CEVENFACTA 2 mg (90 KIU) - Powder and solvent for solution for injection

Фармакотерапевтична група: Фактори на кръвосъсирването, ATC код: B02BD08 Механизъм на действие

При нормални условия, FVIIa е факторът, иницииращ коагулацията след взаимодействието му с тъканния фактор (TF) на клетъчната повърхност. След като комплексът се образува, той активира главно фактор X до фактор Xa, а също и фактор IX до IXa. Активирането на фактор X до фактор Xa инициира общия път на коагулационната каскада, при който протромбинът се активира до тромбин и след това превръща фибриногена във фибрин, за да се образува хемостатична запушалка, като по този начин се постига образуване на съсирек на мястото на кръвоизлива (хемостаза). Тази реакция се усилва неколкократно в присъствието на фактор VIII и фактор IX.

При пациенти с хемофилия A или B молекулите на фактор VIII и фактор IX липсват или са нефункционални, което предотвратява амплификацията на коагулацията. Това води до тежки кръвоизливи, които понякога могат да бъдат животозастрашаващи.

При тези пациенти FVIIa активира коагулацията чрез естествен „TF-зависим“ механизъм. Въпреки това терапевтичните дози, необходими за постигане на хемостаза чрез използване на FVIIa, са много по-високи от нормалната концентрация на FVII(a) в кръвообращението.

Присъствието на тези много по-високи от естествените нива на FVIIa индуцира два допълнителни пътя на коагулация.

Вторият път на коагулация, „TF-независим“ води подобно на „TF-зависимия“ механизъм на действие до генериране на FXa на повърхността на активираните тромбоцити, без да е необходимо TF да закрепва FVIIa на клетъчната повърхност и да променя нейната структура. В допълнение, използването на високи дози FVIIa облекчава и естественото и постоянно инхибиране на FVIIa от цимогена FVII.

По третия път FVIIa се конкурира с активирания протеин C (aPC) като се свързва с ендотелния рецептор за протеин C (endothelial protein C receptor, EPCR). По този начин FVIIa забавя антикоагулацията като ограничава разцепването на фактор Va, кофактор на FXa, от aPC. Комбинацията от тези три пътя позволява на FVIIa да заобиколи нуждата от FVIIIa или FIXa, възстановявайки хемостазата в тяхно отсъствие или дори в присъствието на инхибитори.

Фармакодинамични ефекти

Оценките на коагулацията според лабораторните изследвания не е задължително да корелират с хемостатичната ефективност на този лекарствен продукт или да я прогнозират.

В клиничното проучване Фаза 1b този лекарствен продукт демонстрира зависим от дозата и концентрацията фармакодинамичен ефект върху коагулационната система, включително съкращаване на aPTT и PT и повишаване на стойностите при теста за генериране на тромбин с тромбоцити (TGT) и максималната твърдост на съсирека (фибринова тромбоеластометрия).

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на този лекарствен продукт е оценена в три клинични проучвания фаза 3 при 60 пациенти от мъжки пол с вродена хемофилия A или B с инхибитори. Безопасността на този лекарствен продукт е оценена в тези три клинични проучвания, а също и в проучването Фаза 1b (15 пациенти) и в допълнително клинично проучване с фармакокинетична оценка като основна цел (28 пациенти), при общо 103 пациенти от мъжки пол с уникални кодове с вродена хемофилия A или B с инхибитори.

Ефикасност при лечение на кървене при възрастни и юноши

PerSept 1 е фаза 3, многоцентрово, отворено, рандомизирано, кръстосано проучване на две начални схеми на прилагане. Главните цели на това проучване са да се оцени безопасността и ефикасността на две схеми на прилагане на лекарствения продукт при всички видове тежест на епизодите на кървене (леки, умерени и тежки), както и да се оцени неговата фармакокинетика. Съгласно протокола на проучването в него трябва да бъдат включени пациенти на възраст

≥12 години (до 75 години включително) с вродена хемофилия A или B с инхибитори на FVIII или FIX (положителен тест за инхибитори с праг в BU, зададен на 5).

Пациентите, които отговарят на всички критерии за включване са рандомизирани да започнат проучването със схема на лечение с този лекарствен продукт 75 µg/kg или 225 µg/kg.

Двадесет и седем възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст (на възраст ≥12 години до по-малко от 65 години) са включени и оценени при лечение на 468 епизода на кървене с медиана 12 епизода на кървене на пациент.

В Таблица 4 са предоставени резултатите от анализа на дела на успешно лекуваните епизоди на кървене, с отговор „добър“ или „отличен“ (по четиристепенна оценъчна скала), независимо от тежестта, 12 часа след първоначалното приложение на този лекарствен продукт (първична крайна точка на ефикасност), като липсващите отговори се приемат като неуспешни.

Таблица 4: Дял на епизодите на кървене с отговор „добър“ или „отличен“, независимо от тежестта, 12 часа след първоначалното приложение на CEVENFACTA (популация на лечение) – липсващите отговори се приемат като неуспешни – проучване PerSept 1.

Съкращение: CI = доверителен интервал

Забележки: Таблица, стратифицирана според действителната схема на прилагане по време на епизода на кървене. Пациенти, които са завършили Фаза A без никакви опасения по отношение на безопасността, са започнали лечение във Фаза B по същата схема на лечение с CEVENFACTA, към който са били рандомизирани във Фаза A (75 µg/kg или 225 µg/kg). След това пациентът е прехвърлян към алтернативната схема на лечение на всеки 12 седмици до края на проучването.

¹ p-стойност от едностранния тест за нормална апроксимация на H0: p ≤0,55, където p е истинският дял на успешно лекуваните епизоди на кървене на 12 часа, с корекция на корелацията между епизодите на кървене за даден пациент. Тестът проведен на ниво 0,0125 (коригиран от 0,025 до 0,0125, за да се отчете множествеността на тестовете).

PerSept : Програма за оценка на ефикасността на рекомбинантен фактор Седем чрез проспективни клинични проучвания (Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials )

В допълнение, на 24 часа повечето от епизодите на кървене са съобщени с оценка „добър“ или

„отличен“; отговорът е 96,7% [93,3%, 100%] и 99,5% [98,6%, 100%] при схемите съответно от 75 µg/kg и 225 µg/kg. Медианата на времето за постигане на „добра“ и „отлична“ оценка от пациента за епизод на кървене е 5,98 часа за схема на прилагане от 75 μg/kg и 3 часа за схема на прилагане от 225 μg/kg.

Що се отнася до консумацията на лекарствения продукт, за лечение на епизод на кървене са необходими средно 1 и 2 инжекции съответно при схемата от 225 и 75 µg/kg.

PerSept 2 е Фаза 3 глобално, многоцентрово, отворено, рандомизирано, кръстосано проучване на две начални схеми на прилагане. Главните цели на това проучване са да се оцени безопасността и ефикасността на две схеми на прилагане на лекарствения продукт при всички видове тежест на епизодите на кървене (леки, умерени и тежки), както и да се оцени неговата фармакокинетика. В проучването са включени пациенти на възраст <12 години с вродена хемофилия A или B с инхибитори на FVIII или FIX (положителен тест за инхибитори с праг в BU, зададен на 5).

Пациентите, които отговарят на всички критерии за включване, са рандомизирани да започнат проучването със схема на лечение с този лекарствен продукт 75 µg/kg или 225 µg/kg.

Включени са двадесет и пет деца (на възраст от 11,3 месеца до <12 години) и са оценени при лечението на 549 епизода на кървене с медиана 17 епизода на кървене на пациент .

Резултатите от анализа на дела на успешно лекуваните епизоди на кървене с отговор „добър“ или „отличен“ (по четиристепенна оценъчна скала), независимо от тежестта, 12 часа след първоначалното приложение на този лекарствен продукт (първична крайна точка за ефикасност), като липсващите отговори се приемат като неуспешни, са дадени в Таблица 5.

Таблица 5: Дял на епизодите на кървене с отговор „добър“ или „отличен“, независимо от тежестта, 12 часа след първоначалното приложение на CEVENFACTA (лекувана популация) – проучване PerSept 2

Съкращение: CI = доверителен интервал.

Забележки: Таблица, стратифицирана според действителната схема на прилагане по време на епизода на кървене. Пациенти, които са завършили Фаза A без никакви опасения по отношение на безопасността, са започнали лечение във Фаза B по същата схема на лечение с CEVENFACTA, към който са рандомизирани във Фаза A (75 µg/kg или 225 µg/kg). След това пациентът е прехвърлян към алтернативната схема на лечение на всеки 12 седмици до края на проучването.

¹ p-стойност от едностранния тест за нормална апроксимация на H0: p ≤0,55, където p е истинският дял на успешно лекуваните епизоди на кървене на 12 часа, с корекция на корелацията между епизодите на кървене за даден пациент. Тестът проведен на ниво 0,0125 (коригиран от 0,025 до 0,0125, за да се отчете множествеността на тестовете).

PerSept : Програма за оценка на ефикасността на рекомбинантен фактор Седем чрез проспективни клинични проучвания (Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials)

Резултатите за ефикасност на PerSept 2 се считат за неубедителни: първичната крайна точка за ефикасност не е постигната (т.е. обективният критерий за ефективност (Objective Performance Criterion, OPC) не е надхвърлен). Вижте точка 4.2.

Ефикасност при предотвратяването на кървене при хирургия и инвазивни процедури:

PerSept 3 е Фаза 3, многоцентрово, отворено проучване с едно рамо, което оценява ефикасността и безопасността на този лекарствен продукт при пациенти на възраст от ≥6 месеца до ≤75 години, които имат хемофилия A или B с инхибитори на FVIII или FIX (положителен тест за инхибитори с праг в BU, зададен на 5) и които са насрочени за планова хирургична или друга инвазивна процедура. В проучването са включени 12 пациенти (6 в групата с малки хирургични интервенции и 6 в групата с големи хирургични интервенции). При голяма/инвазивна хирургична процедура лечението е прилагано с начална доза 200 μg/kg като болус интравенозна инжекция с продължителност ≤2-минути, непосредствено преди да се направи хирургичният разрез или началото на инвазивната процедура. При малка планова хирургична/инвазивна процедура този лекарствен продукт е прилаган с начална доза 75 μg/kg като болус интравенозна инжекция с продължителност ≤2-минути, непосредствено преди да се направи хирургичният разрез или началото на инвазивната процедура. Както при малките, така и при големите процедури, приложението се повтаря през интервали не по-къси от на всеки 2 часа при доза 75 μg/kg по време и след хирургичната/инвазивна процедура. Средната продължителност на експозицията е 18 дни (големи процедури) и 2,2 дни (малки процедури).

Първичната крайна точка за ефикасност е процентът на хирургичните или други инвазивни процедури с отговор към лечението „добър“ или „отличен“ 48 (±4) часа след последното приложение на този лекарствен продукт както е оценено от изследователя. Тази оценка се основава на съвкупността от оценките, извършени при пациента във всеки един момент, като се вземе предвид и интраоперативната хемостатична оценка на хирурга, броят на (интервенциите за) епизодите на кървене, сълзене от рана, кръвопреливане и количеството използван лекарствен продукт. Първичният анализ се основава на оценки, при които няма липса на данни.

Шест възрастни (до 56 години) и 6 педиатрични пациенти (1 юноша (на 14 години) и 5 деца (на възраст от 2 до 9 години)) са получили този лекарствен продукт при общо 12 инвазивни процедури, от които 6 големи и 6 малки. Четирима пациенти, които преди това са участвали в PerSept 1 (2 пациенти) и PerSept 2 (2 пациенти), са включени в PerSept 3.

От извършените 12 хирургични процедури, 9 (81,8%) процедури са съобщени от изследователя като с успешно лечение (с отговор „добър“ или „отличен“) 48 часа след последното приложение на този лекарствен продукт, 2 (18,2%) са с неуспех от лечението (с отговор „лош“), и 1 оценка липсва поради прекратяване на проучването (оттегляне на съгласието) преди оценката на 48 часа.

Двата неуспеха от лечението (с отговор „лош“) са в групата на пациентите с голяма операция. Отговорът на един от тях е приписан като „лош“ поради прекратяване на проучването след възникнали по време на лечението нежелани събития (TEAE), водещи до смърт (постпроцедурен хематом в рамките на 2 дни след последната доза на този лекарствен продукт с приложение на антихеморагично спасително лечение в рамките на 52 часа след последната доза от този лекарствен продукт): това е пациент, при който 1 ден след приложението на лекарството е възникнал постпроцедурен хематом, след това 3 дни след приложението на лекарството е възникнал сериозен стомашно-чревен кръвоизлив и сериозна анемия поради загуба на кръв, водеща до смърт в същия ден. Първоначално се съобщава, че стомашно- чревният кръвоизлив и анемията поради загуба на кръв е малко вероятно да са свързани с лекарствения продукт, но в последствие изследователят твърди, че вероятно те са свързани с лекарствения продукт. В крайна сметка, след повторната оценка от независимия Комитет за наблюдение на данните (КНД) и на спонсора, оценката на причинно-следствената връзка е счетена за „несвързана“. При другия случай на неуспех от лечението е необходимо приложение на спасително лечение на 7-ия следоперативен ден, след което той е определен като неуспех от лечението.

Интраоперативният хемостатичен ефект е определен като „отличен“ или „добър“ при всичките 12 малки и големи операции. Средната изчислена действителна кръвозагуба е по-ниска в сравнение със средната максимална прогнозирана кръвозагуба (за пациент без нарушение на

кръвосъсирването, подложен на същата процедура) както при малките операции (2,3 ml за действителни интраоперативни и 4,2 ml за максимално прогнозирани), така и при големите операции (270,0 ml и 350,0 ml, съответно).

Фармакокинетичната оценка е проведена в клинично проучване LFB-FVIIA-009-19 при 28 пациенти с хемофилия A, със или без инхибитори на FVIII (средна възраст 37,2 (медиана на възрастта 15,1 (диапазон 19-70 години)), които са получили единична доза ептаког бета (активиран) (75 µg/kg или 225 µg/kg).

Този лекарствен продукт показва фармакокинетичен профил, сравним с този на другите rhFVIIa продукти, с повишаване на плазмените нива малко след инжектирането, последвано от биекспоненциално намаляване от максималната концентрация до връщане към изходното ниво приблизително 8-12 часа след приложението.

Данните са анализирани с помощта на некомпартиментен анализ (NCA). Резултатите от фармакокинетичния анализ след еднократно приложение на 75 μg/kg или 225 μg/kg от този лекарствен продукт чрез интравенозна болус инжекция при 28 възрастни пациенти са представени в Таблица 6.

Таблица 6: Фармакокинетични параметри на CEVENFACTA (средна геометрична стойност [CV%]) при възрастни

Cmax= максимална плазмена концентрация; AUC0-inf = площ под кривата плазмена концентрация/време 0 до безкрайност; t½= терминален полуживот; Vd= обем на разпределение

Некомпартиментният анализ показва приблизителна пропорционалност на дозата между 75 μg/kg и 225 μg/kg ептаког бета (активиран), като средната геометрична стойност на AUC0-inf и Cmax се увеличава съответно 3,5- и 3,4 пъти при 3,0-кратното увеличение на дозата.

Трябва да се отбележи, че по-висока експозиция (AUC и Cmax) е наблюдавана при увеличаване на телесното тегло (особено релевантно за лица със затлъстяване) при всяка от наличните дози (75µg/kg и 225µg/kg). Трябва да се отбележи, че данните за тази подгрупа понастоящем са ограничени, но потенциалните препоръки за дозиране ще бъдат актуализирани, след като бъдат налични достатъчно данни.

Фармакокинетичните данни при пациенти в старческа възраст са ограничени: трима пациенти в старческа възраст от фармакокинетично проучване LFB-FVIIA-009-19 са включени в клиничните проучвания, 1 на възраст 70 години в рамото с единична интравенозна доза 75 µg/kg и 2 (най-възрастният на възраст 67 години) в рамото с единична интравенозна доза 225 µg/kg.

Липсват фармакокинетични данни при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане.

Не са провеждани клинични проучвания с този лекарствен продукт за оценка на баланса на масите. Все пак се очаква метаболизмът да се осъществява чрез протеолиза в черния дроб, а

екскрецията да се извършва в урината и фекалиите (аминокиселини) според наличните данни от литературата.

Прах

Аргининов хидрохлорид Изолевцин

Тринатриев цитрат дихидрат Глицин

Лизинов хидрохлорид Полисорбат 80

Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Разтворител

Вода за инжекции

При липса на проучвания за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

След реконституиране продуктът трябва да се съхранява във флакона и да се прилага в рамките на 4 часа. Неизползваният разтвор трябва да се изхвърли 4 часа след реконституирането.

За повече информация относно инструкциите за реконституиране, вижте точка 6.6.

Да се съхранява под 30 °C. Да не се замразява.

Съхранявайте флакона във външната картонена опаковка, за да се предпази от светлина. За условията за съхранение на реконституирания лекарствен продукт, вижте точка 6.3.

Всяка опаковка съдържа:

CEVENFACTA 1 mg (45 KIU) прах и разтворител за инжекционен разтвор

• 1 стъклен флакон с прах (1 mg) за инжекционен разтвор,

• 1 стерилен адаптер за флакон за реконституиране, снабден с 5 µm филтър

• 1 предварително напълнена спринцовка с вода за инжекции (1,1 ml),

• 1 стъбло на буталo и ограничител.

  CEVENFACTA 2 mg (90 KIU) прах и разтворител за инжекционен разтвор

• 1 стъклен флакон с прах (2 mg) за инжекционен разтвор,

• 1 стерилен адаптер за флакон за реконституиране, снабден с 5 µm филтър

• 1 предварително напълнена спринцовка с вода за инжекции (2,2 ml),

• 1 стъбло на бутало и ограничител.

  CEVENFACTA 5 mg (225 KIU) прах и разтворител за инжекционен разтвор

• 1 стъклен флакон с прах (5 mg) за инжекционен разтвор,

• 1 стерилен адаптер за флакон за реконституиране, снабден с 5 µm филтър,

• 1 предварително напълнена спринцовка с вода за инжекции (5,2 ml),

• 1 стъбло на бутало и ограничител.

След реконституиране, с използване на предоставения комплект, разтворът изглежда като бистра до леко мътна безцветна течност без чужди частици.

Реконституираният лекарствен продукт трябва да се прегледа визуално за наличие на видими частици преди приложение. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

Указания за реконституране

По време на процедурата по реконституиране на лекарствения продукт винаги трябва да се използва асептична техника и равна работна повърхност.

1. При реконституиране флаконът с прах CEVENFACTA и предварително напълнената с разтворител спринцовка трябва да се намират при стайна температура (между 15°C и 25°C).

   A

2. Отстранете пластмасовата капачка от флакона (Фиг. A). Ако капачката е разхлабена или липсва, не използвайте флакона.

   B

3. Избършете гумената запушалка на флакона с тампон, напоен със спирт. Оставете спирта да изсъхне. След почистване с тампона, не докосвайте гумената запушалка с пръсти и не позволявайте тя да се допира до друг предмет докато не прикрепите адаптера за флакона, тъй като това може да пренесе микроби (Фиг. B).

4. Отворете опаковката на адаптера за флакона като отлепите защитното хартиено покритие без да докосвате вътрешността. Не изваждайте адаптера за флакона от

   C

   опаковката. Шипът на адаптера трябва да се изравни със средата на сивата гумена запушалка (Фиг. C).

   D

5. Обърнете опаковката. Натиснете силно надолу, за да вкарате напълно шипа на адаптера през гумената запушалка на флакона (Фиг. D).

   E

6. Стиснете леко пластмасовото покритие и повдигнете, за да го извадите от адаптера за флакона. Не докосвайте открития шип на адаптера за флакона (Фиг. E).

   F

7. Отстранете капачката от предварително напълнената спринцовка като държите тялото на спринцовката с една ръка, а с другата отвивате капачката на спринцовката (завъртете наляво). Не докосвайте върха на спринцовката. Не използвайте предварително напълнената спринцовка, ако капачката на спринцовката е разхлабена или липсва (Фиг. F).

   G

8. Като държите краищата на адаптера за флакона, завийте го върху предварително напълнената спринцовка (завъртете надясно) като направите няколко завъртания, докато започне да се стяга. Внимавайте да не го затегнете прекалено, тъй като по- късно ще трябва да извадите спринцовката (Фиг. G).

   H

9. Дръжте стъблото на буталото за широкия горен край с една ръка и тялото на спринцовката с другата си ръка. Поставете буталото в спринцовката и след това завийте като направите няколко завъртания (завъртете надясно), така че стъблото на буталото да се закрепи към сивата гумена запушалка в спринцовката (Фиг. H).

   I

10. Много бавно натиснете буталния прът надолу в спринцовката, за да прехвърлите цялата течност от спринцовката във флакона. Не натискайте твърде бързо, тъй като това може да доведе до образуването на прекалено много пяна или въздух във флакона (Фиг. I).

    Завъртете

    внимателно

    J

11. Завъртете внимателно флакона или го търкаляйте между дланите докато се разтвори целият прах. Не разклащайте флакона, тъй като това води до образуване на пяна и въздух (Фиг. J).

    K

12. Без да изтегляте лекарствения продукт обратно в спринцовката, отвийте спринцовката от адаптера за флакона (завъртете наляво), докато се отдели напълно. Не изваждайте адаптера за флакона от флакона (Фиг. K).

13. Изтеглете течния лекарствен продукт от флакона(ите) с помощта на спринцовка, предоставена от специализираната Ви аптека, която е достатъчно голяма, за да побере предписаната Ви доза.

Ако за дозата Ви са необходими повече от един флакон, повторете горните стъпки с допълнителни комплекти докато постигнете необходимата Ви доза.

Указания за приложение

Лекарственият продукт трябва да се приложи в рамките на 4 часа след реконституиране

Лекарственият продукт може да се приложи за 2 минути или по-малко като интравенозна инфузия.

Указания за изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания