Adempas е показан за лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ) при педиатрични пациенти на възраст 6 до по-малко от 18 години с функционален клас (ФК) II до III по СЗО, в комбинация с ендотелин-рецепторни антагонисти (вж. точка 5.1).

Лечението трябва да се започва и проследява единствено от лекар с опит в лечението на БАХ. Теглото и систоличното кръвно налягане на детето трябва да се проследяват и дозата да се проверява редовно.

Дозировка

Педиатрични пациенти с БАХ (на възраст 6 до по-малко от 18 години, с тегло по-малко от 50 kg.)

Начална доза

Пациентите започват лечение с коригирана спрямо телесното тегло доза риоцигуат, давана под формата на перорална суспензия (вж. Таблица 1), за да се постигне системна експозиция, еквивалентна на началната доза при възрастни (1,0 mg 3 пъти дневно). Пероралната суспензия трябва да се приема 3 пъти дневно, през интервали от приблизително 6 до 8 часа.

Титриране

Схема на титриране

Титрирането на дозата риоцигуат трябва да се извършва на базата на систоличното налягане на пациента, според преценката на лекуващия медицински специалист.

Дозата трябва да се увеличава с коригиран спрямо теглото еквивалент на 0,5 mg 3 пъти дневно за перорална суспензия през 2-седмични интервали до максимална доза, с коригиран спрямо

теглото еквивалент на 2,5 mg 3 пъти дневно, ако пациентът няма признаци или симптоми на хипотония и ако систоличното кръвно налягане е:

• ≥ 90 mmHg за възрастовата група 6 до < 12 години;

• ≥ 95 mmHg за възрастовата група 12 до < 18 години.

Ако систоличното кръвно налягане спадне под посочените нива, дозировката трябва да бъде запазена, докато пациентът няма признаци или симптоми на хипотония. Ако по време на фазата на възходящо титриране на дозата систоличното кръвно налягане спадне под посочените нива и пациентът има признаци или симптоми на хипотония, настоящата доза трябва да се намали постепенно с коригиран спрямо телесното тегло еквивалент на 0,5 mg 3 пъти дневно.

Поддържаща доза

Установената индивидуална доза трябва да се поддържа, освен ако не се появят признаци и симптоми на хипотония.

Максималната доза зависи от телесното тегло и е дадена в Таблица 1.

По всяко време, при поява на непоносимост, трябва да се обмисли понижаване на дозата.

Таблица 1: Доза Adempas, коригирана спрямо теглото, при педиатрични пациенти с телесно тегло по-малко от 50 kg за постигане на експозиция, еквивалентна на тази при възрастни

* единична доза (ml), която да се дава 3 пъти дневно

Пропусната доза

Ако бъде пропусната една доза, лечението трябва да продължи със следващата доза по план.

Прекъсване на лечението

В случай че лечението трябва да се прекъсне за 3 или повече дни, то трябва да се възобнови с коригиран спрямо телесното тегло еквивалент на 1 mg 3 пъти дневно в продължение на

2 седмици и да продължи със схемата за титриране на дозата, както е описано по-горе. Преминаване от фосфодиестераза-5 (PDE 5) инхибитори към риоцигуат или обратно Силденафил трябва да се прекрати най-малко 24 часа преди приложението на риоцигуат. Тадалафил трябва да се прекрати най-малко 72 часа преди приложението на риоцигуат. Риоцигуат трябва да се прекрати най-малко 24 часа преди приложението на PDE 5 инхибитор.

Препоръчва се проследяване за признаци и симптоми на хипотония след всяко преминаване (вж. точки 5.1).

Пациенти с БАХ, с тегло 50 kg и повече

Adempas се предлага също и под формата на таблетки за лечение на педиатрични пациенти с тегло 50 kg и повече – вижте Кратката характеристика на продукта за Adempas таблетки за допълнителни указания. Пациентите може да преминават от таблетки към перорална суспензия или обратно по време на терапията поради промени в телесното тегло.

Специални популации

Индивидуалното титриране на дозата в началото на лечението позволява адаптиране на дозата към нуждите на пациента.

Чернодробно увреждане

Не са изследвани пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh C) и поради това употребата на риоцигуат е противопоказана при тези пациенти (вж. точка 5.2). Необходимо е особено внимание по време на индивидуалното титриране на дозата.

Липсват клинични данни при деца и юноши на възраст по-малко от 18 години с чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

Данните при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс

< 30 ml/min) са ограничени и няма данни за пациенти, които са на диализа. По тази причина не се препоръчва употребата на риоцигуат при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Пациентите с лека и умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс

< 80 - 30 ml/min) показват по-висока експозиция на този лекарствен продукт (вж. точка 5.2). При пациентите с бъбречно увреждане има по-висок риск от хипотония, затова е необходимо особено внимание по време на индивидуалното титриране на дозата.

Липсват клинични данни при деца и юноши на възраст по-малко от 18 години с бъбречно увреждане.

Пациенти на установени дози мощни инхибитори на множество цитохром P450 (CYP) изоензими/P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) Съпътстващата употреба на риоцигуат с мощни инхибитори на множество CYP изоензими и P-gp/BCRP, като азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол) или инхибитори на HIV-протеазата (напр. ритонавир) повишава експозицията на риоцигуат (вж. точка 4.5). При започване на лечение с риоцигуат при пациенти на установени дози мощни инхибитори на множество CYP изоензими и P-gp/BCRP трябва да се има предвид начална доза от коригиран спрямо телесното тегло еквивалент на 0,5 mg от пероралната суспензия 3 пъти дневно (вж.

Таблица 2) за намаляване на риска от хипотония. Трябва да се провежда наблюдение за признаци и симптоми на хипотония при започване и по време на лечението. Да се обмисли намаляване на дозата при пациенти на дози риоцигуат, по-високи от или равни на коригиран спрямо телесното тегло еквивалент на 1,0 mg от пероралната суспензия (вж. Таблица 2), ако пациентът развие признаци или симптоми на хипотония (вж. точка 4.5).

Липсват клинични данни при деца и юноши на възраст по-малко от 18 години, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни инхибитори на CYP изоензими/P-gp и BCRP.

Таблица 2: Доза Adempas, коригирана спрямо теглото, при педиатрични пациенти с телесно тегло по-малко от 50 kg за постигане на експозиция, еквивалентна на тази при 0,5 mg при възрастни

* единична доза (ml), която да се дава 3 пъти дневно

Пушачи

Активните пушачи трябва да бъдат посъветвани да спрат тютюнопушенето, поради опасност от по-слаб отговор. Плазмените концентрации на риоцигуат при пушачи са по-ниски в сравнение с тези при непушачи. Възможно е да е необходимо увеличаване на дозата до максималната дневна доза от коригиран спрямо телесното тегло еквивалент на 2,5 mg 3 пъти дневно при пациенти, които пушат или започнат да пушат по време на лечението (вж. точки 5.2).

Може да е необходимо намаляване на дозата при пациенти, които спрат тютюнопушенето.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на риоцигуат не са установени при следните педиатрични популации:

• Деца на възраст < 6 години (вж. точка 4.1), поради съображения за безопасност. Неклиничните данни показват нежелани ефекти върху растежа на костите (вж. точка 5.3).

• Деца с БАХ на възраст 6 до < 12 години със систолично кръвно налягане < 90 mmHg при започване на лечението (вж. точка 4.3)

• Деца и юноши с БАХ на възраст 12 до < 18 години със систолично кръвно налягане < 95 mmHg при започване на лечението (вж. точка 4.3)

• Деца и юноши с хронична тромбоемболична белодробна хипертония (ХТБХ) на възраст

< 18 години (вж. точка 4.1).

Начин на приложение

За перорално приложение.

Медицинският специалист трябва да обозначи индивидуалната доза в „ml“ върху външната картонена опаковка, след „Доза:“.

За да се осигури точно дозиране, медицинският специалист трябва да посъветва пациента или лицето, полагащо грижи, коя синя спринцовка (дозиращо устройство за течности без луер) да използва:

• Дози до 5 ml трябва да се прилагат с помощта на спринцовка от 5 ml.

• Дози над 5 ml трябва да се прилагат с помощта на спринцовка от 10 ml.

• Дози от 11 ml трябва да се прилагат с помощта на спринцовка от 10 ml (2 x 5,5 ml). За указания относно реконституирането преди приложение, вижте точка 6.6.

Пациентите, родителите и/или лицата, полагащи грижи, трябва да бъдат инструктирани да прочетат внимателно „Указания за употреба“, преди да използват Adempas за първи път и преди да прилагат всяка доза. Пациентът трябва да погълне цялата доза лекарство.

Подробни „Указания за употреба“ са предоставени в края на листовката.

Храна

По принцип риоцигуат може да се приема със или без храна. При пациенти, предразположени към хипотония, като предпазна мярка не се препоръчва преминаване от прием на риоцигуат след хранене към прием на гладно, поради повишените пикови плазмени нива на риоцигуат при прием на гладно, в сравнение с приема след хранене (вж. точка 5.2).

• Съпътстваща употреба с PDE 5 инхибитори (като силденафил, тадалафил, варденафил) (вж. точки 4.5).

• Тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh C).

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Бременност (вж. точки 4.6).

• Съпътстваща употреба с нитрати или донори на азотен оксид (като амилнитрит) под всякаква форма, включително ободряващи лекарства, наречени „попърс” (вж. точка 4.5).

• Съпътстваща употреба с други стимулатори на разтворимата гуанилатциклаза.

• Започване на лечение при

  • деца на възраст 6 до < 12 години със систолично кръвно налягане < 90 mmHg,

  • пациенти ≥ 12 до < 18 години със систолично кръвно налягане < 95 mmHg.

• Пациенти с белодробна хипертония, свързана с идиопатични интерстициални пневмонии (БХИИП) (вж. точка 5.1).

При белодробна артериална хипертония, проучвания с риоцигуат са провеждани основно при форми на идиопатична или наследствена БАХ и БАХ, свързана със заболяване на съединителната тъкан. Не се препоръчва използването на риоцигуат при други форми на БАХ, които не са проучвани (вж. точка 5.1).

Белодробна венооклузивна болест

Белодробните вазодилататори могат значително да влошат сърдечносъдовия статус на пациенти с белодробна венооклузивна болест (БВОБ). По тази причина не се препоръчва приложението на риоцигуат при подобни пациенти. Ако се появят признаци на белодробен оток, трябва да се има предвид възможността за свързана БВОБ и лечението с риоцигуат трябва да се преустанови.

Кървене от дихателните пътища

При пациенти с белодробна хипертония има повишена вероятност за кървене от дихателните пътища, особено при пациенти, получаващи антикоагулантна терапия. Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите, приемащи антикоагуланти, съгласно общата медицинска практика.

Рискът от тежки хеморагии от дихателните пътища и такива с летален изход може допълнително да се повиши при лечение с риоцигуат, особено при наличието на рискови фактори, като скорошни епизоди на тежка хемоптиза, включително тези, които са били овладени чрез емболизация на бронхиалните артерии. Трябва да се избягва употребата на риоцигуат при пациенти с анамнеза за тежка хемоптиза или при такива, които в миналото са били подложени на емболизация на бронхиалните артерии. В случай на кървене от дихателните пътища, предписващият лекар трябва редовно да прави оценка на съотношението полза/риск при продължаване на лечението.

Тежко кървене е имало при 2,4% (12/490) от пациентите, приемащи риоцигуат, в сравнение с 0/214 от пациентите на плацебо. Тежка хемоптиза е настъпила при 1% (5/490) пациенти, приемащи риоцигуат, в сравнение с 0/214 пациенти, приемащи плацебо, включително един случай с летален изход. Сериозните хеморагични събития също така включват 2 пациенти с вагинална хеморагия, 2 пациенти с хеморагия от мястото на катетъра и по 1 със субдурален хематом, хематемеза, и интраабдоминална хеморагия.

Хипотония

Риоцигуат има съдоразширяващи свойства, които могат да доведат до понижаване на кръвното налягане. Преди да предпишат риоцигуат, лекарите трябва внимателно да преценят дали пациенти с определени съпътстващи заболявания, могат да бъдат неблагоприятно засегнати от съдоразширяващи ефекти (напр. пациенти на антихипертензивна терапия или с хипотония при покой, хиповолемия, тежка обструкция на левокамерния изходен тракт или автономна дисфункция).

Риоцигуат не трябва да се използва при пациенти със систолично артериално налягане под 95 mmHg (вж. точка 4.3).

Бъбречно увреждане

Данните при възрастни пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс

< 30 ml/min) са ограничени и няма данни за пациенти на диализа, и по тази причина риоцигуат не се препоръчва при тези пациенти. В основните клинични проучвания са включени пациенти с лека и умерена степен на бъбречно увреждане. При тези пациенти е налице повишена експозиция на риоцигуат (вж. точка 5.2). При тези пациенти има по-висок риск от хипотония, затова е необходимо особено внимание по време на индивидуалното титриране на дозата.

Чернодробно увреждане

Няма опит при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh C); риоцигуат е противопоказан при тези пациенти (вж. точка 5.2). Необходимо е особено внимание при титриране на индивидуалната доза.

Няма клиничен опит с риоцигуат при пациенти с повишени чернодробни аминотрансферази (> 3 x горна граница на нормата (ГГН)) или с повишен директен билирубин (> 2 x ГГН) преди започването на лечение; риоцигуат не се препоръчва при тези пациенти.

Бременност/контрацепция

Adempas е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). По тази причина пациенти от женски пол с потенциален риск от забременяване трябва да използват ефективни методи за контрацепция. Препоръчват се ежемесечни тестове за бременност.

Пушачи

Плазмените концентрации на риоцигуат при пушачи са по-ниски в сравнение с тези при непушачи. Възможно е да се наложи корекция на дозата при пациенти, които започват или спират да пушат по време на лечението с риоцигуат (вж. точки 5.2).

Помощни вещества с известно действие

Adempas съдържа натриев бензоат

Гранулите за перорална суспензия съдържат 1,8 mg натриев бензоат (E 211) във всеки ml перорална суспензия.

Adempas съдържа натрий

Гранулите за перорална суспензия съдържат 0,5 mg натрий във всеки ml перорална суспензия. Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml перорална суспензия, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Поради това пълният обхват на взаимодействията при педиатричната популация не е известен. Получените данни за взаимодействията при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се имат предвид при педиатричната популация.

Фармакодинамични взаимодействия

Нитрати

В едно клинично проучване най-високата доза риоцигуат (2,5 mg таблетки 3 пъти дневно )

потенцира хипотензивния ефект на сублингвалния нитроглицерин (0,4 mg), приеман 4 и 8 часа след приема му. По тази причина съпътстващата употреба на риоцигуат с нитрати или донори на азотен оксид (като амилнитрит) под всякаква форма, включително ободряващи лекарства, наречени „попърс“, е противопоказано (вж. точка 4.3).

Инхибитори на PDE 5

Предклиничните проучвания в животински модели са показали адитивно понижаване на системното кръвно налягане при комбиниране на риоцигуат със силденафил, или с варденафил. При повишени дози в някои случаи са наблюдавани нададитивни ефекти върху системното кръвно налягане.

При едно експлораторно проучване за взаимодействията при 7 пациенти с БАХ на стабилно лечение със силденафил (20 mg 3 пъти дневно) единични дози риоцигуат (0,5 mg и след това 1 mg) показват адитивни хемодинамични ефекти. При това проучване не са изследвани дози над 1 mg риоцигуат.

Проведено е едно 12-седмично проучване на комбинации при 18 пациенти с БАХ на стабилно лечение със силденафил (20 mg 3 пъти дневно) и риоцигуат (1,0 mg до 2,5 mg 3 пъти дневно) в сравнение със силденафил като самостоятелна терапия. В дългосрочното разширение на това проучване (неконтролирано) съпътстващата употреба на силденафил и риоцигуат е довела до висок процент на прекъсване на лечението, предимно в резултат на хипотония. Няма данни за благоприятен клиничен ефект от комбинацията в проучваната популация.

Противопоказана е съпътстващата употреба на риоцигуат с PDE 5 инхибитори (като силденафил, тадалафил, варденафил) (вж. точки 4.3).

RESPITE е 24-седмично неконтролирано проучване за изследване на преминаването от

PDE 5 инхибитори към риоцигуат при 61 възрастни пациенти с БАХ, на PDE 5 инхибитори с установена доза. Всички пациенти са с БАХ функционален клас III по СЗО и 82% получават основна терапия с ендотелин-рецепторни антагонисти (ERA). За преминаването от

PDE 5 инхибитори към риоцигуат, средното време без лечение за силденафил е 1 ден, а за тадалафил 3 дни. Като цяло профилът на безопасност, наблюдаван в проучването, е сравним с този, наблюдаван в основните проучвания, без съобщени сериозни нежелани реакции по време на преходния период. Шестима пациенти (10%) са имали поне едно клинично влошаване, включително 2 смъртни случая, които не са свързани с изследваното лекарство. Промените спрямо изходното ниво, предполагат благоприятни ефекти при избрани пациенти, напр. подобрение в 6MWD (+31 m), нивата на N-терминалния фрагмент на мозъчния натриуретичен пептид (NT-proBNP) (-347 pg/ml), процентно разпределение на ФК I/II/III/IV по СЗО (2% / 52%

/ 46% / 0%) и сърдечния индекс (+0,3 l/min/m²).

Стимулатори на разтворимата гуанилатциклаза

Съпътстваща употреба на риоцигуат с други стимулатори на разтворимата гуанилатциклаза е противопоказана (вж. точка 4.3).

Варфарин/фенпрокумон

Едновременното лечение с риоцигуат и варфарин не променя обусловеното от антикоагуланта протромбиново време. Също така не се очаква съътстващата употреба на риоцигуат с други кумаринови производни (напр. фенпрокумон) да промени протромбиновото време.

Липса на фармакокинетични взаимодействия между риоцигуат и CYP2C9 субстрата варфарин е доказана in vivo.

Ацетилсалицилова киселина

Риоцигуат не потенцира времето на кървене, предизвикано от ацетилсалицилова киселина, и не повлиява тромбоцитната агрегация при хора.

Ефекти на други вещества върху риоцигуат

Клирънсът на риоцигуат се осъществява основно чрез цитохром Р450-медииран (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) оксидативен метаболизъм, директна билиарна/фекална екскреция на непроменен риоцигуат и бъбречната екскреция на непроменен риоцигуат чрез гломерулна филтрация.

Съпътстваща употреба с мощни инхибитори на множество CYP изоензими и P-gp/BCRP Съпътстващата употреба на риоцигуат с мощни инхибитори на множество CYP изоензими и P-gp/BCRP, като азолови антимикотици (напр. кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или HIV-протеазни инхибитори (напр. ритонавир), води до изразено повишаване на експозицията на риоцигуат: Съпътстващата употреба на HAART комбинации води до повишаване на средната AUC на риоцигуат до около 160% и до приблизително 30% повишаване на средната Cmax.

Профилът на безопасност, наблюдаван при HIV пациенти, приемащи единична доза от 0,5 mg риоцигуат заедно с различни комбинации от HIV лекарства, използвани в HAART, е като цяло сравним с други групи пациенти. Съпътстващата употреба на 400 mg кетоконазол веднъж дневно води до 150% (диапазон до 370%) повишаване на средната AUC на риоцигуат и 46% повишаване на средната Cmax. Терминалният полуживот се е увеличил от 7,3 на 9,2 часа, а общият телесен клирънс е намалял от 6,1 на 2,4 l/h.

Оценете съотношението полза-риск за всеки пациент поотделно, преди да предпишете риоцигуат на пациенти на установени дози мощни инхибитори на множество CYP изоензими и P-gp/BCRP.

За да се намали рискът от хипотония, когато се започва лечение с риоцигуат при пациенти на установени дози мощни инхибитори на множество CYP изоензими (особено CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, помислете за намалена начална доза. Препоръчително е тези пациенти да се наблюдават за признаци и симптоми на хипотония (вижте точка 4.2).

При пациенти на установени дози риоцигуат не се препоръчва започване на лечение мощни инхибитори на множество CYP изоензими и P-gp/BCRP, тъй като не може да се даде препоръка за дозиране поради ограничени данни. Трябва да се обмислят алтернативни лечения.

Съпътстваща употреба с инхибитори на CYP1A1, UGT1A1 и UGT1A9

От рекомбинантните CYP изоформи, изследвани in vitro, CYP1A1 катализира образуването на основния метаболит на риоцигуат най-ефективно. Класът инхибитори на тирозин киназата е идентифициран като мощни инхибитори на CYP1A1, като ерлотиниб и гефитиниб показват най-висока инхибиторна активност in vitro. Следователно, лекарствените взаимодействия чрез инхибиране на CYP1A1 могат да доведат до повишена експозиция на риоцигуат, особено при

пушачи (вижте точка 5.2). Мощните инхибитори на CYP1A1 трябва да се използват с повишено внимание.

Инхибиторите на UDP-гликозилтрансферазите (UGT) 1A1 и 1A9 могат потенциално да увеличат експозицията на метаболита M¬1 на риоцигуат, който е фармакологично активен (фармакологична активност: 1/10 до 1/3 от риоцигуат). За съпътстваща употреба с тези вещества следвайте препоръките за титриране на дозата (вижте точка 4.2).

Съпътстваща употреба с други инхибитори на CYP изоензими и P-gp/BCRP Лекарствени продукти, които силно инхибират P-gp/BCRP, като имуносупресорът циклоспорин A, трябва да се използват с повишено внимание (вж. точка 5.2).

Съпътстваща употреба с лекарствени продукти, повишаващи стомашното pH Риоцигуат показва намалена разтворимост при неутрално рН в сравнение с кисела среда. Едновременното лечение с лекарствени продукти, увеличаващи рН в горните отдели на стомашно-чревния тракт, може да понижи пероралната бионаличност.

Съпътстващата употреба на антиацидното средство алуминиев хидроксид/магнезиев хидроксид понижава средната AUC с 34% и средната Cmax с 56% за риоцигуат (вж. точка 4.2).

Антиацидите трябва да се приемат най-малко 2 часа преди или 1 час след приема на риоцигуат.

Съпътстваща употреба с CYP3A4 индуктори

Бозентан, за който е съобщено, че е умерен индуктор на CYP3A4, води до намаляване на стационарните плазмени концентрации на риоцигуат при пациенти с БАХ с 27% (вж.

точки 4.1 и 5.1). За съпътстваща употреба с бозентан следвайте препоръките за титриране на дозата (вж. точка 4.2).

Съпътстващата употреба на риоцигуат с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) може също да доведе до намаляване на плазмената концентрация на риоцигуат. За съпътстваща употреба с мощни индуктори на CYP3A4 следвайте препоръките за титриране на дозата (вж. точка 4.2).

Тютюнопушене

При пушачи експозицията на риоцигуат е намалена с 50-60% (вж. точка 4.2).

Ефекти на риоцигуат върху други вещества

Риоцигуат и основният му метаболит са мощни инхибитори на CYP1A1 in vitro. По тази причина не могат да бъдат изключени клинично значими лекарствени взаимодействия при съпътстващо лечение с лекарствени продукти, чийто клирънс се осъществява в значителна степен чрез CYP1A1-медиирана биотрансформация, като ерлотиниб или гранисетрон.

Риоцигуат и основният му метаболит не са инхибитори или индуктори на основните изоформи на CYP (включително CYP3A4) или на транспортерите (напр. P-gp/BCRP) in vitro при терапевтични плазмени концентрации.

Пациентките не трябва да забременяват по време на лечението с риоцигуат (вж. точка 4.3). При здрави доброволки, когато се прилага едновременно, риоцигуат (2,5 mg 3 пъти дневно) няма клинично значим ефект върху плазмените нива на комбинираните перорални контрацептиви, съдържащи левоноргестрел и етинилестрадиол. Въз основа на това проучване и тъй като риоцигуат не е индуктор на нито един от съответните метаболитни ензими, не се очаква фармакокинетично взаимодействие с други хормонални контрацептиви.

Жени с детероден потенциал / Контрацепция

Жените и момичетата в юношеска възраст с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с риоцигуат.

Бременност

Липсват данни от употребата на риоцигуат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност и преминаване през плацентата (вж. точка 5.3). По тази причина, риоцигуат е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Препоръчват се ежемесечни тестове за бременност.

Кърмене

Няма данни за употребата на риоцигуат при кърмещи жени. Данните при животни показват, че риоцигуат се екскретира в млякото. Поради опасността от сериозни нежелани реакции при кърмачетата, риоцигуат не трябва да се използва в периода на кърмене. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с този лекарствен продукт.

Фертилитет

Не са провеждани специални проучвания с риоцигуат при хора за оценка на ефектите върху фертилитета. При едно проучване за репродуктивна токсичност при плъхове е наблюдавано намалено тегло на тестисите, но без ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Не е известно значението на тази находка при хора.

Риоцигуат повлиява в умерена степен способността за каране на велосипед, шофиране и работа с машини. Има съобщения за замайване, което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да са наясно с това как реагират на този лекарствен продукт, преди да карат велосипед, да шофират или да използват машини.

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на риоцигуат при възрастни е оценена при проучвания фаза III с 650 пациенти с ХТБХ и БАХ, получаващи поне една доза риоцигуат (вж. точка 5.1). При по-продължително наблюдение при неконтролирани дългосрочни продължения на проучванията профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при плацебо-контролираните проучвания фаза III.

Повечето от нежеланите реакции са предизвикани от релаксация на гладкомускулните клетки в съдовете или в стомашно-чревния тракт.

Най-често съобщаваните нежелани реакции, проявяващи се при ≥ 10% от пациентите на лечение с риоцигуат (до 2,5 mg 3 пъти дневно), са били главоболие, замаяност, диспепсия, периферни отоци, гадене, диария и повръщане.

При пациенти с ХТБХ и БАХ, лекувани с риоцигуат, са наблюдавани сериозна хемоптиза и белодробен кръвоизлив, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.4).

Профилът на безопасност на риоцигуат при пациенти с ХТБХ и БАХ изглежда е подобен, по тази причина нежеланите реакции, установени при плацебо-контролираните 12- и 16-седмични клинични проучвания, са представени като обобщени честоти в таблицата по-долу (вж. таблица 3).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, за които се съобщава при употреба на риоцигуат, са изброени в таблицата по-долу по системо-органни класове по MedDRA и по честота. Честотите се дефинират като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки

(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при приложение на риоцигуат при възрастни пациенти в проучвания фаза III (сборни данни от CHEST 1 и PATENT 1)

* съобщава се за белодробен кръвоизлив с летален изход при неконтролирани дългосрочни разширени проучвания

Педиатрични пациенти

Безопасността на риоцигуат е проучена при 24 педиатрични пациенти на възраст 6 до по-малко от 18 години в течение на 24 седмици в едно открито, неконтролирано изпитване (PATENT-CHILD), състоящо се от фаза с титриране на индивидуалната доза, започваща с прием на 1 mg (с корекция въз основа на телесното тегло) за 8 седмици, и поддържаща фаза в продължение на до 16 седмици (вж. точка 4.2), последвана от незадължителна фаза на дългосрочно разширено проучване. Най-честите нежелани реакции, включително във фазата на дългосрочно разширено проучване, са хипотония и главоболие, възникнали съответно при 4/24 и 2/24 пациенти.

Като цяло данните за безопасност са съвместими с профила на безопасност, наблюдаван при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

При възрастни има съобщения за неумишлено предозиране с общи дневни дози от 9 до 25 mg риоцигуат между 2 до 32 дни. Нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при по-ниски дози (вж. точка 4.8).

В случай на предозиране трябва да бъдат предприети стандартните поддържащи мерки според необходимостта.

В случай на изразена хипотония може да се наложи активна сърдечносъдова реанимация.

Въз основа на свързването във висока степен на риоцигуат с плазмените протеини, не се очаква той да може да се отделя чрез диализа.