативно лечение (напр. белодробна емболия с компрометирана хемодинамика), когато ползите могат да превишават рисковете.
-
Тъй като ARIA-E може да предизвика фокални неврологични дефицити, които може да имитират исхемичен инсулт, лекуващият лекар трябва да обмисли дали тези симптоми може да се дължат на ARIA-E, преди да приложи тромболитична терапия на пациент, лекуван с леканемаб.
Лечението с леканемаб не трябва да се започва при пациенти, получаващи текуща антикоагулационна терапия (вж. точка 4.3).
Други рискови фактори за вътремозъчен кръвоизлив
Пациенти не са включени в проучване 301 при наличие на находки от неврообразно изследване, сочещо повишен риск от вътремозъчен кръвоизлив. Това включва находки, предполагащи CAA (предходен мозъчен кръвоизлив с най-голям диаметър над 1 cm, повече от 4 микрокръвоизлива, повърхностна сидероза, вазогенен оток) или други лезии (аневризма, васкуларна малформация), които потенциално могат да повишат риска от вътремозъчен кръвоизлив.
Наличието на ApoE ε4 алела се свързва с CAA, при която има повишен риск от вътремозъчен кръвоизлив.
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, са наблюдавани в клинични изпитвания с леканемаб (вж. точка 4.8); по-голямата част са леки или умерени и се наблюдават при първата инфузия. В случай на реакция, свързана с инфузията, скоростта на вливане трябва да се намали или инфузията да се прекъсне и да се започне подходяща терапия според клиничните показания. Може да се обмисли профилактично лечение с антихистамини, ацетаминофен, нестероидни противовъзпалителни средства или кортикостероиди преди бъдещи инфузии.
Пациенти, изключени при клинични изпитвания (вж. също 5.1)
Пациентите с анамнеза за преходна исхемична атака (ПИА), инсулт или гърчове в рамките на 12 месеца от скрининга са изключени при клинични изпитвания с леканемаб. Безопасността и ефикасността при тези пациенти не са известни.
Пациентите с недостатъчно контролирани имунологични нарушения или такива, които се нуждаят от терапия с имуноглобулини, системни моноклонални антитела, системни
имуносупресори или плазмафереза са изключени при клинични изпитвания с леканемаб и поради това безопасността и ефикасността при тези пациенти не са известни.
Пациентите с автозомна доминантна болест на Alzheimer или със синдром на Down може да са с по-висок риск от CAA и ARIA събития и са изключени при клинични изпитвания с леканемаб. Безопасността и ефикасността на леканемаб при тези пациенти не са известни.
Карта на пациента и листовка
Предписващият лекар трябва да обсъди с пациента рисковете при терапията с леканемаб, образните изследвания с ЯМР и признаците или симптомите на нежелани реакции, както и кога да се потърси помощ от медицински специалист. На пациента ще бъде предоставена карта на пациента и указания винаги да носи картата.
Помощни вещества с известно действие
Преди приложение е необходимо разреждане с натриев хлорид (0,9% физиологичен разтвор). За информация вижте продуктовата информация за разредителя натриев хлорид.
Това лекарство съдържа 0,5 mg полисорбат 80 във всеки 1 ml леканемаб. Полисорбатите може да предизвикат алергични реакции. Това трябва да се вземе предвид при пациентите с установени алергии.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с леканемаб.
Елиминирането на леканемаб вероятно ще се осъществява чрез нормалните пътища на разграждане на имуноглобулините и клирънсът не трябва се повлиява от съпътстващи лекарства с малки молекули. Поради това не се очаква леканемаб да предизвика или да е чувствителен към фармакокинетични (ФК) лекарствени взаимодействия при съпътстващо прилагани средства.
Рискът от вътремозъчен кръвоизлив при лечение с леканемаб може да е повишен при пациенти, които получават антикоагулантна терапия или тромболитични средства (вж. точки 4.3 и 4.4).
Жени с детероден потенциал
Статусът по отношение на бременност трябва да бъде потвърден при жените с детероден потенциал преди започване на лечението с леканемаб.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и за поне 2 месеци след последната доза леканемаб.
Бременност
Липсват данни от употребата на леканемаб при бременни жени или данни при животни, за да се оцени рискът от леканемаб по време на бременността. Известно е, че човешкият IgG преминава през плацентата след първия триместър на бременността. Поради това леканемаб има потенциала да се предава от майката на развиващия се фетус. Ефектите на леканемаб върху развиващия се фетус не са известни. Леканемаб не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Липсват данни за наличието на леканемаб в кърмата, ефектите върху кърмачето или образуването на кърма.
Известно е, че при хора екскрецията на IgG антитела в кърмата се наблюдава през първите дни след раждането, като се понижава до ниски концентрации скоро след това. Ефектите на тази експозиция върху кърмачето не са известни и не може да бъде изключен риск. Поради това трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с леканемаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на леканемаб върху фертилитета при хора.
Леканемаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да проявяват повишено внимание, когато работят с машини, в случай че почувстват замаяност или обърканост по време на лечението с леканемаб.
Обобщение на профила за безопасност
Безопасността на леканемаб е оценена при 2 203 пациенти, получили най-малко една доза леканемаб.
В двойнослепия, плацебо-контролиран период на проучване 301 при пациенти с леко когнитивно нарушение поради болест на Alzheimer или лека деменция при болест на Alzheimer общо 898 пациенти получават леканемаб при препоръчителната доза 10 mg/kg на всеки
2 седмици, от които 757 пациенти не са носители или са хетерозиготи (популацията по показание).
От пациентите, лекувани с леканемаб, 31% (278/898) не са носители, 53% (479/898) са хетерозиготи, а 16% (141/898) са хомозиготи. С изключение на събитията на ARIA профилът на безопасност при различните генотипи е един и същ.
Гърчове, включително епилептичен статус, се съобщават при лечение с леканемаб в клинични изпитвания.
В популацията по показание най-честите нежелани реакции са реакция, свързани с инфузията (26%), ARIA-H (13%), главоболие (11%) и ARIA-E (9%).
Съобщава се за вътремозъчни кръвоизливи с диаметър над 1 cm при 0,5% (4/757) от пациентите в проучване 301 след лечение с леканемаб в сравнение с 0,1% (1/764) пациенти на плацебо.
Наблюдавани са летални събития на вътремозъчен кръвоизлив при пациенти, получаващи леканемаб.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени в таблица 2 по-долу, са съобщени в клинични изпитвания с леканемаб.
Нежеланите реакции са представени като предпочитани термини по MedDRA в системо-органен клас по MedDRA. Нежеланите реакции са разпределени по системо-органен клас при използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция | Категория по честота |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителност1 | Чести |
| Реакции на свръхчувствителност от забавен тип2,3 | Чести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести |
| ARIA4 | Много чести | |
| ARIA-H5,6 | Много чести | |
| Симптоматични ARIA-H7 | Чести | |
| Мозъчен кръвоизлив ≤ 10 | Много чести | |
| Мозъчен микрокръвоизлив > 10 | Чести | |
| Повърхностна сидероза | Чести | |
| Вътремозъчен кръвоизлив > 1 cm | Нечести | |
| ARIA-E8,9 | Чести | |
| Симптоматични ARIA-E7 | Чести | |
| Сърдечни нарушения | Предсърдно мъждене | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции, свързани с инфузията10 | Много чести |
1 Включва ангиоедем, бронхоспазъм, анафилаксия, обрив и главоболие.
2 Включва обрив, главоболие, ринорея, ринит и косопад.
3 Появява се 24 часа след инфузията.
4 ARIA: Включва ARIA-E с рентгенографски данни, симптоматични ARIA-E, ARIA-H с образни данни и симптоматични ARIA-H.
5 ARIA-H: Включва ARIA-H с рентгенографски данни и симптоматични ARIA-H.
6 ARIA-H: амилиод-свързани отклонения в образните изследвания – микрокръвоизлив и отлагане на хемосидерин; повърхностна сидероза на централната нервна система и церебеларен микрокръвоизлив.
7 Включва чести симптоми на главоболие; нечести симптоми на обърканост, зрителни промени (диплопия, заслепяване, замъглено зрение, намалена зрителна острота, зрително нарушение), замаяност, гадене, нарушение на походката и гърчове.
8 ARIA-E: Включва ARIA-E с рентгенографски данни и симптоматични ARIA-E.
9 ARIA-E са чести при популацията по показание и много чести в хомозиготната популация.
10 Включва реакция, свързана с инфузията, и реакция на мястото на инфузията.
Описание на избрани нежелани реакции
Честота на ARIA в популацията по показание
В проучване 301 симптоматични ARIA се наблюдават при 2% (16/757) от пациентите на леканемаб, които не са носители или са хетерозиготи. Сериозни симптоми, свързани с ARIA, изискващи хоспитализация, се съобщават при 0,4% (3/757) от пациентите на леканемаб.
Клиничните симптоми, свързани с ARIA, отзвучават при 75% (12/16) от пациентите по време на периода на наблюдение.
ARIA, включително асимптоматични събития по данни от образно изследване, са наблюдавани при 17% (128/757) от пациентите на леканемаб в сравнение със 7% (55/764) от пациентите на плацебо в проучване 301.
В проучване 301 ARIA-E са наблюдавани при 9% (67/757) от пациентите на леканемаб в сравнение с 1% (10/764) от пациентите на плацебо. По-голямата част от ARIA-E са асимптоматични, като симптоматични ARIA-E се съобщават при 2% (12/757) от пациентите на леканемаб и не се съобщават при нито един от пациентите на плацебо. Когато са налични, съобщаваните симптоми, свързани с ARIA-E, включват главоболие (50%, 6/12), обърканост (17%, 2/12), замаяност (8%, 1/12) и гадене (8%, 1/12). Наблюдавани са и фокални неврологични дефицити (8%, 1/12).
ARIA-H са наблюдавани при 13% (98/757) от пациентите на леканемаб в сравнение със 7% (52/764) от пациентите на плацебо. По-голямата част от ARIA-H са асимптоматични, като симптоматични ARIA-H се съобщават при 0,8% (6/757) от пациентите на леканемаб и не се съобщават при нето един от пациентите на плацебо. ARIA-H и ARIA-E може да се появят едновременно. Не се наблюдава повишение на изолирани ARIA-H (т.е. ARIA-H при пациенти, които не са получили ARIA-E) при леканемаб в сравнение с плацебо.
По-голямата част от ARIA-E събитията по данни от образно изследване настъпват рано в хода на лечение (в рамките на първите 7 дози), въпреки че ARIA-E могат да възникнат по всяко време и пациентите може да имат повече от 1 епизод. Максималната тежест на ARIA-E по рентгенографски данни при пациенти на леканемаб е леки при 4% (31/757), умерено тежки при 4% (33/757) и тежки при 0,3% (2/757) от пациентите. Отзвучаване по данни от образно изследване с ЯМР се наблюдава при 64% (43/67) от пациентите до 12 седмици, 87% (58/67) до 17 седмици и 100% (67/67) като цяло след откриването в сравнение с 80% (8/10) от пациентите на плацебо.
Максималната тежест на ARIA-H микрокръвоизлив по рентгенографски данни при пациентите на леканемаб е лек при 8% (60/757), умерено тежък при 1% (8/757) и тежък при 1% (10/757) от пациентите; ARIA-H повърхностната сидероза е лека при 3% (26/757), умерена при 0,5% (4/757) и тежка при 0,3% (2/757) от пациентите. Вижте таблица 1 в точка 4.4 за тежестта по данни от образно изследване с ЯМР.
Повторна поява на ARIA в популацията по показание
ARIA-E са наблюдавани при 9% (67/757) от пациентите на леканемаб, от които 88% (59/67) продължават лечението с леканемаб със или без прекъсване на приложението. При тези, които продължават приложението на леканемаб, 14% (8/59) получават отново ARIA-E.
ARIA-H (със или без съпътстваща ARIA-E) се наблюдава при 13% (98/757) от пациентите на леканемаб и 7% (52/764) от пациентите на плацебо, от които съответно 80% (78/98) и 77% (40/52) продължават лечението със или без прекъсване на приложението. При тези, които продължават, 36% (28/78) от пациентите на леканемаб и 30% (23/40) от пациентите на плацебо получават отново ARIA-H.
Изолирани ARIA-H се наблюдават при 8% (61/757) от пациентите на леканемаб и 6% (45/764) от пациентите на плацебо, от които съответно 97% (59/61) и 100% (45/45) продължават лечението със или без прекъсване на приложението. При тези, които продължават, 20% (12/59) от пациентите на леканемаб и 20% (10/45) от пациентите на плацебо получават отново ARIA-H.
Вътремозъчен кръвоизлив в популацията по показание
Честотата на вътремозъчен кръвоизлив е 0,3% (1/286) при пациентите на леканемаб със съпътстващо антитромботично лекарство към момента на събитието в сравнение с 0,7% (3/450) от пациентите без такова. При пациентите, които приемат леканемаб с антикоагулант самостоятелно или в комбинация с антитромботично лекарство или аспирин, честотата на вътремозъчен кръвоизлив е 1,5% (1/68 пациенти) в сравнение с нито един от пациентите на плацебо.
Статус на ApoE ε4 носител и риск от ARIA
Приблизително 15% от пациентите с болест на Alzheimer са ApoE ε4 хомозиготни носители. В проучване 301 честотата на ARIA е по-ниска при пациентите, които не са носители (13% на леканемаб спрямо 4% на плацебо), и хетерозиготи (19% на леканемаб спрямо 9% на плацебо), отколкото при хомозиготи (45% на леканемаб спрямо 22% на плацебо). При пациентите на леканемаб ARIA-E се наблюдават при 5% от пациентите, които не са носители, и 11% от хетерозиготите в сравнение с 33% от хомозиготите. Симптоматични ARIA-E се наблюдават при 1% от пациентите, които не са носители, и при 2% от хетерозиготите в сравнение с 9% от хомозиготите. ARIA-H се наблюдават при 12% от пациентите, които не са носители, и при 14% от хетерозиготите в сравнение с 38% от хомозиготите. Симптоматични ARIA-H се наблюдават при 1% от пациентите, които не са носители или са хетерозиготи, в сравнение с 4% от хомозиготите. Сериозни събития на ARIA се наблюдават при приблизително 1% от пациентите, които не са носители или са хетерозиготи, и при 3% от хомозиготите.
Препоръките за лечение на ARIA не се различават при пациентите, които са носители на ApoE ε4, и тези, които не са носители.
Реакции, свързани с инфузията
В проучване 301 са наблюдавани реакции, свързани с инфузията, при 26% (237/898) от пациентите, лекувани с леканемаб, като 75% (178/237) възникват при първата инфузия. Реакциите, свързани с инфузията, са предимно леки (69%) или умерени (28%) по тежест, като тежки реакции, свързани с инфузията, се съобщават при по-малко от 1% от пациентите.
Наблюдавани са и сериозни реакции, свързани с инфузията. Реакциите, свързани с инфузията, водят до прекратяване на приложението при 1% (12/898) от пациентите на леканемаб.
Симптомите на реакциите, свързани с инфузията, включват треска и грипоподобни симптоми (втрисане, генерализирана болка, усещане за треперене и болка в ставите), гадене, повръщане, хипотония, хипертония и кислородна десатурация). При над 63% от пациентите, които първоначално получават реакции, свързани с инфузията, не се наблюдават последващи реакции при приложение на превантивно лечение (вж. точка 4.4). Честотата на реакциите, свързани с инфузията, е сходна независимо от ApoE ε4 генотипа.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да се продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - LEQEMBI 100 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Психоаналептици, други лекарства против деменция, ATC код: N06DX04
Механизъм на действие
Леканемаб е IgG1 моноклонално антитяло, насочено срещу агрегирани разтворими и неразтворими форми на амилоид бета и намалява плаките от амилоид бета.
Фармакодинамични ефекти
Ефект на леканемаб върху амилоид бета патологията
Леканемаб намалява амилоид бета плаките по зависим от времето начин в сравнение с плацебо. Ефектът на леканемаб върху амилоид бета плаките в мозъка е оценен чрез визуално разчитане на PET изображения и е определен количествено с използване на метода на съотношението на стандартизираните стойности на поглъщане (Standard Uptake Value Ratio, SUVR) и Центилната скала (Centiloid scale). В проучване 301 средната промяна от изходното ниво спрямо плацебо е статистически значима за леканемаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици на седмица 79 в популацията по показание (-59,437).
Връзка експозиция-отговор
Анализът на експозиция-отговор показва, че наблюдаваното амилоидно PET SUVR се понижава с повишаване на експозицията на леканемаб. ФК/ФД анализ показва, че промените в ГМТ Aβ1-42, плазменото съотношение Aβ42/40 и плазмения p-tau181 корелират с повишаването на експозицията на леканемаб.
Имуногенност
По време на 18-месечния период на лечение в Проучване 301 3,4% (30/883) от пациентите, лекувани с леканемаб 10 mg/kg на всеки две седмици, са развили антитела срещу леканемаб, възникнали по време на лечението, а 1,9% (17/885) са развили неутрализиращи антитела.
Развитието на ADA не оказва влияние върху фармакокинетиката, фармакодинамиката, ефикасността или безопасността на леканемаб.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на леканемаб е оценена в двойносляпо, плацебо-контролирано рандомизирано изпитване с паралелни групи (проучване 301) при пациенти с ранна болест на Alzheimer (пациенти с потвърдена амилоидна патология и леко когнитивно нарушение [62% от пациентите] или фаза на болестта – лека деменция [38% от пациентите]).
Aβ патологията е определена чрез визуално разчитане на изображения с използване на одобрени Aβ PET трейсъри в съответствие с указанията на етикета и ГМТ чрез съотношението общ tau (t-tau)/Aβ42 с валидирана гранична стойност > 0,54 (анализ: Lumipulse® G P-Amyloid 1-42).
Пациентите са включени съгласно следните критерии:
-
клинична оценка на деменцията (Clinical Dementia Rating, CDR) глобален скор 0,5, или 1,0 и скор по „Кутия за спомени“ (Memory Box) 0,5 или по-висок
-
основните клинични критерии на Националния институт по стареене (National Institute on Aging) и Асоциацията по Alzheimer’s (Alzheimer Association) (NIA-AA) за леко когнитивно нарушение или вероятна деменция при болест на Alzheimer
-
скор по Кратка скала за оценка на когнитивни функции (Mini-Mental State Examination, MMSE) ≥ 22 и ≤ 30
-
обективно нарушение на епизодичната памет според установеното чрез най-малко
1 стандартно отклонение под коригираната за възрастта средна стойност по Скала за памет на Wechsler-IV Логическа памет II (подскала) (Wechsler-Memory Scale-IV Logical Memory II, WMS-IV LMII)
Пациентите са изключени при данни за анамнеза за преходни исхемични атаки (ПИА), инсулт или гърчове в рамките на 12 месеца от скрининга, церебрална контузия, инфекциозни лезии, множествени лакунарни инфаркти или инсулт, засягащ голяма съдова област, тежко заболявате на малките съдове или бялото вещество, нарушения на кръвосъсирването, които не са под достатъчен контрол, имунни нарушения, които не са под достатъчен контрол (напр. активен васкулит) или налагат терапия с имуноглобулини, системни моноклонални антитела, системни имуносупресори или плазмафереза.
Безопасността и ефикасността на лечението при пациенти с умерено тежка болест на Alzheimer, атипични синдроми на болест на Alzheimer (без болест на Alzheimer, засягаща преобладаващо паметта), автозомно доминантна болест на Alzheimer или възрастни със синдром на Down не са установени.
В проучване 301 са рандомизирани 1 795 пациенти да получават леканемаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици или плацебо за 18 месеца, от които 1 521 са в популацията по показание. От общия брой рандомизирани пациенти 31% не са носители, 53% са хетерозиготи и 16% са хомозиготи. На изходното ниво медианата на възрастта на рандомизираните пациенти е 72 години с диапазон от 50 до 90 години. Петдесет и два процента от пациентите са жени; 77% са от бялата раса, 17% са от азиатски произход и 3% са чернокожи. Съпътстващите заболявания включват хиперлипедимия (60%), хипертония (55%), затлъстяване (17%), исхемична болест на сърцето (16%) и диабет (15%).
Рандомизирането е стратифицирано по клинична подгрупа; наличие или отсъствие на съпътстващо симптоматично лечение за болест на Alzheimer на изходното ниво; статус на носител на ApoE ε4; и регион.
Резултати от проучване 301
Първичният резултат за ефикасност е промяна от изходното ниво на CDR-SB на 18 месеца. Основните вторични крайни точки включват промяна от изходното ниво след 18 месеца за следните измерители: амилоиден PET с използване на центили, ADAS-Cog14, Съставен скор за болест на Alzheimer (Alzheimer’s Disease Composite Score, ADCOMS) и Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер - скала за ежедневни дейности при леко когнитивно нарушение (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment, ADCS MCI-ADL).
В общата популация разликата между леканемаб и плацебо по отношение на промяната от изходното ниво на CDR-SB е -0,401 (95%CI: -0,622; -0,180). Ефектът е сходен в общата и ограничената популация по показание. Важните находки от проучването за популацията по показание са представени в таблица 3 по-долу.
Таблица 3: Резултати за CDR-SB, ADAS-Cog14, и ADCS MCI-ADL в проучване 301
| Популация по показание | ||
| Клинични крайни точки | Леканемаб10 mg/kgна всеки 2 седмици | Плацебо |
| CDR-SB | N = 757 | N = 764 |
| Средни изходни стойности (SD) | 3,18 (1,346) | 3,23 (1,343) |
| Коригирана средна промяна от изходното ниво | 1,217 | 1,752 |
| на 18 месеца | ||
| Разлика от плацебо (95% CI) | -0,535 (-0,778, -0,293) | |
| ADAS-Cog14 | N = 757 | N = 764 |
| Средни изходни стойности(SD) | 24,46 (7,081) | 24,40 (7,576) |
| Коригирана средна промяна от изходното ниво | 4,389 | 5,901 |
| на 18 месеца | ||
| Разлика от плацебо (95% CI) | -1,512 (-2,486, -0,538) | |
| ADCS MCI-ADL | N = 757 | N = 764 |
| Средни изходни стойности(SD) | 41,15 (6,616) | 40,72 (6,937) |
| Коригирана средна промяна от изходното ниво | -3,873 | -5,809 |
| на 18 месеца | ||
| Разлика от плацебо (95% CI) | 1,936 (1,029, 2,844) | |
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от изследванията с леканемаб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на ранна болест на Alzheimer (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
ФК на леканемаб е охарактеризирана с използване на популационен ФК анализ с данни за концентрацията, събрани от 1 619 пациенти с болестта на Alzheimer, получавали единични или многократни дози леканемаб. Концентрация в стационарно състояние на леканемаб се достига след 6 седмици лечение с 10 mg/kg на всеки 2 седмици, като системното кумулиране е приблизително 1,4 пъти. Пиковата концентрация (Cmax) и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) на леканемаб се увеличават пропорционално на дозата в диапазона от 0,3 до 15 mg/kg след единична доза.
Абсорбция
Неприложимо Разпределение
Средният (95% CI) обем на разпределение в стационарно състояние е 5,52 (5,14 – 5,93) l. Биотрансформация
Леканемаб е mAb, насочен към разтворими и неразтворими агрегирани форми на амилоид бета и не се очаква да участва в модулирани от цитокини пътища.
Елиминиране
Леканемаб се разгражда чрез протеолитични ензими по същия начин като ендогенния IgG. Клирънсът на леканемаб (95% CI) е 0,370 (0,353 – 0,384) l/ден. Терминалният полуживот е от 5 до 7 дни.
Линейност/нелинейност
Леканемаб проявява линейна фармакокинетика. Чернодробно и бъбречно увреждане
Елиминирането на леканемаб се осъществява по нормалните пътища на разграждане на имуноглобулините и системният клирънс не трябва да се повлиява от бъбречно или чернодробно увреждане. Биомаркерите за чернодробната функция (ALT, AST, ALP, общ билирубин) и креатининовият клирънс не оказват влияние върху ФК параметри на леканемаб.
Фармацевтични данни - LEQEMBI 100 mg/ml
Хистидин (за корекция на pH)
Хистидинов хидрохлорид монохидрат (за корекция на pH) Аргининов хидрохлорид
Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции
Неотворен флакон: 42 месеца.
След приготвяне на инфузионния разтвор
Химична и физична стабилност в периода на използване са доказани за 24 часа при 25° C.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на разреждане не изключва рисковете от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Не замразявайте и не разклащайте флаконите.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
2 ml концентрат, съдържащ 200 mg леканемаб, в 6 ml флакон (прозрачно стъкло тип I) със запушалка (хролобутилова) и обкатка (алуминиева) с тъмносиво отчупващо се капаче в опаковка по 1.
5 ml концентрат, съдържащ 500 mg леканемаб, в 6 ml флакон (прозрачно стъкло тип I) със запушалка (хролобутилова) и обкатка (алуминиева) с бяло отчупващо се капаче в опаковка по 1.
Всяка картонена кутия съдържа един флакон.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат проверявани визуално преди приложение за наличие на частици и промяна на цвета. Ако забележите някое от тези неща, изхвърлете лекарствения продукт.
Приготвяне на инфузионния разтвор
Изчислете дозата, общия обем на необходимия разтвор леканемаб и броя на необходимите флакони на базата на действителното тегло на пациента. Всеки флакон съдържа леканемаб с концентрация 100 mg/ml.
Изтеглете необходимия обем леканемаб от флакона(ите) и добавете 250 ml натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор.
Обърнете внимателно инфузионния сак с разредения разтвор леканемаб за пълното му смесване. Да не се разклаща.
Потвърдено е, че инфузионни сакове, произведени от полипропилен, поливинилхлорид, съвместно екструдирани полиолефин/полиамид или етилен/пропилен са съвместими за приложение на леканемаб.
Препоръчва се незабавно използване след разреждане. Приложение на инфузионния разтвор
Преди инфузията оставете разредения разтвор леканемаб да достигне стайна температура.
Влейте целия обем леканемаб интравенозно в продължение на приблизително 1 час с използване на интравенозна система, съдържаща в края вграден филтър 0,2 микрона с ниско свързване на протеини (съвместимите материали на филтъра включват политетрафлуороетилен, полиетерсулфон, поликарбонат, поливинилидендифлуорид, полипропилен, полиуретан и полисулфон). Промийте инфузионната система, за се гарантира, че е приложено цялото количество леканемаб.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.