Nordimet 25 mg - Solution for injection

Nordimet е показан за лечение на:

• активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти,

• умерен до тежък плакатен псориазис при възрастни, които са кандидати за системна терапия; както и тежък псориатичен артрит при възрастни пациенти.

• индукция на ремисия при умерена стероидно-зависима болест на Crohn при възрастни пациенти, в комбинация с кортикостероиди и за поддържане на ремисия, като монотерапия, при пациенти, които са отговорили на метотрексат.

Метотрексат трябва да се предписва само от лекари с опит в използването му и пълно разбиране на рисковете от лечението с метотрексат.

Пациентите трябва да бъдат информирани и обучени на правилната техника на инжектиране при самостоятелното приложение на метотрексат. Първата инжекция Nordimet трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение.

За лечение на ревматоиден артрит, активен ювенилен идиопатичен артрит, псориазис, псориатичен артрит и болест на Crohn изискващи прилагане веднъж седмично, Nordimet трябва да се използва само веднъж седмично. Грешки при дозирането при употребата на Nordimet могат да доведат до сериозни нежелани реакции, включително и смърт. Моля, прочетете тази точка от кратката характеристика на продукта много внимателно.

Когато се преминава от перорално към подкожно приложение може да се наложи намаляване на дозата поради променливата бионаличност на метотрексат след перорално приложение.

Може да се обмисли и добавянето на фолиева или фолинова киселина в съответствие със съвременните указания за лечение.

Общата продължителност на лечението се определя от лекаря. Дозировка

Дозировка при възрастни пациенти с ревматоиден артрит

Препоръчителната начална доза е 7,5 mg метотрексат веднъж седмично приложен подкожно. В зависимост от индивидуалната активност на заболяването и поносимост на пациента, началната доза може да бъде увеличена. Като цяло не трябва да се превишава седмична доза от 25 mg.

Дози, надвишаващи 20 mg седмично, обаче, могат да бъдат свързани със сигнификантно увеличаване на токсичността, особено супресия на костния мозък. Отговор на лечението може да се очаква след приблизително 4-8 седмици. Когато се постигне желаният терапевтичен резултат, дозата трябва да се намали постепенно до възможно най-ниската ефективна поддържаща доза. След прекъсване на лечението е възможно повторна поява на симптомите.

Лечението на ревматоиден артрит с метотрексат представлява дългосрочно лечение.

Дозировка при пациенти с плакатен псориазис и псориатичен артрит

Препоръчва се назначаване на пробна доза от 5-10 mg подкожно една седмица преди началото на терапията, за да се установят идиосинкратични нежелани реакции. Препоръчителната начална доза е 7,5 mg метотрексат веднъж седмично. Дозата трябва да се увеличава постепенно, но не трябва като цяло да надвишава седмична доза от 25 mg метотрексат. Дози надвишаващи 20 mg седмично могат да бъдат свързани със сигнификантно увеличаване на токсичността, особено супресия на костния мозък. Отговор на лечението може да се очаква след приблизително 2-6 седмици. В зависимост от клиничната картина и промените в лабораторните параметри, терапията продължава или се преустановява.

Когато се постигне желаният терапевтичен резултат, дозата трябва да се намали постепенно до възможно най-ниската ефективна поддържаща доза.В малко на брой изключителни случаи доза по-висока от 25 mg може да бъде клинично оправдана, но не трябва да надвишава максимална седмична доза от 30 mg метотрексат, тъй като токсичността значително ще се повиши.

Лечението на умерен до тежък плакатен псориазис и тежък псориатичен артрит с метотрексат представлява дългосрочно лечение.

Дозировка при възрастни пациенти с болест на Crohn:

Индукционно лечение

25 mg/седмично, подкожно.

След като пациентите реагират адекватно на комбинираната терапия, кортикостероидите трябва да се намалят. Отговор на лечението може да се очаква след 8 до 12 седмици.

Поддържащо лечение

15 mg/седмично, прилагани подкожно, като монотерапия, ако пациентът е влязъл в ремисия.

Специални популации

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст трябва да обмисли намаляване на дозата поради намалена функция на черния дроб и бъбреците, както и поради по-ниските запаси от фолати, които се получават с напредване на възрастта (вж. точки 4.4, 4.5, 4.8 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точки 4.3 и 4.4). Дозата трябва да се определя както следва:

Пациенти с чернодробно увреждане

Метотрексат трябва да се прилага с повишено внимание, ако изобщо се прилага, при пациенти със сигнификантно настоящо или предшестващо заболяване на черния дроб, особено ако е причинено от алкохол. Използването на метотрексат е противопоказано, ако стойностите на билирубин са > 5 mg/dl (85.5 μmol/l) (вж. точка 4.3).

Използване при пациенти с „трети компартимент на разпределение“ (плеврален излив, асцит) Тъй като полуживотът на метотрексат може да е удължен до 4 пъти повече от нормалната продължителност при пациенти, които имат „трети компартимент на разпределение“, може да е необходимо намаляване на дозата, а в някои случаи и преустановяване на приложението на метотрексат (вж. точки 5.2 и 4.4).

Педиатрична популация

Доза при деца и юноши под 16 години с полиартритни форми на ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчителната доза е 10-15 mg/m² телесна повърхност (BSA) седмично. При терапевтично рефрактерни случаи, седмичната доза може да бъде увеличена до 20 mg/m² BSA седмично. Ако дозата бъде увеличена обаче се налага повишена честота на наблюдение. Парентералното приложение е ограничено до подкожна инжекция. Пациенти с ЮИА винаги трябва да бъдат насочвани към ревматологично отделение, специализирано в лечение на деца/юноши.

Безопасността и ефикасността на Nordimet при деца под 3-годишна възраст не са установени (вж. точка 4.4). Липсват данни.

Начин на приложение

Изрично трябва да се изтъкне пред пациента, че Nordimet се прилага само веднъж седмично. Препоръчва се да се уточни определен ден от седмицата като „ден за инжекция”.

Nordimet е предназначен за подкожно приложение (вж. точка 6.6).

Лекарственият продукт е само за еднократна употреба. Разтворът трябва да се прегледа визуално преди употреба. Трябва да се използват само бистри разтвори, които практически не съдържат видими частици.

Всеки контакт на метотрексат с кожата и лигавиците трябва да се избягва. В случай на контаминация, засегнатите участъци трябва незабавно да се изплакнат обилно с вода (вж. точка 6.6).

За инструкции за използване на предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка моля, вижте листовката.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Тежко чернодробно увреждане, ако серумният билирубин е > 5 mg/dl (85.5 μmol/l) (вж. точка

  4.2)

• Злоупотреба с алкохол

• Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-малко от 30 ml/min) (вж. точки 4.2 и 4.4)

• Съществуващи кръвни дискразии, като хипоплазия на костния мозък, левкопения, тромбоцитопения или сигнификантна анемия

• Имунна недостатъчност

• Сериозни, остри или хронични инфекции като туберколоза и HIV

• Стоматит, язви в устната кухина и установена активна гастроинтестинална язва.

• Бременност и кърмене (вж. точка 4.6)

• Едновременно ваксиниране с живи ваксини.

На пациентите трябва да бъде обяснено, че лечението се прилага веднъж седмично, а не всеки ден. Неправилното приложение на метотрексат може да доведе до тежки, включително и потенциално летални нежелани реакции. Медицинските специалисти и пациентите трябва да бъдат ясно инструктирани.

Пациентите на лечение трябва да бъдат наблюдавани по подходящ начин, за да може признаците на възможни токсични ефекти или нежелани реакции да бъдат разпознати и оценени без забавяне. Следователно метотрексат трябва да се прилага от или под ръководството на лекари, чиито знания и опит включват използването на антиметаболитна терапия.

Поради риска от тежки или дори летални токсични реакции, пациентите трябва да бъдат изчерпателно информирани от лекарите относно рисковете (включително ранните признаци и симптоми на токсичност) и препоръчителните мерки за безопасност. Те трябва да бъдат информирани относно необходимостта незабавно да се консултират с лекар, ако се появят симптоми на интоксикация, както и относно необходимото последващо наблюдаване на симптомите на интоксикация (включително редовни лабораторни изследвания).

Дози надвишаващи 20 mg/седмично могат да бъдат свързани със сигнификантно увеличаване на токсичността, особено супресия на костния мозък.

Контакт на метотрексат с лигавиците и кожата трябва да се избягва. В случай на замърсяване засегнатите части трябва да се изплакнат обилно с вода.

Фертилитет и репродукция

Фертилитет

За метотрексат има съобщения, че причинява олигоспермия, менструална дисфункция и аменорея при хора по време на и за кратък период след прекъсване на терапията, както и че причинява нарушение на фертилитета като влияе на сперматогенезата и овогенезата през периода на приложение. Тези ефекти изглежда са обратими при прекъсване на терапията.

Тератогенност – репродуктивен риск

Метотрексат причинява ембриотоксичност, аборт и фетални дефекти при хора. По тази причина възможните рискове от ефекти върху репродукцията, загубата на бременност и вродени малформации трябва да се обсъдят при пациентки от женски пол с детероден потенциал (вж. точка 4.6). Преди Nordimet да бъде използван трябва да се потвърди липсата на бременност. Трябва да се използва ефективна контрацепция при жените с детероден потенциал по време на лечението и поне шест месеца след това.

За съвети относно контрацепция при мъже вж.точка 4.6. Препоръчителни прегледи и мерки за безопасност

Преди започване на терапията или при подновяване на терапията след период на почивка Трябва да се направи пълна кръвна картина с диференциално броене и определяне на броя на тромбоцитите, изследване на чернодробните ензими, билирубина, серумния албумин, рентгенова снимка на гръдния кош и изследване на бъбречните функционални показатели. Ако има клинични индикации, да се изключат туберколоза и хепатит.

По време на терапия

Изследванията по-долу трябва да бъдат извършвани всяка седмица през първите две седмици, след това на всеки две седмици през следващия месец; след този период, в зависимост от броя на левкоцитите и стабилността на пациента, поне веднъж месечно през следващите шест месеца и поне на всеки три месеца впоследствие.

При увеличаване на дозата трябва да се има предвид повишена честота на наблюдение. Особено пациентите в старческа възраст трябва да бъдат преглеждани за ранни признаци на токсичност през кратки интервали.

Преглед на устната кухина и гърлото за промяна на лигавицата.

Пълна кръвна картина с диференциално броене и определяне на броя на тромбоцитите Супресия на хемопоезата, предизвикана от метотрексат, може да се появи рязко и при привидно безопасни дози. В случай на сигнификантен спад на левкоцитите или тромбоцитите, лечението трябва да се прекъсне незабавно и да се назначи подходяща поддържаща терапия. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават всички признаци и симптоми, подсказващи за инфекция. При пациенти на съпътстващо лечение с хематотоксични лекарствени продукти (напр. лефлуномид), кръвната картина и броят на тромбоцитите трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Изследване на чернодробните функционални показатели

Лечение не трябва да се започва или трябва да се прекъсне, ако се наблюдават персистиращи или значителни отклонения в чернодробните функционални показатели,отклонения в резултатите от други неинвазивни изследвания на чернодробна фибрoза или от чернодробните биопсии.

Времени увеличения на трансаминазите до два или три пъти над горната граница на нормата се съобщават при пациенти при честота 13-20%. Повтарящо се повишение в чернодробните ензими и/или спад на серумния албумин могат да бъдат показателни за тежка хепатотоксичност. В случай на персистиращо повишение на чернодробните ензими, трябва да се разгледа понижение на дозата или прекратяване на терапията.

Хистологичните промени, фиброзата и по-рядко, чернодробната цироза, може да не бъдат предхождани от отклонения в чернодробните функционални показатели. Съществуват случаи на цироза, при които трансаминазите са в норма. Поради тази причина, трябва да се имат предвид неивазивните диагностични методи за наблюдение на състоянието на черния дроб, в допълнение към изследванията на чернодробните функционални показатели. Извършването на чернодробна биопсия трябва да се разглежда за всеки пациент индивидуално, като се вземат

предвид съпътстващите заболявания на пациента, анамнезата и рисковете, свързани с биопсията. Рисковите фактори за хепатоксичност включват предшестваща висока консумация на алкохол, трайно повишение на чернодробните ензими, анамнеза за предшестващо чернодробно заболяване, фамилна анамнеза за наследствени чернодробни нарушения, захарен диабет, затлъстяване и предишна експозиция на хепатотксични лекарства или химични вещества, както и продължително лечение с метотрексат

Допълнителни хепатотоксични лекарствени продукти по време на лечението с метотрексат, освен ако не е абсолютно наложително.. Консумацията на алкохол трябва да се избягва (вж. точка 4.3 и 4.5). При пациенти на съпътстващо лечение с хепатотоксични лекарствени продукти трябва да се осъществява внимателно наблюдение на чернодробните ензими.

Трябва да се прилага повишено внимание при пациенти с инсулинозависим захарен диабет, тъй като по време на терапията с метотрексат в изолирани случаи се развива чернодробна цироза без каквото и да е повишаване на трансаминазите.

Бъбречна функция

Бъбречната функция трябва да се наблюдава посредством изследвания на бъбречните функционални показатели и анализ на урина (вж. точки 4.2 и 4.3). Ако серумният креатинин е увеличен, дозата трябва да бъде намалена. Тъй като метотрексат се екскретира основно чрез бъбреците, могат да се очакват повишени концентрации в случай на бъбречно увреждане, което от своя страна може да доведе до тежки нежелани реакции. В случай на възможно бъбречно увреждане (напр. при пациенти в старческа възраст) се изисква внимателно наблюдение. Това се отнася особено до съпътстващото приложение на лекарствени продукти, които влияят на екскрецията на метотрексат, причиняват увреждане на бъбреците (напр. НСПВС) и могат потенциално да доведат до хемопоетични нарушения. При пациенти с нарушена бъбречна функция, не се препоръчва съпътстващо приложение на НСПВС. Дехидратацията също може усили токсичността на метотрексат.

Оценка на дихателната система

Пациентът трябва да бъде разпитан относно възможни белодробни дисфункции, ако е необходимо трябва да се направи изследване на белодробната функция. Може да се развие остра или хронична интерстициална пневмония, често свързана с еозинофилия, като има съобщени смъртни случаи. Симптомите обикновено включват диспнея, кашлица (особено суха непродуктивна кашлица), гръдна болка и треска, за което пациентите трябва да бъдат наблюдавани на всеки контролен преглед. Пациентите трябва да бъдат информирани относно риска от пневмония и да бъдат посъветвани да се свържат със своя лекар незабавно, ако развият упорита кашлица или диспнея.

Освен това се съобщава за пулмонална алвеоларна хеморагия, когато метотрексат се използва за ревматологични и свързани с тях показания. Това събитие може също да е свързано с васкулит и други коморбидности. Трябва да се обмислят своевременни изследвания при съмнение за пулмонална алвеоларна хеморагия за потвърждаване на диагнозата.

Лечението с метотрексат трябва да се прекъсне при пациенти с пулмонални симптоми и трябва да се направи задълбочено изследване (включително рентгенова снимка на гръдния кош), за да се изключат инфекция и тумори. Ако има съмнение за белодробно заболяване, причинено от метотрексат, трябва да се започне лечение с кортикостероиди, а лечението с метотрексат не трябва да се подновява.

Пумоналните заболявания, предизвикани от метотрексат, не винаги са напълно обратими.

Пумоналните симптоми изискват бързо диагностициране и прекъсване на терапията с метотрексат. Пумоналните заболявания, предизвикани от метотрексат, като пневмония, могат

да се развият остро по всяко време на терапията, те не винаги са напълно обратими и са съобщавани вече при всички дози (включително ниски дози от 7,5 mg седмично).

По време на терапията с метотрексат може да се развият опортюнистични инфекции, включително пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci, която може да доведе до летален изход. Ако при пациент са налични пулмонални симптоми, трябва да се има предвид възможността за пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci.

Специално внимание се изисква при пациенти с нарушена белодробна функция.

Общи мерки за безопасност

Метотрексат, поради въздействието си върху имунната система, може да наруши отговора към ваксинации и да повлияе на резултата от имунологични изследвания. Едновременно ваксиниране с използването на живи ваксини не трябва да се извършва.

Специално внимание трябва да се обърне при наличието на латентни хронични инфекции (напр. херпес зостер, туберколоза, хепатит B или C) поради възможно активиране.

При пациенти, приемащи ниски дози метотрексат, може да се появят малигнени лимфоми; в такъв случай приложението на метотрексат трябва да се прекъсне. Ако лимфомите не регресират спонтанно е необходимо започване на цитотоксична терапия.

При пациенти с патологично натрупване на течност в телесните кухини („трети компартимент на разпределение”), например асцит или плеврален излив, плазменият елиминационен полуживот на метотрексат е удължен. Плевралният излив и асцитът трябва да бъдат дренирани преди започване на лечението с метотрексат.

Състояния, водещи до дехидратация, като повръщане, диария или стоматит могат да повишат токсичността на метотрексат поради повишените нива на активното вещество. В такива случаи приложението на метотрексат трябва да се прекъсне до изчезването на симптомите.

Диарията и улцерозният стоматит могат да бъдат токсични ефекти и да изискват прекъсване на терапията, в противен случай може да настъпи хеморагичен ентерит и смърт от чревна перфорация. Ако се появи хематемеза, черно оцветяване на изпражненията или кръв в изпражненията, терапията трябва да бъде прекъсната.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Има съобщения за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при пациенти, които получават метотрексат, предимно в комбинация с друго имуносупресивно средство. ПМЛ може да е с летален изход и трябва да се има предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с поява на нови или влошаване на неврологичните симптоми.

Витаминни препарати и други продукти, съдържащи фолиева киселина, фолинова киселина или техни производни, могат да намалят ефективността на метотрексат.

Употребата при деца на възраст под 3 години не се препоръчва, тъй като за тази популация няма достатъчно данни за ефикасността и безопасността. (вж. точка 4.2).

Фоточувствителност

При някои индивиди, приемащи метотрексат, е наблюдавана фоточувствителност, проявяваща се чрез реакция под формата на прекомерно слънчево изгаряне (виж точка 4.8). Излагането на интензивна слънчева светлина или UV лъчи трябва да се избягва, освен ако не е медицински показано. Пациентите трябва да използват подходяща слънцезащита, за да се предпазят от интензивна слънчева светлина.

Индуцираният от радиация дерматит и слънчево изгаряне могат да се появят отново по време на терапията с метотрексат (реакции на припомняне). Псориатичните лезии могат да се влошат по време на ултравиолетово лъчение и едновременно приложение на метотрексат.

В редки случаи се съобщава, че едновременното прилагане на фолатни антагонисти, като триметроприм/сулфаметоксазол предизвиква остра панцитопения с наличие на мегалобласти.

Съобщава се за енцефалопатия/левкоенцефалопатия при пациенти с онкологични заболявания, подложени на терапия с метотрексат, като те не могат да бъдат изключени при терапия с метотрексат при неонкологичните показания.

Кожна токсичност

При лечение с метотрексат се съобщава за епидермална некроза, придружена предимно от левкопения, тромбоцитопения и лезии на лигавицата (вж. точка 4.8). Тази кожна реакция може клинично да наподобява синдрома на Stevens-Johnson (SJS) или токсична епидермална некролиза (TEN). Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тежките кожни нежелани реакции и трябва незабавно да се консултират със своя лекар, ако забележат каквито и да било показателни признаци или симптоми. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи тези реакции, метотрексат трябва да се спре незабавно и да се започне подходящо лечение. Описана е интервенция с фолинова киселина при епидермална некроза.

Приемът на метотрексат не трябва да се възобновява, освен ако SJS и TEN не са изключени.

Съдържание на натрий

Това лекарство съдържа по малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е може да се каже, че практически не съдържа натрий.

НСПВС, включително салицилова киселина

При опитите с животни НСПВС, включително салицилова киселина, водят до намаляване на тубулната секреция на метотрексат и следователно до увеличаване на неговите токсични ефекти. Въпреки това при клиничните проучвания, при които НСПВС и салицилова киселина се прилагат едновременно при пациенти с ревматоиден артрит, не се наблюдава увеличение на нежеланите реакции.

Лечението на ревматоиден артрит с такива лекарствени продукти може да бъде продължено по време на терапия с ниски дози метотрексат, но само под внимателно медицинско наблюдение.

Хепатотоксичност

Редовната употреба на алкохол и приложението на допълнителни хепатотоксични лекарства увеличават вероятността за хепатотоксични ефекти на метотрексат. Употребата на алкохол трябва да се избягва по време на лечение с метотрексат.

Пациентите, приемащи потенциално хепатотоксични и хематотоксични лекарствени продукти по време на терапията с метотрексат (напр. лефлуномид, азатиоприн, сулфасалазин и ретиноиди), трябва да бъдат внимателно наблюдавани, поради вероятността от повишена хепатотоксичност.

Хематотоксични лекарствени продукти

Приложението на допълнителни хематотоксични лекарствени продукти повишава вероятността от тежки хематотоксични нежелани реакции към метотрексат. Едновременното приложение на метамизол и метотрексат може да увеличи хематотоксичния ефект на метотрексат, особено при пациенти в старческа възраст. Следователно, едновременното приложение трябва да се избягва.

Фармакокинетични взаимодействия

Трябва да се познават фармакокинетичните взаимодействия между метотрексат, антиконвулсантите (намалени нива на метотрексат в кръвта) и 5-флуороурацил (удължен t½ на 5- флуороурацил).

Промени в бионаличността на метотрексат

Салицилати, фенилбутазон, фенитоин, барбитурати, транквиланти, перорални контрацептиви, тетрациклини, производни на амидопирин, сулфонамиди и p-аминобензоена киселина изместват метотрексат от свързване със серумния албумин и по този начин увеличават бионаличността (индиректно увеличаване на дозата). Пробенецид и слабите органични киселини могат също да намалят тубулната секреция на метотрексат и по този начин също да причинят индиректни увеличения на дозата.

Антибиотиците като пеницилин, глюкопептиди, сулфонамиди, ципрофлоксацин и цефалотин могат, в отделни случаи, да намалят бъбречния клирънс на метотрексат и по този начин да се получат повишени концентрации на метотрексат с едновременна хематологична и гастроинтестинална токсичност.

Пероралните антибиотици като тетрациклини, хлорамфеникол и неабсорбируеми широкоспектърни антибиотици могат да намалят интестиналната абсорбция на метотрексат или да повлияят на ентерохепаталната циркулация поради инхибиране на интестиналната флора или потискане на бактериалния метаболизъм.

Колестирамин може да повиши небъбречното елиминиране на метотрексат посредством прекъсване на ентерохепаталното кръвообращение. Забавеното очистване на метотрексат трябва да се има предвид при комбинация с други цитостатични лекарствени продукти.

Едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа, като омепразол или пантопразол, може да доведе до взаимодействия: съпътстващото приложение на метотрексат и омепразол води до забавяне на бъбречното елиминиране на метотрексат. При комбинация с пантопразол, при един случай е съобщено за инхибиране на бъбречното елиминиране на метаболита 7-хидроксиметотрексат, придружено от миалгия и треперене.

Вещества, които могат да имат нежелани реакции върху костния мозък

При (предварително)лечение с вещества, които могат да имат нежелани реакции върху костния мозък (напр. сулфонамиди, триметоприм-сулфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), трябва да се има предвид възможността за значителни хемопоетични нарушения.

Фолатен метаболизъм

Съпътстващото приложение на лекарствени продукти, които причиняват фолатен дефицит (напр. сулфонамиди, триметоприм-сулфаметоксазол), може да доведе до повишена токсичност на метотрексат. Поради това също е необходимо особено внимание при наличието на съществуващ дефицит на фолиева киселина.

От друга страна съпътстващото приложение на лекарства, съдържащи фолинова киселина, или витаминни продукти, които съдържат фолиева киселина или нейни производни, може да повлияе на ефикасността на метотрексат.

Използването на азотен оксид потенцира ефекта на метотрексат върху метаболизма на фолиевата киселина, което води до повишена токсичност като тежка, непредвидима миелосупресия и стоматит. Макар този ефект да може да се намали чрез прилагане на калциев фолинат, съпътстващата употреба на азотен оксид и метотрексат трябва да се избягва.

Макар че комбинацията от метотрексат и сулфасалазин може да повиши ефикасността на метотрексат посредством инхибиране на синтеза на фолиева киселина, свързано със

сулфасалазин, и по този начин да доведе до повишен риск от нежелани реакции, те са наблюдавани само при отделни пациенти в рамките на няколко клинични проучвания.

Други антиревматоидни средства

Обикновено не се очаква повишаване на токсичността на метотрексат, когато метотрексат се използва едновременно с други антиревматоидни средства (напр. съединения на златото, пенициламин, хидроксихлороквин, сулфасалазин, азатиоприн).

Циклоспорин

Циклоспорин може да повиши ефикасността и токсичността на метотрексат. Има повишен риск от бъбречна дисфункция. Освен това съществува биологична правдоподобност от прекомерна имуносупресия и свързаните с нея усложнения.

Теофилин и кофеин

Метотрексат може да намали теофилиновия клирънс. Поради това нивата на теофилин в кръвта трябва да се наблюдават при съпътстващо приложение на метотрексат.

Прекомерната консумация на напитки, съдържащи кофеин или теофилин (кафе, безалкохолни напитки, съдържащи кофеин, черен чай), трябва да се избягват по време на терапия с метотрексат, тъй като ефикасността на метотрексат може да бъде намалена вследствие на възможното взаимодействие между метотрексат и метилксантини при аденозиновите рецептори.

Лефлуномид

Комбинираното използване на метотрексат и лефлуномид може да повиши риска от панцитопения. Метотрексат води до повишаване на плазмените нива на меркаптопурините. По тази причина комбинацията им може да наложи корекция на дозата.

Имуномодулиращи лекарствени продукти

Особено в случаи на ортопедични операции, където предразположението към инфекция е високо, комбинация на метотрексат с имуномодулиращ лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание.

Лъчетерапия

Лъчетерапия по време на използване на метотрексат може да повиши риска от некроза на меките тъкани или на костите.

Ваксини

Поради възможния ефект върху имунната система, метотрексат може да изопачи резултатите от вакцинации и изследвания (имунологични процедури с цел документиране на имунна реакция). По време на терапия с метотрексат не трябва да се прави едновременна ваксинация с живи ваксини (вж. точки 4.3 и 4.4)

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жените не трябва да забременяват по време на терапия с метотрексат и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с метотрексат и поне шест месеца след това (вж. точка 4.4).

Преди започване на лечението, жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за риска от малформации свързани с метотрексат и бременност трябва да се изключи със сигурност като се вземат необходимите мерки, например чрез тест за бременност.

По време на лечението тестовете за бременност трябва да се повтарят както е клинично необходимо (например при всяко пропускане на контрацепция). Пациентките с репродуктивен потенциал трябва да бъдат съветвани относно предотватяване и планиране на бременност.

Контрацепция при мъже

Не е известно дали метотрексат се съдържа в семенната течност. Метотрексат е показал генотоксичен ефект при проучвания върху животни, така че риск от генотоксичен ефект върху клетките в спермата не може да бъде напълно изключен.

Ограничените клинични данни не показват повишен риск от малформации или спонтанен аборт след експозиция на бащата на метотрексат в ниска доза. (по-малко от 30 mg/седмица). При по-високи дози липсват достатъчно данни за оценка на риска от малформации и спонтанен аборт след експозиция на бащата.

При сексуално активни мъже и техните партньорки от женски пол, като предпазни мерки се препоръчва да използват надеждна контрацепция по време на лечението на пациента от мъжки пол и най-малко 3 месеца след спиране на метотрексата.

Мъжете не трябва да даряват семенна течност по време на лечението и 3 месеца след прекъсването на приема на метотрексат.

Бременност

Метотрексат е противопоказан по време на бременност при неонкологични показания.

(вж. точка 4.3). Ако настъпи бременност по време на лечението с метотрексат и до 6 месеца след това, трябва да се дадат медицински съвети относно риска от вредни ефекти върху детето, свързани с лечението и трябва да се правят ултразвукови изследвания за потвърждаване на нормалното развитие на фетуса.

При проучвания с животни, метотрексат показа репродуктивна токсичност, особено през първия триместър (вж. точка 5.3). Доказано е, че метотрексат има тератогенен ефект при хора; съобщава се, че причинява фетална смърт и/или конгенитални аномалии (краниофациални, кардиоваскуларни, свързани с централната нервна система, свързани с крайниците).

Метотрексат е мощен тератоген при хората, като при него има повишен риск от спонтанен аборт, ограничение на вътрематочния растеж и вродени малформации в случай на експозиция по време на бременност.

Спонтанни аборти са съобщени при 42,5% бременни жени с експозиция на нискодозова терапия с метотрексат (по-малко от 30 mg/седмица), в сравнение с честота 22,5% при пациентки лекувани заа същото заболяване с лекарства, различни от метотрексат.

При жени, които по време на бременност са с експозиция на нискодозова терапия с метотрексат (по-малко от 30 mg/седмица), се наблюдават значими вродени дефекти при 6,6% от живородените деца, в сравнение с приблизително при 4% от живородените от пациентки, лекувани за същото заболяване с лекарства, различни от метотрексат.

Наличните данни за експозиция на метотрексат по време на бременност по-висока от

30 mg/седмица са недостатъчни, но се очаква по-висока честота на спонтанните аборти и вродени малформации.

Когато приложението на метотрексат е прекъснато преди зачеване се съобщава за нормални бременностти.

Кърмене

Тъй като метотрексат преминава в кърмата и може да причини токсичност при кърмените деца, лечението е противопоказано по време на кърмене (вж. точка 4.3). В случай че използването на метотрексат е необходимо по време на кърмаческия период, кърменето трябва да бъде прекратено преди лечението.

Фертилитет

Метотрексат повлиява сперматогенезата и оогенезата и може да намали фертилитета.

Има съобщения, че метотрексат причинява олигоспермия, менструални нарушения и аменорея при хора.

Тези ефекти изглежда че са обратими след прекъсване на лечението при повечето случаи.

Nordimet повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. По време на лечението могат да се появят симптоми, свързани с централната нервна система (ЦНС), като умора и объркване.

Обобщение на профила на безопасност

Най-сериозните нежелани реакции на метотрексат включват супресия на костния мозък, пулмонална токсичност, хепатотоксичност, бъбречна токсичност, невротоксичност, случаи на тромбоемболия, анафилактичен шок и синдром на Stevens-Johnson.

Най-често наблюдаваните (много чести) нежелани реакции на метотрексат включват гастроинтестинални нарушения (напр. стоматит, диспепсия, абдоминална болка, гадене, загуба на апетит) и отклонения в чернодробните функционални показатели (напр. повишени аланин аминотрасфераза (ALAT), аспартат аминотрасфераза (ASAT), билирубин, алкална фосфатаза). Други често появяващи се (чести) нежелани реакции са левкопения, анемия, тромбопения, главоболие, умора, сънливост, пневмония, интерстициален алвеолит/пневмонит, често свързвани с еозинофилия, орални язви, диария, екзантем, еритем и прурит.

Най-важните нежелани реакции са супресия на хемопоетичната система и гастроинтестинални нарушения.

Списък на нежеланите реакции

Категориите по честота са определени съгласно следната конвенция:

много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъда направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Нечести: фарингит

Редки: инфекция (вкл. реактивиране на латентна хронична инфекция), сепсис, конюнктивит

Неоплазми-доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)

Много редки: лимфоми (вж. „описание” по-долу)

Нарушения на кръвта и лимфната система Чести: левкопения, анемия, тромбопения Нечести: панцитопения

Много редки: агранулоцитоза, тежки епизоди на костномозъчна супресия, лимфопролиферативни нарушения (вж. описанието по-долу)

С неизвестна честота : еозинофилия

Нарушения на имунната система

Редки: алергични реакции, анафилактичен шок, хипогамаглобулинемия

Нарушения на метаболизма и храненето

Нечести: отключване на захарен диабет

Психични нарушения

Нечести: депресия, обърканост Редки: промени на настроението

Нарушения на нервната система Чести: главоболие, умора, сънливост Нечести: замаяност

Много редки: болка, мускулна астения, парестезии/хипоестезия, промяна на вкуса (метален вкус), конвулсии, менингизъм, остър асептичен менингит, парализа

С неизвестна честота: енцефалопатия/ левкоенцефалопатия

Нарушения на очите

Редки: зрителни смущения

Много редки: увредено зрение, ретинопатия

Сърдечни нарушения

Редки: перикардит, перикарден излив, перикардна тампонада

Съдови нарушения

Редки: хипотония, случаи на тромбоемболия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: пневмония, интерстициален алвеолит/пневмонит често свързани с еозинофилия Симптомите, показателни за потенциално тежко увреждане на белите дробове (интерстициален пневмонит) са: суха, непродуктивна кашлица, задух и треска.

Редки: пулмонална фиброза, пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci, задух и бронхиална астма, плевралeн излив

С неизвестна честота : епистаксис, пулмонална алвеоларна хеморагия.

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: стоматит, диспепсия, гадене, загуба на апетит, абдоминална болка Чести: орални язви, диария

Нечести: гастроинтестинални язви и кървене, ентерит, повръщане, панкреатит Редки: гингивит.

Много редки: хематемеза, хематорея, токсичен мегаколон

Хепатобилиарни нарушения (вж. точка 4.4)

Много чести: отклонения в чернодробните функционални показатели (повишени ALAT, ASAT, алкална фосфатаза и билирубин).

Нечести: цироза, фиброза и мастна дегенерация на черния дроб, спад на серумния албумин. Редки: остър хепатит.

Много редки: чернодробна недостатъчност.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: екзантем, еритем, прурит

Нечести: реакции на фоточувствителност, косопад, увеличаване на ревматоидните възли, кожна язва, херпес зостер, васкулит, херпетиформен обрив, уртикария.

Редки: повишена пигментация, акне, петехии, екхимози, алергичен васкулит

Много редки: синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell),

увеличени пигментни промени на ноктите, остра паронихия, фурункулоза, телеангиектазии. С неизвестна честота: кожна ексфолиация/ ексфолиативен дерматит, епидермална некроза.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Нечести: артралгия, миалгия, остеопороза Редки: стресова фрактура

Неизвестни: остеонекроза на челюстта (вторично на лимфопролиферативни нарушения)

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Нечести: възпаление и улцерация на пикочния мехур, увреждане на бъбреците, нарушена миктурия

Редки: бъбречна недостатъчност, олигурия, анурия, електролитни смущения С неизвестна честота : протеинурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Необичайни: възпаление и улцерация на вагината

Много редки: загуба на либидо, импотентност, гинекомастия, олигоспермия, нарушена менструация, вагинален секрет

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Редки: треска, нарушено зарастване на рани

С неизвестна честота: астения, некроза на мястото на инжектиране, едем Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Лимфом/лимфопролиферативни нарушения

Съобщават се отделни случаи на лимфом и други лимфопролиферативни нарушения, които в няколко случая затихват, когато се прекъсне лечението с метотрексат.

Появата и степента на тежест на нежеланите реакции зависи от нивото на дозата и честотата на приложение. Въпреки това, понеже тежки нежелани реакции могат да се появят дори при ниски дози, належащо е пациентите да бъдат редовно наблюдавани от лекар през кратки интервали.

При подкожно приложение са наблюдавани само леки локални кожни реакции (като усещане за парене, еритем, оток, промяна в цвета, прурит, силен сърбеж, болка), който затихват по време на терапията.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешението за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми на предозиране

Нежеланите токсични ефекти на метотрексат засягат главно хемопоетичната и гастроинтестиналната система. Симптомите включват левкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, неутропения, костномозъчна супресия, мукозит, стоматит, орална улцерация, гадене, повръщане, гастроинтестинална улцерация и гастроинтестинално кървене. Някои пациенти не показват признаци на предозиране. Съобщават се смъртни случаи вследствие на сепсис, септичен шок, бъбречна недостатъчност и апластична анемия.

Лечение при предозиране

Калциевият фолинат е специфичен антидот за неутрализиране на нежеланите токсични ефекти на метотрексат. При случайно предозиране, трябва да се приложи доза калциев фолинат равна на или по-висока от приетата доза метотрексат интравенозно или интрамускулно в рамките на 1 час, а приложението продължава докато серумното ниво на метотрексат спадне под

10^-7 mol/l.

В случай на масивно предозиране може да се наложи хидратиране и алкализиране на урината, за да се избегне преципитация на метотрексат и/или неговите метаболити в реналните тубули. Не е доказано, че хемодиализата или перитонеалната диализа подобряват елиминирането на метотрексат. Съобщава се ефективно очистване на метотрексат чрез остра инермитентна хемодиализа с изпозване на високопоточен диализатор.

При пациенти с ревматоиден артрит, полиартритен ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит или плакатен псориазис, приложението на фолиева или фолинова киселина може да намали токсичността на метотрексат (гастроинтестинални симптоми, възпаление на лигавицата на устата, косопад и повишаване на чернодробните ензими) (вж. точка 4.5). Препоръчва се проследяване на нивата на витамин В12 преди използването на фолиева киселина, тъй като фолиевата киселина може да маскира дефицит на витамин В12, особено при пациенти на възраст над 50 години.