TEPEZZA 500 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - TEPEZZA 500 mg
TEPEZZA е показан при възрастни за лечение на умерена до тежка тиреоид-асоциирана офталмопатия (ТАО).
Лечението с този лекарствен продукт трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в диагностицирането и лечението на тиреоид-асоциирана офталмопатия. Лекарственият продукт трябва да се прилага от медицински специалист и под наблюдението на лекар с достъп до подходящо медицинско оборудване за лечение на реакции, свързани с инфузията.
Дозировка
Дозата е базирана на действителното телесно тегло на пациента. Препоръчителната доза е 10 mg/kg телесно тегло за първоначалната доза, последвани от 20 mg/kg телесно тегло за
7 допълнителни дози, приложени веднъж на всеки три седмици като интравенозна инфузия.
За първите 2 инфузии разреденият разтвор се прилага като интравенозна инфузия в продължение на най-малко 90 минути. Ако се понасят добре, инфузии 3 до 8 могат да се приложат в продължение на 60 минути на всеки три седмици (вж. „Начин на приложение“).
Очаква се постигане на клиничен отговор с 8 дози на лечение. Не трябва да се прилагат допълнителни дози, ако не се постигне отговор с тази схема.
Препоръчителна премедикация
При пациентите, които получат незабавни реакции на свръхчувствителност или реакции, свързани с инфузията, по време на първите две инфузии на тепротумумаб, се препоръчва премедикация с антихистамини, антипиретици, кортикостероиди и/или прилагане на всички следващи инфузии с по-ниска скорост на вливане (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
По принцип не се очаква бъбречното увреждане да има значим ефект върху фармакокинетиката на моноклоналните антитела. Поради това не се счита за необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
По принцип не се очаква чернодробното увреждане да има значим ефект върху фармакокинетиката на моноклоналните антитела. Поради това не се счита за необходима корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Тепротумумаб не трябва да се използва при деца от раждането до юношеска възраст, преди растежът да завърши, поради съображения, свързани с безопасността, свързани с потенциално намаляване на костната маса и понижено наддаването на теглото (вж. точка 5.3).
Безопасността и ефикасността на тепротумумаб при юноши, чийто растеж е завършил до по- малко от 18 години, не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
-
Този лекарствен продукт трябва да се прилага като интравенозна инфузия. Не трябва да се прилага струйно венозно или като болус.
-
Преди инфузията:
-
прахът трябва да се реконституира с вода за инжекции.
-
Реконституираният разтвор трябва да се разреди допълнително с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
-
-
TEPEZZA не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти през същата инфузионна система.
-
За първите 2 инфузии разреденият разтвор трябва да се приложи интравенозно в продължение на най-малко 90 минути. Ако се понасят добре, минималното време за следващите инфузии може да се намали до 60 минути.
-
Ако 60-минутната инфузия не се понася добре, минималното време за следващите инфузии трябва да остане 90 минути, скоростта на вливане трябва да се намали и се препоръчва премедикация при следващите инфузии.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Бременност (вж. точка 4.6).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията
Тепротумумаб може да причини реакции, свързани с инфузията. Съобщава се за реакции, свързани с инфузията, при приблизително 4% от пациентите, лекувани с тепротумумаб (вж. точка 4.8).
Реакции, свързани с инфузията, може да възникнат по време на всяка инфузия или в рамките на 90 минути след инфузия. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на инфузията и за 90 минути след завършване на инфузията.
След периода на проследяване пациентите трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекаря си при поява на симптоми на реакции, свързани с инфузията, включително преходна хипертония, усещане за горещина, тахикардия, диспнея, главоболие, коремна болка, мускулна болка, палпитации, обрив, тактилни халюцинации, сънна парализа, назална конгестия, уртикария или диария.
Въз основа на тежестта на реакциите, свързани с инфузията, инфузията трябва да се прекъсне или прекрати и трябва да се започне подходящо лечение. При пациентите, които получат реакция, свързана с инфузията, трябва да се обмисли премедикация с антихистамини, антипиретици, кортикостероиди и/или прилагане на всички следващи инфузии с по-ниска скорост на вливане.
Увреждане на слуха
Тепротумумаб може да предизвика тежко увреждане на слуха, включително загуба на слуха, която в някои случаи може да е трайна. Събития, свързани с увреждане на слуха, включително загуба на слух (съобщени като глухота, невросензорен хипоакузис, едностранна глухота, нарушена функция на евстахиевата тръба, отворена евстахиева тръба, хиперакузис, хипоакузис, автофония и тинитус и нарушение на тъпанчевата мембрана) са наблюдавани в клинични изпитвания (13,8%) и при постмаркетинговия опит при тепротумумаб (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават своевременно на своя лекар симптоми на променен слух.
При пациентите със съществуващо увреждане на слуха може да се появят симптоми на влошаване на увреждането на слуха по време на или след завършване на лечението с тепротумумаб. При тези пациенти трябва да се обмисли съотношението полза/риск.
Слухът на пациентите трябва да се оцени с използване на аудиометрия преди започване на лечението (първата инфузия), по време на лечението (около третата или четвъртата инфузия) и след завършване на лечението с тепротумумаб. Ако пациентът получи субективни промени в слуха по време на лечението, се препоръчват допълнителни аудиометрични оценки според необходимостта. Препоръчва се проследяване за промени в слуха при всички пациенти за период от 6 месеца след завършване на лечението. Възможно е да е необходимо
продължително проследяване при пациенти, при които се наблюдават промени в слуха, по преценка на лекуващия лекар.
Настоятелно се препоръчва да се обмисли прекратяване на тепротумумаб при пациенти, които получат загуба на слуха, която изисква интервенция, ограничава възможността им да се грижат сами за себе си или се счита за значителна.
Съпътстващи терапии
Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на тепротумумаб при пациенти, които получават съпътстващи терапии, за които е известно, че предизвикват ототоксичност (напр. аминогликозиди, ванкомицин, химиотерапевтични лекарствени продукти, съдържащи платина, бримкови диуретици) поради потенциалния риск от адитивни ефекти върху увреждането на слуха.
Не е идентифицирано взаимодействие между тепротумумаб и лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват мускулни спазми (напр. антитиреоидни лекарства, флуорохинолони, статини) (вж. точка 4.5).
Хипергликемия
При пациенти, лекувани с тепротумумаб, може да се наблюдава хипергликемия. Събитията, свързани с хипергликемия, включват повишена глюкоза в кръвта, захарен диабет, нарушен глюкозен толеранс и повишен гликиран хемоглобин. В двойнослепи проучвания на ТАО 13,2% от пациентите (80% от които са със съществуващ предиабет или съществуващ захарен диабет) получават хипергликемия или събития, свързани с хипергликемия. При един пациент се наблюдава диабетна кетоацидоза. В постмаркетингови условия са наблюдавани и случаи на състояние на хиперосмоларна хипергликемия при пациенти с предиабет и диабет (вж.
точка 4.8).
Хипергликемия и свързаните събития трябва да се лекуват с лекарствени продукти за гликемичен контрол, ако е необходимо. Пациентите трябва да бъдат оценени за повишена глюкоза в кръвта и симптоми на хипергликемия преди инфузията и трябва да се проследяват, докато получават лечение с тепротумумаб. Пациентите с хипергликемия или със съществуващ диабет трябва да получават подходящо гликемично лечение преди и докато получават тепротумумаб (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на глюкозата в кръвта за 6 месеца след завършване на лечението с тепротумумаб.
Обостряне на съществуващо възпалително заболяване на червата (inflammatory bowel disease, IBD)
Тепротумумаб може да предизвика обостряне на съществуващо възпалително заболяване на червата (IBD). Пациентите с IBD трябва да се проследяват за пристъпи на заболяването. При подозрения за обостряне на IBD трябва да се обмисли прекратяване на лечението. Пациентите със съществуващо възпалително заболяване на червата са изключени от клиничните проучвания (вж. точка 4.8).
Контрацепция
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и за най-малко 6 месеца след прилагането на тепротумумаб (вж. точка 4.6).
Допълнителни предпазни мерки при употреба
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат тютюнопушенето и да избягват звуци с висок интензитет по време на лечението с тепротумумаб. Освен това кръвното налягане трябва да се контролира по подходящ начин преди и по време на приема на тепротумумаб.
Обучителни материали
Всички лекари, които възнамеряват да предписват TEPEZZA, трябва да се уверят, че са получили и са се запознали с обучителните материали за медицински специалисти. Те трябва да обсъдят свързаните с този лекарствен продукт ползи и рискове с пациентите и да им предоставят ръководството за пациента. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако по време на лечението получат признаци или симптоми на увреждане на слуха. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и трябва незабавно да се свържат със своя лекуващ лекар, ако забременеят.
Помощно вещество с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа 1,05 mg полисорбат 20 във всеки 10,5 ml реконституиран обем. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Тъй като тепротумумаб се елиминира от циркулацията чрез протеолитичен катаболизъм, не се очакват метаболитни взаимодействия с други лекарствени продукти.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, които водят до по-малко от 1% честота на бременност) преди започване, по време на лечението и за 6 месеца след последното приложение на тепротумумаб.
Бременност
Липсват достатъчно данни от употребата на тепротумумаб при бременни жени. Проучванията при животни показват токсичност за развитието (вж. точка 5.3).
Въз основа на механизма на действие инхибирането на рецептор на инсулиноподобен растежен фактор-1 (insulin like growth factor-1, IGF-1R) и тератогенните ефекти, наблюдавани в проучвания на развитието при животни, тепротумумаб може да предизвика вродени малформации, като забавяне на растежа на плода и аномалии при развитието, когато се прилага по време на бременността (вж. точка 5.3). Поради това, TEPEZZA е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Ако пациентката забременее, докато получава TEPEZZA, терапията трябва да се прекрати и пациентката трябва да бъде посъветвана относно потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали тепротумумаб се екскретира в кърмата. Тепротумумаб индуцира токсичност за развитието при животни (вж. точка 5.3). Поради това, като предпазна мярка тепротумумаб не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на тепротумумаб върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не сочат преки или непреки вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3). При участничките с детероден потенциал се съобщава за менструални нарушения (аменорея, дисменорея, тежко менструално кървене, хипоменорея, нередовна менструация) по време на клинични изпитвания (вж. точка 4.8).
TEPEZZA повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за умора и главоболие при употребата на тепротумумаб (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са мускулни спазми (27,6%), диария (14,5%), алопеция (13,2%), хипергликемия (13,2%), умора (12,5%), гадене (10,5%) и главоболие (10,5%).
Най-важните сериозни нежелани реакции, които се съобщават, са диабетна кетоацидоза (0,7%), проводна глухота (0,7%), глухота (1,3%), едностранна глухота (0,7%), диария (0,7%), реакция, свързана с инфузията (0,7%), захарен диабет (2,6%) и възпалително заболяване на червата (0,7%) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 1 по-долу са изброени нежеланите реакции, съобщени в клинични изпитвания и получени от спонтанни съобщения. Честотите на нежеланите реакции са базирани на
4 плацебо-контролирани проучвания с 285 пациенти (тепротумумаб = 152 пациенти; плацебо = 133 пациенти). Пациентите са с експозиция на тепротумумаб с медиана 148 дни.
Честотите на нежеланите реакции от клинични проучвания са базирани на честотите на нежелани реакции по каквато и да е причина, като част на събитията на нежелана реакция може да се дължат на други причини, различни от лекарствения продукт, като заболяване, други лечения или несвързани причини.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и по честота. Честотите са определени съгласно следните конвенции: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в намаляващ ред на тежестта.
Таблица 1. Нежелани реакции
| Системо- органен клас по MedDRA | Много чести (> 1/10) | Чести (> 1/100 до< 1/10) | Нечести (> 1/1 000 до< 1/100) | Редки(> 1/10 000 до< 1/1 000) | С неизвестна честота/от наличните данни не може да бъде направена оценка |
| Инфекции и инфестации | COVID-19 |
| Системо- органен клас по MedDRA | Много чести (> 1/10) | Чести (> 1/100 до< 1/10) | Нечести (> 1/1 000 до< 1/100) | Редки(> 1/10 000 до< 1/1 000) | С неизвестна честота/от наличните данни не може да бъде направена оценка |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Захарен диабет1, Хипергликемия1,Повишена глюкоза в кръвта1, Повишен гликиран хемоглобин1, Нарушен глюкозен толеранс1 | Диабетна кетоацидоза1 | Хиперосмоларно хипергликемично състояние1,2 | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Дисгеузия | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Глухота, Хипоакузис, Невросензорен хипоакузис, Автофония, Нарушена функция на евстахиевата тръба, Отворена евстахиева тръба, Дискомфорт в ухото, Тинитус | Проводна глухота, Едностранна глухота, Хиперакузис, Нарушение на тъпанчевата мембрана | |||
| Стомашно- чревни нарушения | Диария, Гадене | Възпалителн о заболяване на червата1 | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция | Суха кожа, Нарушения на нокътното ложе, Промяна на цвета на ноктите, Онихоклаза, Мадароза | Враснал нокът | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Мускулни спазми | ||||
| Нарушения на възпроизводите лната система и гърдата | Аменорея, Хипоменорея, Дисменорея, Нередовна менструация, Обилно менструално кървене |
| Системо- органен клас по MedDRA | Много чести (> 1/10) | Чести (> 1/100 до< 1/10) | Нечести (> 1/1 000 до< 1/100) | Редки(> 1/10 000 до< 1/1 000) | С неизвестна честота/от наличните данни не може да бъде направена оценка |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | ||||
| Изследвания | Понижаване на теглото | ||||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията1 |
1 Вижте по-долу описанието на избрани нежелани реакции
2 Наблюдавани при постмаркетинговия опит – честотата не може да бъде изчислена от наличните данни
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, са наблюдавани при 3,9% от пациентите, лекувани с тепротумумаб, като всичките са леки или умерени по интензитет и преходни и се овладяват успешно с антихистамини и/или кортикостероиди, ако е необходимо. Вижте точки 4.4 относно действията, които да се предприемат в случай на реакции, свързани с инфузията.
Увреждане на слуха
В клинични проучвания нарушение на слуха включва загуба на слуха [хипоакузис (5,3%), тинитус (3,3%), глухота (1,3%), невросензорен хипоакузис (1,3%) и едностранна глухота (0,7%), нарушена функция на евстахиевата тръба (1,3%), отворена евстахиева тръба (1,3%), автофония (1,3%), хиперакузис (0,7%) и нарушение на тъпанчевата мембрана (0,7%)]. Един пациент (0,7%) със съществуващо нарушение на слуха съобщава за събитие на невросензорен хипоакузис, което води до прекратяване на тепротумумаб. В допълнение, един пациент (0,7%) със съществуващо нарушение на слуха съобщава за сериозно събитие на проводна глухота, което също води до прекратяване на тепротумумаб. За клиничното лечение на нарушението на слуха вижте точка 4.4.
Хипергликемия
В клинични проучвания хипергликемията (5,3%) и събитията, свързани с хипергликемия, включително повишена глюкоза в кръвта (3,3%), захарен диабет (2,6%), нарушен глюкозен толеранс (1,3%), повишен гликиран хемоглобин (2,0%), са леки или умерени по тежест и се овладяват според необходимостта, с лечения за гликемичен контрол. Съобщава се за едно събитие на диабетна кетоацидоза (0,7%) при пациент, получил единична доза тепротумумаб. Получени са съобщения за постмаркетингови случаи на хиперосмоларно хипергликемично състояние. Всички събития на захарен диабет, диабетна кетоацидоза и хиперосмоларно хипергликемично състояние се наблюдават при пациенти със съществуващ диабет или съществуващ предиабет и други съпътстващи заболявания. При пациентите с диабет или предиабет на изходното ниво може да се наблюдават по-големи хипергликемични колебания, тъй като инсулинът и IGF-1 рецепторите са хомоложни и споделят низходящи сигнални пътища. Препоръки за овладяването на хипергликемия са предоставени в точка 4.4.
Възпалително заболяване на червата (IBD)
В проучването TED01RV при участниците, лекувани с тепротумумаб, които са със съществуващо IBD, се наблюдава тежка диария. Тази сериозна нежелана реакция (0,7%) води до прекратяване на лечението, вижте точка 4.4.
Алопеция и мадароза
В клинични проучвания при 13,2% от пациентите, лекувани с тепротумумаб, се наблюдава алопеция, а при 2,0% – мадароза. Повечето случаи са леки. Пациентите може да получат неовладян косопад след завършване на лечението с тепротумумаб.
Мускулни спазми
В клинични проучвания мускулни спазми са най-често съобщаваните нежелани събития, които се наблюдават при 27,6% от пациентите. Някои събития се появяват след повече от 4 месеца след последната инфузия и продължават повече от 3 месеца. Повечето от събитията са леки, преходни, отзвучават самостоятелно и се овладяват без необходимост от прекъсване на лечението с тепротумумаб.
Онихоклаза
В клинични проучвания онихоклаза се съобщава при 2,0% от пациентите и някои от тези събития продължават повече от 3 месеца.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - TEPEZZA 500 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG13 Механизъм на действие
Механизмът на действие на тепротумумаб при пациенти с ТАО не е напълно охарактеризиран. Тепротумумаб се свързва с IGF-1R и блокира неговото активиране и сигнализиране.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на тепротумумаб е оценена при 287 пациенти с тиреоид- асоциирана офталмопатия при четири рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J и HZNP-TEP-403).
Във всички проучвания пациентите получават тепротумумаб като първоначална интравенозна инфузия на 10 mg/kg, последвана от инфузии на 20 mg/kg на всеки 3 седмици за общо
8 инфузии.
Пациентите са с нормална тиреоидна функция или са с нива на тироксина и свободния трийодотиронин с по-малко от 50% над нормалните граници или под нормалните граници. Пациентите с оптична невропатия са изключени.
Пациентите, които са получили имуносупресивни терапии (включително ритуксимаб, тоцилизумаб или друго нестероидно имуносупресивно средство в рамките на 3 месеца преди скрининга), както и тези, които са използвали перорални или интравенозни стероиди в рамките на 4 седмици преди скрининга, не са включени в проучванията. В допълнение на това, пациентите с орбитално облъчване или каквото и да е хирургично лечение за тиреоид- асоциирана офталмопатия също са изключени от проучванията.
Активна тиреоид-асоциирана офталмопатия
В проучвания TED01RV, OPTIC и OPTIC-J са включени 225 пациенти на и над 18 години с тиреоид-асоциирана офталмопатия (111 рандомизирани на тепротумумаб и 114 – на плацебо).
Пациентите с активна тиреоид-асоциирана офталмопатия са със средно време от диагнозата на ТАО 5,74 месеца, средна проптоза на изследваното око 22,52 mm и среден скор на клинична активност (Clinical Activity Score, CAS) за изследваното око 5,0.
Демографските и болестните характеристики на изходното ниво на популацията на клинични проучвания TED01RV, OPTIC и OPTIC-J са: медиана на възрастта 52,0 години (диапазон:
20 до 79); 14,2% пациенти на или над 65 години; 72,4% жени; 76,0% непушачи.
Първичната крайна точка в проучването фаза II TED01RV е дял участници с общ отговор, дефиниран като дял участници с ≥ 2 пункта намаление на CAS и ≥ 2 mm редукция на проптоза от изходното ниво на изследваното око, при условие че няма съответстващо влошаване (≥ 2 пункта повишение на CAS или ≥ 2 mm повишение на проптоза в другото око) на седмица 24.
Резултатите за ефикасност от проучване TED01RV са обобщени в таблица 2.
Таблица 2. Преглед на параметрите за ефикасност в проучване TED01RV на седмица 24 (ITT популация)
| Тепротумумаб (N = 42) | Плацебо (N = 45) | Разлика в лечението (95% CI) | p-стойност | |
| Първична крайна точка | ||||
| Дял участници с общ отговор, % | 69,0 | 20,0 | 48,9(30,2; 67,6) | < 0,001a |
| Вторични крайни точкиб | ||||
| Проптоза в проучването (mm), LS средна стойност | -2,95 | -0,30 | -2,65(-3,38; -1,92) | < 0,001 |
| CAS в изследваното око, LS средна стойност | -4,04 | -2,49 | -1,55(-2,17; -0,94) | < 0,001 |
| Промяна от изходното ниво на GO-QoL зрителна функция, LS средна стойност | 24,31 | 9,70 | 14,61(4,37; 24,84) | 0,006 |
CAS = скор за клинична активност; CI = доверителен интервал; ITT = намерение за лечение; GO-QoL = Качество на живот при офталмопатия на Graves; LS = най-малки квадрати
Забележка: представените резултати са тези за изследваното око за дял участници с общ отговор и промяна в сравнение с изходното ниво относно проптоза.
a p-стойността е получена от логистичен регресионен модел с лечение и статус по отношение на тютюнопушене като коварианти. Съотношението на шансовете на тепротумумаб спрямо плацебо е 8,86 (95% CI [3,29; 23,83]).
б За вторичните крайни точки резултатите от анализа са получени от смесен модел за многократни измервания (mixed model for repeated measures, MMRM) с неструктурирана ковариационна матрица с използване на лечение, статус относно тютюнопушене, стойност на изходното ниво, визита, лечение по визита и визита по взаимодействие
на стойността на изходното ниво като фиксирани ефекти. Промяната от стойност на изходното ниво нула е приписана при първата визита на изходното ниво при пациентите без оценка след изходното ниво.
Забележка: за анализа на променливите на GO-QoL, трансформираният скор е сумата на скоровете от отделните въпроси в скала от 0 (най-лошо здраве) до 100 (най-добро здраве).
След 48 седмици без получаване на лечение 14 от 29 от участниците с отговор относно проптоза (48,3%) в групата на тепротумумаб поддържат статута си на участници с отговор, а при 11 от 29 (37,9%) се наблюдава рецидив. Рецидивът се дефинира като увеличаване на проптоза ≥ 2 mm от седмица 24 в изследваното око.
Първичната крайна точка в проучванията фаза III OPTIC и OPTIC-J е делът на участниците с отговор по отношение на проптоза на седмица 24 (дефиниран като делът на пациентите с
≥ 2 mm редукция на проптоза от изходното ниво в изследваното око, без влошаване (увеличаване ≥ 2 mm) на проптоза в другото око).
Резултатите за ефикасността от проучванията OPTIC и OPTIC-J са обобщени съответно в таблици 3 и 4.
Таблица 3. Преглед на параметрите за ефикасност в проучване OPTIC на седмица 24 (ITT популация)
| Тепротумумаб (N = 41) | Плацебо (N = 42) | Разлика в лечението (95% CI) | p-стойност | |
| Първична крайна точка | ||||
| Дял участници с отговор относно проптоза, % | 82,9 | 9,5 | 73,5(58,9; 88,0) | < 0,001a |
| Вторични крайни точки | ||||
| Дял участници с общ отговор, % | 78,0 | 7,1 | 70,8(55,9; 85,8) | < 0,001a |
| Дял на участниците с отговор относно CAS, % | 58,5 | 21,4 | 36,0(17,4; 54,7) | < 0,001a |
| Промяна от изходното ниво относно проптоза (mm) до седмица 24, LS средна стойност | -2,82 | -0,54 | -2,28(-2,77; -1,80) | < 0,001б |
| Дял участници с отговор относно диплопия, %в | 67,9 | 28,6 | 39,3(15,6; 63,0) | < 0,001a |
| Промяна от изходното ниво на GO-QoL зрителна функция, LS средна стойност | 15,40 | 2,86 | 12,54(3,14; 21,94) | < 0,010б |
| Промяна от изходното ниво на GO-QoL външен вид, LS средна стойност | 18,84 | 0,37 | 18,47(9,95; 27,00) | < 0,001б |
CAS = скор за клинична активност; CI = доверителен интервал; GO-QoL = Качество на живот при офталмопатия на Graves; ITT = намерение за лечение; LS = най-малки квадрати
Забележка: представените резултати са тези за изследваното око за дела участници с отговор относно проптоза, дела участници с общ отговор, дела участници с отговор относно CAS и дела участници с отговор относно диплопия.
Дял участници с общ отговор = участниците с общ отговор са дефинирани като участници, постигнали ≥ 2 пункта намаление по CAS и ≥ 2 mm редукция на проптоза от изходното ниво, при условие че няма съответно влошаване (≥ 2 пункта/mm увеличение) по CAS или проптоза в другото око на седмица 24.
Дял участници с отговор по CAS = участниците с отговор по CAS са определени като участниците, постигащи намаление до CAS 0 или 1 на седмица 24.
Дял участници с отговор относно диплопия = участниците с отговор относно диплопия са определени като участниците, постигащи ≥ 1 степен намаление на диплопия в изследваното око без влошаване от най-малко една степен в другото око на седмица 24.
a Тест на Cochran–Mantel–Haenszel (CMH), стратифициран по статус относно употребата на тютюн (пушачи спрямо непушачи).
б Резултатите, получени от анализа на смесен модел с многократни измервания (MMRM) с неструктурирана матрица на коварианти, включваща стойност на изходното ниво, статус относно употребата на тютюн, група на лечение, визита, визита по лечение и визита по взаимодействия на стойност на изходното ниво. Промяната от стойност на изходното ниво 0 е приписана при първата визита след изходното ниво при пациентите без каквато и да е оценка след изходното ниво.
в Оценени въз основа само на участниците с диплопия на изходното ниво.
От 34 участници с отговор относно проптоза на седмица 24, при 10 (29,4%) се наблюдава рецидив по време на 48-седмичния период на проследяване без лечение. От 21 участници с извършени оценки на седмица 72, 19 (90,5%) запазват статута си на участници с отговор.
Таблица 4. Преглед на параметрите за ефикасност в проучване OPTIC-J на седмица 24 (ITT популация)
| Тепротумумаб (N = 27) | Плацебо (N = 27) | Разлика в лечението (95% CI) | p-стойност | |
| Първична крайна точка | ||||
| Дял участници с отговор относно проптоза, % | 88,9 | 11,1 | 77,8(60,7; 94,8) | < 0,0001a |
| Вторични крайни точки | ||||
| Дял участници с общ отговор, % | 77,8 | 3,7 | 74,1(56,9; 91,3) | < 0,0001a |
| Дял на участниците с отговор относно CAS, % | 59,3 | 22,2 | 37,0(12,5; 61,6) | 0,0031a |
| Промяна от изходното ниво относно проптоза, LS средна стойност | -2,36 | -0,37 | -1,99(-2,75; -1,22) | < 0,0001б |
CAS = скор за клинична активност; CI = доверителен интервал; ITT = намерение за лечение; LS = най-малки квадрати
Забележка: представените резултати са тези за изследваното око за дела участници с отговор относно проптоза, дела участници с общ отговор, дела участници с отговор относно CAS.
Дял участници с общ отговор = участниците с общ отговор са дефинирани като участници, постигнали ≥ 2 пункта намаление по CAS и ≥ 2 mm редукция на проптоза от изходното ниво, при условие че няма съответно влошаване (≥ 2 пункта/mm увеличение) по CAS или проптоза в другото око на седмица 24.
Дял участници с отговор по CAS = участници с отговор по CAS са определени като участниците, постигащи намаление до CAS 0 или 1 на седмица 24.
a p-стойността е изчислена от теста на Cochran-Mantel-Haenszel, коригиран за рандомизационен стратификационен фактор (статус относно употребата на тютюн).
б p-стойността е от анализ на смесен модел с многократни измервания с неструктурирана матрица на вариация‑ковариация, включително промяна от стойността на изходното ниво като зависима променлива и следните коварианти: изходна стойност, група на лечение, статус относно употребата на тютюн, визита, визита по лечение и визита по взаимодействия на стойността на изходното ниво.
Хронична тиреоид-асоциирана офталмопатия
В проучване фаза IV (HZNP-TEP-403) са включени 62 пациенти с хронична тиреоид- асоциирана офталмопатия (42 рандомизирани на тепротумумаб и 20 на плацебо). Пациентите с хронична тиреоид-асоциирана офталмопатия са със средно време от диагнозата на ТАО
5,18 години, средна проптоза на изследваното око 24,40 mm и среден CAS за изследваното око 0,4. Демографските и болестните характеристики на изходното ниво на популацията на проучването са: медиана на възрастта 49 години (диапазон: 18 до 75); 85,5% пациенти под
65 години, 14,5% пациенти на 65 или повече години; 80,6% жени и 87,1% непушачи.
Първичната крайна точка в проучването HZNP-TEP-403 е средната промяна от изходното ниво относно проптоза на седмица 24 в изследваното око. Първата вторична крайна точка е делът на участниците с отговор относно проптоза, определени като дял участници с ≥ 2 mm редукция на
проптоза на изходното ниво в изследваното око без влошаване (≥ 2 mm увеличаване) на проптоза в другото око на седмица 24.
Резултатите за ефикасност от проучване HZNP-TEP-403 са обобщени в таблица 5.
Таблица 5. Обзор на параметрите за ефикасност от проучване HZNP-TEP-403 на седмица 24 (ITT популация)
| Тепротумумаб (N = 42) | Плацебо (N = 20) | Разлика в лечението (95% CI) | p-стойност | |
| Първична крайна точка | ||||
| Промяна от изходното ниво относно проптоза на седмица 24, LS средна стойност | -2,41 | -0,92 | -1,48(-2,28; -0,69) | 0,0004a |
| Вторична крайна точка | ||||
| Дял участници с отговор относно проптоза, % | 61,9 | 25,0 | 36,9(5,4; 59,2) | 0,0134б |
| Промяна от изходното ниво на GO-QoL зрителна функция, LS средна стойност | 8,73 | 2,41 | 6,31(0,57; 12,06) | 0,0318a |
CI = доверителен интервал; GO-QoL = Качество на живот при офталмопатия на Graves; LS = най-малки квадрати
Забележка: за дяловете на участниците с отговор участник, пропуснал оценката на седмица 24, се счита за участник без отговор.
Забележка: представените резултати са тези за изследваното око за промяната от изходното ниво относно проптоза на седмица 24 и дела на участниците с отговор относно проптоза.
а p-стойността е от анализ на смесен модел с многократни измервания с неструктурирана матрица на вариация‑ковариация, включително промяна от стойността на изходното ниво като зависима променлива и следните коварианти: изходна стойност, група на лечение, визита, визита по лечение и визита по взаимодействия на стойността на изходното ниво.
б p-стойността е от точен тест на Fisher. Плацебо е референтната група за анализа.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с TEPEZZA във всички подгрупи на педиатричната популация с тиреоид- асоциирана офталмопатия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Имуногенност
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (OPTIC), в което тепротумумаб е прилаган интравенозно за период от 24 седмици при участници с активно ТАО, 4,9% (2 от 41) участници са с положителен резултат за свързващи антилекарствени антитела при визитите след изходното ниво. ADA нямат явен ефект върху ефикасността, безопасността или фармакокинетиката.
Фармакокинетиката на тепротумумаб е описана чрез двукомпартментен популационен фармакокинетичен (ФК) модел. Въз основа на данни от 10 здрави доброволци (доза 1 500 mg) единична интравенозна и 176 пациенти с ТАО (първа инфузия при 10 mg/kg, последвана от
7 дози 20 mg/kg Q3W) тепротумумаб следва фармакокинетика, пропорционална на дозата. След препоръчителната схема на прилагане (първа инфузия на 10 mg/kg, последвано от 7 дози
20 mg/kg Q3W), средните (± SD) изчислени стойности на AUCss, пикова Cmax,ss и най-ниските Cmin,ss концентрации на тепротумумаб са съответно 139 (± 27) mg×hr/ml, 675 (± 147) μg/ml и 159 (± 38) μg/ml.
Разпределение
След препоръчителната схема на прилагане с тепротумумаб, популационната ФК изчислена средна (± SD) стойност за обема на разпределение на тепротумумаб е 6,76 (± 1,17) l.
Биотрансформация
Метаболизмът на тепротумумаб не е напълно охарактеризиран. Очаква се, обаче, тепротумумаб да претърпява метаболизъм чрез протеолиза.
Елиминиране
След препоръчителната схема на прилагане на тепротумумаб, популационната ФК изчислена средна (± SD) стойност за клирънса на тепротумумаб е 0,27 (± 0,07) l/ден и за елиминационния полуживот е 22 (± 4) дни.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тепротумумаб след приложение на тепротумумаб на базата на възрастта на пациента (18 – 80 години), пола, етническата принадлежност, бъбречната функция, нивата на билирубин, нивата на аспартат аминотрансфераза (aspartate aminotransferase, AST) или нивата на аланин аминотрансфераза (alanine aminotransferase, ALT). Не се считат за необходими корекции на дозата при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане (вж. точка 4.2.).
