Cayston 75 mg - Powder and solvent for nebuliser solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cayston 75 mg
Cayston е показан за супресивно лечение на хронични белодробни инфекции, причинени от
Pseudomonas aeruginosa, при пациенти на възраст 6 и повече години с кистозна фиброза (КФ).
Трябва да се имат предвид официалните препоръки за подходящо използване на антибактериални средства.
Дозировка
Пациентите трябва да използват бронходилататор преди приема на всяка доза Cayston. Бързодействащи бронходилататори могат да бъдат приемани между 15 минути и 4 часа, а бавнодействащи бронходилататори могат да бъдат приемани между 30 минути и 12 часа преди всяка доза Cayston.
За пациенти, които приемат няколко инхалационни терапии, препоръчителната последователност за приложение е както следва:
-
бронходилататор
-
муколитици
-
и накрая Cayston.
Възрастни и деца на 6 и повече години
Препоръчителната доза за възрастни е 75 mg три пъти на 24 часа в продължение на 28 дни. Отделните дози трябва да бъдат приемани през не по-малко от 4 часа.
Cayston може да се приема в повтарящи се цикли на терапия от 28 дни, последвани от 28 дни без терапия с Cayston.
Дозировката при деца на 6 и повече години е същата като при възрастни.
Пациенти в старческа възраст
Клиничните проучвания с Cayston не са включвали лекувани с Cayston пациенти на 65-годишна възраст и повече, за да се определи дали при тях отговорът на лечението се различава от този при по-млади пациенти. Ако Cayston трябва да се предпише на пациенти в старческа възраст, дозировката е същата, както при възрастни.
Бъбречно увреждане
Известно е, че азтреонам се екскретира чрез бъбреците и затова трябва да се подхожда внимателно при прилагане на Cayston на пациенти с бъбречно увреждане (серумен креатинин
> 2 пъти над горната граница на нормата). Не се налага корекция на дозата в случаи на бъбречно увреждане, тъй като системната концентрация на азтреонам след инхалаторно приложение на Cayston е много ниска (приблизително 1% от концентрацията, която се получава при доза от 500 mg инжекционен азтреонам).
Чернодробно увреждане
Няма данни за употребата на Cayston при пациенти с тежко чернодробно увреждане (ALT или AST над 5 пъти по-високи от горната граница на нормата). Не се налага корекция на дозата в случаи на чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Cayston при деца, по-малки от 6 години, не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
За инхалаторно приложение.
Cayston трябва да се използва само с комплект за небулизиране Altera и с аерозолна глава Altera, свързани към контролен панел eBase или контролен панел eTrack. За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Алергични реакции
В случай че се развие алергична реакция към азтреонам, спрете прилагането на лекарствения продукт и започнете съответно лечение. Появата на обрив може да бъде показателна за развитие на алергична реакция към азтреонам.
Възможна е появата на кръстосана реактивност при пациенти с анамнеза за алергия към бета-лактамни антибиотици като пеницилини, цефалоспорини, и/или карбапенеми.
Експерименталните данни от животни и хора показват нисък риск за кръстосана реактивност между азтреонам и бета-лактамни антибиотици. Азтреонам (монобактам) е само слабо имуногенен. Препоръчва се внимателно прилагане на Cayston на пациенти с анамнеза за алергия към бета-лактами.
Има съобщения за следните редки и тежки нежелани реакции след парентерално приложение на други продукти, съдържащи азтреонам: токсична епидермална некролиза, анафилаксия, пурпура, еритема мултиформе, ексфолиативен дерматит, уртикария, петехии, пруритус, диафореза.
Бронхоспазъм
Бронхоспазмът (остро намаление на FEV1 с ≥ 15%) представлява усложнение, свързано с небулизирани лекарства. Има съобщения за бронхоспазъм след приложение на Cayston (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да използват бронходилататор преди приема на всяка доза Cayston. Ако има съмнение, че случай на бронхоспазъм е част от алергична реакция, трябва да се предприемат съответни мерки (вж. абзаца “Алергични реакции” по-горе).
Хемоптиза
Инхалирането на небулизирани разтвори може да предизвика кашличен рефлекс. Употребата на Cayston при педиатрични пациенти с КФ е била свързана с хемоптиза по време на цикъла на лечение и е възможно да е влошила подлежащото състояние. Прилагането на Cayston при пациенти с КФ с активна хемоптиза трябва да се предприема, само ако се счита, че ползите от лечението надвишават риска от предизвикване на допълнително кървене.
Други предпазни мерки
Не е установена ефикасността при пациенти с FEV1 > 75% от предвидения. От клиничните проучвания са били изключени пациенти, при които през предходните 2 години е била изолирана Burkholderia cepacia от храчката.
Инжекционен азтреонам не трябва да се използва с Altera или други небулизатори. Инжекционният азтреонам не е създаден за инхалиране и съдържа аргинин - вещество, за което е известно, че предизвиква възпаление на белите дробове.
Резистентност към азтреонам, други антибиотици и развили се при лечението микроорганизми
Развитието на резистентни към антибиотици P. aeruginosa и суперинфекция с други патогени представляват потенциални рискови фактори, свързани с антибиотичната терапия. Развитието на резистентност в хода на инхалаторната терапия с азтреонам може да ограничи възможностите за лечение по време на остри екзацербации. При клинични проучвания с Cayston е наблюдавано намаляване на чувствителността на P. aeruginosa към азтреонам и други бета-лактамни антибиотици. При едно 24-седмично активно-контролирано клинично проучване на терапията с Cayston са наблюдавани повишения на MIC90 за всички изолати на P. aeruginosa, както и на процента на пациентите с P. аeruginosa, резистентни (MIC над парентералната критична точка) към азтреонам, към най-малко 1 бета-лактамен антибиотик и към всичките
6 тествани бета-лактамни антибиотика (вж. точка 5.1). Намалената чувствителност на
P. aeruginosa обаче не е била прогностичен белег за клиничната ефикасност на Cayston по време на проучването. Сред пациентите с мултирезистентни P. aeruginosa е наблюдавано подобрение на респираторните симптоми и на белодробната функция след лечение с Cayston. Появата на P. aeruginosa, резистентни към азтреонам или други бета-лактамни антибиотици за парентерално приложение, може да има евентуални последствия за лечението на остри белодробни екзацербации със системни антибиотици.
Наблюдавано е повишаване на разпространението на метицилин-резистентни Staphylococcus aureus (MRSA), чувствителни на метицилин S. aureus (MSSA), Aspergillus и Candida с течение на времето при пациентите, лекувани с няколко курса на лечение с Cayston. В литературата има съобщения за връзка между персистиращо изолиране на MRSA и по-лош клиничен изход. По време на клинични проучвания с Cayston, изолирането на MRSA не е довело до влошаване на белодробната функция.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Няма, обаче, установени лекарствени взаимодействия на азтреонам при клиничните проучвания, при които Cayston е приеман едновременно с бронходилататори, дорназа алфа, панкреасни ензими, азитромицин, тобрамицин, перорални стероиди (по-малко от 10 mg ежедневно/20 mg през ден) и инхалаторни стероиди.
Бременност
Липсват данни от употребата на азтреонам при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж.
точка 5.3).
Системната концентрация на азтреонам след инхалаторно приложение на Cayston е ниска в сравнение със стандартната доза инжекционен азтреонам (приблизително 1% от концентрацията, която се получава при доза от 500 mg инжекционен азтреонам).
Cayston не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с азтреонам.
Кърмене
След прилагане на инжекционен азтреонам, азтреонам се екскретира с кърмата в много ниски концентрации. Системната концентрация на азтреонам след инхалаторно приложение на Cayston е приблизително 1% от концентрацията, която се получава при стандартната доза инжекционен азтреонам. Затова, както и поради ниската перорална абсорбция, се очаква експозицията на кърмачета към азтреонам при майки, получаващи Cayston, да е изключително ниска.
Cayston може да се прилага в периода на кърмене. Фертилитет
Неклиничните данни за инжекционен азтреонам относно фертилитета не показват нежелани ефекти.
Обобщение на профила на безопасност
Оценката на нежеланите реакции е въз основа на опита от четири проучвания фаза 3, включващи пациенти с КФ с хронична инфекция с P. aeruginosa, и спонтанни постмаркетингови съобщения.
В две плацебо-контролирани клинични проучвания фаза 3, при които пациентите са получавали Cayston в продължение на 28 дни, най-често срещаните нежелани реакции към Cayston са били кашлица (58%), назална конгестия (18%), хриптене (15%), фаринго-ларингеална болка (13,0%),
пирексия (12%) и диспнея (10%).
Рязкото намаляване на форсирания експираторен обем за 1 секунда (FEV1) с ≥ 15% представлява усложнение, свързано с небулизирани лекарства, включително Cayston (вж. точка 4.4).
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, за които се приема, че са поне вероятно свързани с лечението по време на клинични проучвания и от постмаркетинговия опит, са изброени по-долу по системно-органни класове и честота.
Честотите се дефинират както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения: | |
| Много чести: | кашлица, назална конгестия, хриптене, фаринго-ларингеална болка, диспнея |
| Чести: | бронхоспазъм1, дискомфорт в гръдния кош, ринорея, хемоптиза1 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан: | |
| Чести: | обрив1 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: | |
| Чести: | артралгия |
| Нечести: | подуване на ставите |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: | |
| Много чести: | пирексия |
| Изследвания: | |
| Чести: | влошаване на белодробната функция1 |
1 Вижте точка „Описание на избрани нежелани реакции“
Описание на избрани нежелани реакции
Бронхоспазъм
Небулизираните лекарства, включително Cayston, може да са свързани с бронхоспазъм (рязко намаляване на форсирания експираторен обем за 1 секунда (FEV1) с ≥ 15%). Вижте точка 4.4.
Хемоптиза
Инхалирането на небулизирани разтвори може да предизвика кашличен рефлекс, който може да влоши подлежащото състояние (вж. точка 4.4).
Алергични реакции
Има съобщения за поява на обрив при употребата на Cayston, който може да бъде показателен за развитие на алергична реакция към азтреонам (вж. точка 4.4).
Влошаване на белодробната функция
Има съобщения за влошаване на белодробната функция при употреба на Cayston, но това не е било свързано с продължително намаляване на FEV1 (вж. точка 5.1).
Има съобщения за следните редки и тежки нежелани реакции след парентерално приложение на други продукти, съдържащи азтреонам: токсична епидермална некролиза, анафилаксия, пурпура, еритема мултиформе, ексфолиативен дерматит, уртикарии, петехии, пруритус, диафореза.
Педиатрична популация
Общо 137 педиатрични пациенти на възраст 6 до 17 години с хронична инфекция с
P. aeruginosa и FEV1 ≤ 75% от предвидения са получили Cayston в клинични проучвания фаза 2 и фаза 3 (6-12 години, n=35; 13-17 години, n=102).
Наблюдавана е пирексия с по-висока честота при педиатрични пациенти на възраст 6 до
17 години, в сравнение с възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са установени нежелани реакции, конкретно свързани с предозиране на Cayston. Тъй като плазмената концентрация на азтреонам след прилагане на Cayston (75 mg) е приблизително
0,6 µg/ml, в сравнение със серумни нива от 54 µg/ml след прилагане на инжекционен азтреонам (500 mg), не се очакват проблеми с безопасността при предозиране на азтреонам.
Фармакологични свойства - Cayston 75 mg
Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, други бета-лактамни антибиотици, ATC код: J01DF01
Механизъм на действие
Азтреонам проявява активност in vitro срещу грам-негативни аеробни патогени, включително
P. aeruginosa. Азтреонам се свързва с пеницилин-свързващите протеини на чувствителните бактерии, което води до инхибиране на синтеза на бактериална клетъчна стена, последвано от образуване на филаменти и лизиране на клетката.
Механизми на резистентност
Загубата на чувствителност към азтреонам при пациенти с КФ с инфекция с P. aeruginosa се развива или чрез селекция на щамове с мутации в хромозомата, или по-рядко чрез придобиване на гени чрез плазмиди/интегрони.
Познатите механизми на резистентност към азтреонам, осъществени чрез мутация на хромозомни гени, включват: свръхекспресия на AmpC бета-лактамазата от клас C и ъп-регулация на ефлуксната помпа MexAB-OprM. Познатият механизъм на резистентност към азтреонам, осъществен чрез придобиване на гени, включва придобиване на бета-лактамни ензими с разширен спектър (extended spectrum beta-lactamases - ESBLs), които хидролизират четирисъставния азотосъдържащ пръстен на азтреонам.
ESBLs от клас A, B и D бета-лактамазите може да имат активност срещу азтреонам. Клас A бета-лактамазите, за които се съобщава, че хидролизират азтреонам, включват VEB тип (основно Югоизточна Азия), PER тип (Турция), и GES и IBC типове (Франция, Гърция и Южна Африка). Има редки съобщения за организми с метало-бета-лактамази (metallo-beta-lactamases - MBLs) клас B, които са резистентни към азтреонам, VIM-5 (K. pneumoniae и P. aeruginosa - Турция), VIM-6 (P. putida - Сингапур) и VIM-7 (P. aeruginosa - САЩ), обаче, възможно е тези
организми да експресират множество механизми на резистентност и по този начин MBL да не е била отговорна за наблюдаваната резистентност към азтреонам. Има редки съобщения за
клас D бета-лактамази от клинични изолати на P. aeruginosa, OXA-11 (Турция) и OXA-45 (САЩ), които хидролизират азтреонам.
Микробиология
Възможно е една проба от храчка от пациент с КФ да съдържа различни изолати P. aeruginosa и всеки изолат може да има различно ниво на in vitro чувствителност към азтреонам. Методите за определяне чувствителността на микроорганизмите in vitro при парентерална терапия с азтреонам могат да бъдат използвани за следене на чувствителността на изолираните от пациенти с КФ P. aeruginosa.
При плацебо-контролираните проучвания на Cayston фаза 3, локалните концентрации на азтреонам общо са надвишавали стойностите на MIC (минимална инхибиторна концентрация) за P. aeruginosa, независимо от нивото на чувствителност на P. aeruginosa.
Лечението с до девет 28-дневни курса на терапия с 75 mg Cayston 3 пъти дневно е довело до клинично значимо подобрение на респираторните симптоми, белодробната функция и гъстотата на CFU (колонии образуващи единици) на P. aeruginosa в храчката; не са наблюдавани повишения на MIC50 за P. aeruginosa (± 2 промени в разреждането), докато MIC90 се е повишила периодично до 4 пъти над изходната MIC. При 24-седмично активно-контролирано проучване на терапията с Cayston не е наблюдавано повишаване на MIC50 за
P. аeruginosa (± 2 промени в разреждането), докато MIC90 се е повишила до 4 пъти над изходната MIC. В края на проучването, процентът на пациентите с MIC на азтреонам за
P. aeruginosa над парентералната критична точка (> 8 µg/ml) е нарастнал от 34% в изходната точка до 49%, процентът на пациентите с P. аeruginosa, резистентни най-малко към
1 бета-лактамен антибиотик, е нарастнал от 56% в изходната точка до 67%, а процентът на пациентите с P. аeruginosa, резистентни към всичките 6 тествани бета-лактамни антибиотици, е нарастнал от 13% в изходната точка до 18%. Съществува риск изолатите на P. aeruginosa да развият резистентност към азтреонам или други бета-лактамни антибиотици при лекуваните с Cayston пациенти. Появата на парентерална резистентност на P. aeruginosa към азтреонам или други бета-лактамни антибиотици може да има евентуални последствия за лечението на остри белодробни екзацербации със системни антибиотици. Наблюдавани са, обаче, подобни подобрения на белодробната функция след лечение с Cayston сред пациенти с чувствителни или резистентни към азтреонам изолати на P. aeruginosa.
При проучвания с най-много девет 28-дневни курса на терапия с Cayston не са наблюдавани повишeния с клинично значение на изолираните в хода на лечението други грам-негативни бактериални патогени на дихателната система (видове Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia и видове Alcaligenes). По време на 6-месечната рандомизирана фаза на проучването GS-US-205-0110, свързаното с лечението изолиране на MSSA и MRSA е наблюдавано по-често сред лекуваните с азтреонам пациенти, отколкото при пациентите, лекувани с Tobramycin разтвор за небулизация (ТРН). Повечето от свързаните с лечението изолати са били периодични. Свързано с лечението персистиращо изолиране (дефинирано като липсващо при скрининга/изходната точка, след това налично при 3 или повече последователни посещения) на MSSA се е развило при 6% от лекуваните с азтреонам пациенти, в сравнение с 3% при лекуваните с ТРН. Свързано с лечението периодично изолиране на MRSA се е развило при 7% от лекуваните с азтреонам пациенти, в сравнение с 1% от лекуваните с ТРН пациенти и свързано с лечението персистиращо изолиране на MRSA се е развило при 3% от лекуваните с азтреонам пациенти, в сравнение с пациентите без лечение с ТРН. В литературата има съобщения за връзка между персистиращото изолиране на MRSA, по-тежкото заболяване и повишената смъртност. По време на клиничните проучвания на Cayston, изолирането на MRSA не е довело до влошаване на белодробната функция.
Клинична ефикасност и безопасност
Cayston е сравнен с ТРН по време на три 28-дневни курса на лечение при едно рандомизирано, активно-контролирано, многоцентрово проучване (GS-US-205-0110). Пациентите, участвали в това проучване в Европа, които са завършили поне 1 курс на лечение с Cayston или ТРН по време на рандомизираната фаза, са можели след това да получат до три 28-дневни курса на лечение с Cayston в отворената фаза на продължение. Критериите за включване са били FEV1
≤ 75% от предвидения, стабилно белодробно заболяване, положителна култура от храчка за
P. aeruginosa към момента и предшестващо лечение с аерозолни антибиотици без проява на лекарствена непоносимост.
Cayston е проучен за период от 28-дневно лечение (един курс) при две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания (CP-AI-005 и CP-AI-007). Пациентите, участващи в тези проучвания, са можели след това да получат повече от един курс на лечение с Cayston в рамките на отворено проследяващо проучване (CP-AI-006). Критериите за включване са КФ, изходен FEV1 между 25% и 75% от предвидения и хронична белодробна инфекция с P. aeruginosa.
Общо, в тези проучвания са били лекувани 539 пациенти (78% възрастни). Проучванията са били проведени с използване на система за небулизиране Altera за прилагане на Cayston.
GS-US-205-0110
При проучването GS-US-205-0110, 268 пациенти с КФ и хронична белодробна инфекция с
P. aeruginosa са били рандомизирани и са получили Cayston (n=136) или ТРН (n=132). Петдесет и девет педиатрични пациенти на възраст 6 до 17 години са били включени в проучването. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или азтреонам (75 mg), приложен инхалаторно 3 пъти дневно, или ТРН (300 mg), приложен 2 пъти дневно. Леченията са прилагани като три 28-дневни цикъла на терапия, последвани от 28 дни без терапия. Допълнителните първични крайни точки са били Cayston да е с не по-слаб ефект от ТРН по отношение на относителната промяна от изходната точка до ден 28 на FEV1% от предвидения и Cayston да превъзхожда ТРН по отношение на действителната промяна от изходната точка на FEV1% от предвидения по време на 3 курса на лечение (средната действителна промяна на FEV1% от предвидения, наблюдавана в края на всеки курс на лечение).
Коригираният среден процент на промяната на FEV1% от предвидения от изходната точка до ден 28 е бил съответно 8,35 и 0,55 за групите на Cayston и ТРН (разлика в лечението: 7,80; p=0,0001; 95% ДИ: 3,86, 11,73). Коригираната средна действителна промяна на FEV1% от предвидения от изходната точка по време на трите курса на лечение е била съответно 2,05 и
-0,66 за групите на Cayston и ТРН (разлика в лечението: 2,70; p=0,0023; 95% ДИ: 0,98, 4,43). Пациентите, лекувани с азтреонам, са имали по-дълъг период от време до достигане на необходимост от i.v. антибиотик срещу псевдомонас за респираторни събития, в сравнение с лекуваните с ТРН пациенти (p=0,0025). Оценките по метода на Kaplan-Meier за честотата на това събитие на седмица 24 са били 36% при пациентите, лекувани с азтреонам, и 54% при пациентите, лекувани с ТРН. В допълнение, пациентите, лекувани с азтреонам, са имали
по-малко хоспитализации поради респираторни събития (40 versus 58, p=0,044) и по-малко респираторни събития, изискващи употребата на i.v. или инхалаторни антибиотици срещу псевдомонас (84 versus 121, p=0,004), в сравнение с лекуваните с ТРН пациенти. Пациентите, лекувани с азтреонам, са показали също по-голямо средно подобрение на CFQ-R скоровете за респираторните симптоми, в сравнение с лекуваните с ТРН пациенти по време на трите курса на лечение (6,30 versus 2,17, p=0,019).
В ограничената подгрупа пациенти, които са получавали инхалаторен тобрамицин в продължение на по-малко от 84 дни през предишните 12 месеца (n=40), подобрението на белодробната функция до ден 28 и по време на трите 28-дневни курса на лечение е било числено по-малко сред пациентите, лекувани с азтреонам, в сравнение с лекуваните с ТРН пациенти.
CP-AI-007
Проучването CP-AI-007 обхваща 164 възрастни (предимно) и педиатрични пациенти, рандомизирани в съотношение 1:1, и сравнява 75 mg Cayston (80 пациенти) или с плацебо (84 пациенти), приложени 3 пъти дневно в продължение на 28 дни (един курс на лечение). Пациентите е трябвало да бъдат без лечение с антипсевдомонасни антибиотици поне 28 дни преди лечението с проучваното лекарство.
При достигане на ден 28, белодробната функция и респираторните симптоми значително са се подобрили в сравнение с изходните при пациентите, лекувани с един курс Cayston.
CP-AI-005
Проучването CP-AI-005 обхваща 246 възрастни (предимно) и педиатрични пациенти. Всички пациенти са били лекувани с 300 mg Tobramycin разтвор за небулизация (ТРН) 2 пъти дневно през последните четири седмици непосредствено преди да започнат да получават Cayston или плацебо 2 или 3 пъти дневно в продължение на 28 дни. Пациентите са продължили да приемат и основните си лекарства, включително макролидните антибиотици. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:2:1:1 за лечение със 75 mg азтреонам 2 или 3 пъти дневно или плацебо със същия обем 2 или 3 пъти дневно в продължение на 28 дни, непосредствено след края на въвеждащия 28-дневен отворен курс на лечение с ТРН.
При достигане на ден 28, терапията с азтреонам е довела до значително подобрение на белодробната функция и на респираторните симптоми при 66 пациенти, лекувани с един курс със 75 mg Cayston 3 пъти дневно.
CP-AI-006
CP-AI-006 е било отворено проследяващо проучване след CP-AI-005 и CP-AI-007, оценяващо безопасността на повтаряща се експозиция на азтреонам и ефекта върху крайните точки по отношение на болестта в хода на повече 28-дневни курса на лечение. Пациентите са приемали Cayston със същата честота (2 или 3 пъти дневно), с която преди това са приемали Cayston или плацебо в рамките на рандомизираните проучвания. Пациентите са продължили да приемат и основните си лекарства и при повечето пациенти са прилагани и допълнителни антибиотици за лечение на екзацербациите, когато е имало показания за това. Всеки 28-дневен курс на лечение с Cayston е бил последван от 28-дневен период без прилагане на лекарството. В хода на деветте 28-дневни курса на лечение, показателите на белодробната функция (FEV1), CFQ-R скора на респираторните симптоми и насищането на храчката с P. aeruginosa са показали тенденция за подобрение в периодите, когато пациентите са получавали лечение, в сравнение с периодите без лечение. Въпреки това, поради неконтролираното естество на проучването и едновременното прилагане на други лекарства, не може да се направи заключение за поддържането на наблюдаваната краткотрайна полза по отношение на последващи курсове на лечение.
Педиатрична популация
Общо 137 педиатрични пациенти на възраст 6 до 17 години с хронична инфекция с
P. aeruginosa и FEV1 ≤ 75% от предвидения са получили Cayston в клинични проучвания фаза 2 и фаза 3. Педиатричните пациенти са имали клинично подобрение с азтреонам, установено чрез повишаване на FEV1, подобрение на CFQ-R скоровете за респираторните симптоми и спад на насищането на храчката с P. aeruginosa. Cayston е показан за употреба при педиатрични пациенти на възраст 6 години и повече с повтарящи се цикли на терапия от 28 дни, последвани от 28 дни без терапия с Cayston, въз основа на гореописания клиничен опит.
В допълнение към 137-те педиатрични пациенти с хронична инфекция с P. aeruginosa, Cayston е проучен в две клинични проучвания при педиатрични пациенти с новопоявила се инфекция/колонизация с P. aeruginosa:
GS-US-205-0162
При едно отворено проучване фаза 2 (GS-US-205-0162), 105 педиатрични пациенти, с КФ и документирана първоначална/поредна инфекция/колонизация с P. aeruginosa, на възраст от 3 месеца до < 18 години (24 пациенти на възраст от 3 месеца до < 2 години; 25 пациенти на възраст от 2 до < 6 години; 56 пациенти на възраст от 6 до < 18 години) са получили Cayston 3 пъти дневно само като един курс от 28 дни.
При всички 101 пациенти са установени култури, положителни за P. aeruginosa, в рамките на 30 дни след включване в проучването. От завършилите 28-дневния курс на лечение, 56 пациенти (55,4%) са били отрицателни за P. aeruginosa на изходно ниво. От тях, 89,1% (n = 90) са били отрицателни за P. aeruginosa в края лечението (Ден 28) и 75,2% (n = 76) са били отрицателни за P. aeruginosa 1 месец след края на лечението (Ден 56). Общо 79 пациенти, които са завършили 28-дневния курс на лечение и които не са получили допълнителен антипсевдомонасен антибиотик по време на периода на лечение, са били оценяеми 6 месеца след края на лечението; от тях 58,2% (n = 46) са останали отрицателни за P. aeruginosa през този период.
GS-US-205-1850
В проучване фаза 3b (GS-US-205-1850), 149 педиатрични пациенти на възраст от 3 месеца до
< 18 години (30 пациенти на възраст 3 месеца до < 2 години; 42 пациенти на възраст от 2 до
< 6 години; 77 пациенти на възраст от 6 до < 18 години) с КФ и новопоявила се инфекция/колонизация с P. aeruginosa получават Cayston, прилаган 3 пъти на ден, са рандомизирани за 14 дни (74 пациенти) и 28 дни (75 пациенти) в съотношение 1:1.
Не е демонстрирана неинфериорност на 14-дневния курс на лечение спрямо 28-дневния курс на лечение; следователно 28-дневният курс на лечение остава препоръчителното лечение.
Абсорбция
Концентрации в храчката
Концентрациите на азтреонам в храчката на отделните пациенти са варирали значително. При комбинираните плацебо-контролирани проучвания фаза 3, десет минути след прилагане на единична доза от 75 mg инхалационен азтреонам през дни 0, 14 и 28, средните концентрации в храчката при 195 пациенти с КФ са били съответно 726 µg/g, 711 µg/g и 715 µg/g, което показва липса на повишено кумулиране на азтреонам след многократно приложение.
Плазмени концентрации
Концентрациите на азтреонам в плазма на отделните пациенти са варирали значително.
Един час след прилагане на единична доза от 75 mg инхалационен азтреонам (при приблизително пикова плазмена концентрация), средното плазмено ниво при пациентите с КФ е било 0,59 µg/ml. Средните пикови плазмени нива през дни 0, 14 и 28 при курс на лечение със 75 mg инхалационен азтреонам 3 пъти дневно са били съответно 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml и
0,65 µg/ml, което показва липса на системно кумулиране на азтреонам след трикратно приложение на ден. За сравнение, серумната концентрация на азтреонам след прилагане на инжекционен азтреонам (500 mg) е приблизително 54 µg/ml.
Плазмените концентрации на азтреонам при педиатрични пациенти на възраст от 3 месеца до ненавършени 6 години са сравними с тези, наблюдавани при деца над 6 години, юноши и възрастни.
Разпределение
Свързването на азтреонам с плазмените протеини е приблизително 77% при клиничнозначими плазмени концентрации.
Метаболизъм
Азтреонам не се метаболизира в голяма степен. Основният метаболит (SQ26,992) е неактивен и се формира чрез отваряне на бета-лактамния пръстен в резултат на хидролиза. Данните показват, че около 10% от дозата се екскретира под формата на този метаболит.
Елиминиране
Полуживотът на елиминиране на азтреонам в серума е приблизително 2,1 часа при инхалаторно приложение, сходен с този на инжекционен азтреонам. Приблизително 10% от общата инхалирана доза азтреонам се екскретира в урината като непроменено лекарство в сравнение с 60-65% след интравенозно приложение на инжекционен азтреонам. Системно абсорбираният азтреонам се елиминира приблизително в еднаква степен чрез активна тубуларна секреция и гломерулна филтрация.
Фармакокинетика при специални популации
Възраст и пол
Възрастта и полът нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на азтреонам.
Бъбрeчно и чернодробно увреждане
Не са провеждани фармакокинетични проучвания при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Фармакокинетични свойства на инжекционен азтреонам
Пиковите нива на азтреонам се достигат след около един час след i.m. приложение. След еднакви еднократни i.m. или i.v. дози, серумните концентрации са сравними след 1 час (1,5 часа след започването на i.v. инфузията), със сходни криви на серумните концентрации след това.
Серумният полуживот на азтреонам е средно 1,7 часа при хора с нормална бъбречна функция, независимо от дозата и пътя на въвеждането му. При здрави индивиди, 60-70% от еднократната
i.m. или i.v. доза са установени в урината до 8-мия час и екскрецията с урината в основата си е завършена до 12-ия час.
Педиатрична популация
Плацебо-контролираните регистрационни проучвания фаза 2 и 3 позволяват сравнение на плазмените концентрации 1 час след прилагане на дозата Cayston според възрастта (6 до
12 години, 13 до 17 години и ≥ 18 години). Данните от тези проучвания показват минимални разлики между средните плазмени концентрации на азтреонам в различните възрастови групи при пациенти, получаващи Cayston 3 пъти дневно.
Обобщените данни за концентрацията в храчката от регистрационните проучвания фаза 2 и 3 показват доказателства за по-ниски средни концентрации в храчката при пациенти на възраст 13 до 17 години след прилагане на една доза Cayston 3 пъти дневно. Всички средни стойности на концентрация в храчката, обаче, са свързани с относително големи стандартни отклонения.
Фармацевтични данни - Cayston 75 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Прах във флакон: 4 години Разтворител: 3 години
След разтваряне се препоръчва незабавното приложение на Cayston. Ако не се използва веднага, приготвеният разтвор трябва да се съхранява при 2°C - 8°C и да се използва в рамките на 8 часа. Периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Прах във флакон и разтворител в ампула: Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Може да се съхранява извън хладилник, но при температура под 25°C за не повече от 28 дни.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Прах във флакон: Флакон от тъмно стъкло тип I със силиконизирана сива гумена запушалка и откъсваща се алуминиева обкатка, със синя капачка.
Разтворител: Ампула от 1 ml от полиетилен с ниска плътност.
Всяка опаковка Cayston за 28 дни съдържа 84 флакона с лиофилизиран азтреонам и 88 ампули с разтворител. Четирите допълнителни ампули с разтворител са резерва, в случай че някоя се разлее.
Предлагат се следните опаковки:
-
Опаковка Cayston за 28 дни
-
Опаковка, съдържаща една опаковка Cayston за 28 дни плюс един комплект за небулизиране Altera
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Разтваряне
Cayston трябва да се разтваря само с приложения разтворител. След разтваряне, Cayston представлява бистър, безцветен или леко оцветен разтвор.
Препоръчва се Cayston да се прилага незабавно след разтваряне с разтворителя. Cayston не трябва да се разтваря, докато не дойде време за прилагане на дозата. Стъкленият флакон, съдържащ Cayston, се отваря като внимателно се свали синята капачка и металния пръстен и след това сивата гумена запушалка. Течността от една ампула с разтворител се изстисква в стъкления флакон. Флаконът трябва леко да се завърти, докато съдържанието се разтвори напълно. След това разтвореният Cayston се излива в комплекта за небулизиране Altera и дозата се прилага.
Cayston се прилага чрез инхалиране в продължение на 2 до 3 минути с помощта на специално предназначен за Cayston комплект за небулизиране Altera и аерозолна глава Altera, свързани към контролен панел eBase или контролен панел eTrack. Cayston не трябва да се използва с други видове комплекти или аерозолни глави. Cayston не трябва да се смесва с никакви други лекарствени продукти в комплекта за небулизиране Altera. Не поставяйте други лекарствени продукти в комплекта за небулизиране Altera.
Не разтваряйте и не смесвайте Cayston с никакви други разтворители или лекарствени продукти. Не разтваряйте повече от една доза наведнъж. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.