CABOMETYX 40 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - CABOMETYX 40 mg
Бъбречноклетъчен карцином (БКК)
CABOMETYX е показан като монотерапия за авансирал бъбречноклетъчен карцином
-
като първа линия на лечение на възрастни пациенти със среден или висок риск (вж. точка 5.1),
-
при възрастни след предшестваща таргетна терапия срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) (вж. точка 5.1).
CABOMETYX в комбинация с ниволумаб е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином (вж. точка 5.1).
Хепатоцелуларен карцином (ХЦК)
CABOMETYX е показан като монотерапия за лечение на хепатоцелуларен карцином (ХЦК) при възрастни, които преди това са лекувани със сорафениб.
Диференциран карцином на щитовидната жлеза (ДКЩЖ)
CABOMETYX е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен диференциран карцином на щитовидната жлеза (ДКЩЖ), рефрактерен или неподходящ за лечение с радиоактивен йод (RAI), прогресирал по време на или след предходна системна терапия.
Невроендокринни тумори (НЕТ)
CABOMETYX е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилни или метастатични, добре диференцирани екстрапанкреатични (еНЕТ) и панкреатични (пНЕТ) невроендокринни тумори (НET), при които е настъпила прогресия след поне една предходна системна терапия, различна от аналози на соматостатин.
Лечението с CABOMETYX трябва да се започва от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Таблетките CABOMETYX и капсулите кабозантиниб не са биоеквивалентни и не трябва да се използват взаимозаменяемо (вж. точка 5.2).
CABOMETYX като монотерапия
При БКК, ХЦК, ДКЩЖ и НЕТ препоръчителната доза CABOMETYX е 60 mg веднъж дневно. Лечението трябва да продължи, докато пациентът вече не получава клинична полза от терапията или докато настъпи неприемлива токсичност.
CABOMETYX в комбинация с ниволумаб като първа линия на лечение на авансирал бъбречноклетъчен карцином
Препоръчителната доза е CABOMETYX 40 mg веднъж дневно в комбинация с ниволумаб инфузионен разтвор, приложен интравенозно в доза 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици, или с ниволумаб инжекционен разтвор, приложен подкожно в доза 600 mg на всеки 2 седмици или 1200 mg на всеки 4 седмици. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Лечението с ниволумаб трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването (вж. кратката характеристика на продукта (КХП) за дозировката на ниволумаб).
Модификация на лечението
Лечението на подозирани нежелани лекарствени реакции може да изисква временно прекъсване и/или намаляване на дозата (вж. таблица 1). В случай че при монотерапия е необходимо намаляване на дозата, се препоръчва тя да се намали до 40 mg дневно, а след това – до 20 mg дневно.
Когато CABOMETYX се прилага в комбинация с ниволумаб, се препоръчва да се намали дозата до 20 mg CABOMETYX веднъж дневно и след това до 20 mg през ден (вж. КХП на ниволумаб относно препоръчителни модификации на лечението с ниволумаб).
Прекъсвания на приема се препоръчват за овладяване на токсичност от 3-та или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) или непоносима токсичност степен 2. Намалявания на дозата се препоръчват при събития, които, ако са персистиращи, могат да станат сериозни или непоносими.
Ако пациентът пропусне доза, същата не трябва да се приема, ако до следващата доза има по-малко от 12 часа.
Таблица 1: Препоръчителни модификации на дозата CABOMETYX при нежелани реакции
| Нежелана реакция и тежест | Модификация на лечението |
| Нежелани реакции степен 1 и 2, които са поносими и се контролират лесно | Обикновено не се изисква коригиране на дозата. Добавете поддържащи грижи според необходимостта. |
| Нежелани реакции степен 2, които са непоносими и не могат да се контролират с намаляване на дозата или поддържащи грижи | Прекъснете лечението, докато нежеланата реакция отзвучи до степен ≤1.Добавете поддържащи грижи според необходимостта.Обмислете повторно започване на лечението с намалена доза. |
| Нежелани реакции степен 3 (с изключение на клинично незначими лабораторни отклонения) | Прекъснете лечението, докато нежеланата реакция отзвучи до степен ≤1.Добавете поддържащи грижи според необходимостта. Започнете отново лечението с намалена доза. |
| Нежелани реакции степен 4 (с изключение на клинично незначими лабораторни отклонения) | Прекъснете лечението.Приложете подходящи медицински грижи.Ако нежеланата реакция отзвучи до степен ≤1, започнете отново лечението с намалена доза.Ако нежеланата реакция не отзвучи, спрете окончателно лечението. |
| Повишаване на чернодробните ензими при пациенти с БКК, лекувани с CABOMETYX в комбинация с ниволумаб | |
| ALT или AST са >3 пъти горната граница на нормата (ULN), но са ≤10 пъти ULN без едновременно общият билирубин да е ≥2 пъти ULN | Прекъснете лечението с CABOMETYX и ниволумаб, докато нежеланите реакции отзвучат до степен ≤1.Може да се обмисли терапия с кортикостероиди, ако има съмнение за имуномедиирана реакция (вж. КХП на ниволумаб).Може да се обмисли повторно започване на монотерапия или последователно повторно започване на двете лекарства след възстановяване на показателите. В случай на повторно започване на лечение с ниволумаб, вижте КХП на ниволумаб. |
| ALT или AST са >10 пъти ULN или>3 пъти ULN едновременно с общ билирубин ≥2 пъти ULN | Прекратете окончателно приема на CABOMETYX и ниволумаб.Може да се обмисли терапия с кортикостероиди, ако се подозира имуномедиирана реакция (вж. КХП на ниволумаб). |
Забележка: Степените на токсичност са в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ версия 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI-CTCAE v4))
Съпътстващи лекарствени продукти
Съпътстващи лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, трябва да се използват с повишено внимание, а продължителната употреба на съпътстващи лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A4, трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 4.5).
Трябва да се обмисли избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да индуцира или инхибира CYP3A4.
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва специално коригиране на дозата на кабозантиниб при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).
Раса
Не е необходима корекция на дозата на базата на етническа принадлежност (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.
Не се препоръчва употребата на кабозантиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като при тази популация безопасността и ефикасността не са установени.
Чернодробно увреждане
При пациентите с леко чернодробно увреждане не се изисква корекция на дозата. Данните при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh), са ограничени, поради което не може да дадат препоръки относно дозата. При такива пациенти се препоръчва внимателно проследяване на цялостната безопасност (вж. точки 4.4 и 5.2). Липсва клиничен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh), поради което кабозантиниб не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Сърдечно увреждане
Данните при пациенти със сърдечно увреждане са ограничени. Не могат да се дадат конкретни препоръки относно дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на кабозантиниб при деца и юноши на възраст < 18 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но не може да бъде направена препоръка за дозировка.
Начин на приложение
CABOMETYX е за перорална употреба. Таблетките се поглъщат цели и не трябва да не се разтрошават. На пациентите трябва да се дадат указания да не приемат никаква храна за целия период от поне 2 часа преди до 1 час след приема на CABOMETYX.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тъй като повечето нежелани реакции настъпват рано в хода на лечението, лекарят трябва да извършва внимателна оценка на пациента през първите осем седмици от лечението, за да се определи дали са необходими модификации на дозата. Нежеланите реакции, които обикновено са с ранна поява, включват хипокалциемия, хипокалиемия, тромбоцитопения, хипертония, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES), протеинурия и стомашно-чревни (СЧ) събития (болка в корема, възпаление на лигавиците, запек, диария, повръщане).
Лечението на подозирани нежелани реакции може да изисква временно прекъсване или намаляване на дозата кабозантиниб (вж. точка 4.2):
Понижение на дозата и прекъсване на лечението поради нежелани събития (НС) са настъпили съответно при 46-67% и 70-84% от пациентите, лекувани с кабозантиниб като монотерапия в основните клинични проучвания при БКК (METEOR, CABOSUN), ХЦЧ (CELESTIAL), ДКЩЖ (COSMIC-311) и НЕТ (CABINET). Две понижения на дозата са били необходими при 9,4-33% от пациентите. Медианата на времето до първото понижение на дозата е 38-106 дни, а до първото прекъсване на лечението – 28-68 дни.
Когато кабозантиниб се прилага в комбинация с ниволумаб като първа линия на лечение на авансирал БКК, понижение на дозата и прекъсване на лечението с кабозантиниб поради нежелани събития (НС) са настъпили съответно при 54,1% и 73,4% от пациентите в клиничното проучване (CA2099ER). Две понижения на дозата са били необходими при 9,4% от пациентите. Медианата на времето до първото понижение на дозата е било 106 дни, а до първото прекъсване на лечението – 68 дни.
Хепатотоксичност
Отклонения в чернодробните функционални показатели (повишаване на аланин аминотрансферазата [ALT], аспартат аминотрансферазата [AST] и билирубина) са наблюдавани често при пациенти, лекувани с кабозантиниб. Препоръчва се провеждане на чернодробни функционални изследвания (ALT, AST и билирубин) преди началото на приложението на кабозантиниб и внимателно проследяване по време на лечението. При пациенти с влошаване на чернодробни функционални показатели, за които се счита, че са свързани с лечението с кабозантиниб (т.е. когато липсва очевидна алтернативна причина), трябва да се спазват препоръките за модифициране на дозата съгласно Таблица 1 (вж. точка 4.2).
Когато кабозантиниб се прилага с ниволумаб, се съобщават по-високи честоти на повишаване на ALT и AST степен 3 и 4, в сравнение с кабозантиниб като монотерапия при пациенти с авансирал БКК (вж. точка 4.8). Чернодробните ензими трябва да се наблюдават преди започване и периодично по време на лечението. Трябва да се спазват указанията относно лечението и за двете лекарства (вж. точка 4.2 и КХП на ниволумаб).
Съобщавани са редки случаи на синдром на изчезващия жлъчен канал. Всички случаи са наблюдавани при пациенти, които са получавали инхибитори на имунни контролни точки (чекпойнт инхибитори), преди или едновременно с лечението с кабозантиниб.
Кабозантиниб се елиминира основно чрез черния дроб. Препоръчва се по-внимателно проследяване на общата безопасност при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. също и
точки 4.2 и 5.2). По-голям относителен дял от пациентите с умерено чернодробно увреждане (Клас B по Child-Pugh) развиват чернодробна енцефалопатия при лечението с кабозантиниб. Кабозантиниб не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh, вж.точка 4.2).
Чернодробна енцефалопатия
В проучването при ХЦК (CELESTIAL) чернодробна енцефалопатия се съобщава по-често в рамото на кабозантиниб, отколкото в рамото на плацебо. Кабозантиниб е свързан с диария, повръщане, намален апетит и електролитен дисбаланс. При пациентите с ХЦК с увреден черен дроб тези нехепатални ефекти може да станат отключващи фактори за развитие на чернодробна енцефалопатия. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на чернодробна енцефалопатия.
Перфорации и фистули
Наблюдавани са сериозни СЧ перфорации и фистули, понякога летални, при употребата на кабозантиниб. Трябва да се извърши внимателна оценка на пациентите с възпалително заболяване на червата (напр. болест на Crohn, улцерозен колит, перитонит, дивертикулит или апендицит), туморна инфилтрация в СЧ тракт или усложнения от предходна СЧ операция (особено свързани със забавено или непълно оздравяване) преди започване на лечение с кабозантиниб и след това трябва внимателно да се наблюдават за симптоми на перфорации и фистули, включително абсцеси и сепсис.
Персистиращата или рекурентна диария по време на лечението може да е рисков фактор за развитие на анална фистула. Приложението на кабозантиниб трябва се прекрати при пациенти, при които се появи СЧ перфорация или фистула, които не могат бъдат адекватно контролирани.
Стомашно-чревни (СЧ) нарушения
Сред най-често съобщаваните събития от страна на стомашно-чревния тракт са диария, гадене/повръщане, намален апетит и стоматит/болки в устата (вж. точка 4.8). Трябва да се приложат незабавни медицински мерки за овладяването им, включващи поддържащи грижи с антиеметици, антидиарийни или антиацидни средства, за да се предотвратят диарията, електролитният дисбаланс и загубата на тегло. В случай на упорити или рецидивиращи значителни нежелани реакции от страна на стомашно-чревния тракт трябва да се обмисли прекъсване на лечението, намаляване на дозата или трайно прекратяване на кабозантиниб (вж. Таблица 1).
Тромбемболични събития
Наблюдавани са събития на венозен тромбемболизъм, включително белодробен емболизъм, както и артериален тромбемболизъм, понякога летални, при употреба на кабозантиниб. Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, изложени на риск от или с анамнеза за такива събития. В проучването при ХЦК (CELESTIAL) при кабозантиниб е наблюдавана тромбоза на порталната вена, включително едно събитие с летален изход. Пациентите с анамнеза за инвазия в порталната вена изглежда са с по-висок риск от развитие на тромбоза на порталната вена.
Приложението на кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, при които настъпи остър инфаркт на миокарда или друго клинично значимо тромбемболично усложнение.
В проучването CABINET честотата на венозна тромбоемболия (ВТЕ) е по-висока в групата с панкреатични невроендокринни тумори (пНЕТ) – 19%, в сравнение с групата с екстрапанкреатични невроендокринни тумори (еНЕТ) – 3,8%, при участниците, получили кабозантиниб.
Кръвоизлив
Наблюдаван е сериозeн кръвоизлив, понякога летален, при употребата на кабозантиниб. При пациентите с анамнеза за тежко кървене, преди започване на лечението с кабозантиниб трябва да се извърши внимателна оценка. Кабозантиниб не трябва да се прилага при пациенти, които имат или са изложени на риск от сериозен кръвоизлив.
В проучването при ХЦК (CELESTIAL) леталните хеморагични събития се съобщават с по-висока честота при кабозантиниб, отколкото при плацебо. Предразполагащите рискови фактори за тежка хеморагия при популацията с авансирал ХЦК може да включват туморна инвазия в големи кръвоносни съдове и наличието на подлежаща чернодробна цироза, водеща до варици на хранопровода, портална хипертония и тромбоцитопения. Проучването CELESTIAL изключва пациенти със съпътстващо антикоагулантно лечение или приемащи антитромбоцитни средства. Участниците с нелекувани или непълно излекувани варици с кървене или висок риск от кървене също са изключени от това проучване.
Проучването на кабозантиниб в комбинация с ниволумаб като първа линия на лечение на авансирал БКК (CA2099ER) изключва пациенти, приемащи антикоагуланти в терапевтични дози.
Аневризми и артериални дисекации
Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с кабозантиниб трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.
Тромбоцитопения
В проучването при ХЦК (CELESTIAL), в проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) и в проучването при НЕТ (CABINET) се съобщава за тромбоцитопения и намален брой на тромбоцитите. По време на лечението с кабозантиниб трябва да се проследяват нивата на тромбоцитите и дозата да се модифицира в съответствие с тежестта на тромбоцитопенията (вж. Таблица 1).
Раневи усложнения
Наблюдавани са раневи усложнения при употребата на кабозантиниб. Лечението с кабозантиниб трябва да бъде прекратено поне 28 дни преди планирана операция, включително дентални операции или инвазивни дентални процедури, ако е възможно. Решението за възобновяване на лечението с кабозантиниб след операция трябва да е основано на клинична преценка за адекватното заздравяване
на раната. Кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти с усложнения на заздравяването на раната, изискващи медицинска интервенция.
Хипертония
Наблюдавана е хипертония, включително хипертонична криза, при употребата на кабозантиниб. Кръвното налягане трябва да бъде добре контролирано преди започване на лечение с кабозантиниб. След започване на прием на кабозантиниб кръвното налягане трябва да се проследява от началото на лечението и редовно след това и да се лекува при необходимост с подходяща антихипертензивна терапия. В случай на персистираща хипертония, въпреки употребата на антихипертензивно средство, лечението с кабозантиниб трябва да бъде прекратено до овладяване на кръвното налягане, след което приложението на кабозантиниб може да бъде възобновено с намалена доза. Приложението на кабозантиниб трябва да се прекрати, ако хипертонията е тежка и персистираща, без да се повлиява от антихипертензивното лечение и намаляването на дозата на кабозантиниб. В случай на хипертонична криза, приложението на кабозантиниб трябва да се спре.
Сърдечна недостатъчност
Кабозантиниб е свързан с повишен риск от сърдечна недостатъчност. Този риск може да се увеличи от често срещащите се нежелани лекарствени реакции на кабозантиниб (напр. хипертония, хипотиреоидизъм и артериални тромботични събития), които могат да доведат до сърдечна недостатъчност. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност по време на лечението. Тези нежелани събития трябва да се овладяват своевременно, при необходимост да се обмислят прекъсвания и/или корекции на дозата (вж. точка 4.2) и терапията с TKI трябва да се прекрати при пациенти, които развият тежка сърдечна недостатъчност.
Остеонекроза
Наблюдавани са събития на остеонекроза на челюстта (ОНЧ) при употребата на кабозантиниб. Преди започване на лечение с кабозантиниб, както и периодично по време на лечението с кабозантиниб, трябва се извършва дентален преглед. На пациентите трябва да се дадат указания относно поддържането на орална хигиена. Лечението с кабозантиниб трябва да се спре поне 28 дни преди планираната дентална операция или инвазивни дентални процедури, ако е възможно. Трябва да се обръща повишено внимание при пациенти, получаващи средства, свързани с ОНЧ, като бисфосфонати. Лечението с кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, които получат ОНЧ.
Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия
Наблюдаван е синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) при употребата на кабозантиниб. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението с кабозантиниб при тежък PPES. Възобновяването на лечението с кабозантиниб трябва да се извърши с по-ниска доза при отзвучаване на PPES до степен 1.
Протеинурия
Наблюдавана е протеинурия при употребата на кабозантиниб. По време на лечение с кабозантиниб трябва да се извършва редовно проследяване на протеините в урината. Приемът на кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, при които се появи нефротичен синдром.
Синдром на постериорна обратима енцефалопатия
При употреба на кабозантиниб е наблюдаван синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES). Този синдром трябва да се вземе предвид при всеки пациент с множество симптоми, включващи гърчове, главоболие, зрителни нарушения, обърканост или променена психична функция. Лечението с кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти с PRES.
Удължаване на QT интервала
Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за удължаване на QT интервала, както и при пациенти, които приемат антиаритмични средства, или пациенти, които имат значимо съществуващо сърдечно заболяване, брадикардия или нарушения на електролитния баланс. При прилагането на кабозантиниб трябва да се обмисли периодично проследяване с ЕКГ и изследване на електролитите (серумен калций, калий и магнезий) по време на лечението.
Дисфункция на щитовидната жлеза
Препоръчва се лабораторно изследване за оценка на функцията на щитовидната жлеза на изходното ниво при всички пациенти. Пациентите със съществуващ хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм трябва да бъдат лекувани според стандартната медицинска практика преди започване на лечението с кабозантиниб. Всички пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на дисфункция на щитовидната жлеза по време на лечението с кабозантиниб. Функцията на щитовидната жлеза трябва да се проследява периодично по време на лечението с кабозантиниб.
Пациентите, които развиват дисфункция на щитовидната жлеза, трябва да бъдат лекувани съгласно стандартната медицинска практика.
Отклонения в биохимичните показатели
Кабозантиниб се свързва с повишена честота на електролитен дисбаланс (включително хипо- и хиперкалиемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия, хипонатриемия). Наблюдавана е хипокалциемия при кабозантиниб с по-висока честота и/или по-голяма тежест (включително степен 3 и 4) при пациенти с карцином на щитовидната жлеза в сравнение с пациенти с други видове карцином. По време на лечението с кабозантиниб се препоръчва проследяване на биохимичните параметри и прилагане на подходяща заместваща терапия в съответствие със стандартната клинична практика, ако се наложи. Случаите на чернодробна енцефалопатия при пациенти с ХЦК може да се дължат на развитието на електролитни нарушения. В случаи на упорити или рецидивиращи значителни отклонения трябва да се обмисли прекъсване на лечението или трайно прекратяване на кабозантиниб (вж. Таблица 1).
Индуктори и инхибитори на CYP3A4
Кабозантиниб е субстрат на CYP3A4. Едновременното приложение на кабозантиниб със силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол води до увеличаване на плазмената експозиция на кабозантиниб. Необходимо е повишено внимание при прилагането на кабозантиниб със средства, които са силни инхибитори на CYP3A4. Едновременното приложение на кабозантиниб със силния индуктор на CYP3A4 рифампицин води до намаляване на плазмената експозиция на кабозантиниб. Поради това продължителното прилагане на средства, които са силни индуктори на CYP3A4, с кабозантиниб трябва да се избягва (вж. точки 4.2 и 4.5).
Субстрати на P-гликопротеина
Кабозантиниб е инхибитор (IC50 = 7,0 μM), но не е субстрат на транспортера P-гликопротеин (P-gp) в двупосочна тестова система с използване на MDCK-MDR1 клетки. Следователно, кабозантиниб може да притежава потенциал за увеличаване на плазмените концентрации на едновременно приложени субстрати на P-gp. Пациентите трябва да бъдат предупредени относно приема на субстрат на P-gp (напр. фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), докато получават кабозантиниб (вж. точка 4.5).
Инхибитори на MRP2
Прилагането на инхибитори на MRP2 може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на кабозантиниб. Поради това трябва да се обръща особено внимание при едновременната употреба на MRP2 инхибитори (напр. циклоспорин, ефавиренц, емтрицитабин) (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху кабозантиниб
Инхибитори и индуктори на CYP3A4
Прилагането на силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол (400 mg дневно за 27 дни) на здрави доброволци намалява клирънса на кабозантиниб (с 29%) и увеличава плазмената експозиция при единична доза кабозантиниб (AUC) с 38%. Поради това към едновременното приложение на силни инхибитори на CYP3A4 (напр. ритонавир, итраконазол, еритромицин, кларитромицин, сок от грейпфрут) с кабозантиниб трябва да се подхожда с повишено внимание.
Прилагането на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg дневно за 31 дни) на здрави доброволци увеличава клирънса на кабозантиниб (4,3-кратно) и намалява плазмената експозиция при единична доза кабозантиниб (AUC) със 77%. Продължителното едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или билкови препарати, съдържащи жълт кантарион [Hypericum perforatum]) с кабозантиниб трябва да се избягва.
Средства, променящи стомашното pH
Едновременното приложение на инхибитора на протонната помпа (ИПП) езомепразол (40 mg дневно в продължение на 6 дни) с единична доза кабозантиниб от 100 mg при здрави доброволци не оказва клинично значим ефект върху плазмената експозиция на кабозантиниб (AUC). Не е необходима корекция на дозата при едновременно приложение на средства, променящи стомашното pH (напр.
ИПП, H2-рецепторни антагонисти и антиацидни средства), и кабозантиниб.
Инхибитори на MRP2
In vitro данните показват, че кабозантиниб е субстрат на MRP2. Поради това прилагането на инхибитори на MRP2 може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на кабозантиниб.
Секвестранти на жлъчните киселини
Секвестрантите на жлъчните киселини, като холестирамин и холестагел, може да взаимодействат с кабозантиниб и да повлияят абсорбцията (или реабсорбцията) и по този начин да доведат до потенциално намалена експозиция (вж. точка 5.2). Клиничното значение на тези потенциални взаимодействия не е известно.
Ефекти на кабозантиниб върху други лекарствени продукти
Ефектът на кабозантиниб върху фармакокинетиката на контрацептивните стероиди не е проучван. Тъй като не може да се гарантира непроменен контрацептивен ефект, се препоръчва допълнителен контрацептивен метод, като бариерен метод.
Ефектът на кабозантиниб върху фармакокинетиката на варфарин не е изследван. Взаимодействие с варфарин е възможно. При такава комбинация трябва да се наблюдават INR стойностите.
Субстрати на P-гликопротеина
Кабозантиниб е инхибитор (IC50 = 7,0 μM), но не е субстрат на транспортера P-gp в двупосочна тестова система с използване на MDCK-MDR1 клетки. Следователно, кабозантиниб може да притежава потенциал за увеличаване на плазмените концентрации на едновременно приложени субстрати на P-gp. Пациентите трябва да бъдат предупредени относно приема на субстрат на P-gp (напр. фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), докато получават кабозантиниб.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
На жените с детероден потенциал трябва да се даде съвет да избягват бременност, докато приемат кабозантиниб. Партньорките на пациенти от мъжки пол, които приемат кабозантиниб, също трябва да избягват бременност. Трябва да се използват ефективни методи на контрацепция от пациентите от мъжки и женски пол, както и от техните партньори по време на лечението и за най-малко 4 месеца след завършване на лечението. Тъй като пероралните контрацептиви вероятно не могат да бъдат
считани за „ефективни методи на контрацепция”, те трябва да се използват заедно с друг метод, като бариерен метод (вж. точка 4.5).
Бременност
Не са провеждани проучвания с кабозантиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват ембрио-фетални и тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Кабозантиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с кабозантиниб.
Кърмене
Не е известно дали кабозантиниб и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Поради възможните вредни ефекти върху кърмачето, майките трябва да прекратят кърменето по време на лечението с кабозантиниб, както и за най-малко 4 месеца след завършване на лечението.
Фертилитет
Няма данни относно фертилитета при хора. Въз основа на неклиничните данни за безопасност фертилитетът при мъжете и жените може да се компрометира от лечението с кабозантиниб (вж. точка 5.3). Както на мъжете, така и на жените трябва да се даде съвет да се консултират и да обмислят запазване на фертилитета преди лечението.
Кабозантиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции, като умора и слабост, се свързват с кабозантиниб. Поради това трябва да се препоръча обръщане на особено внимание при шофиране и работа с машини.
Кабозантиниб като монотерапия
Резюме на профила за безопасност
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции в популацията с БКК (≥ 1% честота) са пневмония, коремна болка, диария, гадене, хипертония, емболия, хипонатриемия, белодробен емболизъм, повръщане, дехидратация, умора, астения, намален апетит, дълбока венозна тромбоза, замайване, хипомагнезиемия и синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES).
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции в популацията с ХЦК (≥1% честота) са чернодробна енцефалопатия, астения, умора, PPES, диария, хипонатриемия, повръщане, коремна болка и тромбоцитопения.
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции в популацията с ДКЩЖ (≥1% честота) са диария, плеврален излив, пневмония, белодробна емболия, хипертония, анемия, дълбока венозна тромбоза, хипокалциемия, остеонекроза на челюстта, болка, PPES, повръщане и бъбречно увреждане.
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции при пациентите с НЕТ (с честота ≥1%) са хипертония, умора, белодробна емболия, повръщане, диария, гадене и емболия.
Най-честите нежелани реакции от всякаква степен (наблюдавани при поне 25% от пациентите) в групите с БКК, ХЦК, ДКЩЖ и НЕТ са диария, умора, гадене, намален апетит, PPES и хипертония.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, съобщени в сборния набор от данни за пациенти, лекувани с кабозантиниб при БКК, ХЦК, ДКЩЖ и НЕТ (n=1 355), или съобщени от постмаркетинговата употреба на кабозантиниб, са изброени в таблица 2. Нежеланите реакции са изброени по системо-органeн клас и категория по честота по MedDRA. Честотите са базирани на всички степени и се дефинират като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); с неизвестна честота (от
наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции (НЛР), съобщени при клиничните изпитвания или от постмаркетингова употреба при пациенти, лекувани с кабозантиниб като монотерапия
| Инфекции и инфестации | |
| Чести | абсцес, пневмония |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | анемия, тромбоцитопения |
| Чести | неутропения, лимфопения |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Много чести | хипотирeоидизъм* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | намален апетит, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипоалбуминемия, хипокалцемия |
| Чести | дехидратация, хипофосфатемия, хипонатриемия, хиперкалиемия,хипербилирубинемия, хипергликемия, хипогликемия |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | дизгеузия, главоболие, замаяност |
| Чести | периферна невропатияа |
| Нечести | гърчове, цереброваскуларен инцидент, синдром на постериорна обратима енцефалопатия |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести | тинитус |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести | остър инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | хипертония, хеморагияб* |
| Чести | венозна тромбозав, хипотония, емболия |
| Нечести | хипертонична криза, артериална тромбоза, артериална емболия |
| С неизвестна честота | аневризми и артериални дисекации |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | дисфония, диспнея, кашлица |
| Чести | белодробен емболизъм, алергичен ринит |
| Нечести | пневмоторакс |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | диария*, гадене, повръщане, стоматит, запек, коремна болка, диспепсия |
| Чести | гастроинтестинална перфорация*ж, панкреатит, фистула*, гастроезофагеална рефлуксна болест, хемороиди, болки в устата, сухота вустата, дисфагия, флатуленция |
| Нечести | глосодиния |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | чернодробна енцефалопатия* |
| Нечести | холестатичен хепатит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, обриве |
| Чести | пруритус, алопеция, суха кожа, промяна на цвета на косата, хиперкератоза, еритем |
| С неизвестна честота | кожен васкулит |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | болка в крайник, артралгия |
| Чести | мускулни спазми |
| Нечести | остеонекроза на челюстта |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести | протеинурия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | умора, възпаление на лигавиците, астения, периферен оток |
| Изследванияг | |
| Много чести | понижено тегло, повишена серумна ALT, повишена серумна AST, повишена алкална фосфатаза в кръвта |
| Чести | повишена GGT, повишен креатинин в кръвта, повишена амилаза, повишеналипаза, повишен холестерол в кръвта, повишени триглицериди в кръвта, понижен брой на белите кръвни клетки |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Нечести | усложнения на ранад |
*Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции за повече информация.
а Включително полиневропатия; периферната невропатия е предимно сензорна
б Включително епистаксис като най-често съобщаваната нежелана реакция
в Всички венозни тромбози, включително дълбоки венозни тромбози
г Въз основа на съобщени нежелани реакции
д Затруднено зарастване, усложенения на мястото на разреза и дехисценция на рана
е Обривът е съставен термин, който включва дерматит, акнеформен дерматит, булозен дерматит, ексфолиативен обрив, еритематозен обрив, фоликуларен обрив, макуозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив и лекарствена реакция
ж Съобщавани са летални случаи.
Кабозантиниб в комбинация с ниволумаб при първа линия на лечение на авансирал БКК
Обобщен профил на безопасност
Когато кабозантиниб ще се прилага в комбинация с ниволумаб, преди започване на лечението, вижте КХП на ниволумаб. За допълнителна информация относно профила на безопасност на монотерапия с ниволумаб, моля, вижте КХП на ниволумаб.
В набора от данни за кабозантиниб 40 mg веднъж дневно в комбинация с ниволумаб 240 mg прилаган на всеки 2 седмици при RCC (n =320), с минимален период на проследяване от 16 месеца, най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 1% честота) са диария, пневмонит, белодробен емболизъм, пневмония, хипонатриемия, пирексия, надбъбречна недостатъчност, повръщане, дехидратация.
Най-честите нежелани реакции (≥25%) са диария, умора, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, стоматит, мускулно-скелетна болка, хипертония, обрив, хипотиреоидизъм, намален апетит, гадене, коремна болка. Повечето нежелани реакции са леки до умерени по степен на тежест (степен 1 или 2).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, идентифицирани в клинично проучване на кабозантиниб в комбинация с ниволумаб са представени в Таблица 3, според системо-органeн клас и категория по честота по MedDRA. Честотите са определени на база на всички степени и се дефинират като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Нежелани реакции с кабозантиниб в комбинация с ниволумаб
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | инфекция на горните дихателни пътища |
| Чести | пневмония |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | еозинофилия |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести | свръхчувствителност (включително анафилактична реакция) |
| Нечести | реакция на свръхчувствителност, свързана с инфузията |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Много чести | хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм |
| Чести | надбъбречна недостатъчност |
| Нечести | хипофизит, тиреоидит |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | намален апетит |
| Чести | дехидратация |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | дисгеузия, замаяност, главоболие |
| Чести | периферна невропатия |
| Нечести | автоимунен енцефалит, синдром на Guillain-Barré, миастеничен синдром |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести | тинитус |
| Нарушения на очите | |
| Чести | сухота в очите, замъглено зрение |
| Нечести | увеит |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | предсърдно мъждене, тахикардия |
| Нечести | миокардит |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | хипертония |
| Чести | тромбозаа |
| Нечести | артериална емболия |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | дисфония, диспнея, кашлица |
| Чести | пневмонит, белодробен емболизъм, епистаксис, плеврален излив |
| Нечести | пневмоторакс |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | диария, повръщане, гадене, запек, стоматит, коремна болка, диспепсия |
| Чести | колит, гастрит, орална болка, сухота в устата, хемороиди |
| Нечести | панкреатит, перфорация на тънките черваб, глосодиния |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | хепатит |
| С неизвестна честота | синдром на изчезващия жлъчен каналв |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, обривг, сърбеж |
| Чести | алопеция, суха кожа, еритем, промяна на цвета на косата |
| Нечести | псориазис, уртикария |
| С неизвестна честота | кожен васкулит |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | мускулно-скелетна болкад, артралгия, мускулен спазъм |
| Чести | артрит |
| Нечести | миопатия, остеонекроза на челюстта, фистула |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Много чести | протеинурия |
| Чести | бъбречна недостатъчност, остра бъбречна травма |
| Нечести | нефрит |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | умора, пирексия, оток |
| Чести | болка, болка в гърдите |
| Изследвания е | |
| Много чести | повишен ALT, повишен AST, хипофосфатемия, хипокалиемия, хипомагнезиемия, хипонатриемия, хипергликемия, лимфопения, повишена алкална фосфатаза, повишена липаза, повишена амилаза, тромбоцитопения, повишен креатинин, анемия, левкопения, хиперкалиемия, неутропения,хиперкалциемия, хипогликемия, хипокалиемия, повишен общ билирубин, хипермагнезиемия, хипернатриемия, намалено тегло |
| Чести | повишен холестерол в кръвта, хипертриглицеридемия |
Честотите на нежеланите реакции, представени в Таблица 3, може да не се дължат изцяло само на кабозантиниб, но принос могат да имат основното заболяване или на ниволумаб, използван в комбинация. а Тромбоза е съставен термин, който включва тромбоза на порталната вена, белодробна венозна тромбоза, белодробна тромбоза, тромбоза на аортата, артериална тромбоза, дълбока венозна тромбоза, тромбоза на тазовите вени, тромбоза на вена кава, венозна тромбоза, венозна тромбоза на крайниците
б Има съобщения за летални случаи
в С предходнa или съпътстваща експозиция на инхибитор на имунни контролни точки.
г Обрив е съставен термин, който включва дерматит, акнеформен дерматит, булозен дерматит, ексфолиативен обрив, еритематозен обрив, фоликуларен обрив, макуларен обрив, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, обрив със сърбеж и лекарствен обрив
д Мускулно-скелетна болка е съставен термин, който включва болки в гърба, болки в костите, мускулно-скелетна болка в гръдния кош, мускулно-скелетен дискомфорт, миалгия, болка в шията, болка в крайниците, болки в гърба.
е Честотата при лабораторните термини отразява процента на пациентите, които са имали влошаване от изходното ниво при лабораторни изследвания, с изключение на намалено тегло, повишен холестерол в кръвта и хипертриглицеридемия.
Описание на избрани нежелани реакции
Данните за следните реакции са базирани на пациентите, получавали Cabometyx 60 mg перорално веднъж дневно като монотерапия в основните проучвания при БКК след предшестваща таргетна терапия срещу VEGF, и при нелекуван досега БКК, при ХЦК след предходна системна терапия, при пациенти с ДКЩЖ, рефрактерен или неподходящ за лечение с радиоактивен йод (RAI), прогресирал по време на или след предшестваща системна терапия, при прогресиращ НЕТ след предходна системна терапия, или при пациенти, които са получавали Cabometyx 40 mg перорално веднъж дневно в комбинация с ниволумаб като първа линия лечение за авансирал БКК (вж. точка 5.1).
Стомашно-чревна (СЧ) перфорация (вж. точка 4.4)
При проучването при БКК (METEOR), СЧ перфорации са съобщени при 0,9% от лекуваните с кабозантиниб пациенти с БКК. Събитията са от степен 2 или 3. Медианата на времето до появата е 10,0 седмици.
При проучването при нелекуван досега БКК (CABOSUN), СЧ перфорации са съобщени при 2,6% (2/78) от лекуваните с кабозантиниб пациенти. Събитията са от степен 4 и 5.
При проучването при ХЦК (CELESTIAL) гастроинтестинални перфорации се съобщават при 0,9% от лекуваните с кабозантиниб пациенти (4/467). Всички събития са от степен 3 или 4. Медианата на времето до появата е 5,9 седмици.
В проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) е съобщена перфорация на стомашно-чревния тракт степен 4 при един пациент (0,6%), лекуван с кабозантиниб, настъпила след 14 седмици лечение.
В проучването при НЕТ (CABINET) са съобщени гастроинтестинални перфорации при 1,3% от пациентите, лекувани с кабозантиниб (3/227). Събитията са от степен 3, 4 и 5. Медианата на времето до поява е 21,6 седмици.
При пациенти с авансирал БКК, лекувани в комбинация с ниволумаб, като първа линия на лечение (CA2099ER), се съобщава за честота на поява на СЧ перфорации при 1,3% (4/320) от лекуваните пациенти. Едно от събитията е степен 3, две са степен 4 и едно –степен 5 (с летален изход).
В клиничната програма с кабозантиниб се наблюдават летални перфорации.
Чернодробна енцефалопатия (вж. точка 4.4.)
В проучването при ХЦК (CELESTIAL) за чернодробна енцефалопатия (чернодробна енцефалопатия, енцефалопатия, хиперамоноемична енцефалопатия) се съобщава при 5,6% от лекуваните с кабозантиниб пациенти (26/467); за събития от степен 3 – 4 – при 2,8% и се съобщава за едно събитие (0,2%) от степен 5. Медианата на времето до началото е 5,9 седмици.
В проучването при НЕТ (CABINET) е съобщена чернодробна енцефалопатия при 0,9% от пациентите, лекувани с кабозантиниб (2/227). Имало е едно събитие степен 3 (0,4%), при което медианата на времето до поява е 14,3 седмици.
Проучванията при БКК (METEOR, CABOSUN и CA2099ER) и проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) не съобщават за случаи на чернодробна енцефалопатия.
Диария (вж. точка 4.4)
При проучването при БКК (METEOR) за диария се съобщава при 74% от лекуваните с кабозантиниб пациенти с БКК (245/331); за събития от степен 3-4 – при 11%. Медианата на времето до появата е 4,9 седмици.
При проучването при нелекувани дотогава пациенти с БКК (CABOSUN) за диария се съобщава при 73% от лекуваните с кабозантиниб пациенти (57/78); за събития от степен 3-4 – при 10%.
При проучването при ХЦК (CELESTIAL) за диария се съобщава при 54% от лекуваните с кабозантиниб пациенти (251/467); за събития от степен 3-4 – при 9,9%. Медианата на времето до поява на всичките събития е 4,1 седмици. Диарията е довела до модификация на дозата, прекъсвания и прекратяване при съответно 84/467 (18%), 69/467 (15%) и 5/467 (1%) от пациентите.
В проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) за диария се съобщава при 62% от лекуваните с кабозантиниб пациенти (105/170); за събития степен 3-4 – при 7,6%. Диарията е довела до намаляване на дозата и прекъсване на лечението съответно при 24/170 (14%) и 36/170 (21%) от пациентите.
В проучването при НЕТ (CABINET) диария е съобщена при 63% от пациентите, лекувани с кабозантиниб (144/227); събития степен 3 – 8,4%, без събития степен 4. Медианата на времето до поява на събития степен 3 е 5,1 седмици. При пациенти с авансирал БКК, лекувани в комбинация с ниволумаб, като първа линия на лечение (CA2099ER), се съобщава за честота на поява на диария при 64,7% (207/320) от лекуваните пациенти; събития степен 3-4 са съобщени при 8,4% (27/320).
Медианата на времето до поява на всички събития е 12,9 седмици. Отлагане или намаляване на дозата се наблюдава съответно при 26,3% (84/320), а прекратяване на лечението при 2,2% (7/320) от пациентите с диария.
Фистули (вж. точка 4.4.)
При проучването при БКК (METEOR), фистули са съобщени при 1,2% (4/331) от лекуваните с кабозантиниб пациенти и включват анални фистули при 0,6% (2/331) от лекуваните с кабозантиниб пациенти. Едно събитие е от степен 3, а останалите са от степен 2. Медианата на времето до появата е 30,3 седмици.
При проучването при нелекуван досега БКК (CABOSUN), не са съобщени случаи на фистули.
В проучването при ХЦК (CELESTIAL) фистули се съобщават при 1,5% (7/467) от пациентите с ХЦК. Медианата на времето до появата е 14 седмици.
В проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) фистули (две анални и една фарингеална фистула) са съобщени при 1,8% (3/170) от пациентите, лекувани с кабозантиниб.
В проучването при НЕТ (CABINET) при 1,3% (3/227) от пациентите, лекувани с кабозантиниб, са съобщени фистули (две анални и една билиарна фистула). Аналните фистули са с степен 1 и 3, а билиарната фистула – степен 2. Медианата на времето до поява е 19,3 седмици.
При пациенти с авансирал БКК, лекувани в комбинация с ниволумаб, като първа линия на лечение (CA2099ER), се съобщава за честота на поява на фистула с тежестта степен 1 при 0,9% (3/320) от
лекуваните пациенти. Летални фистули са настъпили в проучванията в клиничната програма на кабозантиниб.
Кървене (вж. точка 4.4)
При проучването при БКК (METEOR), честотата на сериозните хеморагични събития (степен ≥ 3) е 2,1% (7/331) при лекуваните с кабозантиниб пациенти с БКК. Медианата на времето до поява е 20,9 седмици. При проучването при нелекуван досега БКК (CABOSUN), честотата на тежките хеморагични събития (степен ≥ 3) е 5,1% (4/78) при лекуваните с кабозантиниб пациенти с БКК.
В проучването при ХЦК (CELESTIAL) честотата на тежките хеморагични събития (степен ≥ 3) е 7,3% при пациентите, лекувани с кабозантиниб (34/467). Медианата на времето до поява е
9,1 седмици.
При пациенти с авансирал БКК, лекувани в комбинация с ниволумаб, като първа линия на лечение (CA2099ER), се съобщава за честота на поява на кръвоизлив степен ≥3 при 1,9% (6/320) от лекуваните пациенти.
В проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) честотата на тежките хеморагични събития (степен ≥ 3) е 2,4% при лекуваните с кабозантиниб пациенти (4/170). Медианата на времето до поява е
11,5 седмици.
В проучването при НЕТ (CABINET) честотата на тежки хеморагични събития (степен ≥ 3) при пациенти, лекувани с кабозантиниб, е 1,8% (4/227). Медианата на времето до поява е 14,1 седмици. В комбинация с ниволумаб при авансирал БКК като първа линия на лечение (CA2099ER) честотата на хеморагии степен ≥ 3 е 1,9% (6/320) от лекуваните пациенти.
В клиничната програма с кабозантиниб са наблюдавани летални кръвоизливи.
Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)
В проучванията METEOR, CABOSUN, CA2099ER или CELESTIAL не e съобщен случай на PRES, но PRES се съобщава при един пациент в проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) и при един пациент в проучването при НЕТ (CABINET). PRES е рядко съобщаван в други клинични изпитвания (при 2/4872 участници; 0,04%).
Повишени чернодробни ензими, когато кабозантиниб се комбинира с ниволумаб при БКК
В клинично проучване при нелекувани преди това пациенти с БКК, получаващи кабозантиниб в комбинация с ниволумаб, се наблюдава повишена честота на степен 3 и 4 на повишаване на ALT (10,1%) и повишаване на AST (8,2%) в сравнение с монотерапия с кабозантиниб при пациенти с авансирал БКК (повишаване на ALT с 3,6% и повишаване на AST с 3,3% в проучването METEOR) Медианата на времето до първа поява на степен ≥2 повишаване на ALT или AST е 10,1 седмици (диапазон: 2,0 до 106,6 седмици; n = 85). При пациенти със степен ≥2 повишаване на ALT или AST, повишаването отшумява до степени 0-1 при 91% със средно време до отшумяване 2,3 седмици (диапазон: 0,4 до 108,1 седмици).
Сред 45-те пациенти със степен ≥2 повишена ALT или AST, които са подложени на повторно лечение с кабозантиниб (n = 10) или ниволумаб (n = 10), прилагани като самостоятелно терапевтично средство, или и с двете (n = 25), рецидивът на степен ≥2 повишен ALT или AST се наблюдава при 4 пациенти, получаващи кабозантиниб, 3 пациенти получаващи ниволумаб и 8 пациенти, получаващи и кабозантиниб и ниволумаб.
Хипотиреоидизъм
В проучване при БКК (METEOR), честотата на поява на хипотиреоидизъм е 21% (68/331).
В проучване на нелекуван преди това БКК (CABOSUN), честотата на поява на хипотиреоидизъм е 23% (18/78) при пациенти с КББ, лекувани с кабозантиниб.
В проучване на пациенти с хепатоцелуларен карцином (CELESTIAL), честотата на поява на хипотиреоидизъм е 8,1% (38/467) при пациенти, лекувани с кабозантиниб, а появата на събития степен 3 при 0,4% (2/467).
В проучването при ДКЩЖ (COSMIC-311) честотата на поява на хипотиреоидизъм е 2,4% (4/170), само степен 1-2, като никой от случаите не изисква модификация на лечението.
В проучването при НЕТ (CABINET) честотата на хипотиреоидизъм при пациенти, лекувани с кабозантиниб, е 26% (59/227), всичките степен 1-2.
В комбинация с ниволумаб при авансирал БКК, като първа линия на лечение (CA2099ER), честотата на хипотиреоидизъм е 35,6% (114/320) от лекуваните пациенти.
Педиатрична популация (вж точка 5.1)
В проучването ADVL1211 – ограничено проучване за повишаване на дозата кабозантиниб при пациенти в педиатрична и юношеска възраст с рецидивирали или рефрактерни солидни тумори, включително тумори на ЦНС – е наблюдавано, че честотата на следните събития е по-висока при всички участници във всички дозови групи, включени в популацията за безопасност (N = 39), в сравнение с честотата им при възрастните участници: повишена аспартат аминотрансфераза (AST) (много чести, 76,9%), повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (много чести, 71,8%), понижен брой на лимфоцитите (много чести, 48,7%), понижен брой на неутрофилите (много чести, 35,9%) и повишена липаза (много чести, 33,3%). Повишените честоти на тези предпочитани термини (ПТ) се отнасят за НЛР от всяка степен, включително за НЛР степен 3/4. Описанието на съобщените нежелани събития съответства на известния профил на безопасност на кабозантиниб при възрастни. Поради малкия брой участници обаче не може да се направи окончателна оценка на тенденциите и на честотите, както и допълнително сравнение с известния профил на безопасност на кабозантиниб.
В проучването ADVL1622 на кабозантиниб при деца и млади възрастни със следните страти солидни тумори: сарком на Ewing, рабдомиосарком, саркоми на меките тъкани, различни от рабдомиосарком (NRSTS), остеосарком, тумор на Wilms и други видове редки солидни тумори (нестатистическа кохорта) профилът на безопасност при лекуваните с кабозантиниб деца и млади възрастни във всички страти е сравним с наблюдавания профил на безопасност при възрастните, лекувани с кабозантиниб.
При деца с отворени растежни плочки е наблюдавано разширяване на физата при лечение с кабозантиниб.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфично лечение за предозиране с кабозантиниб и възможните симптоми на предозиране не са установени.
При съмнение за предозиране кабозантиниб трябва да се спре и да се приложат поддържащи грижи. Трябва да се следят клинично-лабораторните метаболитни показатели поне веднъж седмично или според клиничната необходимост, за да се оценят възможните тенденции за промяна. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично.
Фармакологични свойства - CABOMETYX 40 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EX07.
Механизъм на действие
Кабозантиниб е малка молекула, която инхибира множество рецепторни тирозинкинази (RTK), за които се счита, че участват в растежа на туморите и ангиогенезата, патологичното костно ремоделиране и метастатичната прогресия на рака. Кабозантиниб е оценен за инхибиторна активност спрямо различни кинази и е установено, че е инхибитор на MET (hepatocyte growth factor receptor protein, рецепторен протеин на хепатоцитния растежен фактор) и VEGF (vascular endothelial growth factor, съдов ендотелен растежен фактор). Освен това кабозантиниб инхибира други тирозинкинази,
включително GAS6 рецептора (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептора на стволовоклетъчния фактор (KIT), TRKB и Fms-подобна тирозинкиназа-3 (FLT3) и TIE-2.
Фармакодинамични ефекти
Кабозантиниб показва дозозависимо инхибиране на туморния растеж, регресия на тумора и/или инхибиране на метастазата при множество предклинични туморни модели.
Кардиологична електрофизиология
Удължаване от изходното ниво на коригирания QT интервал по Fridericia (QTcF) с 10 – 15 ms на ден 29 (но не на ден 1) след започване на лечението с кабозантиниб (с доза 140 mg веднъж дневно) е наблюдавано в контролирано клинично изследване при пациенти с медуларен рак на щитовидната жлеза. Този ефект не се свързва с промяна на морфологията на сърдечната вълна или нови аритмии.
Няма лекувани с кабозантиниб участници с потвърден QTcF > 500 ms както в това проучване, така и в проучванията при БКК, ХЦК или НЕТ (при доза 60 mg).
Клинична ефикасност и безопасност
Бъбречноклетъчен карцином
Рандомизирано проучване при пациенти с БКК с предшестваща таргетна терапия срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF)(METEOR)
Безопасността и ефикасността на CABOMETYX за лечение на бъбречноклетъчен карцином след предшестваща таргетна терапия, срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) са оценени в рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза 3 (METEOR). Пациентите (N=658) с авансирал БКК със светлоклетъчен компонент, които преди това са получили поне 1 предходен тирозинкиназен инхибитор на VEGF рецептор (VEGFR TKI), са рандомизирани (1:1) да получават кабозантиниб (N=330) или еверолимус (N=328). Разрешено е пациентите преди това да са получавали други терапии, включително цитокини, и антитела срещу VEGF, рецептора на програмирана смърт 1 (PD-1) или неговите лиганди. Допускани са пациенти, лекувани за мозъчни метастази.
Преживяемостта без прогресия (PFS) е оценена от заслепена независима комисия за рентгенологичен преглед и основният анализ е извършен на първите 375 рандомизирани участници. Вторичните крайни точки за безопасност са степен на обективен отговор (ORR) и обща преживяемост (OS).
Оценки на тумора са извършвани на всеки 8 седмици за първите 12 месеца, а след това на всеки 12 седмици.
Изходните демографски характеристики и тези на заболяването са подобни между рамото с кабозантиниб и еверолимус. По-голямата част от пациентите са от мъжки пол (75%), с медиана на възрастта 62 година. Седемдесет и един процента (71%) са получили само един предходен VEGFR TKI; 41% от пациентите са получили сунитиниб като единствен предходен VEGFR TKI. Съгласно критериите на Мемориален онкологичен център Sloan-Kettering (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) за прогностична рискова категория 46% са с нисък риск (0 рискови фактора), 42% са с междинен риск (1 рисков фактор) и 13% са с висок риск (2 или 3 рискови фактора). Петдесет и четири процента (54%) от пациентите имат 3 или повече органа с метастатично заболяване, включително бял дроб (63%), лимфни възли (62%), черен дроб (29%) и кости (22%). Медианата на продължителността на лечението е 7,6 месеца (диапазон 0,3 – 20,5) за пациентите, получаващи CABOMETYX, и
4,4 месеца (диапазон 0,21 – 18,9) за пациентите, получаващи еверолимус.
Доказано е статистически значимо подобрение на PFS при кабозантиниб в сравнение с еверолимус (фигура 1 и таблица 4). Планираният междинен анализ на OS е проведен по време на анализа на PFS и не достига междинната граница за статистическа значимост (202 събития, HR=0,68 [0,51, 0,90], p=0,006). При последващ непланиран междинен анализ на OS статистически значимо подобрение е доказано при пациентите, рандомизирани на кабозантиниб, в сравнение с еверолимус (320 събития, медиана от 21,4 месеца спрямо 16,5 месеца; HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003; фигура 2). Сравними резултати за OS са наблюдавани с последващ анализ (дескриптивен) при 430 събития.
Експлораторните анализи на PFS и OS в ITT популацията също показват съответсващи резултати в полза на кабозантиниб в сравнение с еверолимус при различни подгрупи по възраст (< 65 спрямо
≥ 65), пол, рискова група по MSKCC (нисък, междинен, висок риск), статус по ECOG (0 спрямо 1),
време от диагнозата до рандомизирането (< 1 година спрямо ≥ 1 година), туморен MET статус (висок спрямо нисък спрямо неизвестен), костни метастази (липса спрямо наличие), висцерални метастази (липса спрямо наличие), висцерални и костни метастази (липса спрямо наличие), брой предходни VEGFR-TKI (1 спрямо ≥ 2), продължителност на прилагане на предходния VEGFR-TKI (≤ 6 месеца спрямо > 6 месеца).
Находките за степен на обективен отговор са обобщени в таблица 5.
Фигура 1: Криви на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия от независима комисия за рентгенологичен преглед при участници с БКК след предшестваща таргетна терапия, срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) (първите 375 рандомизирани участници) (METEOR)
1 .0
0 .9
0 .8
0 .7
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
0 .1
0 .0
Вероятност за преживяемостта без прогресия Брой участници с риск:0 3 6 9 12 15 18
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
CABOMETYX
Еверолимус
Месеци| CABOMETYX | 187 | 152 | 92 | 68 | 20 | 6 | 2 |
| Еверолимус | 188 | 99 | 46 | 29 | 10 | 2 | 0 |
Таблица 4: Резюме на данните за PFS от независима комисия за рентгенологичен преглед при участници с БКК след предшестваща таргетна терапия срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) (METEOR)
| Популация за основен анализ на PFS | Intent-To-Treat популация | |||
| Крайна точка | CABOMETYX | Еверолимус | CABOMETYX | Еверолимус |
| N = 187 | N = 188 | N = 330 | N = 328 | |
| Медиана на PFS (95% CI), месеци | 7,4 (5,6, 9,1) | 3,8 (3,7, 5,4) | 7,4 (6,6, 9,1) | 3,9 (3,7, 5,1) |
| HR (95% CI),p-стойност1 | 0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001 | 0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001 | ||
1 стратифициран log-rank тест
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при участници с БКК след предшестваща таргетна терапия срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) (METEOR)
1 .0
0 .9
0 .8
0 .7
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
0 .1
0 .0
1,0
Вероятност за обща преживяемост0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
| с риск: | Месеци | ||||||||||
| CABOMETYX | 330 | 318 | 296 | 264 | 239 | 178 | 105 | 41 | 6 | 3 | 0 |
| Еверолимус | 328 | 307 | 262 | 229 | 202 | 141 | 82 | 32 | 8 | 1 | 0 |
CABOMETYX
Еверолимус
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Таблица 5: Резюме на данните за ORR от независима комисия за рентгеногичен преглед (IRC) и преглед от изследователя при участници с БКК след предшестваща таргетна терапия срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF)
| Основен анализ на ORR за intent-to-treat популацията(IRC) | ORR съгласно преглед на изследователя за intent-to-treatпопулацията | |||
| Крайна точка | CABOMETYX | Еверолимус | CABOMETYX | Еверолимус |
| N = 330 | N = 328 | N = 330 | N = 328 | |
| ORR (самочастичен отговор) (95% CI) | 17% (13%, 22%) | 3% (2%, 6%) | 24% (19%, 29%) | 4% (2%, 7%) |
| p-стойност1 | p<0,0001 | p< 0,0001 | ||
| Частичен отговор | 17% | 3% | 24% | 4% |
| Медиана на времето до първия отговор, месеци(95% CI) | 1,91 (1,6, 11,0) | 2,14 (1,9, 9,2) | 1,91 (1,3, 9,8) | 3,50 (1,8, 5,6) |
| Стабилно заболяване катонай-добър отговор | 65% | 62% | 63% | 63% |
| Прогресиращозаболяване като най-добър отговор | 12% | 27% | 9% | 27% |
1 chi-squared тест
Рандомизирано проучване при нелекувани досега пациенти с бъбречноклетъчeн карцином (CABOSUN)
Безопасността и ефикасността на CABOMETYX за лечение на нелекуван досега бъбречноклетъчен карцином, са оценени в рандомизирано, открито, многоцентрово проучване (CABOSUN). Пациентите (N=157) с нелекуван досега, локално авансирал или метастатичен БКК със светлоклетъчен компонент, са рандомизирани (1:1) да получават кабозантиниб (N=79) или сунитиниб (N=78).
Пациентите трябва да са със заболяване със среден или висок риск, определен съгласно рисковите категории на Международния консорциум за база данни относно метастатичен БКК (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). Пациентите са стратифицирани по рискова група по IMDC и наличие на костни метастази (да/не). Приблизително 75% от пациентите са с нефректомия преди началото на лечението.
При заболяванията със среден риск са установени един или два от следните рискови фактора, докато при висок риск са установени три или повече фактора: време от диагностицирането на БКК до системното лечение < 1 година, Hgb < LLN, коригиран калций > ULN, KPS < 80%, брой на неутрофилите > ULN и брой на тромбоцитите > ULN.
Първичната крайна точка е PFS. Степен на обективен отговор (ORR) и обща преживяемост (OS) са вторичните крайни точки за ефикасност. На всеки 12 седмици се извършват оценки на тумора.
Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са подобни при рамената на кабозантиниб и сунитиниб. По-голямата част от пациентите са мъже (78%) с медиана на възрастта 62 години. Разпределението на пациентите съгласно рисковите групи по IMDC е 81% междинен (1-2 рискови фактора) и 19% висок риск (≥3 рискови фактора). Повечето пациенти (87%) имат функционален статус по ECOG 0 или 1, 13% имат функционално състояние по ECOG 2.
Тридесет и шест процента (36%) от пациентите са с костни метастази.
Съгласно ретроспективната оценка на заслепена независима комисия за рентгенологичен преглед (Independent Radiology Committee , IRC) се доказва статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) за кабозантиниб в сравнение със сунитиниб (Фигура 3 и Таблица 6). Резултатите от анализа, определен от изследователя, и тези от анализа на PFS, определен от ICR, съответстват едни с други.
Както пациентите с положителен, така и тези с отрицателен MET статус показват благоприятен ефект с кабозантиниб в сравнение със сунитиниб, с по-голяма активност при пациентите с положителен MET статус в сравнение с пациенти с отрицателен MET статус (HR=0,32 (0,16; 0,63) спрямо съответно 0,67 (0,37; 1,23)).
Лечението с кабозантиниб се свързва с тенденция за по-дълга преживяемост в сравнение със сунитиниб (таблица 6). Изпитването няма мощност за анализ на общата преживяемост и данните не са достатъчни.
Данните за степента на обективен отговор (ORR) са обобщени в таблица 6.
Фигура 3: Криви на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия съгласно IRC при нелекувани досега участници с БКК
Вероятност за преживяемост без прогресияCABOMETYX
Сунитиниб
Брой участници с риск: CABOMETYXСунитиниб
МесециТаблица 6: Резултати за ефикасност при нелекувани досега участници с БКК (ITT популация, CABOSUN)
| CABOMETYX(N=79) | Сунитиниб (N=78) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS) от IRC a | ||
| Медиана на PFS в месеци (95% CI) | 8,6 (6,2; 14,0) | 5,3 (3,0; 8,2) |
| HR (95% CI); стратифициран б,в | 0,48 (0,32; 0,73) | |
| Двустранна log-rank p-стойност: стратифицирана б | p = 0,0005 | |
| Преживяемост без прогресия (PFS) от изследователя | ||
| Медиана на PFS в месеци (95% CI) | 8,3 (6,5; 12,4) | 5,4 (3,4; 8,2) |
| HR (95% CI); стратифициранб,в | 0,56 (0,37; 0,83) | |
| Двустранна log-rank p-стойност: стратифициранаб | p = 0,0042 | |
| Обща преживяемост | ||
| Медиана на OS в месеци (95% CI) | 30,3 (14,6; NE) | 21,0 (16,3; 27,0) |
| HR (95% CI); стратифициран б,в | 0,74 (0,47; 1,14) | |
| Степен на обективен отговор n (%) от IRC | ||
| Пълни отговори | 0 | 0 |
| Частични отговори | 16 (20) | 7 (9) |
| ORR (само частични отговори) | 16 (20) | 7 (9) |
| Стабилно заболяване | 43 (54) | 30 (38) |
| Прогресиращо заболяване | 14 (18) | 23 (29) |
| Степен на обективен отговор n (%) от изследователя | ||
| Пълни отговори | 1 (1) | 0 |
| Частични отговори | 25 (32) | 9 (12) |
| ORR (само частични отговори) | 26 (33) | 9 (12) |
| Стабилно заболяване | 34 (43) | 29 (37) |
| Прогресиращо заболяване | 14 (18) | 19 (24) |
a в съответствие с цензурирането на ЕС
б Стратификационните фактори по IxRS се състоят от рисковите категории по IMDC (междинен риск, висок риск и костна метастаза (да, не)
в Изчислено по модела на Cox за пропорционалност на риска, коригиран за стратификационните фактори по IxRS. Коефициент на риск < 1 показва преживяемост без прогресия в полза на кабозантиниб.
Рандомизирано проучване фаза 3 на кабозантиниб в комбинация с ниволумаб спрямо сунитиниб (CA2099ER)
Безопасността и ефикасността на кабозантиниб 40 mg перорално дневно в комбинация с ниволумаб 240 mg интравенозно на всеки 2 седмици като първа линия на лечение на авансирал/метастатичен БКК са оценени в рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (CA2099ER). Проучването включва пациенти (на 18 или повече години) с авансирал или метастатичен БКК със светлоклетъчна компонента, функционален статус по скалата на Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) > 70%, и измеримо заболяване съгласно RECIST v1.1 независимо от техния PD-L1 статус или рискова група по IMDC. От проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване или други заболявания, изискващи системна имуносупресия, пациенти, които са имали предшестващо лечение с анти-PD-1, анти PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антитяло, недостатъчно добре контролирана хипертония, въпреки антихипертензивната терапия, активни метастази в мозъка и неконтролирана надбъбречна недостатъчност. Пациентите са стратифицирани по прогностичен скор по скалата на IMDC, PD-L1 туморна експресия и по регион.
Общо 651 пациенти са рандомизирани в проучването да получат или кабозантиниб 40 mg вeднъж дневно перорално в комбинация с ниволумаб 240 mg (n = 323), прилаган интравенозно на всеки 2 седмици или сунитиниб (n = 328) 50 mg дневно, прилаган перорално в продължение на 4 седмици, последвано от 2 седмици без приложение. Лечението продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност при приложение на ниволумаб до 24 месеца. Лечението след първоначална прогресия, оценена от изследователя съгласно RECIST, версия 1.1, е разрешено, ако пациентът има клинична полза и понася изпитваното лекарство, както е определено от изследователя. Първата оценка на тумора след изходното ниво се извършва 12 седмици (± 7 дни) след рандомизиране.
Последващи оценки на тумора се провеждат на всеки 6 седмици (± 7 дни) до 60-та седмица, след това на всеки 12 седмици (± 14 дни) до радиографска прогресия, потвърдена от BICR (Blinded Independent Central review). Първичната крайна точка за ефикасност е PFS, съгласно BICR. Допълнителните измерители за ефикасност включват OS и ORR като ключови вторични крайни точки.
Като цяло характеристиките на изходното ниво са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 61 години (диапазон: 28-90) с 38,4% на възраст ≥ 65 години и 9,5% на възраст ≥ 75 години. Повечето пациенти са мъже (73,9%) и са от бялата раса (81,9%). Осем процента от пациентите са от азиатски произход, 23,2% и 76,5% от пациентите имат KPS на изходно ниво съответно от 70 до 80% и от 90 до 100%. Разпределението на пациентите според рисковите категории по IMDC е 22,6% със нисък риск, 57,6% със среден риск и 19,7% висок риск. 72,5% от пациентите имат туморна PD-L1 експресия <1% или неопределено, а 24,9% от пациентите имат туморна PD-L1 експресия ≥ 1%. 11,5% от пациентите имат тумори със саркоматоидни характеристики. Медианата на продължителността на терапията е 14,26 месеца (диапазон: 0,2- 27,3 месеца) при пациенти лекувани с кабозантиниб и ниволумаб и 9,23 месеца (диапазон: 0,8 - 27,6 месеца) при пациенти лекувани със сунитиниб.
Проучването демонстрира статистически значима полза при PFS, OS и ORR при пациенти, рандомизирани на кабозантиниб в комбинация с ниволумаб в сравнение със сунитиниб. Резултатите
за ефикасност от първичния анализ (минимално проследяване 10,6 месеца; среден период на проследяване 18,1 месеца) са показани в Таблица 7.
Таблица 7: Резултати за ефикасност (CA2099ER)
| кабознтиниб + ниволумаб (n = 323) | сунитинуб (n = 328) | |
| Преживяемост без прогресия според BICR | ||
| Събития | 144 (44,6%) | 191 (58,2%) |
| Коефициент на рискаa | 0,51 | |
| 95% CI | (0, 41; 0,64) | |
| p-стойностб,в | < 0,0001 | |
| Медиана (95% CI) г | 16,59 (12,45; 24,94) | 8,31 (6,97; 9,69) |
| Обща преживяемост OS | ||
| Събития | 67 (20,7%) | 99 (30,2%) |
| Коефициент на рискаa | 0,60 | |
| 98,89% CI | (0,40; 0,89) | |
| p-стойност б,в,д | 0,0010 | |
| Медиана (95% CI) | N.E. | N.E. (22,6; N.E.) |
| Степен (95% CI) | ||
| На 6 месеца | 93,1 (89,7; 95,4) | 86,2 (81,9; 89,5) |
| ORR според BICR (CR + PR)Потвърден обективен отговор | 180 (55,7%) | 89 (27,1%) |
| (95% CI)е | (50,1; 61.2) | (22,4; 32,3) |
| Разлика в ORR (95% CI)ж | 28,6 (21,7; 35,6) | |
| p-стойностз | < 0,0001 | |
| Пълен отговор (CR) | 26 (8,0%) | 15 (4,6%) |
| Частичен отговор (PR) | 154 (47,7%) | 74 (22,6%) |
| Стабилно заболяване (SD) | 104 (32,2%) | 138 (42,1%) |
| Медиана на продължителността на отговораг | ||
| Месеци (диапазон) | 20,17 (17,31; N.E.) | 11,47 (8,31; 18,43) |
| Медиана на времето до отговор | ||
| Месеци (диапазон) | 2,83 (1,0-19,4) | 4,17 (1,7-12,3) |
а На база стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска. Съотношението на риска е за кабозантиниб и ниволумаб спрямо сунитиниб.
б Двустранни p-стойности от стратифициран редовен log-rank тест.
в log-rank тест, стратифициран по прогностичния скор за оценка на риска IMDC (0, 1-2, 3-6), туморна PD-L1 експресия (≥1% спрямо <1% или неопраделено) и регион (Съединени щати/Канада/Западна Европа/Северна Европа/ROW), както са въведени в IRT.
г Изчислена по метода на Kaplan-Meier.
д Граница за статистически значима р-стойност <0,0111.
е CI въз основа на метода на Clopper и Pearson.
ж Корекция според стратата на разликата в степента на обективен отговор (кабозантиниб + ниволумаб - Сунитиниб) въз основа DerSimonian and Laird.
з Двустранни p-стойности от CMH тест.
NE = не може да бъде определено
Първичният анализ на PFS включва цензуриране за ново противораково лечение (Таблица 7). Резултатите за PFS със и без цензуриране за ново противораково лечение са съпоставими.
Полза по отношение на PFS се наблюдава в рамото на кабозантиниб в комбинация с ниволумаб спрямо сунитиниб независимо от туморната PD-L1 експресия. Медианата на PFS при туморна PD-L1
експресия ≥ 1% е 13,08 месеца за кабозантиниб в комбинация с ниволумаб и 4,67 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). При туморна PD-L1 експресия <1%, медианата на PFS е 19,84 месеца за кабозантиниб в комбинация с ниволумаб и 9,26 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).
Полза по отношение на PFS се наблюдава в рамото на кабозантиниб в комбинация с ниволумаб спрямо сунитиниб независимо от категория на риска по IMDC. Медианата на PFS на групата с нисък риск не е достигната за кабозантиниб в комбинация с ниволумаб и е 12,81 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,60; 95% CI: 0,37, 0,98). Медианата на PFS за група със среден риск е 17,71 месеца за кабозантиниб в комбинация с ниволумаб и е 8,38 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Медианата на PFS за групата с висок риск е 12,29 месеца за кабозантиниб в комбинация с ниволумаб и е 4,21 месеца в рамото на сунитиниб (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).
Извършен е актуализиран анализ на PFS и OS, когато всички пациенти са имали минимално време на проследяване 16,0 месеца и медиана на проследяване от 23,5 месеца (вж. Фигура 4 и 5).
Коефициентът на риск за PFS е 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Коефициентът на риск за OS е 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Актуализираните данни за ефикасност (PFS и OS) в подгрупите по рискови категории по IMDC и нивата на PD-L1 експресия потвърждават първоначалните резултати. Съгласно актуализирания анализ се достига медиана на PFS в групата с нисък риск.
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за PFS (CA2099ER)
Преживяемост без прогресия по BICR (месеци)
Брой участници в риск
| Кабозантиниб + ниволумаб | |||||||||||
| 323 | 280 | 236 | 201 | 166 | 145 | 102 | 56 | 26 | 5 | 2 | 0 |
| Сунитиниб | |||||||||||
| 328 | 230 | 160 | 122 | 87 | 61 | 37 | 17 | 7 | 2 | 1 | 0 |
Кабозантиниб + ниволумаб (събития: 175/323), медиана и 95.0% CI: 16.95 (12.58, 19.38)
Сунитиниб (събития: 206/328), медиана и 95.0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)
Вероятност за преживяемост
Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за OS (CA2099ER)
Обща преживяемост (месеци)
Брой участници в риск
| Кабозантиниб + ниволумаб | |||||||||||
| 323 | 308 | 295 | 283 | 269 | 255 | 220 | 147 | 84 | 40 | 10 | 0 |
| Sunitinib | |||||||||||
| 328 | 295 | 272 | 254 | 236 | 217 | 189 | 118 | 62 | 22 | 4 | 0 |
Кабозантиниб + ниволумаб (събития: 86/323), медиана и 95% CI: NE Сунитиниб (събития: 116/328), медиана и 95% CI: 29,47 (28,35; NE)
Хепатоцелуларен карцином
Контролирано проучване при пациенти получаващи сорафениб (CELESTIAL)
Безопасността и ефикасността на CABOMETYX са оценени в условията на рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 (CELESTIAL). Пациентите (N=707) с ХЦК, неподлежащи на терапия за окончателно излекуване, които преди това са получавали сорафениб за авансирало заболяване, са рандомизирани (2:1) да получават кабозантиниб (N=470) или плацебо (N=237). Пациентите е можело да получават още едно предходно системно лечение за авансирало заболяване в допълнение към сорафениб. Рандомизацията е стратифицирана по етиология на заболяването (HBV [със или без HCV], HCV [без HBV] или друго), географски регион (Азия, други региони) и по наличие на екстрахепатално разпространение на заболяването и/или макроваскуларна инвазия (да, не).
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (OS). Вторичните крайни точки за ефикасност са преживяемост без прогресия (PFS) и степен на обективен отговор (ORR) съгласно оценката на изследователя чрез прилагане на Критериите за оценка на отговора при солидни тумори
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST) 1.1. Оценки на туморите са извършвани на всеки 8 седмици. Участниците са продължили със заслепеното лечение след рентгенологична прогресия на болестта, докато са имали клинична полза или до поява на необходимост от последващо системно или насочено към черния дроб локално противораково лечение. Кръстосано преминаване от плацебо към кабозантиниб не е било разрешено по време на заслепената фаза на лечение.
Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са подобни при рамената на кабозантиниб и на плацебо и са показани по-долу за всичките 707 рандомизирани пациенти:
Повечето от пациентите (82%) са мъже: медиана на възрастта е 64 години. Повечето от пациентите (56%) са от бяла раса и 34% са от азиатски произход. Петдесет и три процента (53%) са имали функционален статус по ECOG (PS) 0 и 47% са имали ECOG PS 1. Почти всички пациенти (99%) са с Child Pugh A и 1% Child Pugh B. Етиологията на ХЦК включва 38% вирус на хепатит B (HBV), 21% вирус на хепатит C (HCV), 40% други (нито HBV, нито HCV). Седемдесет и осем процента (78%) са имали макроскопска съдова инвазия и/или екстрахепатално разпространение на тумора. 41% са имали алфа-фетопротеинови (AFP) нива ≥400 μg/l. 44% са били подложени на локорегионална трансартериална емболизация или хемоинфузионни процедури. 37% са на лъчетерапия преди лечението с кабозантиниб. Медиана на продължителността на лечението със сорафениб е 5,32 месеца.
Седемдесет и два процента (72%) от пациентите са провели 1, а 28% са провели 2 предходни системни терапевтични схеми за авансирало заболяване.
При кабозантиниб е установено статистически значимо подобрение по отношение на OS в сравнение с плацебо (Таблица 8 и Фигура 6).
Резултатите за PFS и ORR са описани накратко в Таблица 8.
Таблица 8: Резултати за ефикасност при ХЦК (ITT популация, CELESTIAL)
| CABOMETYX(N=470) | Плацебо (N=237) | |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Медиана на OS (95% CI), месеци | 10,2 (9,1, 12,0) | 8,0 (6,8, 9,4) |
| HR (95% CI)1,2 | 0,76 (0,63, 0,92) | |
| p-стойност1 | p=0,0049 | |
| Преживяемост без прогресия (PFS)3 | ||
| Медиана на PFS в месеци (95% CI) | 5,2 (4,0, 5,5) | 1,9 (1,9, 1,9) |
| HR (95% CI)1 | 0,44 (0,36, 0,52) | |
| p-стойност1 | p<0,0001 | |
| Оценки по Kaplan-Meier запроцента участници без събитие след 3 месеца | ||
| % (95% CI) | 67,0% (62,2%, 71,3%) | 33,3% (27,1%, 39,7%) |
| Степен на обективен отговор n (%)3 | ||
| Пълен отговор (CR) | 0 | 0 |
| Частични отговори (PR) | 18 (4) | 1 (0,4) |
| ORR (CR+PR) | 18 (4) | 1 (0,4) |
| p-стойност1,4 | p=0,0086 | |
| Стабилно заболяване | 282 (60) | 78 (33) |
| Прогресиращо заболяване | 98 (21) | 131 (55) |
1 2-странен log-rank тест, стратифициран по етиология на заболяването (HBV [със или без HCV], HCV [без HBV] или други), географски регион (Азия, други региони) и наличие на екстрахепатално разпространение на заболяването и/или макроваскуларна инвазия (да, не) като стратифициращи фактори (според IVRS данните)
2 определено на базата на модела на Cox за пропорционалност на риска
3 според оценката на изследователя съгласно RECIST 1.1
4 стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)
Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (CELESTIAL)
Вероятност за преживяемостCABOMETYX
Плацебо
Брой участници с риск:CABOMETYX
Плацебо
МесециФигура 7: Криви на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия (CELESTIAL)
Вероятност за преживяемост без прогресияCABOMETYX
Плацебо
Брой на участници с риск:CABOMETYX
Плацебо
МесециЧестотата на системната нелъчева и локална чернодробно насочена системна непротоколна противоракова терапия (NPACT) е 26% в рамото на кабозантиниб и 33% в рамото на плацебо. Участниците, получаващи тези лечения, е трябвало да спрат лечението по проучването.
Експлораторният анализ на OS с цензуриране за употреба на NPACT е в подкрепа на първичния анализ: HR, коригиран за стратифициращи фактори (според IxRS), е 0,66 (95% CI: 0,52, 0,84;
стратифицирана log-rank p-стойност = 0,0005). Определената стойност по Kaplan-Meier за медианата на продължителността на OS е 11,1 месеца в рамото на кабозантиниб спрямо 6,9 месеца в рамото на плацебо, изчислена 4,2-месечна разлика в медианите.
Неспецифичното за заболяването качество на живот (QoL) е оценено чрез използване на EuroQoL EQ-5D-5L. През първите седмици от лечението се наблюдава отрицателен ефект на кабозантиниб в сравнение с плацебо върху оценката по индекса на полезност – EQ-5D utility index score. След този период данните за QoL са ограничени.
Диференциран карцином на щитовидната жлеза (ДКЩЖ)
Плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти с рефрактерен или неподходящ за лечение с радиоактивен йод ДКЩЖ, които са получили предходна системна терапия (COSMIC-311) Безопасността и ефикасността на CABOMETYX са оценени в условията на рандомизирано (2:1), двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово изпитване при възрастни пациенти с локално авансирало или метастатично заболяване с диференциран карцином на щитовидната жлеза, прогресирал след до две предходни таргетни терапии, насочени срещу VEGFR (включително, но не само, ленватиниб или сорафениб), и с карцином, който е рефрактерен към или неподходящ за лечение с радиоактивен йод. Пациентите с измеримо заболяване и документирана радиографска прогресия съгласно RECIST 1.1, съгласно оценка на изследователя, по време на или след таргетна терапия, насочена срещу TKI на VEGFR са рандомизирани (N=258) да получават CABOMETYX
60 mg перорално веднъж дневно (N=170) или плацебо (N=88).
Рандомизацията е стратифицирана по предходен прием на ленватиниб (да спрямо не) и възраст (≤ 65 години спрямо > 65 години). На рандомизираните на плацебо пациенти, отговарящи на условията, е разрешено да преминат към прием на CABOMETYX при потвърждаване на прогресиращо заболяване от заслепен независим комитет за радиологичен преглед (BIRC, blinded
independent radiology review committee). Участниците продължават заслепеното лечение в рамките на проучването, докато имат клинична полза или до поява на неприемлива токсичност. Първичните крайни точки за ефикасност са преживяемост без прогресия (PFS) в ITT популацията и степен на обективен отговор (ORR) при първите 100 рандомизирани пациенти според оценката на BIRC съгласно RECIST 1.1. Оценки на тумора са извършвани на всеки 8 седмици след рандомизцията за първите 12 месеца на проучването, а след това – на всеки 12 седмици. Общата преживяемост (OS) е допълнителна крайна точка.
Първичният анализ на PFS включва 187 рандомизирани пациенти, като 125 от тях – на CABOMETYX, и 62 – на плацебо. Изходните демографски характеристики и тези на заболяването като цяло са балансирани и за двете групи на лечение. Медианата на възрастта е 66 години (диапазон от 32 до 85 години), като 51% от тях са на възраст ≥ 65 години, а 13% – на възраст ≥ 75 години. По-голямата част от пациентите са бели (70%), 18% от пациентите са от азиатски произход, а 55% са жени. 55% са с хистологично потвърдена диагноза на папиларен карцином на щитовидната жлеза, 48% са с фоликуларен карцином на щитовидната жлеза, включително 17% от пациенти с Hürthle-клетъчен карцином на щитовидната жлеза. Метастази са налице при 95% от пациентите: в бели дробове при 68%, в лимфни възли при 67%, в кости при 29%, в плевра при 18% и в черен дроб при 15%. Петима пациенти не са получавали предходно лечение с RAI, поради това че не са подходящи, 63% са получавали предходно лечение с ленватиниб, 60% са получавали предходно лечение със сорафениб, а 23% са получавали едновременно сорафениб и ленватиниб. Изходният функционален статус по ECOG е 0 (48%) или 1 (52%).
Медианата на продължителността на лечението е 4,4 месеца в рамото на CABOMETYX и 2,3 месеца в рамото на плацебо.
Резултатите от първичния анализ (с крайна дата 19 август 2020 г. и медиана на проследяване 6,2 месеца за PFS) и актуализирания анализ (с крайна дата 08 февруари 2021 г. и медиана на
проследяване 10,1 месеца за PFS) са представени в Таблица 9. Проучването не показва статистически значимо подобрение на ORR при пациентите, рандомизирани на CABOMETYX (n=67), в сравнение с плацебо (n=33): 15% спрямо 0%. Проучването показва статистически значимо подобрение на PFS (медиана на проследяване 6,2 месеца) при пациентите, рандомизирани на CABOMETYX (n=125), в сравнение с тези на плацебо (n=62).
Извършен е актуализиран анализ на PFS и OS (медиана на проследяване 10,1 месеца), включващ 258 рандомизирани пациенти, като 170 от тях – на CABOMETYX и 88 – на плацебо.
В анализа на общата преживяемост се наблюдават отклонения, тъй като участниците на плацебо с потвърдена прогресия на заболяването са имали възможност да преминат към кабозантиниб.
Таблица 9: Резултати за ефикасност при COSMIC-311
| Първичен анализ1 (ITT) | Актуализиран анализ2(пълна ITT популация) | |||
| CABOMETYX(n=125) | Плацебо(n=62) | CABOMETYX(n=170) | Плацебо(n=88) | |
| Преживяемост безпрогресия* | ||||
| Брой събития, (%) | 31 (25) | 43 (69) | 62 (36) | 69 (78) |
| Прогресиращо заболяване | 25 (20) | 41 (66) | 50 (29) | 65 (74) |
| Смърт | 6 (4,8) | 2 (3,2) | 12 (7,1) | 4 (4,5) |
| Медиана на PFS в месеци (96% CI) | NE (5,7, NE) | 1.9 (1,8, 3,6) | 11,0 (7,4, 13,8) | 1,9 (1,9, 3,7) |
| HR (96% CI)3 | 0,22 (0,13, 0,36) | 0,22 (0,15, 0,32) | ||
| p-стойност4 | < 0,0001 | |||
| Обща преживяемост | ||||
| Събития, n (%) | 17 (14) | 14 (23) | 37 (22) | 21 (24) |
| HR3 (95% CI) | 0,54 (0,27, 1,11) | 0,76 (0,45, 1,31) | ||
| Основен анализ1 | ||||
| Степен на обективенотговор (ORR)5 | ||||
| CABOMETYX(n=67) | Плацебо (n=33) | |||
| Обща степен на отговор, (%) | 10 (15) | 0 (0) | ||
| Пълен отговор | 0 | 0 | ||
| Частичен отговор | 10 (15) | 0 | ||
| Стабилно заболяване | 46 (69) | 14 (42) | ||
| Прогресиращозаболяване | 4 (6) | 18 (55) | ||
* Първичният анализ на PFS включва цензуриране за ново противораково лечение. Резултатите за PFS със и без цензуриране за ново противораково лечение са съпоставими.
CI, доверителен интервал; NE, не може да се оцени
1 Крайната дата на основния анализ е 19 август 2020 г.
2 Крайната дата на вторичния анализ е 08 февруари 2021 г.
3 Определено на базата на модела на Cox за пропорционалност на риска.
4 Log-rank тест, стратифициран по прилагане на предходно лечение с ленватиниб (да спрямо не) и възраст (≤ 65 години спрямо > 65 години) като стратифициращи фактори (според IXRS данните).
5 Въз основа на първите 100 пациенти, включени в проучването с медиана на проследяване 8,9 месеца, n=67 в групата на CABOMETYX и n=33 в групата на плацебо. Подобрението на ORR не е статистически значимо.
Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в COSMIC-311 (Актуализиран анализ (с крайна дата: 8 февруари 2021 г.), N=258)
CABOMETYX
Вероятност за преживяемост без прогресияПлацебо
Брой в риск:CABOMETYX
Плацебо
МесециНевроендокринни тумори (НЕТ)
Плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен еНЕТ и пНЕТ с прогресия след предходна терапия (CABINET).
Безопасността и ефикасността на CABOMETYX са оценени в CABINET – многоцентрово, рандомизирано (2:1), двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен добре диференциран пНЕТ (кабозантиниб: N = 64; плацебо: N = 31) и еНЕТ (кабозантиниб: N = 134; плацебо: N = 69), с прогресия след предходно одобрено лечение.
Пациентите с еНЕТ и пНЕТ са разпределени в две отделни кохорти, които са рандомизирани и анализирани независимо.
Пациентите продължават заслепено лечение с изпитваното лекарство до прогресия на заболяването, непоносима токсичност или отказ от участие. Подходящите за включване пациенти, рандомизирани да получават плацебо, са допуснати да преминат към открито лечение с кабозантиниб след потвърждение на прогресиращо заболяване чрез централен преглед в реално време. Първичният измерител на резултатите за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS) в ITT популацията, оценена от заслепен независим комитет за преглед (BIRC) съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) версия 1.1 със следните стратификационни фактори при рандомизацията:
-
еНЕТ: едновременно приложение на соматостатинови аналози (SSA) и първично местоположение на тумора (ГИ на средното черво/неизвестно спрямо различно от ГИ на средното черво/бял дроб/друго)
-
пНЕТ: едновременно приложение на SSA и предходно лечение със сунитиниб
Оценката на тумора се извършва на всеки 12 седмици след началото на лечението с изпитваното лекарство до прогресия на заболяването. Общата преживяемост (OS) е вторична крайна точка за ефикасност.
Кохорта с еНЕТ:
Голяма част от пациентите (51,7%) са жени. Медианата на възрастта е 66 години. Преобладаващата част от пациентите (83,7%) са от бялата раса. Освен това 39,9% от пациентите имат функционален статус по ECOG 0, а 59,1% – 1. Най-често срещаното място на първичния тумор е тънкото черво (32,5%), следвано от белите дробове (19,2%), други локализации (17,2%) и неизвестно местоположение (11,8%). Повечето пациенти имат нефункциониращ тумор – 53,7% от случаите, а 32,5% са с функциониращ тумор. При 13,8% от пациентите функционалният статус е неизвестен.
Най-често срещаната степен на диференциация е степен 2, наблюдавана при 66% от пациентите, а степен 1 – при 25,6% от пациентите. По-голямата част от пациентите (69%) използват съпъстващо соматостатинови аналози (SSA), а 92,6% са с предходна употреба на SSA. При 45,3% от пациентите е проведено само едно предходно лечение, различно от SSA. Повечето тумори са добре диференцирани – 93,6% от случаите, докато в 6,4% от случаите диференциацията не е посочена. Най-честите локализации на метастазите са черният дроб (засегнат в 89,7% от случаите), лимфните възли (70%), костите (49,3%), друга локализация (35%) и белите дробове (21,2%).
Таблица 10: Резултати за ефикасност в кохортите с еНЕТ от проучването CABINET
| Крайна точка | Кабозантиниб (N=134) | Плацебо (N=69) |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Брой събития, n (%) | 71 (53) | 40 (58) |
| Документирана прогресия, n (%) | 53 (40) | 35 (51) |
| Смърт, n (%) | 18 (13) | 5 (7,2) |
| Медиана на PFS в месеци1 (95% CI) | 8,5 (7,5; 12,5) | 4,0 (3,0; 5,7) |
| Коефициент на риск2 (95% CI) | 0,38 (0,25; 0,58) | |
Медианата на проследяване е 23 месеца за двете групи. Според оценките на BIRC за прогресия и отговор с дата на заключване на данните 24 август 2023 г.
1 Въз основа на изчисления по метода на Kaplan-Meier
2 Изчислен с помощта на модела на Cox за пропорционалност на риска. Проучването CABINET е прекратено по отношение на ефикасността по време на междинния анализ, който е планиран само за оценка за липса на ефикасност. Грешката тип I не е формално контролирана и p-стойности не са представени. Представеният 95% доверителен интервал е описателен и не означава, че е достигната статистическа значимост.
Кабозантиниб Плацебо
Брой участници под риск
Кабозантиниб
Плацебо
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 9: еНЕТ: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия ( дата на заключване на данните: 24 август 2023 г., N=203)
Проведен е актуализиран експлораторен анализ на OS (DCO: септември 2024 г.) със 126 събития на OS, който показва: медиана на OS 21,95 месеца в рамото на кабозантиниб и 22,47 месеца в рамото на плацебо, с коефициент на риск (HR) 1,04 (95% CI: 0,71; 1,52). Към момента на анализа 28 пациенти (41%) са преминали от плацебо към кабозантиниб.
Кохорта с пНЕТ:
По-голямата част от пациентите (57,9%) са мъже. Медианата на възрастта е 59,5 години в рамото на кабозантиниб и 64 години в рамото на плацебо. Повечето пациенти (83,2%) са от бялата раса. Освен това 52,6% от пациентите имат функционален статус по ECOG 0, а 46,3% – 1.
Повечето пациенти имат нефункциониращ тумор, представляващи 73,7% от случаите, докато 16,8% имат функциониращ тумор. За 9,5% от пациентите функционалният статус е неизвестен. Най-често срещаната степен на диференциация е степен 2, наблюдавана при 61,1% от пациентите; степен 1 – при 22,1%, степен 3 – при 11,6%, а при 5,3% е неизвестна. По-голямата част от пациентите (54,7%) използват съпътстващо соматостатинови аналози (SSA), а 97,9% са с предходна употреба на SSA. При 28,4% от пациентите е проведено само едно предходно лечение, различно от SSA. Повечето тумори са добре диференцирани, представляващи 97,9% от случаите, а при 2,1% не е посочено. Най-честите локализации на метастазите са черния дроб (96,8%), лимфните възли (48,4%), костите (27,4%), друга локализация (13,7%).
Таблица 11: Резултати за ефикасност в кохортата с пНЕТ от проучването CABINET
| Кабозантиниб (N=64) | Плацебо (N=31) | |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Брой събития, n (%) | 32 (50) | 25 (81) |
| Документирана прогресия, n (%) | 25 (39) | 21 (68) |
| Смърт, n (%) | 7 (11) | 4 (13) |
| Медиана на PFS в месеци1 (95% CI) | 13,8 (8,9; 17,0) | 4,5 (3,0; 5,8) |
| Коефициент на риск2 (95% CI) | 0,23 (0,12; 0,42) | |
Медианата на проследяването е 23 месеца за групата с кабозантиниб и 25 месеца за групата с плацебо. Според оценките на BIRC за прогресия и отговор с дата на заключване на данните 24 август 2023 г.
1 Въз основа на изчисления по метода на Kaplan-Meier
2 Изчислен с помощта на модела на Cox за пропорционалност на риска. Проучването CABINET е прекратено по отношение на ефикасността по време на междинния анализ, който е планиран само за оценка за липса на ефикасност. Грешката тип I не е формално контролирана и p-стойности не са представени. Представеният 95% доверителен интервал е описателен и не означава, че е достигната статистическа значимост.
Кабозантиниб Плацебо
Брой участници под риск
Кабозантиниб
Плацебо
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 10: пНЕТ: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в проучването CABINET (дата на заключване на данните 24 август 2023 г., N=95)
Проведен е актуализиран експлораторен анализ на OS (DCO: септември 2024 г.) с 46 събития на OS, който показва: изчислена медиана на OS по Kaplan-Meier 40,08 месеца в рамото на кабозантиниб и 31,11 месеца в рамото на плацебо, с коефициент на риск (HR) 1,11 (95% CI: 0,59; 2,09). Към момента на анализа 14 пациенти (45%) са преминали от плацебо към кабозантиниб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от някои проучвания с CABOMETYX в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на солидни злокачествени тумори (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
ADVL1211
Групата по детска онкология (Children Oncology Group, COG) е провела проучване фаза 1 (ADVL1211) на кабозантиниб при педиатрични пациенти със солидни тумори. Подходящите за участие пациенти са на възраст ≥ 2 години и ≤ 18 години. В това проучване са включени пациенти при 3 дозови нива: 30 mg/m2, 40 mg/m2 и 55 mg/m2 веднъж дневно по схема за непрекъснато прилагане (ежеседмично прилагане според телесната повърхност (BSA) и закръгляне на стойностите към най-близките 20 mg). Кабозантиниб е дозиран в зависимост от телесната повърхност (BSA) съгласно номограма за прилагане.
Целите на проучването са да се определи дозолимитиращата токсичност (DLT), да се определи препоръчителната доза за фаза 2 (RP2D), да се получат предварителни данни за фармакокинетиката при деца и да се проучи ефикасността при солидни тумори. Включени са четирдесет и един пациенти, при 36 от които е могло да се извърши цялостна оценка. Пациентите са имали различни видове солидни тумори: медуларен карцином на щитовидната жлеза (MTC) (n = 5), остеосарком (n = 2), сарком на Ewing (EWS) (n = 4), рабдомиосарком (RMS) (n = 2), други видове сарком на меките тъкани (STS) (n = 4), тумор на Wilms (WT) (n = 2), хепатобластом (n = 2), хепатоцелуларен карцином (HCC) (n = 2), бъбречноклетъчен карцином (RCC) (n = 3), тумори на централната нервна система (ЦНС) (n = 9) и други (n = 6).
От 36 участници в популацията, при която е могло да се извърши оценка, четирима (11,1%) са имали най-добър общ отговор, който е частичен отговор (PR), а осем (22,2%) – стабилно заболяване (SD) (с продължителност най-малко 6 цикъла). 10 от 12 участници с PR или SD в продължение на 6 или повече цикъла са в групите на кабозантиниб 40 mg/m2 или 55 mg/m2 (съответно седем и трима).
По данни от централния преглед частични отговори са наблюдавани при 2/5 пациенти с MTC, един пациент с тумор на Wilms и един пациент със светлоклетъчен сарком.
ADVL1622
В проучването ADVL1622 е оценена активността на кабозантиниб при избрани видове педиатрични солидни тумори. В това многоцентрово, открито двуетапно проучване фаза 2 са включени следните видове солидни тумори: страти без остеосарком (включително сарком на Ewing, рабдомиосарком (RMS), саркоми на меките тъкани, различни от рабдомиосарком (NRSTS) и тумор на Wilms), страта с остеосарком и страти с редки солидни тумори (включително медуларен карцином на щитовидната жлеза (MTC), бъбречноклетъчен карцином (БКК), хепатоцелуларен карцином (ХЦК), хепатобластом, адренокортикален карцином и други видове солидни тумори). Кабозантиниб е прилаган перорално веднъж дневно по схема за непрекъснато прилагане с 28-дневни цикли в доза 40 mg/m2/ден (кумулативна седмична доза 280 mg/m2 по номограма за дозиране). Към момента на започване на участието в проучването участниците са на възраст ≥ 2 и ≤ 30 години за всички страти с изключение на горната възрастова граница ≤ 18 години за MTC, RCC и HCC.
За стратите без остеосарком и за стратите с редки тумори първичната крайна точка е честотата на обективен отговор (ORR). За стратата с остеосарком е използван двуетапен дизайн, който включва две крайни точки — обективен отговор (CR + PR) съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) версия 1.1 и успех на лечението, дефиниран като SD в продължение на ≥ 4 месеца. Извършена е оценка на ФК на кабозантиниб при участници в педиатрична и юношеска възраст (вж. точка 5.2).
Обобщение на резултатите за ефикасност
Към датата на заключване на данните (30 юни 2021 г.) 108/109 участници са получили поне една доза кабозантиниб. Всяка статистическа кохорта в стратите без остеосарком е включвала 13 участници. В тези статистически кохорти не са наблюдавани отговори. Стратата с остеосарком е включвала общо 29 участници, в това число 17 деца (на възраст от 9 до 17 години) и 12 възрастни (на възраст от 18 до 22 години).
Всички участници в стратата с остеосарком са получавали предишна системна терапия. PR е наблюдаван при един възрастен и при едно дете. Степента на контрол на заболяването (DCR) е 34,5% (95% ДИ: 17,9; 54,3).
Абсорбция
След перорално приложение на кабозантиниб пиковите плазмени концентрации на кабозантиниб се достигат 3 до 4 часа след приема. Профилите плазмена концентрация-време показват втори пик на абсорбцията около 24 часа след прилагане, което предполага, че кабозантиниб може да претърпява ентерохепатална рециркулация.
Многократното приложение на кабозантиниб 140 mg веднъж дневно в продължение на 19 дни води до около 4- до 5-кратно средно кумулиране на кабозантиниб (на базата на AUC) в сравнение с прилагането на единична доза; стационарно състояние се постига около ден 15.
Храните с високо съдържание на мазнини увеличават умерено стойностите на Cmax и AUC (съответно 41% и 57%) спрямо приема на гладно при здрави доброволци, на които е приложена единична перорална доза от 140 mg кабозантиниб. Няма информация за точния ефект на храната, когато се приема 1 час след прилагането на кабозантиниб.
Не може да се докаже биоеквивалентност между кабозантиниб под формата на капсули и под формата на таблетки след единична доза от 140 mg при здрави доброволци. Наблюдава се 19% увеличение на Cmax при таблетната форма в сравнение с капсулите. Между кабозантиниб под формата на таблетки и под формата на капсули е наблюдавана разлика от 10% в AUC.
Разпределение
Кабозантиниб се свързва във висока степен с протеините in vitro в човешка плазма (≥ 99,7%). Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) модел, обемът на разпределение в централния компартимент (Vc/F) е с изчислена стойност 212 l.
Биотрансформация
Кабозантиниб се метаболизира in vivo. В плазмата са налични четири метаболита при експозиции (AUC) над 10% от основното вещество: XL184-N-оксид, продукт от разцепването на XL184 амид, XL184 монохидрокси сулфат и сулфат на продукт от разцепване на 6-десметил амид. От двата неконюгирани метаболита (XL184-N-оксид и продуктът от разцепването на XL184 амид), които имат
< 1% от целевата активност за инхибиране на киназа на основното вещество кабозантиниб, всеки представлява < 10% от общата, свързана с лекарството, плазмена експозиция.
Кабозантиниб е субстрат на CYP3A4 метаболизма in vitro като неутрализиращо антитяло срещу CYP3A4 инхибира образуването на метаболита XL184 N-оксид с > 80% при NADPH-катализирана инкубация в човешки чернодробни микрозоми (HLM), за разлика от това, неутрализиращите антитела срещу CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 не оказват влияние върху образуването на метаболитите на кабозантиниб. Неутрализиращите антитела срещу CYP2C9 показват минимален ефект върху образуването на метаболитите на кабозантиниб (т.е. намаление от < 20%).
Елиминиране
При популационен ФК анализ на кабозантиниб с използване на данни, събрани от 1 883 пациенти и 140 здрави доброволци след перорално приложение на дози в диапазона от 20 до 140 mg, плазменият терминален полуживот на кабозантиниб е около 110 часа. Определено е, че средният клирънс (CL/F) в стационарно състояние е приблизително е 2,48 l/ч . В рамките на 48-дневен период на вземане на проби след единична доза 14C-кабозантиниб при здрави доброволци около 81% от общо приложената радиоктивност е възстановена – 54% в изпражненията и 27% в урината.
Фармакокинетични свойства при специални популации пациенти
Бъбречно увреждане
При проучване върху бъбречно увреждане, проведено с единична доза от 60 mg кабозантиниб, отношенията на най-малките квадрати на средните геометрични на общия кабозантиниб в плазмата. Cmax и AUC0-inf са 19% и 30% по-високи при участниците с леко бъбречно увреждане (90% CI за Cmax 91,60% до 155,51%; AUC0-inf 98,79% до 171,26%), както и 2% и 6-7% по-високи (90% CI за Cmax 78,64% до 133,52%; AUC0-inf 79,61% до 140,11%) при участниците с умерено бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Средните геометрични стойности на несвързания плазмен кабозантиниб AUC0-inf са с 0,2% по-високи при участници с леко бъбречно увреждане (90% CI 55,9% до 180%) и 17% по-високи (90% CI 65,1% до 209,7%) при участници с умерено бъбречно увреждане в сравнение с такива с нормална бъбречна функция.
Участници с тежко бъбречно увреждане не са проучвани.
Чернодробно увреждане
На базата на интегриран популационен фармакокинетичен анализ на кабозантиниб при здрави доброволци и пациенти с рак (включително ХЦК) не е наблюдавана клинично значима разлика в средната плазмена експозиция на кабозантиниб между участниците с нормална чернодробна функция (n=1425) и с леко чернодробно увреждане (n=558). Ограничени са данните при пациенти с умерено чернодробно увреждане (n=15) съгласно критериите на Работната група по органна дисфункция към Националния раков институт (NCI-ODWG – National Cancer Institute – Organ Dysfunction working Group). Фармакокинетиката на кабозантиниб не е оценявана при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Раса
Липсват данни за определяне на разлика във ФК въз основа на расата.
Педиатрична популация
Данните, получени от симулация с използване на популационен фармакокинетичен модел, разработен както при здрави участници, така и при възрастни пациенти с различни видове злокачествени заболявания, показват, че при пациенти в юношеска възраст на 12 и повече години, доза от 40 mg кабозантиниб веднъж дневно за пациенти с тегло < 40 kg или доза от 60 mg веднъж дневно за пациенти с тегло ≥ 40 kg води до подобна плазмена експозиция, каквато се постига при възрастни, лекувани с 60 mg кабозантиниб веднъж дневно (вж. точка 4.2).
В двете клинични проучвания, проведени от COG при педиатрични пациенти със солидни тумори (ADVL1211 и ADVL1622), кабозантиниб е дозиран в зависимост от телесната повърхност (BSA) съгласно номограма за прилагане, като са използвани наличните 20 mg и 60 mg таблетки, предназначени за възрастни. Медианата на възрастта на 55 пациенти е 13 години (диапазон: 4 до 18 години). Изготвен е популационен ФК анализ, като са използвани данни за ФК, които са събрани по време на двете проучвания. ФК на кабозантиниб се описва адекватно чрез двукомпартиментен модел с процеси на елиминиране от първи порядък и абсорбция от първи порядък. Няма данни, че възрастта, полът, расовата и етническата принадлежност и видът на тумора оказват влияние върху ФК на кабозантиниб при деца и юноши. Установено е, че BSA е единственият значим прогностичен фактор за ФК на кабозантиниб. В разработения модел не се наблюдава зависимост от дозата при трите тествани дозови нива (30, 40 и 55 mg/m²). Експозициите при деца и юноши след прилагане на доза 40 mg/m² в зависимост от BSA са сходни на експозициите при възрастни с фиксирана доза 60 mg веднъж дневно (QD).
Фармацевтични данни - CABOMETYX 40 mg
Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Безводна лактоза Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий
Колоиден безводен силициев диоксид Магнезиев стеарат
Филмово покритие Хипромелоза 2910 Титанов диоксид (E171) Триацетин
Жълт железен оксид (E172)
Бутилки от HDPE с полипропиленова, защитена от деца капачка, три контейнера със сушител силикагел и полиестерна спирала. Всяка бутилка съдържа 30 филмирани таблетки.