Giapreza 2.5 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Giapreza 2.5 mg/ml
Giapreza е показан за лечение на рефрактерна хипотония при възрастни със септичен или друг дистрибутивен шок, при които хипотонията персистира въпреки адекватно възстановяване на обема на течностите и приложение на катехоламини и други вазопресори (вж. точка 5.1).
Giapreza трябва да се предписва от лекар с опит в овладяването на шокови състояния и е предназначен за употреба в спешни отделения и болници.
Дозировка
Препоръчителната начална доза Giapreza е 20 нанограма (ng)/kg в минута чрез непрекъсната интравенозна инфузия.
При започване е важно да се наблюдава отблизо повлияването на кръвното налягане и да се коригира дозата по съответен начин. По време на лечение с Giapreza трябва да се прилага едновременно профилактика на венозна тромбоемболия (ВТЕ), освен ако не е противопоказана (вж. точка 4.4).
След започване на инфузия дозата може да се титрира често, на всеки 5 минути, на стъпки до 15 ng/kg в минута, ако е необходимо, в зависимост от състоянието на пациента и таргетното средно артериално налягане. Приблизително един на всеки четирима пациенти получава преходна хипертония при начална доза ангиотензин II 20 ng/kg в минута в клинични
изпитвания (вж. точка 4.8) и поради това се нуждае от низходящо титриране на дозата. При пациенти в критично състояние обичайното таргетно средно артериално налягане е 65-
75 mmHg. Не превишавайте дозата 80 ng/kg в минута през първите 3 часа на лечение. Поддържащите дози не трябва да превишават 40 ng/kg в минута. Може да се използват ниски дози от 1,25 ng/kg в минута.
Важно е да се прилага най-ниската възможна доза Giapreza за постигане или поддържане на подходящо артериално кръвно налягане и тъканна перфузия (вж. точка 4.4). Средната продължителност на лечението в клинични изпитвания е 48 часа (диапазон: от 3,5 до 168 часа).
С цел да се сведе до минимум рискът от нежелани събития, произтичащи от продължителна вазоконстрикция, лечението с Giapreza трябва да се спре, след като основният шок се подобри в достатъчна степен. Титрирайте низходящо дозата на стъпки до 15 ng/kg в минута, ако е необходимо, въз основа на кръвното налягане, за да се избегне хипотония поради внезапно спиране (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничени данни за ефикасността и безопасността на Giapreza при пациенти на възраст
> 75 години. Не се изисква специална корекция на дозата при пациенти на възраст над 75 години. Както и при другите възрастови групи, важно е да се наблюдава внимателно повлияването на кръвното налягане и да се коригира дозата по подходящ начин.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не се изисква специална корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност или при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Както и при другите популации от пациенти, важно е да се наблюдава внимателно повлияването на кръвното налягане и да се коригира дозата по подходящ начин.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Giapreza при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Giapreza трябва да се прилага само чрез непрекъсната интравенозна инфузия при строго проследяване на хемодинамиката и перфузията на крайните органи.
За интравенозно приложение само след разреждане. Препоръчва се Giapreza да се прилага чрез централен венозен катетър.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Клиничният опит с Giapreza е ограничен до септичен или друг дистрибутивен шок. Употребата на Giapreza не се препоръчва при други видове шок (напр. кардиогенен шок, и др.), тъй като пациенти с шок, различен от дистрибутивен, са изключени от клиничните изпитвания (вж. точка 5.1).
Тромбоемболични събития
Съобщава се за тромбоемболични събития при употребата на ангиотензин II в клинични изпитвания. Основният дисбаланс в сравнение с плацебо се наблюдава при венозна тромбоемболия (6,1 % спрямо 0 %) (вж. точка 4.8). По време на лечение с Giapreza трябва да се прилага едновременно профилактика на венозна тромбоемболия (ВТЕ), освен ако не е противопоказана. Може да се обмисли нефармакологична профилактика на ВТЕ, когато фармакологичната профилактика е противопоказана.
Периферна исхемия
Съобщава се за периферна исхемия при употребата на ангиотензин II (вж. точка 4.8). Важно е да се прилага най-ниската възможна доза Giapreza за постигане или поддържане на подходящо средно артериално налягане и тъканна перфузия.
Преустановяване на терапията
Giapreza трябва да се намалява постепенно, тъй като пациентите могат да получат хипотония или влошаването на основната диагноза, шок, при внезапно преустановяване или преждевременно прекратяване (вж. точка 4.2).
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 2,5 mg/ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Не са провеждани in vitro проучвания по отношение на метаболизма с Giapreza.
Пациентите, които наскоро са приемали инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), може да са по-чувствителни към действието на Giapreza, с повишен отговор.
Пациентите, които наскоро са приемали ангиотензин II-рецепторни блокери (ARB), може да са по-малко чувствителни към действието на Giapreza, с понижен отговор.
Съпътстващото приложение на Giapreza и други вазопресори може да има адитивен ефект върху средното артериално налягане (САН). Добавянето на Giapreza може да изисква намаляване на дозите на други вазопресори (напр. адренергични или допаминергични средства).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на ангиотензин II при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност. Употребата по време на бременност трябва да се избягва, ако е възможно, и да се прецени потенциалната полза за пациента спрямо всеки възможен риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали ангиотензин II или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Giapreza.
Фертилитет
Липсват данни за потенциалните ефекти върху фертилитета при хората.
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите реакции, описани в настоящата точка, са определени в основното клинично изпитване (N = 163, лекувани с Giapreza). Най-честите нежелани реакции, за които се съобщава в рамото на Giapreza спрямо плацебо, са съответно тромбоемболични събития (12,9 % спрямо
5,1 %) и преходна хипертония (22,7% спрямо 1,9%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 1 са изброени нежеланите реакции, регистрирани в клинични изпитвания при общата популация за безопасност, лекувана с Giapreza, по системо-органен клас и честота по MedDRA. Категориите по честота се определят като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до < /100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и много редки (<1/10 000).
Таблица 1: Честота на нежеланите реакции
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | |
| Съдови нарушения | Тромбоемболични събитияа Преходна хипертонияб | Периферна исхемия |
а Групов термин, включващ артериални и венозни тромботични събития
б Определено като увеличение на средното артериално налягане > 100 mmHg Описание на избрани нежелани реакции
Преходна хипертония
Общо 37 пациенти (23 %) получават преходна хипертония при начална доза ангиотензин II
20 ng/kg/min. Преходната хипертония може бързо да бъде овладяна чрез низходящо титриране на дозата (вж. точка 4.2).
Тромбоемболични събития
Повече пациенти получават венозни и артериални тромбоемболични събития в рамото на Giapreza в сравнение с рамото на плацебо в проучването фаза 3 (ATHOS-3) (21 [12,9 %] спрямо 8 [5,1 %]). Основният дисбаланс се отнася до венозна тромбоемболия (съответно 10 [6,1 %] спрямо 0 [0 %]). От тях 7 случая съответстват на дълбока венозна тромбоза. Двама пациенти (1,2 %) в рамото на GIAREZA са развили летално тромбоемболично събитие в сравнение с липсата на такива в рамото на плацебо. По време на лечение с Giapreza трябва да се прилага едновременно профилактика на венозна тромбоемболия, освен ако не е противопоказана (вж. точка 4.4).
Периферна исхемия
Повече пациенти получават периферна исхемия в рамото на Giapreza в сравнение с плацебо (7 [4,3 %] спрямо 4 [2,5 %]). От тях 5 случая (3,1 %) в рамото на Giapreza и 3 (1,9 %) случая в рамото на плацебо се считат за сериозни. В резултат на това един пациент във всяко рамо е
преустановил лечението. Периферната исхемия може да е следствие от механизма на действие на Giapreza. Важно е да се прилага най-ниската възможна доза Giapreza за постигане или поддържане на подходящо средно артериално налягане и тъканна перфузия. За да се сведат до минимум нежеланите събития, произтичащи от продължителна вазоконстрикция, лечението
трябва да се преустанови веднага след като основният шок се подобри в достатъчна степен (вж. точки 4.2 и 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена В Приложение V.
Предозирането може да доведе до тежка хипертония. Низходящо титриране на дозата, внимателно наблюдение и предприемане на подходящи поддържащи мерки са показаните мерки за лечение при предозиране на ангиотензин II. Хипертензивните ефекти се очаква да бъдат кратки, тъй като полуживотът на ангиотензин II е по-малък от една минута.
Фармакологични свойства - Giapreza 2.5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Лечение на сърдечни заболявания, други кардиотонични средства, ATC код: C01CX09
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Ангиотензин II повишава кръвното налягане чрез вазоконстрикция; увеличеното отделяне на алдостерон чрез директно действие на ангиотензин II върху съдовата стена се медиира от свързване с G-протеин-свързан рецептор тип 1 на ангиотензин II върху съдовите гладкомускулни клетки, което стимулира Ca2+/калмодулин-зависимото фосфорилиране на миозин и предизвиква плавни мускулни контракции.
Giapreza се титрира до постигане на ефект за всеки отделен пациент. В проучването ATHOS-3 средното време за повишаване на кръвното налягане е приблизително 5 минути. Въздействието върху кръвното налягане се запазва най-малко за първите три часа на непрекъсната интравенозна инфузия. Поради краткия полуживот на ангиотензин II (по-малко от една минута) внезапното преустановяване на ангиотензин II може да доведе до ребаунд хипотония (вж. точка 4.4). Следователно, след като се постигне подобрение на основния шок в достатъчна степен, се препоръчва бавно низходящо титриране на стъпки до 15 ng/kg в минута, ако е необходимо, въз основа на кръвното налягане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Клинична ефикасност и безопасност
Ангиотензин II за лечение на шок с висок дебит (ATHOS-3) е фаза 3, рандомизирано, плацебо- контролирано, двойносляпо, международно, многоцентрово изпитване за безопасност и ефикасност, при което 321 възрастни със септичен или друг дистрибутивен шок, които остават хипотензивни въпреки терапията с течности и вазопресори, са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Giapreza или плацебо. Дозите Giapreza или плацебо се титрират до таргетно средно артериално налягане (САН) ≥ 75 mmHg през първите 3 часа на лечение, докато дозите на другите вазопресори се поддържат. От 3-я до 48-я час Giapreza или плацебо се титрират, за да се поддържа САН между 65 и 70 mmHg, докато се намаляват дозите на другите вазопресори.
За да бъдат включени в изпитването, пациентите е трябвало да имат клинични характеристики на шок с висок дебит, определен като сърдечен индекс > 2,3 l/min/m2 или кислородна сатурация на централна венозна кръв > 70 % и централно венозно налягане (ЦВН) > 8 mmHg. Пациентите също така е трябвало да имат хипотония, рефрактерна на катехоламини (CRH), определена като
изискваща обща доза вазопресори > 0,2 mcg/kg/min за 6 до 48 часа, за да се поддържа средно артериално налягане (САН) между 55–70 mmHg, и получаване на поне 25 ml/kg кристалоиди или еквивалентни колоидни разтвори в продължение на предходния период от 24 часа, и да имат подходящо възстановен обем на течностите според преценката на лекуващия изследовател.
От 321 пациенти, лекувани в изпитването фаза 3, 195 пациенти са мъже (60,7 %), 257 (80 %) са от бялата раса, 33 (10 %) са чернокожи и 31 (10 %) са от друга раса. Медианата на възрастта е 64 години (диапазон: 22-89 години). Пациенти, които се нуждаят от високи дози стероиди, пациенти с анамнеза за астма или бронхоспазъм, които не са на механична вентилация, и пациенти със синдром на Raynaud се изключват. Пациенти с активно кървене, мезентериална исхемия, чернодробна недостатъчност и скор по MELD ≥ 30, скор по CV SOFA ≤ 3, и пациенти с големи изгаряния също се изключват. 91 % от пациентите са имали септичен шок; останалите са имали други форми на дистрибутивен шок, като неврогенен шок. Пациенти с кардиогенен шок се изключват (вж. точка 4.4).
Към момента на приложение на изпитваното лекарство 97 % от участниците получават норепинефрин, 67 % — вазопресин, 15 % — фенилефрин, 13 % — епинефрин и 2 % получават допамин. 83 % от участниците са получили два или повече вазопресора и 47 % — три или повече вазопресора преди приложението на изпитваното лекарство. По време на рандомизацията пациентите не са били непременно на максимални дози други вазопресори. От 321 пациенти 227 (71 %) получават на изходно ниво доза, еквивалентна на < 0,5 mcg/kg/min норепинефрин (NED), 73 пациенти (23 %) получават NED ≥ 0,5 до < 1 mcg/kg/min, и 21 (6 %) пациенти получават високи дози вазопресори (NED ≥ 1,0 mcg/kg/min). Ефектът на Giapreza, когато се добавя към максимални дози други вазопресори, не е известен.
Първичната крайна точка е процентът на участниците, които постигат или МАР ≥ 75 mmHg, или
≥ 10 mmHg увеличение на МАР без увеличение на вазопресорната терапия от изходно ниво за 3 часа.
Първичната крайна точка се постига от 70 % от пациентите, рандомизирани на Giapreza, в сравнение с 23 % от участниците на плацебо; p < 0,0001 (терапевтичен ефект 47 %).
Терапевтичният ефект си съответства при високорисковите подгрупи пациенти с ниско САН на изходно ниво или висок APACHE II скор, които са стратификационни променливи (Таблица 2).
Таблица 2: Първични крайни точки за ефикасност: повлияване на МАР на 3-ия час (mITT популация и подгрупи)
| Подгрупа | Процент на повлияване отплацебо | Процент на повлияванеот Giapreza |
| Всички пациенти | 37/158 пациенти 23 % | 114/163 пациенти 70 % |
| САН на изходно ниво< 65 mmHg | 10/50 пациенти 20 % | 28/52 пациенти 54 % |
| APACHE II на изходно ниво > 30 | 17/65 пациенти 26 % | 38/58 пациенти 66 % |
mITT=модифицирана intent-to-treat популация
В лекуваното с Giapreza рамо медианата на времето за достигане на крайната точка – таргетно МАР, е 5 минути. Ефектът върху МАР се запазва поне през първите три часа на лечение.
Медианата на дозата Giapreza е 10 ng/kg/min за 30 минути. От 114-те респондери на 3-ия час, само 2 (1,8 %) са получили повече от 80 ng/kg/min.
Смъртността до ден 28 е 46 % при Giapreza и 54 % при плацебо (коефициент на риск 0,78; 95 % доверителен интервал 0,57-1,07).
Ефектът на Giapreza върху заболеваемостта и смъртността не е определен в подходящи проучвания.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за представяне на резултатите от проучванията с Giapreza в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на хипотония при деца, при които хипотонията персистира въпреки възстановяване на обема на течностите и терапия с вазопресори.
Giapreza се титрира до постигане на ефект за всеки отделен пациент. Плазмените нива на ангиотензин II са оценени на изходно ниво и на 3-я час от инфузията в основното изпитване фаза 3.
Разпределение
Не са провеждани специални проучвания за изследване на разпределението на Giapreza. Биотрансформация и елиминиране
Не са провеждани специални проучвания за изследване на метаболизма и екскрецията на Giapreza.
Плазменият полуживот на ангиотензин II, приложен интравенозно, е по-малко от една минута. Той се метаболизира чрез разцепване на крайните участъци (както в амино, така и в карбокси краищата) в различни тъкани, включително еритроцити, плазма и много от основните органи (напр. черва, бъбреци, черен дроб и бели дробове).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани изпитвания за изследване на фармакокинетиката на ангиотензин II при пациенти с бъбречно увреждане, тъй като бъбреците не са основен орган за метаболизма или екскрецията на ангиотензин II.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани изпитвания за изследване на фармакокинетиката на ангиотензин II при пациенти с чернодробно увреждане, тъй като черният дроб не е основен орган за метаболизма или екскрецията на ангиотензин II.
Фармацевтични данни - Giapreza 2.5 mg/ml
Манитол
Вода за инжекции
Натриев хидроксид (за корекция на pH) Хлороводородна киселина (за корекция на pH)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години Разреден разтвор
Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 24 часа при стайна температура и
2 °C – 8 °C, разреден в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2 °C – 8 °C или 25 °C.
Да се съхранява се в хладилник (2 °C – 8 °C).
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
1 ml флакон
1 ml разтвор във флакон от стъкло тип I с алуминиева обкатка, запушалка (еластомерна) и пластмасова капачка. Вид на опаковката — 1 или 10 флакона в картонена кутия.
2 ml флакон
2 ml разтвор във флакон от стъкло тип I с алуминиева обкатка, запушалка (еластомерна) и пластмасова капачка. Вид на опаковката — 1 флакон в картонена кутия.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Само за еднократно приложение.
Указания за приготвяне на лекарствения продукт преди приложение
-
Преди разреждане проверете всеки флакон за видими частици.
-
Разредете 1 или 2 ml Giapreza в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен
разтвор за постигане на крайна концентрация 5 000 ng/ml или 10 000 ng/ml.
-
Разреденият разтвор трябва да бъде бистър и безцветен.
-
Изхвърлете флакона и всяка неизползвана част от лекарствения продукт след употреба.
Таблица 3: Приготвяне на разреден разтвор
Ограничен ли е обемът на течностите? Концентрация на флакона Изтеглено количество (ml) Обем наинфузионния сак (ml) Крайна концентрация (ng/ml) Не 2,5 mg/ml 1 500 5000 Да 2,5 mg/ml 1 250 10 000 5 mg/2 ml 2 500 10 000 Разреденият разтвор може да се съхранява при стайна температура или в хладилник. Изхвърлете приготвения разтвор след като е престоял 24 часа при стайна температура или в хладилник.
Giapreza може да се прилага едновременно с норепинефрин, епинефрин, вазопресин, терлипресин, допамин и/или фенилефрин.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.