Neupro -- - Transdermal patch
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Neupro -- 2 mg/24h 4 mg/24h 6 mg/24h 8 mg/24h
Neupro се използва за лечение на проявите и симптомите на ранните стадии на идиопатичната паркинсонова болест като монотерапия (т.е. без леводопа) или в комбинация с леводопа, т.е. в хода на заболяването до късните му стадии, когато ефектът на леводопа постепенно изчезва или става непостоянен и се появят флуктуации на терапевтичния ефект (в края на дозата или “on-off” флуктуации).
Дозировка
Следващите препоръки се отнасят за номиналните дози.
Дозиране при пациенти с ранен стадий на болестта на Parkinson:
Препоръчва се началната дневна доза да е 2 mg/24 h и после постепенно да се увеличава с по
2 mg/24 h седмично до достигане на ефективна доза или до максимална доза от 8 mg/24 h.
За някои пациенти ефективната доза може да е 4 mg/24 h. За повечето пациенти ефективната доза се достига след 3-4 седмици и е съответно 6 mg/24 h или 8 mg/24 h.
Максималната доза е 8 mg/24 h.
Дозиране при пациенти с напреднал стадий на болестта на Parkinson с флуктуации: Началната еднократна дневна доза трябва да бъде 4 mg/24 h и после постепенно да се увеличава с по 2 mg/24 h седмично до достигане на ефективна доза или до максимална доза от 16 mg/24 h. За някои пациенти ефективната доза може да е 4 mg/24 h или 6 mg/24 h. За повечето пациенти ефективната доза се достига след 3 до 7 седмици и е съответно 8 mg/24 h до максимална доза от 16 mg/24 h.
Опаковката Neupro за начало на лечението съдържа 4 различни комплекта (по един от всяка дозировка), всеки с по 7 пластира за първите четири седмици на лечение.
В зависимост от постигнатия ефект при всеки пациент може не всички от следващите дозови стъпки да са необходими или след 4-тата седмица може да са необходими допълнителни по-високи дози, които не са включени в тази опаковка.
Първия ден лечението започва с Neupro 2 mg/24 h. През втората седмица пациентът прилага Neupro 4 mg/24 h. През третата седмица пациентът прилага Neupro 6 mg/24 h и през четвъртата седмица - Neupro 8 mg/24 h. Съответните комплекти са надписани “ Седмица 1. (2., 3. или 4.)”.
Neupro се прилага един път на ден. Пластирът трябва да се поставя приблизително по едно и също време всеки ден. Пластирът се оставя върху кожата в продължение на 24 часа и след това се подменя с нов, който се поставя на друго място.
Ако пациентът забрави да постави пластира в обичайното време на деня или пластирът се отлепи, трябва да се постави нов пластир за остатъка от деня.
Прекратяване на лечението
Лечението c Neupro трябва да се прекратява постепенно. Препоръчително е дневната доза да се намалява поетапно с по с 2 mg/24 h всеки ден до пълното прекъсване на лечението с Neupro (вж. точка 4.4).
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лекa до умерена степен на чернодробно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, което е възможно да доведе до по-нисък клирънс на ротиготин.
Ротиготин не е изследван в тази група пациенти. Намаляването на дозата може да е необходимо в случай на влошаване на чернодробната недостатъчност.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане, нито при пациенти с лека до тежка степен на бъбречни увреждания, включително и при такива на диализа. Възможно е неочаквано кумулиране на нивата на ротиготин при остро влошаване на бъбречната функция (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Несвойствена е употребата на Neupro в педиатричната популация при болест на Parkinson.
Начин на приложение
Neupro е предназначен за трансдермално приложение.
Пластирът трябва да се поставя върху чиста, суха и здрава кожа на корема, бедрото, ханша, хълбока, рамото или ръката над лакътя. Да се избягва повторно поставяне на пластир на едно и също място в рамките на 14 дни. Neupro не бива да се поставя върху кожа, която е зачервена, раздразнена или увредена (вж. точка 4.4).
Начин на поставяне
Всеки пластир е запечатан в саше и трябва да се поставя веднага след отваряне на сашето. След отлепяне на половината от освобождаващия слой, залепващата повърхност се поставя върху кожата и се притиска силно. Пластирът се огъва назад и се отлепва втората половина на освобождаващия слой. Залепващата повърхност не трябва да се докосва. Пластирът се притиска силно към кожата с цяла длан в продължение на около 30 секунди, за да залепне добре.
Пластирите не трябва да се разрязват на парчета.
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества,изброени в точка 6.1.
Изследване с магнитен резонанс или кардиоверзия (вж. точка 4.4).
Ако приложението на ротиготин не постигне достатъчен ефект при пациента с болест на Parkinson, преминаването към лечение с друг допаминов агонист може да има допълнителна полза (вж. точка 5.1).
Изследване с магнитен резонанс и кардиоверзия
Покриващият слой на Neupro съдържа алуминий. При изследване с магнитен резонанс (ЯМР – ядрено-магнитен резонанс) или кардиоверзия пластирът Neupro трябва да се махне, за да се избегнат изгаряния на кожата.
Ортостатична хипотония
Известно е, че допаминовите агонисти нарушават системната регулация на кръвното налягане, водейки до постурална/ортостатична хипотония. Такива ефекти се наблюдават също и при лечение с ротиготин, но честотата им е съпоставима с тази, наблюдавана при пациенти на плацебо.
Препоръчително е кръвното налягане да се контролира, особено в началните етапи на лечението, поради общия риск от ортостатична хипотония при допаминергичното лечение.
Синкоп
В клиничните изпитвания с ротиготин е наблюдаван синкоп с честота, съпоставима с тази при пациенти, лекувани с плацебо. Тъй като пациентите с клинично значими сърдечносъдови заболявания са изключени от тези изпитвания, пациентите с тежки сърдечносъдови заболявания трябва да се разпитват за симптоми на синкоп и пре-синкоп.
Внезапно заспиване и сънливост
Ротиготин е свързан със сънливост и епизоди на внезапно заспиване. Има съобщения за внезапно заспиване по време на обичайни занимания, в някои случаи без осъзнаване и без
никакви сигнални прояви. Предписващите лекарствения продукт лекари трябва редовно да питат за прояви на сънливост, тъй като пациентите не винаги осъзнават състоянията на сънливост, ако не бъдат директно запитани. В такива случаи трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекъсване на терапията.
Нарушения в контрола на импулсите и други свързани нарушения
Необходимо е пациентите редовно да се проследяват за развитието на нарушения в контрола на импулсите и други свързани нарушения, включително за синдром на допаминова дисрегулация (dopamine dysregulation syndrome, DDS). Пациентите и обслужващите ги трябва да бъдат запознати, че поведенчески симптоми на нарушения в контрола на импулсите, включващи развитие на патологична склонност към хазарт, засилено либидо, хиперсексуалност, компулсивно харчене или пазаруване, компулсивно преяждане и компулсивно хранене могат да се появят при пациенти, лекувани с допаминови агонисти, включително ротиготин. При някои пациенти се наблюдава синдром на допаминова дисрегулация при лечение с ротиготин. Трябва да се помисли за намаляване на дозата/постепенно спиране, ако се развият такива симптоми.
Злокачествен невролептичен синдром
Описани са симптоми на злокачествен невролептичен синдром, развиващи се след рязко преустановяване на допаминергичното лечение. Затова се препоръчва постепенно намаляване на дозата и прекратяване на лечението (вж. точка 4.2).
Синдром на отнемане на допаминов агонист
Симптоми, насочващи към наличието на синдрома на отнемане на допаминовия агонист (например болка, умора, депресия, изпотяване и тревожност), са съобщавани при рязко спиране на лечението с допаминергични средства, затова се препоръчва постепенно намаляване на дозата и прекратяване на лечението (вж. точка 4.2).
Патологично мислене и поведение
Има съобщения за патологично мислене и поведение, които може да включват различни прояви, включително параноидна идеация, делюзии, халюцинации, обърканост, психотично-подобно поведение, дезориентация, агресивно поведение, възбуда и делир.
Фиброзни усложнения
При пациенти, лекувани с допаминергични вещества деривати на ерготамина, са описани случаи на развитие на ретроперитонеална фиброза, белодробниедеми, плеврални изливи, удебеляване на плеврата, перикардит и увреждания на сърдечните клапи. Макар и да е възможно тези усложнения да регресират след преустановяване на лечението, не винаги настъпва пълно възстановяване.
Въпреки че тези нежелани реакции се свързват с ерголиновата структура на тези вещества, не е известно, дали други допаминови агонисти, които не са производни на ерготамина, не биха могли да ги причинят.
Невролептици
Невролептици, предписани против повръщане, не трябва да се дават на пациенти, приемащи и допаминови агонисти (вж. точка 4.5).
Прегледи при офталмолог
Препоръчват се периодични прегледи при офталмолог или при поява на нарушения на зрението.
Топлинно въздействие
В областта на пластира не трябва да се прилага външна топлина (излагане на силно слънце, електрически възглавници или други източници на топлина като сауна, гореща баня).
Реакции на мястото на приложение
Възможно е развитието най-често на леки до умерени кожни реакции на мястото на приложение на пластирите. Препоръчва се мястото на поставяне на пластира да се променя ежедневно по ротационна схема (напр. от дясно към ляво и от горе надолу). Да се избягва повторно поставяне на пластир на едно и също място в рамките на 14 дни. При поява на кожни реакции на мястото на приложение, които продължават повече от няколко дни, които се задълбочават или се разпространяват извън границите на мястото на залепване на пластира, се налага преценка на отношението риск/полза за конкретния пациент.
Ако при прилагането на трансдермалната система се появят обриви или кожни раздразнения, дадената област от кожата трябва да се пази от директна слънчева светлина до оздравяването й, тъй като излагането на слънчеви лъчи може да доведе до промяна на цвета на кожата.
Ако при прилагането на Neupro се развие обща реакция на кожата (напр. алергичен обрив, вкл. еритематозен, макуларен, папулозен, или пруритус), Neupro трябва да бъде спрян.
Периферен оток
В клиничните изпитвания при пациенти с Parkinson, 6-месечните специфични стойности на периферния оток остават около 4% през целия период на наблюдение до 36 месеца.
Допаминергични нежелани реакции
Честотата на някои нежелани допаминергични реакции, като халюцинации, дискинезия и периферни отоци, като цяло е по-висока, когато се прилага в комбинация с L-допа при пациенти с Parkinson. Това трябва да се има предвид при предписване на ротиготин.
Дистонични реакции
След започване или постепенно увеличаване на дозата на ротиготин при пациенти с болест на Parkinson се съобщава за дистонични реакции, включително дистония, абнормна поза, тортиколис и плеврототонус („Pisa” синдром). Въпреки че дистоничните реакции може да са симптом на болестта на Parkinson, симптомите при някои от пациентите се подобряват след намаляване или преустановяване на приема на ротиготин. Ако възникне дистонична реакция, трябва да се преразгледа схемата на прилагане на допаминергичните лекарства и да се обмисли корекция на дозата на ротиготин.
Чувствителност към сулфити
Neupro съдържа натриев метабисулфит - сулфит, който може да причини реакции от алергичен тип, включващи анафилактични симптоми и животозастрашаващи или по-малко тежки астматични епизоди в определени чувствителни хора.
Тъй като ротиготин представлява допаминов агонист се предполага, че допаминови антагонисти като невролептиците (напр. фенотиазин, бутирфенон, тиоксантен) или метоклопрамид биха могли да намалят ефективността на Neupro и едновременното им прилагане трябва да се избягва. Трябва да се внимава, когато пациенти приемат седативни лекарствени продукти или други депресанти на ЦНС (централната нервна система) (напр. бензодиазепини, антипсихотици, антидепресанти) или алкохол в комбинация с ротиготин, поради опасност от адитивен ефект.
Едновременното прилагане на L-допа и карбидопа с ротиготин не повлиява фармакокинетиката на ротиготин, както и ротиготин не повлиява фармакокинетиката на L-допа и карбидопа.
Едновременното прилагане на домперидон с ротиготин не повлиява фармакокинетиката на ротиготин.
Едновременното прилагане на омепразол (инхибитор на CYP2C19), в дози от 40 mg/ден, не повлиява фармакокинетиката и метаболизма на ротиготин при здрави доброволци.
Neupro може да засили допаминергичните нежелани реакции на L-допа и може да причини или да засили съществуващите дискинезии, както е описано и при други допаминови агонисти.
Едновременното прилагане на ротиготин (3 mg/24 h)не повлиява фармакодинамиката и фармакокинетиката на пероралните контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол, 0,15 mg левоноргестрел).
Не са проучени взаимодействията с други форми на хормонална контрацепция.
Жени с детероден потенциал, конктрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция за предпазване от забременяване по време на лечението с ротиготин.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на ротиготин при бременни жени. Проучвания при животни не показват тератогенни ефекти при плъхове и зайци, но при мишки и плъхове е наблюдавано ембриотоксично действие в матерно-токсични дози (вж. точка 5.3).
Потенциалният риск при хора не е известен. Ротиготин не трябва да се използва при бременност.
Кърмене
Тъй като ротиготин намалява секрецията на пролактин при хората, се очаква потискане на лактацията. Проучвания върху плъхове показват, че ротиготин и/или метаболитите му се секретират с кърмата. Поради липса на информация при хора, кърменето трябва да се прекрати.
Фертилитет
За информация относно проучванията върху фертилитета, моля вижте точка 5.3.
Ротиготин може да повлияе в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Пациенти лекувани с ротиготин, имащи прояви на сънливост и/или внезапно заспиване, трябва да бъдат предупредени да не шофират и да не се занимават с дейности (напр. работа с машини), при които нарушенията в будното състояние могат да изложат тях или околните на риск от сериозни наранявания или смърт, докато подобни повтарящи се симптоми не са напълно изчезнали (вж. също точки 4.4 и 4.5).
Обобщение на профила на безопасност
Анализът на сборни плацебо-контролирани клинични проучвания върху общо 1307 пациенти, лекувани с Neupro и 607 пациенти на плацебо показва, че при 72,5% от пациентите на Neupro и при 58,0% от пациентите на плацебо е наблюдавана поне една нежелана реакция.
В началото на терапията могат да се проявят нежелани допаминергични ефекти като гадене и повръщане. Обикновено те са леки до умерени по сила и преходни, дори ако лечението продължи.
Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), наблюдавани при над 10% от пациентите, лекувани с трансдермални пластири Neupro са гадене, повръщане, реакции на мястото на приложение, сънливост, замаяност и главоболие.
При изпитвания, при които ротацията на мястото на приложение на пластира е извършвана според инструкциите в кратката характеристика на продукта и в листовката, 35,7% от
830 пациенти, лекувани с трансдермални пластири Neupro развиват реакции на мястото на приложение. Повечето реакции на мястото на приложение са леки до умерени по сила, ограничени само в зоната на приложение, като само в 4,3% от всички случаи се е наложило прекъсване лечението с Neupro.
Табличен списък на нежеланите реакции
В следващата таблица са обобщени нежеланите реакции от споменатите по-горе сборни проучвания върху пациенти с болест на Parkinson и от постмаркетинговия опит. При системо-органните класове, нежеланите лекарствени реакции са изброени в групи по честота (броят пациенти, за които се очаква да получат реакцията) като са използвани следните категории: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до
<1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на сериозността.
| Системо-органникласовепо MedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестн а честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствител ност, която може да включва ангиоедем, подуване на езика илиустните | ||||
| Психични нарушения | нарушения на възприятиятаа (вкл. халюцинация, зрителна халюцинация, слухова халюцинация, илюзия), безсъние, нарушение на съня, анормални сънища, нарушение в контрола наимпулсите a,г | внезапно заспиване/внезап но настъпване на съня, параноя, нарушения в сексуалното желаниеa (вкл. xиперсексу алност, засилено либидо), състояние на обърканост, дезориентацияг, възбудаг | психотични нарушения, обсесивно-компулсивно разстройство, агресивно поведение/ агресияб, заблудаг, делирг | Синдром на нарушена допаминов а регулацияв |
| Системо-органникласове по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестн а честота |
| (вкл. патологична склонност към хазарт, стереотипност/ маниеризми, компулсивно преяждане/ хранително разстройствоб, компулсивнопазаруванев) | |||||
| Нарушения на нервната система | сънливост, замайване, главоболие | нарушения на съзнанието, NECa (вкл. синкоп, вазовагален синкоп, загуба на съзнание), дискинезия, ортостатичнозамайване, летаргия | конвулсии | синдром„Dropped head“в | |
| Нарушения на очите | замъглено виждане, увредено зрение,фотопсия | ||||
| Нарушения на ухото и лабиринта | световъртеж | ||||
| Сърдечни нарушения | сърцебиене | предсърдно мъждене | суправентрик уларнатахикардия | ||
| Съдови нарушения | ортостатичнахипотония, хипертония | хипотония | |||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушени | хълцане | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | гадене, повръщане | констипация, сухота в устата,диспепсия | болка в корема | диарияв | |
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | еритем, хиперхидроза, пруритус | общ пруритус, дразнене, контактендерматит, | общ обрив | ||
| Нарушения на възпроизводител-ната система и гърдата | еректилна дисфункция |
| Системо-органникласове по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестн а честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | реакции в зоната на приложение и вливанеа (вкл. еритем, пруритус, дразнене на кожата, обрив, дерматит, везикули, болка, екзема, възпаление, подутина, обезцветяван е, папула, екскориация, уртикария, свръхчувствителност) | периферни отоци, астенични състоянияа (вкл. умора, астения, обща слабост) | дразнене | ||
| Изследвания | намаляване на теглото | повишаване нивата на чернодробните ензими (вкл.AST, ALT,GGT), повишено тегло, ускоряване насърдечния пулс, повишена CPKг | |||
| Наранявания, отравяни и усложения, възникнали в резултат наинтервенции | припадане | ||||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Рабдомиол изав |
а Обобщаващи термини
б Наблюдавани в отворени изследвания
в Наблюдавани в пост-маркетинговия период
г Наблюдавани през 2011 г. сборни данни от двойнослепи плацебо-контролирани изследвания Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Внезапно заспиване и сънливост
Ротиготин е свързан със сънливост включително силно изразена през деня и епизоди на внезапно заспиване. В отделни случаи “внезапното заспиване” е станало по време на шофиране и е довело до пътно-транспортни произшествия. Вижте също точки 4.4 и 4.7
Нарушения в контрола на импулсите
Патологична склонност към хазарт, засилено либидо, хиперсексуалност, компулсивно харчене или пазаруване, компулсивно преяждане и компулсивно хранене могат да се появят при пациенти, лекувани с допаминови агонисти, включително ротиготин (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно.Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Най-честите нежелани реакции са свързани с фармакодинамични характеристики на допаминов агонист – гадене, повръщане, хипотония, несъзнателни движения, халюцинации, обърканост, конвулсии и други прояви на централна допаминергична стимулация.
Мерки при предозиране
Няма известен антидот при предозиране на допаминови агонисти. При съмнение за предозиране трябва да се обмисли сваляне на пластира(ите), защото след отстраняване на пластира(ите) въвеждането на активното вещество спира и празмената концентрация на ротиготин бързо спада.
Състоянието на пациента трябва да бъде проследявано внимателно, вкл. пулс, сърдечен ритъм и кръвно налягане. Тъй като ротиготин се свързва над 90% от плазмените белтъци, евентуална диализа не се очаква да помогне.
Лечението при предозиране може да наложи общи мерки за поддържане на жизнените функции. Не се очаква диализата да бъде от полза, тъй като ротиготин не се елиминира чрез диализа.
Ако е необходимо спирането на ротиготин, това трябва да става постепенно за да се предоврати поява на невролептичен малигнен синдром.
Фармакологични свойства - Neupro -- 2 mg/24h 4 mg/24h 6 mg/24h 8 mg/24h
Фармакотерапевтична група: Антипаркинсонови лекарства, допаминови агонисти, ATC код: N04BC09
Ротиготин представлява неерголинов допаминов агонист за лечение на признаците и симптомите на болестта на Parkinson и на синдрома на неспокойните крака.
Механизъм на действие
Предполага се, че ползотворния ефект на ротиготин върху болестта на Parkinson се дължи на активиране на D3, D2 и D1 рецепторите в каудалния путамен в мозъка.
Точният механизъм на действие на ротиготин за лечение на RLS е неизвестен. Предполага се, че ротиготин може би проявява своето действие основно чрез допаминовите рецептори.
Фармакодинамични ефекти
По отношение на функционалната активност на различните подтипове рецептори и тяхното разпределение в мозъка, ротиготин е D2 и D3 рецепторен агонист, действащ също на D1, D4 и D5 рецепторите. По отношение на не-допаминергичните рецептори, ротиготин показва антагонизъм към alpha2B и агонизъм към 5HT1A рецепторите и липса на действие върху 5HT2B рецептора.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефективността на ротиготин за лечение на проявите и симптомите на идиопатичната болест на Parkinson е оценена в международни програми за разработване на лекарствения продукт, състоящи се от четири основни, успоредни, рандомизирани, двойнослепи
плацебо-контролирани проучвания, както и в три изпитвания, изследващи специфичните аспекти на болестта на Parkinson .
В две основни проучвания (SP512 Част I и SP513 Част I), изследващи ефективноста на ротиготин за лечението на признаците и симптомите на идиопатичната болест на Parkinson, са включени пациенти, които не са получавали едновременно други допаминови агонисти и никога не са приемали L-допа, или последното лечение с L-допа е продължило ≤ 6 месеца.
Основните наблюдавани крайни резултати са били разделите Дейности в ежедневния живот (Activities of Daily Living – ADL) и Изследване на моториката (Motor Examination), т.е. съответно част II и част III от Унифицирания въпросник за оценка на болестта на Parkinson (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale - UPDRS).
Ефикасността е определена на база повлияването на пациентите от терапията и по-точно общото подобрение и подобрението на абсолютните точки от въпросниците ADL и Motor Examination (UPDRS части II и III).
В едно двойносляпо проучванеSP512 Част I 177 пациенти са били лекувани с ротиготин, а 96 са получавали плацебо. Оптималните дози на ротиготин или плацебо са били титрувани постепенно, чрез ежеседмично увеличаване на дозата с 2 mg/24 h при стартова доза 2 mg/24 h и максимална доза 6 mg/24 h. Пациентите от всяка група са били лекувани с оптималната доза в продължение на 6 месеца.
В края на поддържащото лечение 91% от пациентите в групата, получаваща ротиготин, са били с определената оптимална дозировка т.е. максималната от 6 mg/24 h. При 48% от пациентите на ротиготин и при 19% от пациентите на плацебо е постигнато 20%-но подобрение (Разлика 29%, CI95% 18%; 39%, p< 0,0001). Лечението с ротиготин води до средно подобрение на UPDRS индекса (части II + III) с -3,98 точки (изходна стойност 29,9 точки), докато в групата на плацебо се отчита влошаване средно 1,31 (изходна стойност 30,0 точки). Разликата била 5,28 точки и е статистически значима (p< 0,0001).
В двойносляпото проучванеSP513 Част I 213 пациенти са лекувани с ротиготин, 227 - с ропинирол, а 117 - с плацебо. Оптималните дозировки на ротиготин са били титрувани постепенно в продължение на 4 седмици, чрез ежеседмично увеличаване на дозата с 2 mg/24 h при стартова доза 2 mg/24 h до максимална доза 8 mg/24 h. Оптималните дозировки на ропинирол са били титрувани постепенно в продължение на 13 седмици до максимална доза 24 mg/ден. Пациентите във всяка група са били лекувани така в продължение на 6 месеца.
В края на това лечение 92% от пациентите в групата, получаващи ротиготин са били с определената оптимална дозировка равна на максималната от 8 mg/24 h. При 52% от пациентите на ротиготин, 68% от пациентите на ропинирол и 30% от тези на плацебо е постигнато 20%-но подобрение (разлика ротиготин спрямо плацебо от 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, разлика ропинирол спрямо плацебо от 38,4%; CI95% 28,1%; 48,6%, разлика ропинирол спрямо ротиготин от 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Лечението с ротиготин в съответната група води до средно подобрение на UPDRS индекса (части II + III) с 6,83 точки (изходна стойност
33,2 точки), лечението с ропинирол – подобрение с 10,78 точки (изходна стойност 32,2 точки), лечението с плацебо – подобрение с 2,33 точки (изходна стойност 31,3 точки). Всички разлики между активното лечение и плацебо са статистически значими. Проучването не успява да покаже неинфериорност на ротиготин спрямо ропинирол.
В последващо отворено (SP824), многоцентрово, многонационално клинично изпитване са проучени поносимостта при преминаване предишната нощ от ропинирол, прамипексол или каберголин на ротиготин трансдермален пластир и неговия ефект върху симптомите при пациенти с идиопатична болест на Parkinson. От предишно перорално лечение, 116 пациенти са преминали на ротигодин до 8 mg/24 часа, сред тях 47 лекувани с ропинирол до 9 mg/ден, 47 лекувани с прамипексол до 2 mg/ден и 22 лекувани с каберголин до 3 mg/ден. Преминаване към ротиготин е било възможно с малка корекция на дозата (медиана 2 mg/24 часа), която е била необходима само при 2 пациенти, преминаващи от ропинирол, 5 пациенти от прамипексол и 4 пациенти от каберголин. Подобрение е наблюдавано в скора по UPDRS части I - IV. Профилът на безопасност е непроменен спрямо наблюденията при предишни проучвания.
В рандомизирано, отворено проучване(SP825)при пациенти с ранен стадий на болестта на Parkinson, 25 пациенти са рандомизирани на лечение с ротиготин и 26 с ропинирол. В двете рамена дозите са титрирани съответно до оптимална или максимална доза от 8 mg/24 часа или 9 mg/ден. Двете лечения са показали подобрения в ранната сутрeшна двигателна функция и съня. Двигателните симптоми (UPDRS част III) са се подобрили с 6,3 ± 1,3 точки при пациентите, лекувани с ротиготин и с 5,9 ± 1,3 точки в групата на ропинирол след 4 седмици лечение. Сънят (PDSS) се е подобрил с 4,1 ± 13,8 точки при пациентите, лекувани с ротиготин и с 2,5 ± 13,5 точки при пациентите, лекувани с ропинирол. Профилът на безопасност е сравним, с изключение на реакциите на мястото на приложение.
В проучванията SP824 и SP825, проведени след първоначалното сравнително проучване, ротиготин и ропинирол в еквивалентни дози са показали, че имат сравнима ефикасност.
В две допълнителни проучвания(SP650DB и SP515) са включени пациенти, които са получавали съпътстваща терапия с L-допа. Основният наблюдаван краен резултат е бил намаляване на “off”-времето (в часове). Ефикасността е определена на база повлияването на пациентите от терапията и по-точно общото подобрение и абсолютното подобрение на времето в “off” състояние.
В двойносляпото проучванеSP650DB 113 пациенти са лекувани с ротиготин с максимална доза до 8 mg/24 h, 109 пациенти с ротиготин с максимална доза до 12 mg/24 h, а 119 са получавали плацебо. Дозата при пациентите е титрирана до достигане на оптимални дози ритоготин или плацебо, чрез седмично покачване на дозата с 2 mg/24 h при начална доза
4 mg/24 h. Пациентите във всяка група са на подържащо лечение с оптималната доза в продължение на 6 месеца. В края на поддържащото лечение е наблюдавано подобрение от поне 30% при 57% и 55% от пациентите, получаващи съответно 8 mg/24 h и 12 mg/24 h ротиготин и при 34% от пациентите, получаващи плацебо (разлики 22% и 21%, съответно ДИ 95% 10%; 35% и 8%; 33%, p<0,001 за двете групи на ротиготин). При лечение с ротиготин средното намаляване на “off” времето е било съответно 2,7 и 2,1 часа, докато наблюдаваното намаление в групата на плацебо е било 0,9 часа. Разликите са статистически значими (съответно p< 0,001 и
p = 0,003).
В двойносляпото проучванеSP515 201 пациенти са лекувани с ротиготин, 200 - с прамипексол и 100 са получавали плацебо. Оптималните дозировки на ротиготин и плацебо са били титрувани постепенно чрез ежеседмично увеличаване на дозата с 2 mg/24 h при стартова доза
4 mg/24 h до максимална доза 16 mg/24 h. Пациентите от групата на прамипексол са получавали 0,375 mg през първата седмица, 0,75 mg през втората и след това оптималната доза е била титрувана постепенно чрез ежеседмично увеличаване на дозата с 0,75 mg до максимална доза 4,5 mg/ден. Пациентите от всяка група са лекувани така в продължение на 4 месеца.
В края на това поддържащо лечение е наблюдавано подобрение от поне 30% при 60% от пациентите, получаващи ротиготин, при 67% от пациентите, получаващи прамипексол и при
35% от пациентите, получаващи плацебо (разлика ротиготин спрямо плацебо 25%, ДИ95% 13%; 36%, разлика прамипексол спрямо плацебо 32%, ДИ95% 21%; 43%, разлика прамипексол срещу ротиготин 7%; ДИ95% 2%; 17%). Средното намаляване на “off”-времето е било 2,5 часа за групата на ротиготин, 2,8 часа за групата на прамипексол и 0,9 часа в групата на плацебо.
Всички разлики между групите с активно лечение и на плацебо са статистически значими.
Проведено е също така мултинационално двойносляпо проучване(SP889) при 287 пациенти в ранен или напреднал стадий на болестта на Parkinson, които са имали незадоволителен контрол на двигателните симптоми рано сутрин. 81,5% от тези пациенти са били на съпътстващо лечение с леводопа. 190 пациенти са получили ротиготин и 97 плацебо.
Пациентите са титрирани до тяхната оптимална доза ротиготин или плацебо при седмично увеличение от 2 mg/24 часа, като се започва с 2 mg/24 часа до максимална доза 16 mg/24 часа след 8 седмици, с последващ поддържащ период от 4 седмици. Двигателната функция рано сутрин, оценена по UPDRS част III и нощните нарушения на съня, измерени чрез модифицирана скала за оценка на съня при болест на Parkinson (Parkinson’s Disease Sleep Scale) (PDSS-2), са били съ-първични крайни променливи. В края на периода на поддържане, средния UPDRS част III резултат се е подобрил с 7,0 пункта при пациентите лекувани с ротиготин (начално ниво 29,6) и с 3,9 пункта в плацебо групата (начално ниво 32,0). Подобренията на средния PDSS-2 общ резултат са 5,9 пункта (ротиготин, начално ниво 19,3) и 1,9 пункта (плацебо, начално ниво 20,5). Разликите при лечението при съ-първичните променливи са статистически значими (р=0,0002 и р<0,0001).
Абсорбция
След прилагането на трансдермалния пластир започва постоянно освобождаване на ротиготин и абсорбирането му през кожата. Стабилна концентрация се достига след прилагане на пластирите в продължение на един или два дни. За задържането й на стабилно ниво е достатъчно прилагането на пластир един път на ден, който се носи 24 часа. Повишаването на плазмените концентрации на ротиготин е пропорционално на дозата в интервала от 1 mg/24 h до 24 mg/24 h.
Приблизително 45% от активнотовеществов един пластир се освобождава в кожата за 24 часа. Абсолютната бионаличност при трандермално приложение е около 37%.
Ротацията на мястото на поставяне на пластира може да доведе до ежедневни разлики в плазмените нива. Разликите в бионаличността на ротиготин варират от 2% (приложение на мишницата спрямо хълбока) до 46% (приложение на рамото спрямо бедрото). Няма данни това да има значимо влияние върху крайния клиничен резултат.
Разпределение
Измереното in vitro свързване на ротиготин с плазмените белтъци е около 92%. Видимият обем на разпределение при хората е около 84 l/kg.
Биотрансформация
Ротиготин се метаболизира до голяма степен- чрез N-деалкилиране, както и директно и чрез вторично конюгиране.In vitro тестове показват, че различни изоформи на CYP могат да катализират N-деалкилирането на ротиготин. Основните продукти на метаболизма са сулфати и глюкуронидови конюгати на изходното вещество, както и N-дезалкилирани метаболити, които са биологично неактивни. Информацията относно метаболитите е непълна.
Елиминиране
Около 71% от приетата доза ротиготин се екскретира с урината, а по-малка част - около 23%, се екскретира с фекалиите.
Клирънсът на ротиготин след трансдермално приложение е около 10 l/min, а неговия общ елиминационен полуживот е 5 до 7 часа. Фармакокинетичният профил показва двуфазно елиминиране с начален полуживот около 2 до 3 часа.
Тъй като пластирите се прилагат трансдермално, не се очакват взаимодействия с храна или повлияване от заболявания на гастроинтестиналния тракт.
Специални групи пациенти
Тъй като лечението с Neupro започва с ниска доза и следва постепенното й титриране според клиничната поносимост до достигане на оптимален терапевтичен ефект, не се налага коригиране на дозата на база пол, тегло или възраст на пациента.
Чернодробно и бъбречно увреждане
Не се наблюдават значителни повишения на плазмените нива на ротиготин при пациенти с умерени чернодробни увреждания и леки до тежки бъбречни увреждания. Няма проучвания за приложението на Neupro при пациенти с тежки чернодробни увреждания.
При нарушения на бъбречната функция плазмените нива на конюгатите на ротиготин и дезалкилираните му метаболити са повишени. Обаче тези метаболити нямат отношение към клиничните ефекти.
Фармацевтични данни - Neupro -- 2 mg/24h 4 mg/24h 6 mg/24h 8 mg/24h
Покриващ слой
Полиестерно фолио със силиконово и алуминиево покритие
с цветен, покрит с пигмент слой (титанов диоксид (Е171), жълт пигмент 13, червен пигмент 166, жълт пигмент 12) и отпечатан надпис (червен пигмент 146, жълт пигмент 180, черен пигмент 7).
Самозалепващ се матриксен слой
поли(диметилсилоксан, триметилсилил силикат)-кополимеризат, повидон K90,
натриев метабисулфит (E223), аскорбил-палмитат (E304) и DL-α-токоферол (E307).
Освобождаващ слой
Прозрачно полиестерно фолио, покрито с флуорополимер.
Разлепящи се сашета в картонена опаковка: Едната страна е от етиленов кополимер
(най-вътрешния слой), алуминиево фолио, полиетиленово фолио с ниска плътност и хартия; другата страна е от полиетилен (най-вътрешен слой), алуминий, етиленов кополимер и хартия.
Опаковката за начало на лечението съдържа 28 трансдермални пластира, разделени в
4 картонени опаковки, съответно със 7 пластира от 2 mg, 4 mg, 6 mg и 8 mg, запечатани в отделно саше.
След прилагането им пластирите все още съдържат активновещество. След сваляне от кожата приложените пластири трябва да бъдат сгънати на две сьс залепващия слой навътре, така че матриксният слой да е скрит, поставени обратно в оригиналното саше и така да бъдат изхвърлени. Всички използвани или неизползвани пластири трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания или да се върнат в аптеката.