Stelara 130 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкина, ATC код: L04AC05

Механизъм на действие

Устекинумаб е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се свързва със специфичност към общата протеинова субединица p40 на човешки цитокини интерлевкин (IL)-12 и IL-23. Устекинумаб потиска биоактивността на човешките IL-12 и IL-23, като предотвратява свързването на p40 с IL-12Rβ1 рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки. Устекинумаб не може да се свърже с IL-12 или с IL-23, които вече са свързани с IL-12Rβ1 рецептори по клетъчната повърхност. Следователно е малко вероятно устекинумаб да участва в комплемент- или антитяло-медиираната цитотоксичност на клетките с рецептори за IL-12 и/или IL-23. IL-12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген-представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки и двата цитокина участват в имунните функции; IL-12 стимулира естествените клетки убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, IL-23 индуцира пътя на Т 17 хелперите (Th17). Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 обаче се свързва с имунномедиирани заболявания като псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит.

Чрез свързване на общата субединица р40 на IL-12 и IL-23, устекинумаб може да оказва своите клинични ефекти при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит чрез прекъсване на пътищата на Th1 и Th17 цитокини, които са в основата на патологията на тези заболявания.

При пациенти с болест на Crohn лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително C-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което след това се поддържа през цялата поддържаща фаза. CRP е оценен по време на продължението на проучването и намаленията, наблюдавани по време на поддържащата фаза, обикновено се запазват до 252 седмица.

При пациенти с улцерозен колит лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което се поддържа през цялата поддържаща фаза и продължението на проучването до седмица 200.

Имунизации

По време на дългосрочното продължение на проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2), възрастните пациенти, лекувани със STELARA за най-малко 3,5 години, са дали антитяло-отговори на пневмококови полизахаридни ваксини и ваксини срещу тетанус, сходни с тези при контролната група пациенти, получаващи несистемно лечение на псориазис. Сходен процент от възрастните пациенти, лекувани със STELARA и тези в контролната група, са развили защитни нива на антипневмококови и антитетанични антитела, и титрите на антителата им са сходни.

Клинична ефикасност

Болест на Crohn

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, с Индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI ≥ 220 и ≤ 450). Програмата за клинично разработване се състои от две 8-седмични проучвания с интравенозна индукция (UNITI-1 и UNITI-2), последвани от

44-седмично рандомизирано проучване с подкожно приложение на поддържаща доза (IM-UNITI), представляващи 52-седмична терапия.

Проучванията с индукция включват 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) пациенти. Първичната крайна точка за двете индукционни проучвания е процентът на участниците с клиничен отговор (определен като намаление на CDAI скора с ≥ 100 точки) на седмица 6. Данните за ефикасност се събират и анализират до седмица 8 за двете проучвания.

Едновременното приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори, аминосалицилати и антибиотици е разрешено и 75% от пациентите продължават да получават

най-малко едно от тези лекарства. В двете проучвания пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната доза от приблизително 6 mg/kg в зависимост от телесното тегло (вж. Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Пациентите в UNITI-1 са лекувани неуспешно или имат непоносимост към предшестваща анти-TNFα терапия. Приблизително 48% от пациентите са лекувани неуспешно с 1 предшестваща анти-TNFα терапия, а 52% са лекувани неуспешно с 2 или 3 предшестващи анти-TNFα терапии. В това проучване 29,1% от пациентите имат недостатъчен начален отговор (първични нереспондери), 69,4% са се повлияли, но са престанали да се повлияват (вторични нереспондери), а 36,4% имат непоносимост към анти-TNFα терапии.

Пациентите в UNITI-2 са лекувани неуспешно най-малко с една конвенционална терапия, включително кортикостероиди или имуномодулатори, като или не са лекувани досега с анти-TNF-α терапия (68,6%), или са получавали преди това анти-TNFα терапия, но тя е била неуспешна (31,4%).

В двете UNITI-1 и UNITI-2 значимо по-голям процент от пациентите в групата, лекувана с устекинумаб, са с клиничен отговор и ремисия в сравнение с плацебо (Таблица 5). Клиничният отговор и ремисията са значими още на седмица 3 при пациентите, лекувани с устекинумаб, и те продължват да се подобряват до седмица 8. В тези проучвания с индукция ефикасността е по-висока и се поддържа по-добре в групата с доза в зависимост от телесното тегло, в сравнение с групата с доза 130 mg и поради това при интравенозна индукция се препоръчва дозирането в зависимост от телесното тегло.

Таблица 5: Индукция на клиничен отговор и ремисия в UNITI-1 и UNITI-2

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

70-точковият отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 70 точки

* Неуспех на анти-TNFα терапия

** Неуспех на конвенционалната терапия

a p < 0,001

б p < 0,01

В проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) са оценени 388 пациенти, които достигат 100-точков клиничен отговор на седмица 8 от индукцията с устекинумаб в проучвания UNITI-1 и UNITI-2. Пациентите са рандомизирани на схема на поддържащо лечение с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб през 8 седмици, 90 mg устекинумаб през 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вж. точка 4.2 от КХП на STELARA инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка или в предварително напълнена писалка).

Значимо по-голям процент пациенти в групите, лекувани с устекинумаб, поддържат клинична ремисия и отговор на седмица 44 в сравнение с групата на плацебо (вж. Таблица 6).

Таблица 6: Поддържане на клиничния отговор и ремисия в IM-UNITI (седмица 44; 52 седмици от започване с индукционната доза)

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

* Групата на плацебо се състои от пациенти, които са се повлияли от устекинумаб и са рандомизирани да получават плацебо в началото на поддържащата терапия.

† Пациенти, които имат 100-точков клиничен отговор към устекинумаб в началото на поддържащата терапия

‡ Пациенти, които не са се повлияли от конвенционалната терапия, но не анти-TNFα терапия

§ Пациенти, които са рефрактерни или имат непоносимост към анти-TNFα терапия

a p < 0,01

б p < 0,05

в номинално значима (p < 0,05)

В IM-UNITI 29 от 129 пациенти не поддържат отговора към устекинумаб при приложение през 12 седмици и е позволено коригиране на дозата така, че да получават устекинумаб през

8 седмици. Загубата на отговор е определена като CDAI скор ≥ 220 точки и ≥ 100 точки повишение спрямо изходния CDAI скор. При тези пациенти клинична ремисия се постига при 41,4% от пациентите 16 седмици след коригиране на дозата.

Пациентите, които не са постигнали клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 от проучванията с индукция UNITI-1 и UNITI-2 (476 пациенти), са включени в нерандомизираната част от проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) и са получили подкожна инжекция с устекинумаб 90 mg по това време. След осем седмици 50,5% от пациентите са постигнали клиничен отговор и са продължили да получават поддържаща терапия през 8 седмици. Повечето от тези пациенти с продължителна поддържаща терапия поддържат отговор (68,1%) и постигат ремисия (50,2%) на седмица 44, като процентът им е подобен на този при пациентите, които първоначално са се повлияли от индукция с устекинумаб.

От 131 пациенти, които са се повлияли от индукция с устекинумаб и са рандомизирани в групата на плацебо в началото на проучването с поддържаща терапия, 51 впоследствие са загубили отговора си и са получили 90 mg устекинумаб подкожно през 8 седмици. Повечето от пациентите, загубили отговора си и подновили лечението с устекинумаб, са го направили в рамките на 24 седмици от индукционната инфузия. От тези 51 пациенти 70,6% постигат клиничен отговор и 39,2% постигат клинична ремисия 16 седмици след получаването на първата подкожна доза устекинумаб.

В IM-UNITI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. При всичките 567 пациенти, включени на и лекувани с устекинумаб в продължението на проучването, клиничната ремисия и отговорът обикновено

се поддържат до седмица 252, както при болните с неуспех на TNF-терапиите, така и при пациентите с неуспех на конвенционалните терапии.

Не са установени нови съображения за безопасност при удължаване на това проучване до 5 години на лечение при пациенти с болест на Crohn.

Ендоскопия

Външният вид на лигавицата е оценен ендоскопски при 252 пациенти с подходяща изходна ендоскопска активност на заболяването в едно подпроучване. Първичната крайна точка е промяна от изходното ниво на Опростения ендоскопски скор при болест на Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), съставен скор от 5 илео-колонни сегмента за наличие/размер на язвите, процент на лигавичната повърхност, покрита от язви, процент на лигавичната повърхност, засегната от други лезии, и наличие/вид на стесняванията/стриктурите. На седмица 8, след единична интравенозна индукционна доза, промяната в SES-CD скора е по-голяма в групата на устекинумаб (n = 155, средна

промяна = -2,8) отколкото в групата на плацебо (n = 97, средна промяна = -0,7, p = 0,012).

Повлияване на фистулите

В една подгрупа пациенти с дрениращи фистули на изходно ниво (8,8%; n = 26), фистулите на 12/15 (80%) от лекуваните с устекинумаб пациенти се повлияват в продължение на 44 седмици (определено като ≥ 50% намаление от изходно ниво в проучването с индукция на броя на дрениращите фистули) в сравнение с 5/11 (45,5%) с плацебо.

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено посредством Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросници SF-36. На седмица 8 пациентите, получаващи устекинумаб, показват статистически значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор и на SF-36 Mental Component Summary Score в UNITI-1 и UNITI-2 и на SF-36 Physical Component Summary Score в UNITI-2 в сравнение с плацебо. В проучването IM-UNITI до седмица 44 тези подобрения обикновено се поддържат по-добре при лекувани с устекинумаб пациенти в сравнение с плацебо. Подобрението на качеството на живот, свързано със здравето, обикновено се поддържа през цялото продължение до седмица 252.

Улцерозен колит

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (скор по Mayo 6 до 12; ендоскопски подскор ≥ 2). Програмата за клинично разработване се състои от едно проучване с интравенозна индукция (наречено UNIFI-I) с лечение до 16 седмици, последвано от 44-седмично проучване с поддържащо лечение с подкожно приложение, с рандомизирано спиране на лечението (наречено UNIFI-M), което представлява най-малко 52 седмици на терапия.

Представените резултати за ефикасност от UNIFI-I и UNIFI-M се основават на централен преглед на ендоскопиите.

UNIFI-I включва 961 пациенти. Първичната крайна точка в проучването с индукция е процентът на участниците в клинична ремисия на седмица 8. Пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната диференцирана доза 6 mg/kg (вж.

Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Разрешено е едновременно приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори и аминосалицилати, като 90% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства. Включените пациенти трябва да са преминали неуспешна конвенционална терапия (кортикостероиди или имуномодулатори) или лечение с най-малко едно биологично лекарствено средство (антагонист на TNFα и/или ведолизумаб). При 49% от пациентите конвенционалната терапия е неуспешна, но не и лечението с биологично лекарствено средство

(от които 94% не са лекувани досега с биологични лекарствени продукти). 51% от пациентите са лекувани неуспешно или имат непоносимост към биологично лекарствено средство.

Приблизително 50% от пациентите са лекувани неуспешно с най-малко 1 предшестваща анти-TNFα терапия (от които 48% първично не са се повлияли), а 17% са имали най-малко 1 терапия с анти-TNFα средство и ведолизумаб.

В UNIFI-I значимо по-голям процент от пациентите са в клинична ремисия в групата, лекувана с устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 8 (Таблица 7). Още на седмица 2, най-ранната планирана визита в проучването, и при всяка визита след това по-голям процент пациенти с устекинумаб нямат ректално кървене или постигат нормална честота на дефекация в сравнение с пациентите на плацебо. Наблюдавани са значими разлики между устекинумаб и плацебо в частичния скор по Mayo и симптоматичната ремисия още на седмица 2.

Ефикасността е по-висока в групата с диференцираната доза (6 mg/kg) в сравнение с групата с доза 130 mg по отношение на избрани крайни точки и поради това диференцираното дозиране се препоръчва като доза за интравенозната индукция.

Таблица 7: Резюме на основните резултати за ефикасност в UNIFI-I (седмица 8)

£ Доза за инфузия на устекинумаб при използване на схема на прилагане въз основа на телесното тегло, указана в Таблица 1.

* Клиничната ремисия се определя като скор по Mayo ≤ 2 пункта, без индивидуален подскор > 1.

§ Клиничният отговор се определя като намаляване спрямо изходното ниво на скора по Mayo с ≥ 30% и ≥ 3 пункта, с намаляване спрямо изходното ниво на подскора за ректално кървене ≥ 1 или подскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Лигавичното оздравяване се определя като ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1.

‡ Симптоматичната ремисия се определя като подскор по Mayo за честота на дефекацията 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинацията от симптоматична ремисия и лигавично оздравяване се определя като подскор за честота на дефекацията 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1.

a p < 0,001

б Номинално значимо (p < 0,001)

в Номинално значимо (p < 0,05)

В UNIFI-M са оценени 523 пациенти, постигнали клиничен отговор с еднократно i.v. приложение на устекинумаб в UNIFI-I. Пациентите са рандомизирани за получаване на

поддържаща схема с 90 mg устекинумаб подкожно на всеки 8 седмици, 90 mg устекинумаб на всеки 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вижте точка 4.2 на КХП на STELARA инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка или в предварително напълнена писалка).

Значимо по-голям процент пациенти са в клинична ремисия в двете групи, лекувани с устекинумаб, в сравнение с групата с плацебо на седмица 44 (вж. Таблица 8).

Таблица 8: Резюме на основните измерители за ефикасност в UNIFI-M (седмица 44; 52 седмици от започване на индукционната доза)

* След повлияване от i.v. устекинумаб.

** Клиничната ремисия се определя като скор по Mayo ≤ 2 пункта, без индивидуален подскор > 1.

§ Клиничният отговор се определя като намаляване спрямо изходното ниво на скора по Mayo с ≥ 30% и ≥ 3 пункта, с намаляване спрямо изходното ниво на подскора за ректално кървене ≥ 1 или подскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Лигавичното оздравяване се определя като ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1.

£ Поддържането на клинична ремисия до седмица 44 е определено като пациенти в клинична ремисия до седмица 44 сред пациентите в клинична ремисия на изходното ниво на поддържащата фаза.

€ Клиничната ремисия без кортикостероид се определя като пациенти в клинична ремисия, които не получават кортикостероиди на седмица 44.

ǁ Продължителната ремисия се определя като частична ремисия по Mayo при ≥ 80% при всички визити преди седмица 44 и частична ремисия по Mayo при последната визита (седмица 44).

‡ Симптоматичната ремисия се определя като подскор по Mayo за честота на дефекацията 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинацията от симптоматична ремисия и лигавично оздравяване се определя като подскор за честота на дефекацията 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1.

a p < 0,001

б p < 0,05

в Номинално значимо (p < 0,001) г Номинално значимо (p < 0,05) д Без статистическа значимост

Благоприятният ефект на устекинумаб върху клиничния отговор, лигавичното оздравяване и клиничната ремисия е наблюдаван при индукция и поддържащо лечение както при пациентите с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия, така и при пациентите с най-малко една предшестваща неуспешна терапия с антагонист на TNFα, включително при пациенти, които първично не са се повлияли от терапия с антагонист на TNFα. Благоприятен ефект е наблюдаван също и при индукция при пациенти с най-малко една неуспешна предшестваща терапия с антагонист на TNFα и ведолизумаб, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят категорични заключения относно благоприятния ефект по време на поддържащата терапия в тази група.

Пациенти, повлияващи се от индукция с устекинумаб на седмица 16

На пациентите, лекувани с устекинумаб, които не са получили отговор на седмица 8 в UNIFI-I, е приложен 90 mg устекинумаб s.c. на седмица 8 (36% от пациентите). От тях 9% от пациентите, които първоначално са рандомизирани за получаване на препоръчителната индукционна доза, постигат клинична ремисия, а 58% постигат клиничен отговор на

седмица 16.

Пациентите без клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 в проучването UNFI-I, но с отговор на седмица 16 (157 пациенти), са включени в нерандомизираната част на UNIFI-M и са продължили да получават поддържаща доза на всеки 8 седмици; повечето от тези пациенти (62%) поддържат отговора, а 30% постигат ремисия на седмица 44.

Продължение на проучването

В UNIFI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. Сред 400-те пациенти, които са включени на и лекувани с устекинумаб на всеки 12 или 8 седмици в продължението на проучването, симптоматичната ремисия обикновено се запазва до 200-та седмица при пациенти, с неуспешна конвенционална (но не и биологична терапия) и тези с неуспешна биологична терапия, включително тези с неуспех както с анти-TNF, така и с ведолизумаб. Сред пациентите, които са получили 4-годишно лечение с устекинумаб и са оценени с помощта на пълния скор по Mayo за поддържане на седмица 200, съответно 74,2% (69/93) и 68,3% (41/60) поддържат заздравяването на лигавицата и клиничната ремисия.

Анализът за безопасност, включващ 457 пациенти (1289,9-пациентогодини), проследени до 220 седмици, показа, че профилът на безопасност между 44 и 220 седмица, е сравним с този, наблюдаван до 44-та седмица.

Не са установени нови съображения за безопасност при това продължение на проучването при пациенти с улцерозен колит, лекувани до 4 години.

Ендоскопско нормализиране

Ендоскопското нормализиране е определено като ендоскопски подскор по Mayo 0 и е наблюдавано още на седмица 8 в UNIFI-I. На седмица 44 от UNIFI-M то се постига при 24% и 29% от пациентите, лекувани с устекинумаб съответно на всеки 12 или 8 седмици, в сравнение с 18% от пациентите в групата с плацебо.

Хистологично и хисто-ендоскопско лигавично оздравяване

Хистологичното оздравяване (определено като неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, без разрушаване на криптите и без ерозии, улцерации или гранулационна тъкан) е оценявано на седмица 8 в UNIFI-I и на седмица 44 в UNIFI-M. На седмица 8, след еднократна интравенозна индукционна доза, значимо по-голям процент пациенти в групата с препоръчителната доза постигат хистологично оздравяване (36%) в сравнение с пациентите в групата с плацебо (22%). На седмица 44 поддържане на този ефект се наблюдава при значимо повече пациенти с хистологично оздравяване в групите с устекинумаб на всяка12-та седмица (54%) и на всяка 8-ма седмица (59%) в сравнение с плацебо (33%).

Комбинирана крайна точка – хисто-ендоскопско лигавично оздравяване, определено като участници с едновременно лигавично и хистологично оздравяване, е оценена на седмица 8 в UNIFI-I и на седмица 44 в UNIFI-M. Пациентите, получавали устекинумаб в препоръчителната доза, показват значимо подобрение на крайната точка, хисто-ендоскопско лигавично оздравяване на седмица 8, в групата с устекинумаб (18%) в сравнение с групата с плацебо (9%). На седмица 44 поддържане на този ефект се наблюдава при значимо повече пациенти с хисто-ендоскопско лигавично оздравяване в групите с устекинумаб на всяка 12-та седмица (39%) и на всяка 8-ма седмица (46%) в сравнение с плацебо (24%).

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценявано чрез Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросниците SF-36 и EuroQoL-5D (EQ-5D).

На седмица 8 в UNIFI-I пациентите, получавали устекинумаб, показват значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор, EQ-5D и EQ-5D VAS, и SF-36 Mental Component Summary Score и SF-36 Physical Component Summary Score в сравнение с плацебо. Това подобрение се поддържа при пациентите, лекувани с устекинумаб, в UNIFI-M до седмица 44. Подобрението на качеството на живот, измерено с IBDQ и SF-36, обикновено се поддържа през цялото продължение до седмица 200.

Пациентите, получавали устекинумаб, имат значимо по-голямо подобрение на продуктивността при работа, оценено чрез по-голямо намаляване на общото нарушение на работата и на нарушаването на активността, оценени чрез въпросника WPAI-GH, отколкото пациентите, получавали плацебо.

Хоспитализации и операции, свързани с улцерозен колит (УК)

До седмица 8 в UNIFI-I процентът на участниците с хоспитализации, свързани с УК, е значимо по-нисък при участниците в групата с препоръчителната доза устекинумаб (1,6%, 5/322) в сравнение с участниците в групата с плацебо (4,4%, 14/319), като никой от участниците, получавали устекинумаб в препоръчителната индукционна доза, не е подложен на операция, свързана с УК, в сравнение с 0,6% (2/319) от участниците в групата с плацебо.

До седмица 44 в UNIFI-M значимо по-нисък брой хоспитализации, свързани с УК, е наблюдаван при участниците в комбинираната група с устекинумаб (2,0%, 7/348) в сравнение с участниците в групата с плацебо (5,7%, 10/175). Числено по-малък брой участници в групата с

устекинумаб (0,6%, 2/348) са подложени на операция, свързана с УК, в сравнение с участниците в групата с плацебо (1,7%, 3/175) до седмица 44.

Имуногенност

По време на лечение с устекинумаб могат да се развият антитела срещу устекинумаб и повечето от тях са неутрализиращи. Образуването на антитела срещу устекинумаб е свързано с повишен клирънс на устекинумаб при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит. Не е наблюдавана намалена ефикасност. Не се наблюдава очевидна зависимост между наличието на антитела срещу устекинумаб и появата на реакции на мястото на инжектиране.

Болест на Crohn при деца

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 101 педиатрични пациенти на 2 и повече години и с тегло най-малко 10 kg в многоцентрово проучване фаза 3 (UNITI-Jr) за педиатрични пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (дефинирана чрез Индекс на активността на болестта на Crohn [PCDAI] >30) в продължение на 48 седмици лечение

(8 седмици индукционно и 40 седмици поддържащо лечение). Проучването включва 2 пациенти на възраст между 2 и 5 години и 18 пациенти на възраст между 6 и 11 години, 29 пациенти с тегло под 40 kg, включително 11 пациенти с тегло под 30 kg. Пациентите, включени в проучването, или не са имали достатъчен отговор, или са имали непоносимост към предходна биологична или конвенционална терапия за болестта на Crohn. Проучването включва открито индукционно лечение с единична интравенозна доза устекинумаб приблизително 6 mg/kg (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 250 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. точка 4.2), последвано от рандомизирана двойносляпа поддържаща схема с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 60 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. Точка 4.2 от КХП на STELARA инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка) на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици.

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия на седмица 8 от индукцията (дефинирана като скор по PCDAI ≤ 10). Процентът на пациентите, постигнали клинична ремисия, е 46,5% (47/101) и е сравним с този, наблюдаван в проучванията фаза 3 на устекинумаб при възрастни.

Клиничен отговор е наблюдаван още на седмица 3. Процентът на пациентите с клиничен отговор на седмица 8 (дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на общия скор по PCDAI >12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30) е 84,2% (85/101).

От 101 пациенти, получавали лечение с i.v. индукция, 97 (96,0%) се включват в поддържащия период, като 85 от тях се повлияват от индукцията.

В таблица 9 са представени анализите на вторичните крайни точки по време на поддържащата терапия до седмица 44.

Таблица 9: Резюме на вторичните крайни точки по време на поддържащото лечение седмица 44

* Клиничната ремисия е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки.

§ Ремисия без кортикостероиди е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки и без прием на кортикостероиди в продължение на поне 90 дни преди поддържането на седмица -44.

† Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на скора по PCDAI ≥12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30.

£ Ендоскопският отговор е дефиниран като намаление на скора SES-CD ≥50% или скор SES-CD ≤2 при пациенти с изходен скор SES-CD≥3.

Коригиране на честотата на приложение

Пациентите, които преминават на поддържащо лечение и имат загуба на отговор въз основа на скора по PCDAI, отговарят на условията за коригиране на дозата. Пациентите или преминават от лечение на всеки 12 седмици на всеки 8 седмици, или остават на лечение на всеки 8 седмици (плацебо корекция). 2 пациенти са с коригирана доза към по-краткия интервал на приложение. При тези пациенти клинична ремисия е постигната при 100% (2/2) от пациентите 8 седмици след коригиране на дозата.

Пациентите, лекувани с двете схеми на лечение (лечение на всеки 12 седмици или на всеки 8 седмици), които не се повлияват от поддържащото лечение до седмица 8 или които имат

загуба на отговор и имат ниски нива на устекинумаб (стационарно състояние на седмица 8 при най-ниска концентрация на устекинумаб <1,4 µg/ml), са подходящи за включване в доброволно подпроучване за оптимизиране на експозицията. Това е открито подпроучване с продължителност минимум 16 седмици с подкожно поддържащо лечение с 90 mg устекинумаб или 60 mg/m² (въз основа на BSA), прилаган на всеки 4 седмици. Общо 26 пациенти са включени в подпроучването. От участващите пациенти 11 (42,3%) преминaват от прилагане веднъж на 12 седмици към веднъж на 4 седмици, а 15 (57,7%) преминават от прилагане веднъж на 8 седмици към веднъж на 4-седмици. На 16 седмица след промяна на честотата на приложение, 95,0% (19/20) от пациентите, подходящи за оценка, показват клиничен отговор, а 50,0% (10/20) са в клинична ремисия.

Профилът на безопасност на схемата на индукционно приложение и на двете схеми на поддържащата схема на лечение при педиатричната популация на 2 и повече години е сравним с този, установен при популацията на възрастни с болест на Crohn (вж. точка 4.8).

Серумни и фекални биомаркери на възпалението

Средната (SD) промяна спрямо изходното ниво при поддържащо лечение на седмица 44 на концентрациите на С-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин е

съответно - 6,65 (18,609) mg/l и -716,9 (2597,66) mg/kg (1271,33).

Качество на живот, свързано със здравето

Общите скорове по IMPACT-III и всички поддомейни (чревни симптоми, системни симптоми, свързани с умора, и благосъстояние) показват клинично значими подобрения след 52 седмици.

Улцерозен колит при деца

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 112 педиатрични пациенти на 2 и повече години в многоцентрово проучване фаза 3 (UNIFI Jr) при педиатрични пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит. Оценката на заболяването се определя на изходно ниво (седмица 0) като Mayo скор 6 до 12, включително ендоскопски подскор ≥2, определен чрез централен преглед на видеото от ендоскопията. Проучването включва 3 пациенти на възраст между 2 и 5 години и 27 пациенти на възраст между 6 и 11 години; 34 пациенти с тегло под 40 kg, включително 16 пациенти с тегло под 30 kg. Пациентите, включени в проучването, са имали неуспешна терапия с биологични средства, кортикостероиди или имуномодулатори.

Проучването включва открито индукционно лечение с единична интравенозна доза устекинумаб приблизително 6 mg/kg (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 250 mg/m²

(пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. точка 4.2), последвано от рандомизирана двойносляпа поддържаща схема с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 60 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. точка 4.2 от КХП на STELARA инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка) на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици.

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия на седмица 8 от индукцията (дефинирана чрез подскорове по Mayo както следва: подскор за честота на дефекация 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопскопията, като подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходното ниво при индукцията). Процентът на пациентите, постигнали клинична ремисия, е 25,0% (28/112) и е сравним с този, наблюдаван в проучванията фаза 3 на устекинумаб при възрастни.

Към седмица 8 от индукцията клинична ремисия е постигната при 29,4% от пациентите (20/68) с неуспех на небиологичното лечение в сравнение с 18,2% от пациентите (8/44) с неуспех на биологичното лечение. 54 (48,2%) от 112 пациенти постигат симптоматична ремисия (определена като подскор по Mayo за честота на дефекация 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходното ниво при индукцията).

Процентът на пациентите с клиничен отговор на седмица 8 от индукцията (дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на модифицирания скор по Mayo с ≥30% и ≥2 точки или с намаление спрямо изходното ниво на подскора за ректално кървене с ≥1, или с подскор за ректално кървене 0 или 1) е 67,0% (75/112).

От 112 пациенти, получавали лечение с i.v. индукция, 97% (109/112) се включват в поддържащия период, като 79 от тях са се повлияли от индукцията.

В таблица 10 са представени анализите на вторичните крайни точки по време на поддържащата терапия до седмица 44.

Таблица 10:Резюме на вторичните крайни точки по време на поддържащата терапия до седмица 44

† Клиничната ремисия е дефинирана чрез подскорове по Mayo като: подскор за честота на дефекация 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопскопията, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходното ниво при индукцията.

** Симптоматичната ремисия е дефинирана като подскорове по Mayo като подскор за честота на дефекация 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходните индукционни стойности.

§ Клиничната ремисия без кортикостероиди е дефинирана като подскор по Mayo за честота на дефекация 0 или

1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопското изследване, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходните индукционни стойности; и без прием на кортикостероиди в продължение на поне 90 дни преди поддържащата терапия до седмица 44.

£ Ендоскопското подобрение е дефинирано като ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопията.

⸸ Хистологично-ендоскопското подобрение по отношение на лигавицата, основано на скор по Geboes (GS), е

дефинирано като постигане на комбинация от хистологично подобрение (инфилтрация на неутрофили в <5% от криптите, без разрушаване на криптите и без ерозии, улцерации или гранулационна тъкан според системата за класификация на Geboes) и ендоскопско подобрение (ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопията).

Коригиране на честотата на приложение

Пациентите, които преминават на поддържащо лечение, имат загуба на отговор въз основа на частичен скор по Mayo и имат нормална експозиция на устекинумаб, отговарят на условията за коригиране на дозата. Пациентите или преминават от лечение на всеки 12 седмици към лечение на всеки 8 седмици (5/40), или остават на лечение на всеки 8 седмици (плацебо корекция) (2/39). Сред пациентите с коригирана доза клинична ремисия е постигната при 28,6% (2/7) към седмица 44 на поддържащото лечение.

Пациентите, лекувани с двете схеми на лечение (лечение на всеки 12 седмици или на всеки 8 седмици), които не се повлияват от поддържащото лечение до седмица 8 или които имат

загуба на отговор и имат ниски нива на устекинумаб (стационарно състояние на седмица 8 при най-ниска концентрация на устекинумаб <1,4 µg/ml), са подходящи за включване в незадължително подпроучване за оптимизиране на експозицията. Това е открито подпроучване с продължителност минимум 16 седмици с подкожно поддържащо лечение с 90 mg устекинумаб или 60 mg/m² (въз основа на BSA), прилаган на всеки 4 седмици. Общо

22 пациенти са включени, а 21 са лекувани в подпроучването. От участващите пациенти 13 (59,1%) преминaват от прилагане веднъж на 12 седмици към веднъж на 4 седмици, а 9 (40,9%) преминават от прилагане веднъж на 8 седмици към веднъж на 4 седмици. На 16 седмица след промяна на честотата на приложение 84,6% (11/13) от пациентите, подходящи за оценка, показват клиничен отговор въз основа на частичен скор по Mayo, а 56,3% (9/16) са в клинична ремисия въз основа на скора по PUCAI.

Профилът на безопасност на схемата на индукционно приложение и на двете схеми на поддържащо лечение при педиатричната популация на 2 и повече години е сравним с този, установен при популацията на възрастните с улцерозен колит (вж. точка 4.8).

Серумни и фекални биомаркери на възпалението

Сред 26-те пациенти с повишени нива на CRP на изходно ниво нивата на CRP се нормализират към седмица 44 от поддържащото лечение при 3 (21,4%) от 14 пациенти в групата, лекувана на всеки 12 седмици, и при 9 (75,0%) от 12 пациенти в групата, лекувана на всеки 8 седмици.

Сред 63-мата пациенти с отклонения в нивата на фекалния калпротектин на изходно ниво, повлияли се от индукционното лечение, при 8 (25,0%) от 32 пациенти в групата на лечение на всеки 12 седмици и 16 (51,6%) от 31 пациенти в групата на лечение на всеки 8 седмици нивата на фекалния калпротектин са се нормализирали на седмица 44 от поддържащото лечение.

Качество на живот, свързано със здравето

При пациентите на възраст ≥10 години, при които е оценен IMPACT-III, общите скорове и всички поддомейни (включително чревни симптоми, системни симптоми, емоционално функциониране, социално функциониране и образни и други изследвания и лечение) показват клинично значими подобрения на седмица 44.

След препоръчителната интравенозна индукционна доза медианата на максималната серумна концентрация на устекинумаб, наблюдавана 1 час след инфузията, е 126,1 μg/ml при пациентите с болест на Crohn и 127,0 µg/ml при пациентите с улцерозен колит.

Разпределение

Медианата на обема на разпределение в терминалната фаза (Vz) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 57 до 83 ml/kg.

Биотрансформация

Точният път на метаболизиране на устекинумаб не е известен.

Елиминиране

Медианата на системния клирънс (CL) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 1,99 до 2,34 ml/ден/kg. Медианата на полуживота (t1/2) на устекинумаб е приблизително 3 седмици при пациенти с улцерозен колит, болест на Crohn, псориазис и/или псориатичен артрит и варира от 15 до 32 дни във всички проучвания на псориазис и псориатичен артрит.

Линейност на дозата

Системната експозиция на устекинумаб (Cmax и AUC) се увеличава по начин, приблизително пропорционален на дозата, след еднократно интравенозно приложение на дози в границата между 0,09 mg/kg и 4,5 mg/kg.

Специални популации

Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция. Не са проведени конкретни проучвания с интравенозно приложение на устекинумаб при пациенти в старческа възраст.

При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит вариабилността на клирънса на устекинумаб се повлиява от телесното тегло, нивото на серумния албумин, пола и статуса по отношение на антителата срещу устекинумаб, докато телесното тегло е най-значимата ковариата, влияеща върху обема на разпределение. Освен това при болестта на Crohn клирънсът се повлиява от С-реактивния протеин, статуса по отношение на неуспех на лечението с TNF-антагонисти и расата (азиатски спрямо неазиатски произход). Въздействието на тези ковариати е в рамките на

±20% от типичната или референтната стойност на съответния ФK параметър, поради това не е необходима корекция на дозата за тези ковариати. Едновременната употреба на имуномодулатори няма значително влияние върху разпределението на устекинумаб.

Регулиране на CYP450 ензими

Ефектите на IL-12 или IL-23 върху регулирането на CYP450 ензимите са оценени в in vitro проучване с използване на човешки хепатоцити, което показва, че IL-12 и/или IL-23 с нива от 10 ng/ml не променят активността на човешките CYP450 ензими (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3А4; вж. точка 4.5).

Проведено е открито проучване фаза 1 за лекарствени взаимодействия CNTO1275CRD1003 за оценка на ефекта на устекинумаб върху ензимната активност на цитохром Р450 след индукция и поддържащо прилагане при пациенти с активна болест на Crohn (n=18). Не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на кофеин (CYP1A2 субстрат), варфарин

(CYP2C9 субстрат) омепразол (CYP2C19 субстрат), декстрометорфан (CYP2D6 субстрат) или мидазолам (CYP3A субстрат), когато се използват съпътстващо с устекинумаб при одобрената препоръчителна дозировка при пациенти с болест на Crohn (вж. точка 4.5).

Педиатрична популация

Серумните концентрации на устекинумаб при педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години с болест на Crohn или улцерозен колит, с тегло най-малко 10 kg, като цяло са сравними с наблюдаваните при възрастни пациенти.

EDTA динатриева сол дихидрат L-хистидин

L-хистидинов монохидрохлорид монохидрат L-метионин

Полисорбат 80 (E433) Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. STELARA трябва да се разрежда само с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). STELARA не трябва да се прилага едновременно чрез една и съща интравенозна система с други лекарствени продукти.

3 години

Да не се замразява.

Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 8 часа при 15-25°C.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се употреби незабавно, освен ако методът на разреждане изключва риск от микробно замърсяване. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

26 ml разтвор във флакон от стъкло тип I 30 ml, затворен със запушалка от бутилова гума с покритие. STELARA се разпространява в опаковка по 1 флакон.

Флаконът не трябва да се разклаща. Разтворът трябва да се провери визуално за наличието на твърди частици или промяна на цвета, преди да се приложи. Разтворът е бистър, безцветен до бледожълт. Лекарственият продукт не трябва да се употребява, ако разтворът е с променен цвят или мътен или ако в него се забелязват видими чужди частици.

Разреждане

STELARA концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разреди и да се подготви от медицински специалист с помощта на асептична техника.

1. За възрастни пациенти и педиатрични пациенти с тегло най-малко 40 kg, изчислете дозата и броя на необходимите флакони STELARA въз основа на теглото на пациента (вж.

   точка 4.2, Таблица 1 и Таблица 3) или за педиатрични пациенти, които тежат по-малко от 40 kg, изчислете дозата и броят на необходимите флакони въз основа на телесната повърхност на пациента (BSA) (вж. точка 4.2, Таблица 2). Всеки флакон STELARA от

   26 ml съдържа 130 mg устекинумаб.

2. Изтеглете и след това изхвърлете от инфузионния сак от 250 ml обем от разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), равен на обема STELARA, който трябва да се добави (изхвърлете 26 ml натриев хлорид за всеки необходим флакон STELARA, за 2 флакона изхвърлете 52 ml, за 3 флакона изхвърлете 78 ml, за 4 флакона изхвърлете 104 ml).

3. Изтеглете 26 ml STELARA от всеки необходим флакон и ги добавете към инфузионния сак от 250 ml. Крайният обем в инфузионния сак трябва да бъде 250 ml. Внимателно смесете.

4. При педиатрични пациенти с болестта на Crohn или улцерозен колит с тегло под 40 kg дозата е изчислена въз основа на BSA на пациента, като еднократна интравенозна (i.v.) доза STELARA. От инфузионeн сак от 100 ml с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) изтеглете и изхвърлете обем, равен на обема STELARA, който ще се добави. Изтеглете необходимия обем STELARA от всеки флакон и го добавете към инфузионeн сак от

   100 ml. Крайният обем в инфузионния сак трябва да бъде 100 ml. Смесете внимателно.

5. Преди приложението проверете визуално разредения разтвор. Не го употребявайте, ако се наблюдават визуално непрозрачни частици, промяна на цвета или чужди частици.

6. Приложете разредения разтвор за период от най-малко един час. След като се разреди, прилагането на инфузионният разтвор трябва да се извърши в рамките на осем часа след разреждането в инфузионния сак.

7. Използвайте само набор за инфузия с вграден, стерилен, апирогенен филтър със слабо свързване на протеини (размер на порите 0,2 микрометра).

8. Всеки флакон е само за еднократно приложение и неизползваният лекарствен продукт трябва да се изхвърли в съответствие с местните изисквания.