IMCIVREE 10 mg/ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: лекарства против затлъстяване, с изключение на диетични продукти, централно действащи продукти против затлъстяване, ATC код: A08AA12

Механизъм на действие

Сетмеланотид е селективен МС4 рецепторен агонист. MC4 рецепторите в мозъка участват в регулирането на глада, ситостта и разхода на енергия. При заболявания, засягащи пътя на MC4 рецептора, свързани с недостатъчно активиране на MC4 рецептора, се счита, че сетмеланотид

възстановява активността на MC4 рецепторния път, като намалява на глада и допринася за загубата на тегло чрез намален прием на калории и увеличен разход на енергия.

Фармакодинамични ефекти

Кожна пигментация

Сетмеланотид е селективен МС4 рецепторен агонист с по-малка активност към рецептора МС1. MC1 рецепторът се експресира върху меланоцитите и активирането на този рецептор води до натрупване на меланин и повишена кожна пигментация независимо от ултравиолетовата светлина (вж. точки 4.4 и 4.8).

Имуногенност

Антилекарствени антитела (АЛА) се откриват нечесто. Освен това антитела към алфа-меланоцит стимулиращ хормон (alpha-Melanocyte-Stimulating Hormone, алфа-MSH) се откриват често. При пациенти с BBS или дефицит на POMC, PCSK1 или LEPR данните са ограничени.

Липсват данни за ефект на тези антитела върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.

Клинична ефикасност и безопасност

Придобито хипоталамично затлъстяване

Проучване 1 (RM-493-040)

Безопасността и ефикасността на сетмеланотид са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (до 70 седмици) при пациенти на и над 4-годишна възраст с диагноза пХЗ поради нараняване или увреждане на хипоталамуса (индекс на телесна маса [ИТМ] ≥ 30 kg/m² при възрастните; ≥ 95^-тия персентил при педиатричните пациенти).

Направени са анализи за ефикасност при 120 пациенти от основното проучване с пХЗ. След 52 седмици се съобщава за статистически и клинично значимо понижаване на ИТМ и ИТМ z-скора за сетмеланотид спрямо сплацебо (Таблица 14 и Фигура 1).

Таблица 14 Понижаване на ИТМ от изходното ниво след 52 седмици (основна кохорта, група за анализ mITT)

LSM разлика (SE) -19,83 (2,411)

95 % CI за LSM

разлика

-24,55; -15,10

p-стойност < 0,0001

Анализ на пациентите с отговор за понижаване на ИТМ

ИТМ или педиатрични пациенти с ≥ 0,2 понижаване на ИТМ z-скора

Пациенти с ≥ 5 %

Разлика в риска (SE) Разлика в риска 95 % CI

p-стойност

Изчислен %

79,53

62,53 (7,393)

48,04; 77,02

< 0,0001

10,41

понижаване на ИТМ от изходното ниво след 52 седмици

95% CI

Разлика в риска (SE) Разлика в риска 95 % CI

p-стойност

70,60; 88,47

0,75; 20,07

69,07 (6,695)

55,95; 82,19

< 0,0001

Съкращения: ANCOVA=анализ на ковариацията; CI=доверителен интервал; LSM=средна стойност по метода на най-малките квадрати; SD=стандартно отклонение; mITT=модифицирана intention-to-treat; SE=стандартна грешка.

Сетмеланотид Плацебо Сетмеланотид 95 % CI Плацебо 95 % CI

Средна % промяна на ИТМ от

Фигура 1 Средната процентна промяна на ИТМ от изходното ниво по визита (основна кохорта, група за анализ mITT)

Изходно ниво Седм.4 Седм.12 Седм.24 Седм.32 Седм.40 Седм.48 Седм.56 КЛ

Посещение

Въпросникът за ежедневния глад (11-точкова скала: 0 = „изобщо не е гладен“, 10 = „възможно най-гладен“) се използва за оценка на глада при пациенти на или над 12-годишна възраст, които могат да го съобщават самостоятелно. След 52 седмици сетмеланотид значително намалява седмичния среден най-голям/най-лош дневен скор за глад (LSM −2,73 спрямо −1,45;

p = 0,0086) и средния дневен скор за глад (LSM −2,85 спрямо −1,40; p = 0,0016) спрямо плацебо. При интервюта за качествена оценка пациентите на възраст по-малко от 12 години (или техните болногледачи), лекувани със сетмеланотид, съобщават за намален глад.

В подкрепа на ефекта на сетмеланотид по отношение на загубата на тегло и глада,лечението със сетмеланотид води до подобряване на параметрите за качество на живот, общо подобрение на числените стойности на кардиометаболитните показатели, като кръвно налягане, липиди и гликемични параметри, както и намаление на обиколката на талията спрямо плацебо.

Дефицит на POMC, включително PCSK1, и дефицит на LEPR

Безопасността и ефикасността на сетмеланотид за лечение на дефицит на POMC и LEPR са установени в 2 едногодишни отворени основни проучвания с идентичен дизайн, всяко с двойносляп, плацебо-контролиран период на отнемане:

• Проучване 2 (RM-493-012) включва пациенти на възраст на и над 6 години с генетично потвърден дефицит на POMC (включително PCSK1).

• Проучване 3 (RM-493-015) включва пациенти на възраст на и над 6 години с генетично потвърден дефицит на LEPR.

И в двете проучвания възрастните пациенти са имали ИТМ ≥ 30 kg/m². Теглото при деца е било

≥ 95-ия персентил, като е използвана оценка чрез растежна крива.

Титриране на дозата се извършва за период от 2 до 12 седмици, последван от 10-седмичен период на отворено лечение. Пациенти, които са постигнали поне 5 kg загуба на тегло (или

поне 5 % загуба на тегло, ако изходното телесно тегло е било < 100 kg) в края на отворения период на лечение, продължават в двойносляп, плацебо-контролиран период на отнемане с продължителност 8 седмици (4-седмично плацебо лечение и 4-седмично лечение със сетмеланотид). След периода на отнемане, пациентите отново започват активно лечение със сетмеланотид в терапевтична доза до 32 седмици. Двадесет и един пациенти (10 в проучване 2 и 11 в проучване 3) са лекувани в продължение на най-малко 1 година и са включени в анализите за ефикасност.

Допълнителни подкрепящи данни са събрани в проучване, ръководено от изследовател, и в продължение на проучването.

Проучване 2 (RM-493-012)

В проучване 2 80 % от пациентите с дефицит на POMC са достигнали първичната крайна точка, като са постигнали ≥ 10 % загуба на тегло след 1 година лечение със сетмеланотид, и 50 % от пациентите с дефицит на POMC са постигнали предварително определено клинично значимо

≥ 25 % подобрение в скора за глад от изходното ниво за 1 година (Таблица 15).

В проучване 2 е съобщено статистически и клинично значимо средно процентно намаление на телесното тегло 25,6 % спрямо изходното ниво. Промените в глада са оценени с помощта на въпросник за пациента и болногледача, попълван ежедневно за „най-силно усещане за глад през последните 24 часа“ за 1 година за пациентите ≥ 12-годишна възраст. В проучване 2 е съобщено статистически и клинично значимо средно процентно намаление на глада, като средно седмично за последните 24 часа, 27,1 % (Таблица 16) спрямо изходното ниво.

Когато лечението със сетмеланотид е спряно при пациенти, загубили тегло през 10-седмичния период на отворено лечение, тези пациенти са наддали на тегло (Фигура 2) и средните скорове за глад са се увеличили през 4-те седмици на плацебо-лечението.

Таблица 15 Дял на пациентите, постигнали поне 10 % загуба на тегло, и дял на пациентите, постигнали поне 25 % подобрение на ежедневния глад от изходното ниво за 1 година в проучване 2

Таблица 16 Процентна промяна спрямо изходното ниво на теглото и глада за 1 година в проучване 2

Забележка: Този анализ включва пациенти, които са получили поне една доза от проучвания лекарствен продукт, имали са поне една изходна оценка и са показали ≥ 5 kg загуба на тегло (или 5 % от телесното тегло, ако теглото е било < 100 kg на изходно ниво) за 12-седмичния период на отворено лечение и са преминали към двойнослепия, плацебо-контролиран период на отнемане.

1 Гладът варира от 0 до 10 по скала тип Likert; 0 = изобщо не е гладен и 10 = възможно най-гладен. Скорът за глад се записва в дневник ежедневно и се осреднява за изчисляване на седмичен скор за анализ.

Фигура 2 Процент промяна на телесното тегло спрямо изходното ниво по посещение (Проучване 2 [N = 9])

Проучване 2 (POMC)

0

-5

% промяна в телесното тегло

-10

-15

-20

-25

-30

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Време (седмици)

Проучване 3 (RM-493-015)

В проучване 2 46 % от пациентите с дефицит на LEPR са постигнали първичната крайна точка, като са постигнали ≥ 10 % загуба на тегло след 1 година лечение със сетмеланотид и 73 % от пациентите с дефицит на LEPR са постигнали предварително определено ≥ 25 % клинично значимо подобрение на глада спрямо изходното ниво на 1 година (таблица 17).

За проучване 3 са докладвани статистически значими и клинично значими понижения на средните проценти от изходното ниво на телесно тегло от 12,5 %. Промените в глада са оценени с помощта на въпросник за пациента и болногледача, попълван ежедневно за „най-голямото усещане за глад през последните 24 часа“ на 1 година за пациентите ≥ 12-годишна възраст. За проучване 3 се съобщава за статистически значими и клинично значими понижения

на средните проценти от изходното ниво на глада като средно седмично за последните 24 часа в размер на 43,7 % (таблица 18).

Когато лечението със сетмеланотид е прекратено при пациенти, загубили тегло по време на 10-седмичния период на отворено лечение, тези пациенти наддават на тегло (Фигура 3) и средният резултат на глада се увеличава през 4-те седмици на плацебо лечение.

Таблица 17 Дял на пациентите, постигнали поне 10 % загуба на тегло и дял на пациентите, постигнали поне 25 % подобрение на ежедневния глад от изходното ниво на 1 година в проучване 3

Таблица 18 Процентна промяна спрямо изходното ниво на теглото и глада на 1 година в проучване 3

Забележка: Този анализ включва пациенти, които са получили поне една доза от проучвания лекарствен продукт, са имали поне една изходна оценка и са показали ≥ 5 kg загуба на тегло (или 5 % от телесното тегло, ако теглото е било < 100 kg на изходно ниво) за 12-седмичен период на отворено лечение и преминали към двойно-сляп, плацебо-контролиран период на отнемане.

1 Гладът варира от 0 до 10 по скала тип Ликерт; 0 = изобщо не е гладен и 10 = възможно най-гладен. Резултатът от глада се записва в дневник и се осреднява за изчисляване на седмичен резултат за анализ.

Фигура 3 Процент промяна на телесното тегло спрямо изходното ниво по посещение (Проучване 3 [N = 7])

Проучване 3 (LEPR)

0

-2

% промяна в телесното тегло

-4

-6

-8

-

10

-12

-14

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Време (седмици)

Синдром на Bardet-Biedl

Проучване 4 (RM-493-023)

Безопасността и ефикасността на сетмеланотид за лечение на пациенти на възраст на и над 6 години със затлъстяване поради BBS са оценени в едногодишно клинично проучване с 14-седмичен плацебо-контролиран период (Проучване 4 [RM-493-023]). Проучването включва пациенти на възраст на и над 6 години със затлъстяване и BBS. Възрастните пациенти имат ИТМ от ≥ 30 kg/m². Педиатричните пациенти имат ИТМ ≥ 97-ми персентил за възраст и пол, използвайки оценки на графиката за растежа.

Подходящите пациенти са включени в 14-седмичен, рандомизиран, двойносляп,

плацебо-контролиран период на лечение (период 1), последван от 38-седмичен отворен период на лечение (период 2), в който всички пациенти са получили сетмеланотид. За поддържане на заслепяването през период 2 титрирането на дозата до фиксирана доза 3 mg е направено през първите 2 седмици, както от период 1, така и от период 2. Тридесет и двама пациенти са лекувани в продължение на най-малко 1 година и са включени в анализите за ефикасност.

В проучване 4 35,7 % от пациентите с BBS на възраст ≥ 12 години и 46,7 % от пациентите с BBS на възраст ≥ 18 години постигат първичната крайна точка, достигайки ≥ 10 % загуба на тегло след 1 година лечение със сетмеланотид (таблица 19). Ефектът на сетмеланотид върху телесното тегло при пациенти с когнитивно увреждане, според оценката на изследователя, е подобен на този при пациентите, които не са с когнитивно увреждане.

В проучване 4 ~52-седмично лечение със сетмеланотид е довело до клинично значимо намаляване на ИТМ z-скора, настъпващо при 100 % от пациентите с BBS на възраст по-малко от 12 години, като последователни резултати се наблюдават при пациенти от 12 до по-малко от 18 години. При пациенти на възраст по-малко от 18 години средното намаление на ИТМ

z-скора спрямо изходното ниво е 0,75, а средното намаление в проценти от 95-ия персентил за ИТМ за възраст и пол спрямо изходното ниво е 17,3 %.

Пациентите на възраст на и над 12 години, които са били в състояние сами да съобщават за усещането си за глад, са записвали ежедневно в дневник усещането за максимален глад, което след това е оценено чрез ежедневно попълван „Въпросник за ежедневния глад“, точка 2. Гладът е оценяван по 11-точкова скала от 0 („изобщо не е гладен“) до 10 („възможно най-гладен“).

Статистическо значимо и клинично значимо средно процентно намаление от изходното ниво на 1 година за най-голямото/най-силното усещане за глад от 30,5 % е отчетено при проучване 4 (таблица 20).

Таблица 19: Телесно тегло (kg) – съотношение на всички пациенти, пациенти с BBS на възраст ≥ 12 години и пациенти с BBS на възраст ≥ 18 години, постигащи поне 10 % загуба на тегло спрямо изходното ниво на 1 година (Проучване 4 [Цялата анализирана група])

Таблица 20: Скорове за ежедневно усещане за глад – промяна от изходното ниво до

1 година при всички пациенти и пациенти с BBS на възраст ≥ 12 години (Проучване 4 [Цялата анализирана група])

Съкращения: CI=доверителен интервал; Maкс=максимум; Mин=минимум; SD=Стандартно отклонение.

1 95 % CI и p-стойността са базирани на правилото на Рубин; p-стойността е едностранна.

Забележка: Изходното ниво е последната оценка преди започване на приема на сетмеланотид и в двете проучвания.

Забележка: Въпросникът за ежедневния глад не се използва при пациенти под 12 години или при пациенти с когнитивно увреждане, както е оценено от изследователя.

В подкрепа на ефекта на сетмеланотид по отношение на загубата на тегло, има общо подобрение в числените стойности на кардиометаболитните параметри като кръвно налягане, липиди, гликемични параметри и обиколка на талията.

Педиатрична популация

Проучване 5 (RM-493-033)

Допустимите пациенти са включени в проучването и са получили сетмеланотид. Дванадесет пациенти са включени в проучването и са включени в анализите за ефикасност. Предвид дизайна на проучването и малкия размер на извадката, данните за ефикасност изискват внимателно разглеждане.

1 Двустранният 95 % CI се изчислява с t-разпределението на Student.

В клинични проучвания 116 от пациентите, лекувани със сетмеланотид, са на възраст от 2 до по-малко от 18 години на изходното ниво (21 пациенти с POMC, PCSK1 или LEPR дефицит, 33 пациенти с BBS и 62 пациенти с пХЗ). Като цяло, ефикасността и безопасността при тези по-

млади пациенти показват подобни тенденции, както при изследваните по-възрастни пациенти, с демонстрирани изглеждащи значими намаления на ИТМ при пациенти на възраст от 2 до по-малко от 6 години с дефицит на POMC, PCSK1 или LEPR, или с BBS. При пациенти, които все още не са завършили растежа си, по време на периода на проучването се наблюдава тенденция към подходяща прогресия в пубертетното развитие и растежа на височина.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със сетмеланотид в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на нарушения на апетита и общи хранителни нарушения (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Средните стационарни стойности на Cmax,ss, AUCtau и най-ниската концентрация за доза 3 mg, прилагана подкожно на иначе здрави доброволци със затлъстяване (N = 6) веднъж дневно в продължение на 12 седмици, са били съответно 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml и 6,77 ng/ml.

Стационарните плазмени концентрации на сетмеланотид са постигнати в рамките на 2 дни с дневна доза от 1—3 mg сетмеланотид. Кумулирането на сетмеланотид в системното кръвообращение по време на прилагане веднъж дневно в продължение на 12 седмици е приблизително 30 %. AUC и Cmax на сетмеланотид се увеличават пропорционално след многократно подкожно приложение в предложения дозов диапазон (1—3 mg).

Наборът от данни за фармакокинетичен (PK) анализ включва 513 участници от 12 проучвания. Популацията се състои от 330 участници със заболявания, свързани с пътя на MC4 рецептора, 102 участници с пХЗ и 81 участници без заболявания, свързани с пътя на MC4, и без пХЗ. Тези участници са допринесли за 8 837 наблюдения, от които 8 501 проби са имали количествено измерими концентрации на сетмеланотид. PK данни са получени предимно от 314 възрастни (на и над 18-годишна възраст, 5 332 количествено измерими наблюдения) и 122 юноши (на възраст от 12 до по-малко от 18 години, 2 258 количествено измерими наблюдения). Наборът от данни включва и 64 деца на възраст от 6 до по-малко от 12 години и 13 деца на възраст от 2 до по-малко от 6 години (съответно 778 и 133 количествено измерими наблюдения).

Абсорбция

След подкожно инжектиране на сетмеланотид стационарните плазмени концентрации на ^{сетмеланотид се увеличават бавно, достигайки максимални концентрации при медиана на t}max 8,0 часа след приложение. Абсолютната бионаличност след подкожно приложение на сетмеланотид не е изследвана при хора. Изчислената интериндивидуална вариабилност (CV %) от крайния популационен PK модел е 28,6 % (CL/F).

При възрастните с нормална бъбречна функция симулациите показват леко повишена експозиция при пациенти с пХЗ в сравнение с пациенти с други заболявания, свързани с пътя на MC4 рецептора, когато получават същата доза. Тази разлика в експозицията обаче се медиира предимно чрез разликите в теглото; пациентите с еднакво тегло са практически с еднаква експозиция на сетмеланотид независимо от етиологията на заболяването.

Разпределение

Средният привиден обем на разпределение на сетмеланотид след подкожно приложение на сетмеланотид 3 mg веднъж дневно се изчислява от популационния PK модел на 75,2 l.

Свързването на сетмеланотид с човешките плазмени протеини е 79,1 %.

In vitro експериментите показват, че сетмеланотид не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2.

In vitro данните сочат, че е много малко вероятно сетмеланотид да е P-gp или BCRP субстрат. Биотрансформация

Изглежда, че сетмеланотид не се метаболизира при плъхове, маймуни или в човешки чернодробни микрозоми или хепатоцити, или бъбречни микрозоми.

Елиминиране

Ефективният елиминационен полуживот (t½) на сетмеланотид е приблизително 11 часа. Общият привиден клирънс на сетмеланотид в стационарно състояние след подкожно приложение на 3 mg веднъж дневно се изчислява чрез популационния PK модел на 7,19 l/h.

Приблизително 39 % от приложената доза сетмеланотид се екскретира непроменен с урината по време на 24-часовия интервал на прилагане след подкожно приложение на 3 mg веднъж дневно.

Линейност/нелинейност

AUC и Cmax на сетмеланотид се увеличават приблизително линейно с дозата след многократно подкожно приложение в диапазона от 0,5 mg до 7 mg.

Специални популации

Педиатрична популация

Сетмеланотид е оценен при педиатрични пациенти (на възраст от 2 до по-малко от 18 години). Симулациите от популационните PK анализи предполагат малко по-висока експозиция при по-млади пациенти (които също имат по-ниско телесно тегло) и подкрепят схемата на прилагане при пациенти на 2 и повече години.

Популация в старческа възраст

Наличните данни за малка извадка от пациенти в старческа възраст на и над 65 години предполагат, че няма изразени промени в експозицията на сетмеланотид с увеличаването на възрастта. Тези данни обаче са твърде ограничени, за да се направят категорични заключения.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетичният анализ показва 12 %, 26 % и 49 % по-нисък клирънс (CL/F) на сетмеланотид при пациенти съответно с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.

Дефицит на POMC, включително дефицит на PCSK1, дефицит на LEPR или с BBS

Не са необходими корекции на дозата при пациенти с лека (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 60—89 ml/min/1,73 m²) или умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30—59 ml/min/1,73 m²). Препоръчва се коригиране на дозата при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR 15—29 ml/min|/1,73 m²) (вж. точка 4.2). Сетмеланотид не трябва да се прилага при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) (вж. точка 4.2).

Придобито хипоталамично затлъстяване

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) на бъбречно увреждане. Корекции на дозата се препоръчват при пациенти с умерена (eGFR

30-59 ml/min/1,73 m²) или тежка (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). Сетмеланотид не трябва да се прилага при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Сетмеланотид е стабилен в хепатоцитите на хора, плъхове и маймуни; поради това не е проведено проучване при пациенти с чернодробно увреждане. Сетмеланотид не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Телесно тегло

CL/F на сетмеланотид варира с телесното тегло по фиксирана алометрична връзка.

Пол

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на сетмеланотид въз основа на пола.

N-(карбонил-метоксиполиетиленгликол 2000)-1,2-дистеароил-глицеро-3-фосфоетаноламин натриева сол (mPEG-2000-DSPE)

Кармелоза натрий Манитол

Фенол

Бензилов алкохол Динатриев едетат Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH)

Натриев хидроксид (за корекция на pH)

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

След първо отваряне

28 дни или до изтичане срока на годност (което от двете е по-рано). Да не се съхранява над 30 °C.

Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 28 дни при 2 °C до 30 °C.

От микробиологична гледна точка, след отваряне продуктът може да се съхранява максимум 28 дни при 2 °C до 30 °C. Потребителят носи отговорност за други периоди на използване и условия на съхранение преди употреба.

Да се съхранява в хладилник (2 °С— 8 °С). Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Неотворените флакони могат да се съхраняват при стайна температура, не по-висока от 30 °C,

до 30 дни.

За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

2R многодозов флакон от прозрачно стъкло тип I с бромобутилова запушалка и алуминиева обкатка.

Опаковка с:

• 1 многодозов флакон.

• 10 многодозови флакони.

  Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

IMCIVREE трябва да се извади от хладилника приблизително 15 минути преди приложение. Като алтернатива пациентите могат да затоплят продукта преди приложение, като леко завъртат флакона между дланите на ръцете си в продължение на 60 секунди.

IMCIVREE трябва да се проверява преди всяко инжектиране и разтворът не трябва да се използва, ако е мътен или съдържа видими частици.

Ако IMCIVREE е изложен на температури > 30 °C, той трябва да се изхвърли и да не се използва.

Винаги използвайте нова спринцовка за всяка инжекция, за да предотвратите контаминация.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.