Temozolomide Accord 140 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Temozolomide 140 mg
Темозоломид Accord е показан за лечение на:
-
възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ) и след това като монотерапия.
-
деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивиращ или с прогресия след стандартна терапия.
Темозоломид Accord трябва да бъде предписван само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори.
Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).
Дозировка
Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом
Темозоломид Accord се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (фаза на едновременно лечение), последвана от до 6 цикъла монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).
Фаза на едновременно лечение
TMZ се прилага перорално с доза от 75 mg/m2 дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност. Прилагането наTMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на едновременно лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:
-
абсолютен брой неутрофилни гранулоцити (ANC) ≥1,5 x 109/l
-
брой тромбоцити ≥100 x 109/l
-
нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).
По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. По време на фазата на едновременно лечение приложението на TMZ трябва да бъде временно прекъснато или окончателно прекратено въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.
| Таблица 1. Прекъсване или прекратяване на приема на TMZ по време на едновременно прилагане на лъчетерапия и TMZ | ||
| Токсичност | Прекъсване на приема на TMZa | Прекратяване на приема на TMZ |
| Абсолютен брой неутрофили | ≥ 0,5 и < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Брой тромбоцити | ≥ 10 и < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
| Нехематологична токсичност по CTC (с изключение на алопеция, гадене иповръщане) | 2 степен по CTC | 3 или 4 степен по CTC |
a Лечението с TMZ може да бъде възобновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: абсолютен брой неутрофили ≥ 1,5 x 109/l; брой тромбоцити ≥ 100 x 109/l; нехематологична токисичност по СТС ≤ 1степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).
Фаза на монотерапия
Четири седмици след приключване на фазата на едновременното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m2 един път дневно на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m2, ако нехематологичната токсичност по СTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите (ANC) е ≥ 1,5 x 109/l и броят на тромбоцитите е ≥ 100 x 109/l. Ако дозата не се повиши в Цикъл 2, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава
200 mg/m2 дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.
По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде намалена или прилагането да се спре според критериите в Таблица 3.
| Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия | ||
| Дозово ниво | Доза TMZ (mg/m2/дневно) | Забележки |
| –1 | 100 | Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност |
| 0 | 150 | Доза по време на Цикъл 1 |
| 1 | 200 | Доза по време на Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на токсичност |
| Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на приема на TMZ при монотерапия | ||
| Токсичност | Намаляване на TMZ с 1 дозово нивоa | Прекратяване на приема на TMZ |
| Абсолютен брой неутрофили | < 1,0 x 109 /l | Виж b |
| Брой тромбоцити | < 50 x 109/l | Виж b |
| Нехематологична токсичност поCTC (с изключение на алопеция, гадене, повръщане) | 3 степен по CTC | 4 степен по CTCb |
| a Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2.b Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако: | ||
-
При дозово ниво -1 (100 mg/m2 ) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност
-
След намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).
Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом:
Терапевтичният цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m2 веднъж дневно през първите 5 дни, следвани от 23-дневно прекъсване на терапията (общо
28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия, началната доза е 150 mg/m2 веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m2 веднъж дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).
Специални популации
Педиатрична популация
При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не са установени. Липсват данни.
Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно
увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.
Пациенти в старческа възраст
Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти на възраст 19–78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това, при пациенти в старческа възраст (> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения (вж. точка 4.4).
Начин на приложение
Темозоломид Accord трябва да се приема на гладно.
Капсулите трябва да се поглъщат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.
Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC). Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).
Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции
По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).
Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii
При пилотно проучване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на едновременно лечение с TMZ и ЛТ, са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на едновременно лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум от 49 дни), независимо от броя на лимфоцитите. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен ≤ 1.
При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на PCP. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на пневмоцистна пневмония, независимо от терапевтичната схема. Има съобщения за случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, по-специално в комбинация с дексаметазон или други стероиди.
HBV
Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.
Хепатотоксичност
При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Преди започване на лечението трябва да се направят изходни чернодробни функционални тестове. При отклонение в резултатите лекарите трябва да направят оценка на съотношението полза/риск преди започване на лечението с темозоломид, включително да се оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност. При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение, изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. При всички пациенти, чернодробни функционални тестове трябва да се провеждат сред всеки цикъл на лечение. При пациенти със значими нарушения на чернодробната функция, лекарите трябва да направят оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се прояви няколко седмици или повече след последния курс на лечение с темозоломид.
Херпетичен менингоенцефалит
В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително случаи с летален изход) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.
Злокачествени заболявания
Наблюдавани са много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични злокачествени заболявания, включително миелоидна левкемия (вж. раздел 4.8).
Антиеметично лечение
Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може се приложи преди или след приема на TMZ.
Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом
Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на фазата на едновременно лечение и е строго препоръчителна по време на фазата на монотерапия.
Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом
Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.
Лабораторни показатели
Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, свързани с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарството, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой неутрофили ≥ 1,5 x 109/l и брой тромбоцити ≥ 100 x 109/l.
Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой неутрофили стане ≥ 1,5 x 109/l, а броят тромбоцити ≥ 100 x 109/l. Ако абсолютният брой неутрофили падне до < 1,0 x 109/l или броят тромбоцити е
< 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващият цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива включват
100 mg/m2, 150 mg/m2 и 200 mg/m2. Най-ниската препоръчителна доза е 100 mg/m2.
Педиатрична популация
Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).
Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)
При пациентите в старческа възраст съществува повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Поради това при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.
Пациенти от женски пол
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване докато приемат TMZ и в продължение на поне 6 месеца след приключване на лечението.
Пациенти от мъжки пол
Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение в продължение на поне 3 месеца след приемането на последната доза и да търсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението (вж. раздел 4.6).
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-лактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
В отделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не води до промени в степента на абсорция на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).
Приемът на TMZ с храна води до намаление с 33% на Cmax и намаление с 9% на площта под кривата концентрация-време (AUC).
Тъй като не може да се изключи, че промяната в Cmax е клинично значима, Темозоломид Accord трябва да се приема без храна.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при проучвания от фаза II е установено, че едновременното приложение с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременното приложение с валпроева киселина е свързано с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.
Не са проведени проучвания за ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).
Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни средства може да повиши риска от миелосупресия.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ и в продължение на поне 6 месеца след приключване на лечението.
Бременност
Няма данни при бременни жени. При предклинични проучвания при плъхове и зайци, получаващи доза от 150 mg/m2, е била демонстрирана тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Темозоломид Accord не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.
Кърмене
Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с TMZ.
Фертилитет при мъжете
TMZ може да окаже генотоксични ефекти. Поради тази причина мъжете, лекувани с него, трябва да използват ефективни контрацептивни средства и да бъдат посъветвани да не създават поколение в продължение на поне 3 месеца след приема на последната
доза, и да търсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението, поради риска от развитие на необратимо безплодие в резултат от лечението с TMZ.
TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Опит от клинични проучвания
При пациенти, лекувани с TMZ в клинични изпитвания, най-честите нежелани реакции са гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие, отпадналост, гърчове и обриви. За повечето хематологични нежелани реакции има чести съобщения, като под Таблица 4 са посочени честотите на лабораторните находки от 3-4 степен.
При пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, гадене (43 %) и повръщане
(36 %) обикновено са от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4 %.
Табличен списък на нежеланите реакции
В Таблица 4 са представени нежелани реакции, наблюдавани в клинични проучвания и съобщени от постмаркетингова употреба на TMZ. Тези реакции са групирани по системо-органен клас и честота. Групирането по честота е определено с помощта на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) ); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с темозоломид | |
| Инфекции и инфестации | |
| Чести: | Инфекции, херпес зостер, фарингитa, орална кандидоза |
| Нечести: | Опортюнистична инфекция (включително PCP), сепсис†, xерпетичен менингоенцефалит†, CMV инфекция, CMV реактивиране, хепатит B вирус†, херпес симплекс, реактивиране на инфекция, ранева инфекция, гастроентеритb |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени | |
| Нечести: | Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични малигнени заболявания, включително миелоидна левкемия |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести: | Фебрилна неутропения, неутропения,тромбоцитопения, лимфопения, левкопения, анемия |
| Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с темозоломид | |
| Нечести: | Продължителна панцитопения, апластична анемия†, панцитопения, петехии |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести: | Алергична реакция |
| Нечести: | Анафилаксия |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Чести: | Кушингоиден хабитусc |
| Нечести: | Безвкусен диабет |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести: | Анорексия |
| Чести: | Хипергликемия |
| Нечести: | Хипокалиемия, повишена алкална фосфатаза |
| Психични нарушения | |
| Чести: | Възбуда, амнезия, депресия, тревожност, объркване, безсъние |
| Нечести: | Поведенческо разстройство, емоционална лабилност, халюцинации, апатия |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести: | Гърчове, хемипареза, афазия/дисфазия, главоболие |
| Чести: | Атаксия, нарушение на равновесието, когнитивно увреждане, нарушение на концентрацията, понижено ниво на съзнанието, замайване, хипоестезия, нарушение на паметта, неврологично нарушение, невропатияd, парестезии, сънливост, нарушения на говора, извратен вкус, тремор |
| Нечести: | Епилептичен статус, хемиплегия, екстрапирамидно нарушение, паросмия, нарушение на походката, хиперестезия, сетивно разстройство, нарушение на координацията |
| Нарушения на очите | |
| Чести: | Хемианопия, замъглено виждане, нарушение на зрениетоe, дефект в зрителното поле, диплопия, болка в окото |
| Нечести: | Намаление на зрителната острота, сухота в очите |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести: | Глухотаf, световъртеж, шум в ушите, болка в ухотоg |
| Нечести: | Увреждане на слуха, хиперакузис, среден отит |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести: | Палпитация |
| Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с темозоломид | |
| Съдови нарушения | |
| Чести: | Кръвоизлив, белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза, хипертония |
| Нечести: | Мозъчен кръвоизлив, зачервяване, топли вълни |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Чести: | Пневмония, диспнея, синузит, бронхит, кашлица, инфекция на горните дихателни пътища |
| Нечести: | Респираторна недостатъчност†, интерстициалeн пневмонит/пневмонит, белодробна фиброза, назална конгестия |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести: | Диария, констипация, гадене, повръщане |
| Чести: | Стоматит, болка в коремаh, диспепсия, дисфагия |
| Нечести: | Раздуване на корема, инконтиненция на фекалии, стомашно-чревно нарушение, хемороиди, сухота в устата |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нечести: | Чернодробна недостатъчност†, чернодробно увреждане, хепатит, холестаза, хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести: | Обрив, алопеция |
| Чести: | Еритем, суха кожа, сърбеж |
| Нечести: | Токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, ангиоедем, еритема мултиформе, еритродермия, ексфолиация на кожата, фоточувствителност, уртикария, екзантем, дерматит, засилено потене, нарушение на пигментацията |
| С неизвестна честота: | Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести: | Миопатия, мускулна слабост, артралгия, болка в гърба, костно-мускулна болка, миалгия |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести: | Полакиурия, инконтиненция на урина |
| Нечести: | Дизурия |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести: | Вагинален кръвоизлив, менорагия, аменорея, вагинит, болка в гърдите, импотентност |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести: | Умора |
| Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с темозоломид | |
| Чести: | Повишена температура, грипоподобни симптоми, астения, неразположение, болка, оток, периферен отокi |
| Нечести: | задълбочаване на заболяването, тръпки, оток на лицето, промяна в цвета на езика, жажда, нарушение на зъбите |
| Изследвания | |
| Чести: | Повишаване на чернодробните ензимиj, понижено тегло, повишено тегло |
| Нечести: | Повишена гама-глутамилтрансфераза |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Чести: | Радиационно уврежданеk |
a Включва фарингит, назофарингит, стрептококов фарингит
b Включва гастроентерит, вирусен гастроентерит
c Включва кушингоиден хабитус, синдром на Кушинг
d Включва невропатия, периферна невропатия, полиневропатия, периферна сензорна невропатия, периферна двигателна невропатия
e Включва нарушено зрение, нарушения на очите
f Включва глухота, двустранна глухота, невросензорна глухота, едностранна глухота
g Включва болка в ухото, дискомфорт в ухото
h Включва болка в корема, болки в долната част на корема, болки в горната част на корема, коремен дискомфорт
i Включва периферен оток, периферно подуване
j Включва повишени показатели на чернодробната функция, повишена аланинаминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишаване на чернодробните ензими
k Включва радиационно увреждане, радиационно увреждане на кожата
† Включва случаи с фатален изход
Новодиагноситциран мултиформен глиобластом
Лабораторни резултати
Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозолимитиращата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите реакции при едновременно лечение и при монотерапия е установено, че неутропения от 3 и 4 степен е наблюдавана при 8% от пациентите. Тромбоцитопения от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14% от пациентите, получаващи TMZ.
Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом
Лабораторни резултати
Тромбоцитопения и неутропения 3 или 4 степен са наблюдавани съответно при 19% и 17% от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8% и 4%. Миелосупресията е предвидима (обикновенно през първите няколко цикъла, най-вече между Ден 21 и
Ден 28) и възстановяването е бързо, обикновено за 1-2 седмици. Няма данни за наблюдавана кумулативна миелосупресия. Наличието на тромбоцитопения може да
повиши риска от кръвоизливи, а наличието на неутропения или левкопения може да повиши риска от инфекция.
Пол
При популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропения 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл, е 12% спрямо 5%, а на тромбоцитопения 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9% спрямо 3%. Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения 4 степен е развита при 8% от жените спрямо 4% от мъжете, а тромбоцитопения 4 степен – при 8% от жените спрямо 3% от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл на лечение, неутропения 4 степен е развита при 3% от жените срещу 0% от мъжете, а тромбоцитопения 4 степен – при 1% от жените срещу 0% от мъжете.
Педиатрична популация
TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 –
18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m2 (обща доза за 5-дневен цикъл) са оценявани клинично при пациенти. Дозолимитиращата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всички дози, но се очаква тя да бъде по-тежка при по- високи дози. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, хиперпирексия, мултиорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчителната доза в продължение на повече от 5 дни (до
64 дни) с нежелани лекарствени реакции, включващи супресия на костния мозък, със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана и водеща до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. Ако е необходимо, се предприема поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Temozolomide 140 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства - Други алкилиращи средства,
ATC код: L01A X03
Механизъм на действие
Темозоломид е триазен, който претърпява бързо химично превръщане при физиологично pH в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи главно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберантно репариране на метиловата група.
Клинична ефикасност и безопасност
Новодиагностициран мултиформен глиобластом
Общо 573 пациенти са разндомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n=287) или само ЛТ (n=286). Пациентите в групата на TMZ + ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m2) веднъж дневно, започвайки в първия ден на ЛТ, и са продължили до последния ден на ЛТ, за 42 дни (при максимален период 49 дни). Това е било последвано от монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m2) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само
ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.
TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при
161 пациенти от общо 282 (57%) в групата, получаавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от общо 277 (22%) в групата, получавала TMZ + ЛТ.
По отношение на общата преживяемост, коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR=1,33- 1,91 при 95% CI) с логаритмична степен p < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2-годишна преживяемост (26% спрямо 10%) е по-висока за групата, получавала ЛТ + TMZ. Добавянето на TMZ към лъчетерапията, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS), в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).
Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост ( intent-to-treat популация)
Резултатите от проучването не се отнасят до пациентите в лошо функционално състояние (PS=2 по скалата на СЗО, n=70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.
Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом
Данните за клиничната ефикасност при пациенти с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky [KPS] ≥70), рецидивирал или прогресиращ след операция или ЛТ, са въз основа на две клинични проучвания с TMZ, приеман перорално. Едното е неконтролирано проучване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото е рандомизирано проучване с активна контрола на TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете проувания първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS), определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното проучване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19%, медианата на преживяемост без прогресия е 2,1 месеца, а медианата на общата преживяемост е 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8%.
При рандомизирано активно контролно проучване, преживяемостта без прогресия на 6- ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21% спрямо 8%, съответно хи квадрат p = 0,008) с медиана на преживяемост без прогресия съответно 2,89 и 1,88 месеца (логаритмична степен p = 0,0063). Медианата на преживяемост е била съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (логаритмична степен p = 0,33). След 6 месеца, процентът на живите пациенти е бил значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60%), отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (44%) (хи квадрат p = 0,019). При пациентите, получавали предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с KPS ≥ 80.
Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ в сравнение с прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS < 70 или понижаването му с поне 30 точки). Медианата на периода до
прогресия при тези крайни точки е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (логаритмична степен p = < 0,01 до 0,03).
Рецидивиращ анапластичен астроцитом
В многоцентрово проспективно проучване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралното приложение на TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, PFS 6-я месец е 46%. Медианата на PFS е 5,4 месеца.
Медианата на общата преживяемост е била 14,6 месеца. Степента на отговор, оценена при централната обработка на резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за intent-to- treat популацията (ITT) n=162. При 43 пациенти е съобщено стабилно заболяване. Шестмесечната преживяемост без събития за ITT популацията е 44% при медиана на преживяемост без събития 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост без прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично обективен отговор или поддържането на статус без прогресия е тясно свързано със запазено или подобрено качество на живот.
Педиатрична популация
TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 –
18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни.
TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично pH, първоначално до активния метаболит, 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, за който се счита, че е активното алкилиращо съединение. Счита се, че цитотоксичността на MTIC се дължи главно на алкилиране на ДНК, предимно на O6 и N7 място на гуанина.
Експозицията на MTIC и AIC съответства приблизително на 2,4% и 23% от AUC на TMZ. In vivo, t1/2 на MTIC е подобен на този на TMZ, 1,8 часа.
Абсорбция
След перорално приложение при възрастни пациенти, TMZ се абсорбира бързо, с пикова концентрация, достигаща се най-рано 20 минути след прилагане (средно време между 0,5 и 1,5 часа). След пероралното приложение на белязан с 14C TMZ средната фекална екскреция на 14C за 7 дни след приемането е била 0,8%, което показва пълна абсорбция.
Разпределение
TMZ показва свързване с протеините в ниска степен (10% до 20%) и поради това не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.
Изследванията с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклиничните данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната
бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент; въз основа на AUC на TMZ, бионаличността му в ЦСТ е приблизително 30% от тази в плазмата, което се припокрива с данните при животни.
Елиминиране
Плазменият полуживот (t½) е приблизително 1,8 часа. Главният път на елиминиране на 14C е чрез бъбреците. След пероралното приложение, приблизително 5% до 10% от дозата се излъчва непроменена в урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид AIC или неидентифицирани полярни метаболити.
Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и полуживотът са независими от дозата.
Специални популации
Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазменият фармакокинетичен профил при пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане е сходен с този, наблюдаван при пациенти с нормална чернодробна функция.
При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца и възрастни е 1 000 mg/m2 на цикъл.
Фармацевтични данни - Temozolomide 140 mg
5 mg твърди капсули Капсулно съдържимо Лактоза, безводна
Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев нишестен гликонат тип А Винена киселина
Стеаринова киселина
Състав на капсулата Желатин
Вода
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Индигокармин (E132)
Печатно мастило Шеллак Пропиленгликол
Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид
20 mg твърди капсули Капсулно съдържимо Лактоза, безводна
Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев нишестен гликонат тип А Винена киселина
Стеаринова киселина
Състав на капсулата Желатин
Вода
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)
Печатно мастило Шеллак Пропиленгликол
Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид
100 mg твърди капсули Капсулно съдържимо Лактоза, безводна
Силициев диоксид, колоиден безводен
Натриев нишестен гликонат тип А Винена киселина
Стеаринова киселина
Състав на капсулата Желатин
Вода
Титанов диоксид (E171) Червен железен оксид (E172)
Печатно мастило Шеллак Пропиленгликол
Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид
140 mg твърди капсули Капсулно съдържимо Лактоза, безводна
Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев нишестен гликонат тип А Винена киселина
Стеаринова киселина
Състав на капсулата Желатин
Вода
Титанов диоксид (E171) Индигокармин (Е 132)
Печатно мастило Шеллак Пропиленгликол
Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид
180 mg твърди капсули Капсулно съдържимо Лактоза, безводна
Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев нишестен гликонат тип А Винена киселина
Стеаринова киселина
Състав на капсулата Желатин
Вода
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Печатно мастило
Шеллак Пропиленгликол
Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид
250 mg твърди капсули Капсулно съдържимо Лактоза, безводна
Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев нишестен гликонат тип А Винена киселина
Стеаринова киселина
Състав на капсулата Желатин
Вода
Титанов диоксид (E171)
Печатно мастило Шеллак Пропиленгликол
Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид
Бутилка
Да не се съхранява над 25 °C.
Да се съхранява в оригиналната бутилка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Саше
Да не се съхранява над 25 °C.
Да се съхранява в оригиналната бутилка, за да се предпази от влага.
Бутилка
Бутилки от тъмно стъкло тип ІІІ с полипропиленови капачки, защитени от деца, и сушител, съдържащи 5 или 20 капсули.
Картонената кутия съдържа една бутилка.
Саше
Саше от полиестер/алуминий/полиетилен (PET/алуминий/PE).
Всяко саше съдържа 1 твърда капсула.
Видове опаковки от 5 или 20 твърди капсули, поотделно запечатани в сашета. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на съдържащия се в нея прах с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с темозоломид незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, недостъпно за деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.