Kapruvia 50 µg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kapruvia 50 µg/ml
Kapruvia е показан за лечение на умерено тежък до тежък пруритус, свързан с хронично бъбречно заболяване при възрастни пациенти на хемодиализа (вж. точка 5.1).
Kapruvia е ограничен за употреба само в центрове за хемодиализа.
Kapruvia е предназначен за употреба от медицински специалисти с опит в диагностицирането и лечението на състояния, за които е показан дифеликефалин. Причини за пруритус, различни от хронично бъбречно заболяване, трябва да бъдат изключени, преди да пристъпите към лечение с дифеликефалин.
Дозировка
Дифеликефалин се прилага 3 пъти седмично чрез интравенозна болус инжекция във венозната система на диализния кръг в края на хемодиализната сесия по време на или след връщане на пречистената кръв в тялото на пациента.
Препоръчителната доза дифеликефалин е 0,5 микрограма/kg на база „сухо“ телесно тегло (т.е. целевото тегло след диализа). Общият обем на дозата (ml), необходим от флакона, трябва да се изчисли по следния начин: 0,01 × „сухо“ телесно тегло (kg), закръглено до най-близките десети (0,1 ml). За пациенти със „сухо“ телесно тегло, равно или над 195 kg, препоръчителната доза е 100 микрограма (2 ml). Обемите на инжектиране са подробно описани в таблицата по-долу:
| Диапазон на теглото(„Сухо“ телесно тегло в kg) | Обем на инжектиране1(ml) |
| 40 – 44 | 0,4 |
| 45 – 54 | 0,5 |
| 55 – 64 | 0,6 |
| 65 – 74 | 0,7 |
| 75 – 84 | 0,8 |
| 85 – 94 | 0,9 |
| 95 – 104 | 1,0 |
| 105 – 114 | 1,1 |
| 115 – 124 | 1,2 |
| 125 – 134 | 1,3 |
| 135 – 144 | 1,4 |
| 145 – 154 | 1,5 |
| 155 – 164 | 1,6 |
| 165 – 174 | 1,7 |
| 175 – 184 | 1,8 |
| 185 – 194 | 1,9 |
| ≥ 195 | 2,0 |
1 Може да е необходим повече от 1 флакон, ако е необходим инжекционен обем над 1 ml.
Ефектът на дифеликефалин за намаляване на пруритус се очаква след 2 – 3 седмици лечение.
Пропуснати дози
Ако се пропусне редовна планирана хемодиализна сесия, Kapruvia трябва да се приложи със същата доза при следващата хемодиализна сесия.
Извънредна доза
Ако се извършва 4-та хемодиализна сесия в седмица, Kapruvia трябва да се приложи в края на хемодиализата в препоръчителната доза. Не трябва да се прилагат повече от 4 дози на седмица дори ако броят на хемодиализните сесии в седмица е по-голям от 4. Малко вероятно е 4-та доза Kapruvia да доведе до натрупване на дифеликефалин, което би създало притеснение за безопасността, тъй като по-голяма част от останалия дифеликефалин от предишното лечение ще бъде изчистен чрез хемодиализа (вж. точки 4.9 и 5.2). Въпреки това безопасността и ефикасността на 4-та доза не са напълно установени поради недостатъчни данни.
Пациенти с непълно хемодиализно лечение
За лечения с хемодиализа, по-кратки от 1 час, приложението на дифеликефалин трябва да се отложи до следващата хемодиализна сесия.
След приложение на дифеликефалин при пациенти на хемодиализа до 70% се елиминира от организма преди следващата хемодиализна сесия (вж. точки 4.9 и 5.2). Останалото плазмено ниво на дифеликефалин към момента на следващата хемодиализа намалява с около 40 – 50% в рамките на един час от провежданата хемодиализа.
Пациенти с чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лекa до умерено тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Дифеликефалин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Работна група за органна дисфункция (ODWG) на Националния раков институт (National Cancer Institute, NCI)) и поради това не се препоръчва използването му при такава популация от пациенти.
Популация в старческа възраст (≥ 65 години)
Препоръките за дозиране при пациенти в старческа възраст са същите като при възрастни пациенти.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на дифеликефалин при деца на възраст от 12 до 17 години все още не са установени.
Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1.
Безопасността и ефикасността на дифеликефалин при деца на възраст под 12 години все още не са установени.
Липсват данни при пациенти под 12 години. Начин на приложение
Kapruvia не трябва да бъде разреждан и не трябва да бъде смесван с други лекарствени продукти.
Дифеликефалин се отстранява от мембраната на хемодиализатора и трябва да бъде приложен, когато кръвта повече не циркулира през хемодиализатора. Дифеликефалин се прилага 3 пъти седмично чрез интравенозна болус инжекция във венозния път на диализния кръг в края на хемодиализната сесия по време на или след връщане на пречистената кръв в тялото на пациента.
Когато се прилага след връщане на пречистената кръв в тялото на пациента, след инжектиране на Kapruvia трябва да се приложи обем за промиване на системата най-малко 10 ml инжекционен разтвор натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Ако дозата се прилага по време на връщане на пречистената кръв в тялото на пациента, не е необходим допълнителен инжекционен разтвор натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) за промиване на системата.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хиперкалиемия
Хиперкалиемия често се появява при пациенти с хронично бъбречно заболяване на хемодиализа. В плацебо-контролираните клинични проучвания се съобщава за числено по-висок процент на нежелани събития на хиперкалиемия при пациентите, лекувани с дифеликефалин (4,7%; 20/424 пациенти) в сравнение с плацебо (3,5%; 15/424 пациенти). Не е установена причинно-следствена връзка. Препоръчва се често проследяване на нивата на калия.
Сърдечна недостатъчност и предсърдно мъждене
Дифеликефалин не е проучен при пациенти със сърдечна недостатъчност клас IV по Нюйоркската кардиологична асоциация. В основните клинични проучвания при пациентите, лекувани с дифеликефалин, е наблюдаван малък числен дисбаланс на сърдечната недостатъчност и предсърдното мъждене в сравнение с плацебо, особено сред пациентите с медицинска анамнеза на предсърдно мъждене, които са прекратили или пропуснали лечението си за предсърдно мъждене. Не е установена причинно-следствена връзка.
Пациенти с нарушена кръвно-мозъчна бариера
Дифеликефалин е периферно действащ капа опиоиден рецепторен агонист с ограничен достъп до централната нервна система (ЦНС). Целостта на кръвно-мозъчната бариера (КМБ) е важна за свеждане до минимум на усвояването на дифеликефалин в ЦНС (вж. точка 5.1). Пациенти с клинично важни нарушения на КМБ (напр. първични мозъчни злокачествени заболявания, метастази в ЦНС или други възпалителни състояния, активна множествена склероза, напреднала болест на Алцхаймер) може да са изложени на риск от навлизане на дифеликефалин в ЦНС. Kapruvia трябва да се предписва с повишено внимание при такива
пациенти, като се вземе предвид индивидуалното съотношение полза/риск с наблюдение за потенциални ефекти върху ЦНС.
Световъртеж и сомнолентност
Световъртеж и сомнолентност са настъпили при пациенти, приемащи дифеликефалин, и може да отшумят с течение на времето при продължаване на лечението (вж. точка 4.8).
Едновременният прием на седативни антихистамини, опиоидни аналгетици или други лекарства, потискащи ЦНС може да увеличи вероятността за поява на тези нежелани реакции и трябва да се прилага с повишено внимание по време на лечение с дифеликефалин (вж.
точка 4.5).
В сравнение с плацебо, честотата на сомнолентност е по-висока при пациенти, лекувани с дифеликефалин на възраст 65 години и повече (7,0%), отколкото при пациенти, лекувани с дифеликефалин на възраст под 65 години (2,8%).
Промени в психичното състояние
Могат да се появят промени в психичното състояние (включително състояние на объркване) (вж. точка 4.8), които трябва да се вземат предвид, особено при по-уязвимата популация от пациенти в старческа възраст.
Помощно вещество с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий на флакон, т.е може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани клинични проучвания за лекарствени взаимодействия. Дифеликефалин не инхибира и не индуцира CYP450 ензимите и не е субстрат на CYP450 ензимите. Той не е инхибитор и на ензимите за глюкурониране. Дифеликефалин не е субстрат на и не е инхибитор на човешки транспортери (вж. точка 5.2). Поради това лекарствените взаимодействия на дифеликефалин с други лекарствени продукти са малко вероятни.
Едновременното приложение на лекарствени продукти, като седативни антихистамини, опиоидни аналгетици или други лекарства, потискащи ЦНС (напр. клонидин, ондансетрон, габепентин, прегабалин, золпидем, алпразолам, сертралин, тразодон), може да увеличи вероятността от световъртеж и сомнолентност (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на дифеликефалин при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Kapruvia по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали дифеликефалин се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Kapruvia, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Проучванията при животни показват екскреция на дифеликефалин в кърмата. Фертилитет
Липсват данни за ефекта на дифеликефалин върху фертилитета при хора. При проучвания върху плъхове с дифеликефалин не се установява ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Kapruvia повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за сънливост и/или замаяност при пациенти, получаващи дифеликефалин (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат предупреждавани за шофиране или работа с опасни машини, докато не се изучи ефектът на дифеликефалин върху способността на пациента да шофира или да работи с машини. Сомнолентност се появява през първите 3 седмици от лечението и има тенденция да отшумява с продължаване на прилагането на дозата.
Световъртежът се появява през първите 9 седмици от лечението и като цяло е преходен.
Резюме на профила за безопасност
В плацебо контролирани и неконтролирани клинични проучвания фаза 3 приблизително 6,6% от пациентите са имали поне една нежелана реакция по време на лечението с дифеликефалин. Най-честите нежелани реакции са сомнолентност (1,1%), замаяност (0,9%), парестезия (включително хипоестезия, орална парестезия и орална хипоестезия) (1,1%), главоболие (0,6%), гадене (0,7%), повръщане (0,7%), диария (0,2%) и промени в психичното състояние (включително състояние на обърканост) (0,3%). Повечето от тези събития са били леки или умерени по тежест, не са довели до вредни последствия и са отшумели с продължаването на терапията. Нито едно събитие не е било сериозно и честотата на събитията, водещи до прекратяване на лечението, е била ≤0,5% за която и да е от нежеланите реакции, изброени
по-горе.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани при плацебо-контролирано и неконтролирано фаза 3 клинично проучване при пациенти, лекувани с дифеликефалин (N = 1306), са изброени в таблица 1 по системо-органни класове по MedDRA, предпочитан термин и честота.
Честотата е класифицирана като „чести“ (≥1/100 до <1/10) и „нечести“ (≥1/1 000 до <1/100).
Таблица 1: Нежелани реакции, дължащи се на лечението с дифеликефалин при пациенти на хемодиализа
| Системо-органен клас поMedDRA | Чести | Нечести |
| Психични нарушения | Промени в психичното състояние1 | |
| Нарушения на нервната система | Сомнолентност, парестезия2 | Световъртеж; главоболие |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане; гадене; диария |
1 Промените в психичното състояние включват предпочитани от MedDRA термини за състояние на объркване и промени в психичното състояние.
2 Парестезия включва предпочитани от MedDRA термини за парестезия, хипоестезия, орална парестезия и орална хипоестезия.
Описание на избрани нежелани реакции
Сомнолентност
Сомнолентността е докладвана като нежелано събитие, свързано с лечението, при 2,2% от пациентите, рандомизирани на дифеликефалин. По-голямата част от тези събития са били леки или умерени по тежест. При 0,3% от пациентите сомнолентността е довела до прекратяване на лечението с дифеликефалин. Сомнолентността е докладвана като сериозно нежелано събитие при <0,1% от пациентите, лекувани с дифеликефалин. При 1,1% от пациентите се съобщава, че сомнолентността има причинно-следствена връзка с лечението с дифеликефалин.
Сомнолентността се появява през първите 3 седмици от лечението и има тенденция да отшумява с продължаване на прилагане на дозата.
Вероятността от сомнолентност може да се увеличи, когато дифеликефалин се използва едновременно с други лекарствени продукти (вж. точки 4.4 и 4.5).
Световъртеж
Световъртежът е докладван като нежелано събитие, свързано с лечението, при 7,9% от пациентите, рандомизирани на дифеликефалин. По-голямата част от тези събития са били леки или умерени по тежест. При 0,5% от пациентите световъртежът е довел до прекратяване на лечението с дифеликефалин. Световъртежът е докладван като сериозно нежелано събитие при 0,5% от пациентите, лекувани с дифеликефалин. При 0,9% от пациентите се съобщава, че световъртежът има причинно-следствена връзка с лечението с дифеликефалин. Световъртежът се появява през първите 9 седмици от лечението и като цяло е бил преходен.
Вероятността за световъртеж може да се увеличи, когато дифеликефалин се използва съпътстващо с други лекарствени продукти (вж. точки 4.4 и 4.5).
Промени в психичното състояние
Промяната на психичното състояние (включително състояние на объркване) е докладвана като нежелано събитие, свързано с лечението, при 4,4% от пациентите, рандомизирани на дифеликефалин.
Повечето от тези събития са били леки или умерени по тежест. При 0,2% от пациентите промените в психичното състояние са довели до прекратяване на лечението с дифеликефалин. Промените в психичното състояние са докладвани като сериозно нежелано събитие при 2,2% от пациентите, лекувани с дифеликефалин. При 0,3% от пациентите се съобщава, че промените в психичното състояние имат причинно-следствена връзка с лечението с дифеликефалин
(вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
В клинични проучвания при пациенти, подложени на хемодиализа, е прилагана единична доза дифеликефалин до 12 пъти и многократни дози дифеликефалин до 5 пъти с клинична доза
0,5 микрограма/kg. Наблюдавано е дозозависимо увеличение при нежеланите събития, включително замаяност, сомнолентност, промени в психичното състояние, парестезия, умора, хипертония и повръщане.
В случай на предозиране трябва да се осигури подходяща медицинска помощ въз основа на клиничния статус на пациента. Хемодиализата в продължение на 4 часа, която се извършва с хемодиализатор с високопропусклива мембрана, ефективно изчиства приблизително 70 – 80% дифеликефалин от плазмата и дифеликефалин не се открива в плазмата в края на втория от двата цикъла на диализа (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - Kapruvia 50 µg/ml
Фармакотерапевтична група: всички други терапевтични продукти, други терапевтични продукти, ATC код: V03AX04.
Механизъм на действие
Дифеликефалин е селективен капа опиоиден рецепторен агонист със слабо проникване в централната нервна система.
Физико-химичните свойства на дифеликефалин (хидрофилен синтетичен D-аминокиселинен пептид с високополярна повърхност и заряд при физиологично pH) минимизират неговата пасивна дифузия (пермеабилитет) и активен транспорт през мембраните, като по този начин ограничават проникването в централната нервна система.
Счита се, че патофизиологията на свързания с хронично бъбречно заболяване пруритус е многофакторна, включително системно възпаление и дисбаланс в ендогенната опиоидна система (например свръхекспресия на мю опиоидни рецептори и съпътстващо понижаване на капа опиоидните рецептори). Известно е, че опиоидните рецептори модулират сигналите за сърбеж и възпаление, като активирането на капа опиоидните рецептори намалява сърбежа и създава имуномодулиращи ефекти.
Активирането на капа опиоидни рецептори върху периферните сензорни неврони и имунните клетки от дифеликефалин мeханично се счита за отговорно за антипруритните и противовъзпалителните ефекти.
Клинична ефикасност и безопасност
Плацебо контролирани проучвания
В две основни клинични проучвания фаза 3 с подобен двойносляп, рандомизиран,
плацебо-контролиран дизайн (KALM-1 и KALM-2) пациенти с хронично бъбречно заболяване на хемодиализа с умерен до тежък пруритус получават или плацебо, или 0,5 микрограма/kg дифеликефалин интравенозно 3 пъти седмично след хемодиализа в продължение на
12 седмици. Допустими са максимум 4 дози на седмица при пациенти, на които се провежда допълнителна хемодиализа през дадена седмица. Първичната крайна точка и в двете проучвания е процентът пациенти, които са постигнали спрямо изходното ниво намаляване с поне 3 точки по числовата скала за оценка за най-лошия възможен сърбеж (WI-NRS) в
12 седмица. Основните вторични крайни точки в двете проучвания са процентите пациенти с подобряване по WI-NRS с поне 4 точки след 12 седмици и промените в тежестта на сърбежа и свързаното със сърбежа качество на живот (QoL), измерено чрез общата оценка Skindex-10 и 5-степенната скала за тежест на сърбежа. Включен и анализ на данните за пациентите, постигнали терапевтичен ефект, на базата на глобалното впечатление на пациента (Patient Global Impression) за промяна.
В основните проучвания са включени общо 851 пациенти с умерен до тежък пруритус (на изходно ниво WI-NRS > 4). Средната възраст на пациентите е 59 години – 33,1% на възраст 65 и повече години и 11,1% на възраст 75 и повече години. 60% от пациентите са мъже. Изходните средни скорове по WI-NRS са 7,18 както в рамото с дифеликефалин, така и в рамото с плацебо; медианите на изходните скорове по WI-NRS са 7,13 (диапазон от 4,2 до 10) в рамото с дифеликефалин и 7,13 (диапазон от 4,1 до 10) в рамото с плацебо. Другите характеристики на заболяването на изходно ниво са сравними в рамената на дифеликефалин и плацебо: време от диагностициране на хроничното бъбречно заболяване (8,22 години спрямо 8,54 години), продължителност на пруритус (3,20 години спрямо 3,31 години) и употреба на лекарствени продукти, предназначени за облекчаване на пруритус, като антихистамини, кортикостероиди, габапентин или прегабалин (37,5% спрямо 38%). В хода на проучванията дифеликефалин значително намали интензитета на сърбежа и подобри QoL, свързан със сърбежа, в рамките на 12 седмици, както е показано в Таблица 2.
Таблица 2: Обобщение на първичните и ключовите вторични резултати в KALM-1 и KALM-2 в седмица 12
| KALM-1 (n = 378) | KALM-2 (n = 473) | |||
| Крайна точка до края на седмица 12 | дифеликефалин (n = 189) | Плацебо (n = 189) | дифеликефалин (n = 237) | Плацебо (n = 236) |
| Първична крайна точка | ||||
| WI-NRS | ||||
| Пациенти с подобрение≥ 3 точки (%) | 51,0%(p < 0,001) | 27,6% | 54,0%(p = 0,02) | 42,2% |
| Вторични крайни точки | ||||
| WI-NRS | ||||
| Пациенти с подобрение≥ 4 точки (%) | 38,9%(p < 0,001) | 18,0% | 41,2%(p = 0,01) | 28,4% |
| Skindex-10 | ||||
| Промяна от изходно ниво [общ скор] | -17,2(p < 0,001) | -12,0 | -16,6(p = 0,171) | -14,8 |
| 5-степенна скала за тежест на сърбеж | ||||
| Промяна от изходно ниво [общ скор] | -5,0(p < 0,001) | -3,7 | -4,9Неприложимо1 | -3,8 |
1 Не е тествана въз основа на йерархичния ред на тестване.
На фигура 1 е показан средният процент от KALM-1 и KALM-2 с ≥3-точково подобрение спрямо изходното ниво при скора по WI-NRS по седмици от проучването. Статистически значими подобрения в полза на групата на дифеликефалин въз основа на съотношенията на вероятностите се наблюдават до седмица 3 в KALM-1 и седмица 2 в KALM-2 и продължават всяка следваща седмица до седмица 12 и в двете проучвания.
Фигура 1: Процент на пациенти с ≥ 3-точково подобрение по отношение на скора по WI-NRS по седмици в KALM-1 и KALM-2 – (ITT популация)
Среден процент по метода на най-малките квадрати (95% CI)
KALM-1
| Изходнониво | Седмица1 | Седмица2 | Седмица3 | Седмица4 | Седмица5 | Седмица6 | Седмица7 | Седмица8 | Седмица9 | Седмица10 | Седмица11 | Седмица12 |
Посещение
Лечение Дифеликефалин Плацебо
Среден процент по метода на най-малките квадрати (95% CI)
KALM-2
| Изходнониво | Седмица1 | Седмица2 | Седмица3 | Седмица4 | Седмица5 | Седмица6 | Седмица7 | Седмица8 | Седмица9 | Седмица10 | Седмица11 | Седмица12 |
Посещение
Лечение Дифеликефалин Плацебо
CI = доверителен интервал; ITT = популация от всички пациенти, включени в проучването; LS = метод на най-малките квадрати; WI-NRS = Числова скала за оценка за най-лошия възможен сърбеж
Открити продължения на проучванията
Ефектът от лечението с дифеликефалин за период до 52 седмици е оценен с помощта на
5-степенната скала за тежест на сърбеж в еднораменни, открити продължения на проучвания KALM-1 и KALM-2, включващи 712 пациенти.
При пациенти, преминаващи от плацебо на дифеликефалин в края на двойносляпата фаза, е наблюдавано подобрение в скора по 5-степенната скала за тежест на сърбеж след 4 седмици на лечение със средна стойност по метода на най-малките квадрати (SE) на промяна от изходното ниво в сравнение с пациентите, получаващи дифеликефалин от началото на проучването: −6,0 (0,22) спрямо −5,7 (0,23). Подобрението в скора по 5-степенната скала за тежест на сърбеж е поддържано и в двете групи на лечение през 52-седмичното лечение.
Педиатрична популация
Общо 8 юноши (от 12 до 17 години) на хемодиализа са включени в отворено проучване с едно рамо за оценка на фармакокинетиката на единична доза интравенозен дифеликефалин.
Демонстрирано е, че приложението на единична доза дифеликефалин 0,5 μg/kg на база
„сухо“ телесно тегло води до сравнима експозиция между юноши и възрастни на хемодиализа. Профилът за безопасност на дифеликефалин 0,5 μg/kg на база „сухо“ телесно тегло, приложен при юноши като единична интравенозна доза, е в съответствие с известния профил за безопасност на дифеликефалин при възрастни.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дифеликефалин в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на пруритус, свързван с лечение на хронични бъбречни заболявания (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
При пациенти с тежки бъбречни нарушения, подложени на хемодиализа, общият телесен клиърънс на дифеликефалин е намален в сравнение със здрави лица и плазмените концентрации слабо се понижават до изчистване по време на диализата. Поради отстраняване на 70 – 80% от дифеликефалин по време на диализа дифеликефалин се прилага след всяка хемодиализна сесия. Наличните данни за междуиндивидуалната вариабилност при пациенти на хемодиализа, получаващи 0,5 микрограма/kg дифеликефалин, предполагат, че вариабилността на AUC може да надвишава 30%.
Разпределение
Дифеликефалин има ниска до умерена степен на свързване с плазмените протеини (24 – 32%) и остава непромененo при наличие на бъбречно увреждане. Среден обем на разпределение в стационарно състояние е в интервала от 145 до 189 ml/kg при здрави участници и от 214 до
301 ml/kg при пациенти на хемодиализа с умерен до тежък пруритус. Проникването на дифеликефалин в централната нервна система е ограничено (под границата на количествено определяне), както е показано от физико-химичните, in vitro данни и данни при животни.
Елиминиране
При здрави индивиди основният път на елиминиране на дифеликефалин са бъбреците, като около 81% от дозата ce екскретира в урината, в сравнение с 11% чрез фекална екскреция. При здрави доброволци и при пациенти на хемодиализа по-голямата част от дозата, екскретирана в урината и фецеса, е непроменен дифеликефалин с незначителни количества предполагаеми метаболити, непревишаващи 2,5%. Средният общ клиърънс е в интервала от 54 до 71 ml/h/kg и средният полуживот е от 2 до 3 часа. За разлика от тях, при пациенти на хемодиализа, елиминирането е предимно чрез фецесa, което представлява средно около 59% от дозата; около 19% са открити в диализата и около 11% са открити в урината. В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция средният общ клирънс намалява и полуживотът се увеличава около 10 пъти с диапазони от 5,3 до 7,5 ml/h/kg и от 23 до 31 часа, съответно.
Взаимодействие с други продукти
Дифеликефалин не е субстрат за CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, и не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 и
има минимален до никакъв потенциал по отношение на човешките CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A. Той не е инхибитор също и на ензими, участващи в глюкуронирането (UGT1A3, UGT1A9 или UGT2B7).
Освен това дифеликефалин не е инхибитор на BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-гликопротеин, PEPT1 или PEPT2 и не е субстрат за ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1,
OCTN2, OSTαβ, P-гликопротеин, PEPT1 или PEPT2. Линейност/нелинейност
Доказано е, че фармакокинетиката на дифеликефалин е линейна и пропорционална на дозата при здрави индивиди (тествана в дозови диапазони от 1 до 40 и 1 до 20 микрограма/kg съответно при проучвания с единична и многократна доза). Установена е пропорционалност на дозата в стационарно състояние при пациенти с хронично бъбречно заболяване на хемодиализа, получаващи многократни дози от 0,5 до 2,5 микрограма/kg, 3 пъти седмично в продължение на 1 седмица. В друго проучване пропорционалност на дозата е наблюдавана при дози от 0,5 и
1 микрограма/kg, но не и при доза от 1,5 микрограма/kg. Най-ниските стойности на плазмената концентрация достигат стационарно състояние до втората доза и за дозата 0,5 микрограма/kg средното съотношение на кумулиране е 1,144 в едно проучване базирано на AUC0–48h и 1,33 в друго проучване, базирано на AUC0–44h, показващи, че вариабиалността за параметрите на кумулиране може да надвишат 30%.
Характеристики при специфични групи индивиди или пациенти
Въз основа на наличните данни липсват индикации, че фактори като възраст, пол, етническа принадлежност или лека до умерена степен на чернодробно увреждане имат някакво влияние върху фармакокинетиката на дифеликефалин.
Фармацевтични данни - Kapruvia 50 µg/ml
Оцетна киселина (за корeкция на pH)
Натриев ацетат трихидрат (за корекция на pH) Натриев хлорид
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Kapruvia се доставя в стъклен флакон от 2 ml за еднократна употреба (тип I), със запушалка от бромобутилова гума, алуминиева обкатка и синя отчупваща се пластмасова капачка.
Опаковки с 3 и 12 флакона, съдържащи по 1 ml инжекционен разтвор. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.