ALTUVOCT 1000 IU - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ALTUVOCT 1000 IU
Лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VIII).
ALTUVOCT може да се използва при всички възрастови групи.
Лечението трябва да бъде наблюдавано от лекар с опит в лечението на хемофилия.
След подходящо обучение за правилната техника на инжектиране (вж. точка 6.6 и листовката) пациентът може да си инжектира самостоятелно ALTUVOCT или продуктът да бъде прилаган от лицето, обгрижващо пациента, ако лекарят на пациента прецени, че това е подходящо.
Проследяване на лечението
Отговорът към фактор VIII може да е различен при отделните пациенти, което показва различен полуживот и възстановяване. Дозата, базирана на телесното тегло, може да се нуждае от коригиране при пациенти с тегло под нормата или над нормата. При рутинна профилактика обикновено не се налага проследяване на нивата на фактор VIII с цел коригиране на дозата. В случай на голяма хирургична интервенция или животозастрашаващи епизоди на кървене се налага установяване на нивата на фактор VIII като ориентир за определяне на дозата и честотата на многократните инжекции.
Когато се използва едноетапен in vitro коагулационен тест въз основа на тромбопластиновото време (aPTT) за определяне на активността на фактор VIII в кръвните проби на пациентите, резултатите за плазмената активност на фактор VIII могат да бъдат значимо повлияни както от вида на aPTT реагента, така и от използвания за теста референтен стандарт. Също така може да има значими несъответствия между резултатите от теста, получени чрез едноетапен коагулационен тест на базата на aPTT и чрез хромогенния тест по Европейската фармакопея.
Това е особено важно, когато се променят лабораторията и/или реагентът, използван за теста.
Препоръчва се да се използва валидиран едноетапен коагулационен тест, за да се определи плазмената активност на съдържащия се в ALTUVOCT фактор VIII. По време на клиничното разработване е използван едноетапен коагулационен тест на базата на Actin-FSL.
Според находките от един сравнителен анализ на проби от клинични проучвания резултатите, получени с използване на хромогенен тест, трябва да се разделят на 2,5, за да се изчисли приблизителната активност на фактор VIII при пациента (вж. точка 4.4). Освен това, едно теренно проучване, сравняващо различни aPTT реагенти, показва приблизително 2,5 пъти по- високи нива на активност на фактор VIII при използване на Actin-FS вместо Actin-FSL при едноетапния коагулационен тест и приблизително 30 % по-ниски резултати при използване на SynthASil.
Дозировка
Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на фактор VIII, от локализацията и степента на кървене, както и от клиничното състояние на пациента.
Броят на приложените единици фактор VIII се изразява в международни единици (International Units, IU) във връзка с настоящия стандарт на СЗО за концентрати на продукти, съдържащи фактор VIII. Активността на фактор VIII в плазмата се изразява или в проценти (когато се отнася за нормална човешка плазма), или за предпочитане в международни единици (когато се отнася за международен стандарт за фактор VIII в плазмата).
Една международна единица (IU) активност на фактор VIII е еквивалентна на количеството на фактор VIII в един милилитър нормална човешка плазма.
За дозата 50 IU фактор VIII на kg телесно тегло очакваното in vivo възстановяване на нивото на фактор VIII в плазмата, изразено като IU/dl (или % от нормата), се изчислява с помощта на следната формула:
Изчислено увеличение на фактор VIII (IU/dl или % от нормата) = 50 IU/kg × 2 (IU/dl на IU/kg)
Лечение при нужда
Дозирането на ALTUVOCT при лечение при нужда, контрол на епизоди на кървене и периоперативно лечение е дадено в Таблица 1.
Таблица 1: Указания за дозиране на ALTUVOCT при лечение на епизоди на кървене и хирургична интервенция
| Тежест на хеморагията/Видхирургична процедура | Препоръчителна доза | Допълнителна информация |
| ХеморагияРанна хемартроза, мускулно кървене или кървене в устната кухина | Единична доза 50 IU/kg | При леки или умерени по тежест епизоди на кървене, възникнали в рамките на 2 до 3 дни след профилактична доза, може да се прилага по-ниска доза 30 IU/kg.Може да се обмисли приложение на допълнителна доза 30 или50 IU/kg след 2 до 3 дни. |
| По-голяма хемартроза, мускулно кървене или хематом | Единична доза 50 IU/kg | Може да се обмисли приложение на допълнителни дози 30 или50 IU/kg на всеки 2 до 3 дни до отшумяване на кървенето. |
| Животозастрашаващи хеморагии | Единична доза 50 IU/kg | Може да се прилагат допълнителни дози 30 или 50 IU/kg на всеки 2 до 3 дни до отшумяване на опасността. |
| Хирургична интервенция Малка хирургична интервениция, включително екстракция на зъб | Единична доза 50 IU/kg | Може да се обмисли приложение на допълнителна доза 30 или50 IU/kg след 2 до 3 дни. |
| Голяма хирургична интервенция | Единична доза 50 IU/kg | Може да се прилагат допълнителни дози 30 или 50 IU/kg на всеки 2 до 3 дни, според клиничната нужда, до постигане на достатъчно добро зарастване на раната. |
За възобновяване на профилактиката (ако е приложимо) след лечение на епизод на кървене се препоръчва да има интервал от най-малко 72 часа между последната доза 50 IU/kg при лечение на епизод на кървене и възобновяването на приложението за профилактика. След това профилактиката може да продължи както обикновено по обичайната за пациента схема на прилагане.
Профилактика
Препоръчителното дозиране при рутинна профилактика при възрастни и деца е 50 IU/kg ALTUVOCT, прилагани веднъж седмично.
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничен опит при пациенти на възраст ≥ 65 години. Препоръките за дозиране са същите като при пациенти на възраст < 65 години.
Педиатрична популация
Препоръките за дозиране са същите като при възрастни. Начин на приложение
Интравенозно приложение
Цялата доза ALTUVOCT трябва да се инжектира интравенозно в продължение на 1 до 10 минути, според нивото на комфорт на пациента.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
При приложение на ALTUVOCT е възможно да възникнат алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Ако възникнат симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да преустановят употребата на лекарствения продукт и да се свържат със своя лекар. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните признаци на реакциите на свръхчувствителност, включително копривна треска, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, хрипове, хипотония и анафилаксия.
В случай на шок трябва да се прилага стандартното лечение на шок. Инхибитори
Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) на фактор VIII е известно усложнение при лечението на пациенти с хемофилия A. Тези инхибитори обикновено са
IgG имуноглобулини, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VIII, които се определят количествено в Бетезда единици (Bethesda Units, BU) на ml плазма с помощта на модифицирания тест. Рискът от развитие на инхибитори корелира с тежестта на заболяването, както и с експозицията на фактор VIII, като този риск е най-висок в рамките на първите 50 дни на експозиция, но продължава до края на живота, въпреки че рискът е нечест.
Клиничната значимост на развитието на инхибитори ще зависи от титъра на инхибиторите, като ниските титри представляват по-малък риск от недостатъчен клиничен отговор, отколкото инхибиторите с висок титър.
По принцип всички пациенти, които се лекуват с продукти, съдържащи коагулационен фактор VIII, трябва да бъдат внимателно проследявани за развитие на инхибитори чрез подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако очакваните нива на плазмена активност на фактор VIII не се постигнат, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се направи тест за наличие на инхибитори на фактор VIII. При пациенти с високи нива на инхибитори лечението с фактор VIII може да не е ефективно и трябва да се
обмислят други терапевтични възможности. Такива пациенти трябва да бъдат насочвани за лечение към лекари с опит в грижата за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VIII.
Лабораторни тестове за проследяване
При използване на хромогенния тест или едноетапния коагулационен тест с реагент Actin-FS разделете резултата на 2,5, за да изчислите приблизителното ниво на активност на фактор VIII при пациента (вж. точка 4.2). Трябва да се отбележи, че този коефициент на преобразуване представлява само приблизителна оценка (средно съотношение хромогенен тест/едноетапен коагулационен тест Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N=3 353).
Сърдечносъдови събития
При пациенти със съществуващи сърдечносъдови рискови фактори заместителната терапия с продукти, съдържащи фактор VIII, може да увеличи сърдечносъдовия риск.
Усложнения, свързани с катетър
Ако е необходим централен венозен катетър (ЦВК), трябва да се има предвид рискът от усложнения, свързани с ЦВК, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза в областта на катетъра.
Педиатрична популация
Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.
Няма съобщения за взаимодействия на продукти, съдържащи човешки коагулационен фактор VIII (рДНК), с други лекарствени продукти.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Не са провеждани проучвания с фактор VIII за репродуктивна токсичност при животни. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, липсва опит по отношение на употребата на фактор VIII по време на бременност и в периода на кърмене. Ето защо фактор VIII трябва да се използва по време на бременност и в периода на кърмене, само ако е строго показан.
Обобщение на профила на безопасност
Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които може да включват ангиоедем, парене и смъдене на мястото на инжектиране, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, повръщане, хрипове) се наблюдават рядко, но в някои случаи може да прогресират до тежка анафилаксия (включително шок).
Развитие на неутрализиращи антитела (инхибитори) може да възникне при пациенти с хемофилия А, лекувани с фактор VIII, включително с ALTUVOCT (вж. точка 5.1). Ако се развият такива инхибитори, състоянието може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В подобни случаи е препоръчително свързване със специализиран център по хемофилия.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В Таблица 2 по-долу нежеланите реакции са представени в съответствие със системо-органната класификация по MedDRA (СОК и предпочитан термин). Честотата на нежеланите реакции се основава на клинични проучвания фаза 3 при 277 лекувани преди това пациенти (previously treated patients, PTP) с тежка хемофилия А, от които 161 (58,2 %) са възрастни (на 18 и повече години), 37 (13,4 %) - юноши (на възраст 12 до < 18 години) и 79 (28,5 %) - деца на възраст под 12 години.
Нежелани лекарствени реакции (НЛР) (обобщени в Таблица 2) са съобщени при 111 (40,1 %) от 277-те участници при рутинна профилактика или лечение при нужда.
Честотата е оценена съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Във всяка група по честота нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при приложение на ALTUVOCT в клинични проучвания
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелани реакции | Категория по честотата |
| Нарушения на нервната система | Главоболие1 | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Екзема | Чести |
| Обрив2 | Чести | |
| Уртикария3 | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Много чести |
| Болка в крайниците | Чести | |
| Болка в гърба | Чести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | Чести |
| Реакция на мястото наинжектиране4 | Нечести |
1 Главоболие, включително мигрена.
2 Обрив, включително макулопапулозен обрив.
3 Уртикария, включително папулозна уртикария.
4 Реакция на мястото на инжектиране, включително хематом на мястото на инжектиране и дерматит на мястото на инжектиране.
Педиатрична популация
Не са наблюдавани специфични за възрастта разлики в нежеланите реакции между педиатрични и възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - ALTUVOCT 1000 IU
Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, коагулационен фактор VIII, ATC код: B02BD02.
Механизъм на действие
Ефанесоктоког алфа е фактор VIII за заместителна терапия. Активираният фактор VIII действа като кофактор за активирания фактор IX, ускорявайки превръщането на фактор X в активиран фактор X. Активираният фактор X превръща протромбина в тромбин. След това тромбинът превръща фибриногена във фибрин и се образува съсирек. Хемофилия А представлява
X-свързано наследствено нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на понижени нива на функционален фактор VIII:C и води до кървене в стави, мускули или вътрешни органи, спонтанно или в резултат на случайна или хирургична травма. Посредством заместителната терапия плазмените нива на фактор VIII се повишават, като по този начин се дава възможност за временно коригиране на дефицита на фактора и склонността към кървене.
Трябва да се отбележи, че честота на кървене на годишна база (annualized bleeding rate, ABR) не е съпоставима между различните концентрати на фактора и между различните клинични проучвания.
ALTUVOCT (ефанесоктоког алфа), или рекомбинантен коагулационен фактор VIII Fc-фактор на Von Willebrand-XTEN, е рекомбинантен фузионен протеин, който временно замества липсващия коагулационен фактор VIII, необходим за ефективна хемостаза.
Ефанесоктоког алфа е FVIII – протеин, който е създаден така, че да не се свързва с ендогенния фактор на Von Willebrand (Von Willebrand Factor, VWF), за да се преодолее границата на полуживот, налагана от взаимодействията FVIII-VWF. D’D3 домейнът на VWF е областта, взаимодействаща с FVIII. Добавянето на D’D3 домейна на VWF към rFVIII-Fc фузионен протеин осигурява защита и стабилност на FVIII и предотвратява взаимодействието на FVIII с ендогенния VWF, преодолявайки по този начин границата на полуживот на FVIII, налагана от клирънса на VWF.
Fc областта на човешкия имуноглобулин G1 (IgG1) се свързва с неонаталния Fc рецептор (neonatal Fc receptor, FcRn). FcRn е част от естествено съществуващ път, който забавя лизозомното разграждане на имуноглобулините, като ги връща обратно в кръвообращението за ресинтез и по този начин удължава плазмения полуживот на фузионния протеин.
Ефанесоктоког алфа съдържа 2 XTEN полипептида, които допълнително увеличават фармакокинетичните му (ФК) свойства. Естественият B домейн на FVIII (с изключение на 5 аминокиселини) е заместен с първия XTEN полипептид, въведен между аминокиселинни остатъци N745 и E1649 на FVIII; а вторият XTEN е въведен между D’D3 домейна и Fc.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на ALTUVOCT са оценени в две многоцентрови, проспективни, открити клинични проучвания фаза 3 (едно проучване при възрастни и юноши [XTEND-1] и едно педиатрично проучване при деца < 12-годишна възраст [XTEND-Kids, вж. Педиатрична популация]) при лекувани преди това пациенти (PTP) с тежка хемофилия A (< 1 % активност на ендогенния FVIII или документирана генетична мутация, съответстваща на тежка хемофилия A). Дългосрочната безопасност и ефикасност на ALTUVOCT са проучени и в едно дългосрочно продължение на проучванията.
При всички проучвания е направена оценка на ефикасността на рутинната профилактика при седмична доза 50 IU/kg и е определена хемостатичната ефикасност при лечение на епизоди на кървене и по време на периоперативно лечение при участници, подложени на големи или малки хирургични процедури. Освен това ефикасността на профилактиката с ALTUVOCT в сравнение с предходна профилактика с фактор VIII е оценена също и при интраиндивидуално сравнение при участниците, участвали в проспективно проучване за наблюдение (observational study, OBS) (OBS16221), преди да бъдат включени в проучването XTEND-1.
Клинична ефикасност по време на рутинна профилактика при възрастни/юноши
Завършилото проучване при възрастни и юноши (XTEND-1) включва общо 159 PTP
(158 участници от мъжки и 1 от женски пол) с тежка хемофилия A. Участниците са на възраст от 12 до 72 години и включват 25 участници в юношеска възраст от 12 до 17 години. Всички включени 159 участници са получили най-малко една доза ALTUVOCT и са оценими за ефикасност. Проучването завършват общо 149 участници (93,7 %).
Ефикасността на седмична доза 50 IU/kg ALTUVOCT като рутинна профилактика е оценена чрез средната честота на кървене на годишна база (mean annualized bleeding rate, ABR) (Таблица 3) и чрез сравнение на ABR по време на профилактика в хода на проучването спрямо ABR по време на профилактика с фактор VIII преди проучването (Таблица 4). Общо
133 възрастни и юноши, получавали профилактика с фактор VIII преди включване в проучването, са определени да получават ALTUVOCT за рутинна профилактика при доза
50 IU/kg веднъж седмично (QW) в продължение на 52 седмици (Рамо A). Още 26 участници, които са били на епизодично (при нужда) лечение с фактор VIII преди проучването, получават епизодично (при нужда) лечение с ALTUVOCT при дози 50 IU/kg в продължение на
26 седмици, последвано от рутинна профилактика при доза 50 IU/kg веднъж седмично в продължение на 26 седмици (Рамо Б). Общо 115 участници имат най-малко общо 50 дни с експозиция в Рамо А, а 17 участници - най-малко 25 дни с експозиция на рутинна профилактика в Рамо Б.
Таблица 3: Обобщение на честота на кървене на годишна база (ABR) при профилактика с ALTUVOCT, лечение при нужда с ALTUVOCT и след преминаване към профилактика с ALTUVOCT при участници ≥ 12-годишна възраст
| Крайна точка1 | Рамо A Профилактика2 | Рамо Б При нужда3 | Рамо Б Профилактика3 |
| N = 133 | N = 26 | N = 26 | |
| Епизоди на кървене | |||
| Средна ABR (95 % CI)4 | 0,71 (0,52; 0,97) | 21,41 (18,81; 24,37) | 0,70 (0,33; 1,49) |
| Медиана на ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 21,13 (15,12; 27,13) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Участници с нула случаи на кървене, % | 64,7 | 0 | 76,9 |
| Епизоди на спонтанно кървене | |||
| Средна ABR (95 % CI)4 | 0,27 (0,18; 0,41) | 15,83 (12,27; 20,43) | 0,44 (0,16; 1,20) |
| Медиана на ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 0,00) | 16,69 (8,64; 23,76) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Участници с нула случаи на кървене, % | 80,5 | 3,8 | 84,6 |
| Епизоди на ставно кървене | |||
| Средна ABR (95 % CI)4 | 0,51 (0,36; 0,72) | 17,48 (14,88; 20,54) | 0,62 (0,25; 1,52) |
| Медиана на ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,02) | 18,42 (10,80; 23,90) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Участници с нула случаи на кървене, % | 72,2 | 0 | 80,8 |
1 Всички анализи на крайните точки за оценка на кървенето са на базата на лекувани епизоди на кървене.
2 Участници, разпределени да получават профилактика с ALTUVOCT в продължение на 52 седмици.
3 Участници, разпределени да получават ALTUVOCT в продължение на 26 седмици.
4 Въз основа на отрицателен биномиален модел.
ABR = годишна честота на кървене; CI = доверителен интервал; IQR = интерквартилен диапазон, 25-ти процентил до 75-ти процентил.
Интраиндивидуално сравнение на ABR при участниците по време на профилактика в хода на проучването и преди проучването показва статистически значимо намаление със 77 % на ABR по време на рутинна профилактика с ALTUVOCT в сравнение с профилактика с фактор VIII преди проучването (вж. Таблица 4).
Таблица 4: Интраиндивидуално сравнение на честота на кървене на годишна база (ABR) при профилактика с ALTUVOCT спрямо профилактика с фактор VIII преди проучването при участници на възраст ≥ 12 години
| Крайна точка | Профилактика в хода на проучването с ALTUVOCT50 IU/kg QW(N = 78) | Стандартно лечение преди проучването Профилактика с фактор VIII2(N = 78) |
| Медиана на периода на наблюдение (седмици)(IQR) | 50,09 (49,07; 51,18) | 50,15 (43,86; 52,10) |
| Епизоди на кървене | ||
| Средна ABR (95 % CI)1 | 0,69 (0,43; 1,11) | 2,96 (2,00; 4,37) |
| Намаление на ABR, % (95 % CI) p-стойност | 77 (58; 87)< 0,0001 | |
| Участници с нула случаи на кървене, % | 64,1 | 42,3 |
| Медиана на ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 1,06 (0,00; 3,74) |
1 Въз основа на отрицателен биномиален модел.
2 Проспективно проучване за наблюдение (OBS16221).
ABR = годишна честота на кървене; CI = доверителен интервал; IQR = интерквартилен диапазон, 25-ти процентил до 75-ти процентил.
Интраиндивидуално сравнение на ABR при участниците (N = 26) през първите 26 седмици на лечение с ALTUVOCT при нужда спрямо ABR през следващите 26 седмици на ежеседмична профилактика с ALTUVOCT (Рамо Б) показва клинично значимо намаление на кървенето с
97 % при режима на ежеседмична профилактична и увеличение на участниците с нула епизода на кървене от 0 до 76,9 %.
Ефикасност за контрол на кървенето
В проучването при възрастни и юноши (XTEND-1) общо 362 епизода на кървене са лекувани с ALTUVOCT, повечето възникнали по време на лечение при нужда в Рамо Б. Повечето от епизодите на кървене са локализирани в стави. Отговорът на първата инжекция е оценяван от участниците най-малко 8 часа след лечение. За оценка на отговора е използвана 4-точкова скала за оценка с отличен, добър, умерен отговор и липса на отговор. Ефикасността за контрол на епизодите на кървене при участници на възраст ≥ 12 години е обобщена в Таблица 5.
Контролът на епизодите на кървене е сходен между рамената на лечение.
Таблица 5: Обобщение на ефикасността за контрол на кървенето при участници на възраст ≥ 12 години
| Брой епизоди на кървене | (N = 362) | |
| Брой инжекции за лечение на епизод на кървене, N (%) | > 2 инжекции | 350 (96,7)11 (3,0)1 (0,3) |
| Медиана на общата доза за лечение на епизод на кървене (IU/kg) (IQR) | 50,93 (50,00; 51,85) | |
| Брой оценими инжекции | (N = 332) | |
| Отговор на лечението на епизод на кървене, N (%) | Отличен или добър УмеренЛипса на отговор | 315 (94,9)14 (4,2)3 (0,9) |
-
инжекция
-
инжекции
Периоперативно лечение на кървене
Периоперативната хемостаза е оценена при 49 големи хирургични интервенции при 41 участници (32 възрастни и 9 юноши и деца) в проучванията фаза 3. От 49-те големи
хирургични интервенции, при 48 се налага приложение на единична предоперативна доза за поддържане на хемостазата по време на хирургичната интервенция; при 1 голяма хирургична интервенция по време на рутинна профилактика не е приложена предоперативна натоварваща доза в деня на или преди хирургичната интервенция. Медианата на дозата на предоперативна инжекция е 50 IU/kg (диапазон 12,7 - 84,7). Средната (SD) обща употреба и брой инжекции през периоперативния период (от деня преди до Ден 14 след хирургична интервенция) са съответно 171,85 (51,97) IU/kg и 3,9 (1,4).
Клиничната оценка на хемостатичния отговор по време на голяма хирургична интервенция е извършена с помощта на 4-точкова скала с отличен, добър, умерен или лош/никакъв отговор. Хемостатичният ефект на ALTUVOCT е оценен като „отличен“ или „добър“ при 48 от
49 хирургични интервенции (98 %). Нито една хирургична интервенция няма резултат с оценка
„лош/никакъв“ или „липсващ“ отговор.
Видовете оценявани големи хирургични интервенции включват големи ортопедични процедури, например ставни артропластики (подмяна на колянна, тазобедрена и раменна става), ревизии на става и фузия на глезена. Други големи хирургични интервенции включват екстракции на молари, възстановяване на зъби (имплантати) и зъбни екстракции, обрязване, резекция на съдова малформация, възстановяване на херния и ринопластика/ментопластика. Оценени са 25 допълнителни малки хирургични интервенции; хемостазата е оценена като
„отлична“ при всички налични случаи.
Имуногенност
Имуногенността е оценена по време на клинични проучвания с ALTUVOCT при лекувани преди това възрастни и деца, диагностицирани с тежка хемофилия A. При клиничните проучвания не е открито развитие на инхибитори на ALTUVOCT.
По време на клиничните проучвания фаза 3 (медиана на продължителността на лечение 96,3 седмици) 4/276 (1,4 %) от оценимите пациенти развиват преходни антилекарствени
антитела (anti-drug antibodies, ADA), възникнали вследствие на лечението. Не са наблюдавани данни за влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Педиатрична популация
Рутинна профилактика
Ефикасността на седмична доза 50 IU/kg ALTUVOCT като рутинна профилактика при деца
< 12 години е оценена чрез средната ABR. Общо 74 деца (38 деца на възраст < 6 години и 36 деца на възраст 6 до < 12 години) са включени да получават ALTUVOCT за рутинна
профилактика при доза 50 IU/kg, прилагана интравенозно веднъж седмично в продължение на 52 седмици. При всички 74 участници рутинната профилактика води до обща средна ABR
(95 % CI) 0,9 (0,6; 1,4) и медиана (Q1; Q3) на ABR 0 (0; 1,0) при лекувани епизоди на кървене.
Анализ на чувствителността (N= 73), с изключение на един участник, който не е получавал седмичното профилактично лечение, както е посочено в протокола, за продължителен период, показва средна ABR (95 % CI) 0,6 (0,4; 0,9) при лекувани епизоди на кървене [медиана (Q1; Q3) 0 (0; 1,0)]. 47 деца (64,4 %) са без епизоди на кървене, налагащи лечение. Средната ABR
(95 % CI) при лекувани спонтанни епизоди на кървене е 0,2 (0; 0,3) [медиана (Q1; Q3) 0 (0; 0)]. При лекувани епизоди на ставно кървене средната ABR (95 % CI) е 0,3 (0,2; 0,6), а медианата (Q1; Q3) е 0 (0; 0).
Контрол на кървене
Ефикасността при контрола на кървене при деца на възраст < 12 години е оценена в педиатричното проучване, с изключване на един участник, който не е получавал ежеседмичното профилактично лечение, както е посочено в протокола, за продължителен период. Общо 43 епизода на кървене са лекувани с ALTUVOCT. Кървенето се овладява с инжектиране на единична доза 50 IU/kg ALTUVOCT при 95,3 % от епизодите на кървене. Медианата (Q1; Q3) на общата доза при лечение на епизод на кървене е 52,6 IU/kg (50,0; 55,8).
Фармакокинетиката (ФК) на ALTUVOCT е оценена в проучванията фаза 3 XTEND-1 и XTEND- Kids, включващи съответно 159 възрастни и юноши и 74 деца на възраст < 12 години, получавали ежеседмични интравенозни инжекции при доза 50 IU/kg. Сред децата на възраст
< 12 години за 37 участници има налични ФК профили при приложение на единична доза ALTUVOCT.
Ефанесоктоког алфа демонстрира полуживот, около 4 пъти по-дълъг в сравнение с продукти, съдържащи фактор VIII със стандартен полуживот и около 2,5 до 3 пъти по-дълъг в сравнение с продукти, съдържащи фактор VIII с удължен полуживот. ФК показатели след приложение на eдинична доза ALTUVOCT са представени в Таблица 6. ФК показатели са въз основа на плазмената активност на фактор VIII, измерена чрез едноетапния коагулационен тест на базата на aPTT. След приложение на единична доза 50 IU/kg ALTUVOCT показва висока продължителна активност на фактор VIII с удължен полуживот в различните възрастови кохорти. Има тенденция за повишаване на AUC и намаляване на клирънса с увеличаване на възрастта при педиатричните кохорти. ФК профил в стационарно състояние (седмица 26) е съпоставим с ФК профил, получен след първата доза.
Таблица 6: Фармакокинетични показатели след единична доза ALTUVOCT според възрастта (едноетапен коагулационен тест с използване на Actin-FSL)
| ФК показатели Средна стойност (SD) | Педиатрично проучване | Проучване при възрастни и юноши | ||
| 1 до< 6 години | 6 до< 12 години | 12 до< 18 години | Възрастни | |
| N = 18 | N = 18 | N = 25 | N = 134 | |
| AUC0-tau, IU*ч/dl | 6 800 (1 120)б | 7 190 (1 450) | 8 350 (1 550) | 9 850 (2 010)а |
| t½z, ч | 38,0 (3,72) | 42,4 (3,70) | 44,6 (4,99) | 48,2 (9,31) |
| CL, ml/ч/kg | 0,742 (0,121) | 0,681 (0,139) | 0,582 (0,115) | 0,493 (0,121)а |
| Vss, ml/kg | 36,6 (5,59) | 38,1 (6,80) | 34,9 (7,38) | 31,0 (7,32)а |
| MRT, h | 49,6 (5,45) | 56,3 (5,10) | 60,0 (5,54) | 63,9 (10,2)а |
| Cmax, IU/dl | 143 (57,8) | 113 (22,7) | 118 (24,9) | 133 (33,8) |
| Инкрементно възстановяване, IU/dl на IU/kg | 2,81 (1,1) | 2,24 (0,437) | 2,34 (0,490) | 2,64 (0,665) |
a Изчисление на базата на 128 профила.
б N = 17
AUC0-tau = площ под кривата активност-време в дозовия интервал, CL = клирънс, MRT = средно време на престой, SD = стандартно отклонение, t½z = терминален полуживот, Vss = обем на разпределение в стационарно състояние, Cmax = максимална активност
В XTEND-1 ALTUVOCT, в стационарно състояние, поддържа нормална до почти нормална активност (> 40 IU/dl) на фактор VIII за средно (SD) 4,1 (0,7) дни при профилактика веднъж седмично при възрастни. Активност на фактор VIII над 10 IU/dl се поддържа при 83,5 % от възрастните участници и участниците в юношеска възраст през цялото проучване. При деца
< 12 години ежеседмично прилаганият ALTUVOCT, в стационарно състояние, поддържа нормална до почти нормална активност (> 40 IU/dl) на фактор VIII в продължение на 2 до 3 дни и активност на фактор VIII > 10 IU/dl приблизително 7 дни (вж. Таблица 7).
Таблица 7: Фармакокинетични показатели в стационарно състояние на ALTUVOCT според възрастта (едноетапен коагулационен тест с използване на Actin-FSL)
| ФК показатели Средна стойност (SD) | Педиатрично проучванеа | Проучване при възрастни и юношиa | ||
| 1 до< 6 години | 6 до< 12 години | 12 до< 18 години | Възрастни | |
| N = 37 | N = 36 | N = 24 | N = 125 | |
| Пикова стойност, IU/dl | 136 (48,9)(N = 35) | 131 (36,1)(N = 35) | 124 (31,2) | 150 (35,0)(N = 124) |
| Инкрементно възстановяване, IU/dl на IU/kg | 2,22 (0,83)(N = 35) | 2,10 (0,73)(N = 35) | 2,25 (0,61)(N = 22) | 2,64 (0,61)(N = 120) |
| Време до 40 IU/dl, ч | 68,0 (10,5)б | 80,6 (12,3)б | 81,5 (12,1)в | 98,1 (20,1)в |
| Време до 20 IU/dl, ч | 109 (14,0)б | 127 (14,5)б | 130 (15,7)в | 150 (27,7)в |
| Време до 10 IU/dl, ч | 150 (18,2)б | 173 (17,1)б | 179 (20,2)в | 201 (35,7)в |
| Най-ниска стойност, IU/dl | 10,9 (19,7)(N = 36) | 16,5 (23,7) | 9,23 (4,77)(N = 22) | 18,0 (16,6)(N = 123) |
а Пиковата стойност, най-ниската стойност и инкрементното възстановяване в стационарно състояние са изчислени с използване на наличните измервания при визитата за вземане на проби за ФК в седмица 52/края на проучването.
б Времето до активност на фактор VIII е прогнозирано с използване на популационен ФК модел за педиатрични пациенти.
в Времето до активност на фактор VIII е прогнозирано с използване на популационен ФК модел за възрастни пациенти.
Пикова стойност = 15 min след приложение на дозата в стационарно състояние, най-ниска стойност = стойност на активността на фактор VIII преди приложение на дозата в стационарно състояние, SD = стандартно отклонение
