Carmustine medac 100 mg - Powder and solvent for solution for infusion

Като самостоятелно средство или в комбинация с други антинеопластични средства и/или други терапевтични мерки (лъчетерапия, хирургична интервенция), кармустин е показан при възрастни при следните злокачествени неоплазми:

• мозъчни тумори (глиобластом, глиоми на мозъчния ствол, медулобластом, астроцитом и епендимом), метастази в мозъка;

• вторична терапия при неходжкинов лимфом и болест на Ходжкин;

• тумори на стомашно-чревния тракт;

• злокачествен меланом в комбинация с други антинеопластични лекарствени продукти;

• като кондициониращо лечение преди автоложна трансплантация на хематопоетични прогениторни клетки (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) при злокачествени хематологични заболявания (болест на Ходжкин/неходжкинов лимфом).

Кармустин medac трябва да се прилага само от специалисти с опит в областта на химиотерапията

и под подходящ медицински надзор Дозировка

Начални дози

Препоръчителната доза Кармустин medac като самостоятелно средство при нелекувани преди това пациенти е 150 до 200 mg/m², приложени интравенозно на всеки 6 седмици. Лекарството може да бъде прилагано като единична доза или в два последователни дни като отделни инфузии с концентрация от 75 до 100 mg/m² .

Когато Кармустин medac се използва в комбинация с други миелосупресивни лекарствени продукти или при пациенти, при които костномозъчния резерв е изчерпан, дозите трябва да се адаптират според хематологичния профил на пациента, както е показано по-долу.

Проследяване и последващи дози

Не трябва да се прилага повторен курс с Кармустин medac, докато нивата на формените елементи на кръвта в циркулацията не се върнат до приемливи стойности (тромбоцити над 100 000/mm³, левкоцити над 4 000/mm³), което обикновено отнема шест седмици. Кръвната картина трябва да се проследява често и повторни курсове не трябва да се прилагат по-рано от шест седмици поради късна хематологична токсичност.

Дозите след началната доза трябва да се адаптират в зависимост от хематологичния отговор на пациента към предходната доза както при монотерапия, така и при комбинирана терапия с други миелосупресивни лекарствени продукти. Следната схема се предлага като ръководство за адаптиране на дозата:

Таблица 1

В случаите, когато надирът след началната доза не попада в същия ред за левкоцитите и тромбоцитите (например левкоцити >4 000 и тромбоцити <25 000), трябва да се използва стойността, показваща най-ниския процент от предходната доза (например тромбоцити <25 000 и след това трябва да се приложи максимум 50% от предходната доза).

Няма ограничения за периода на прилагане на терапията с кармустин. В случай, че туморът е нелечим или се появят сериозни или непоносими нежелани реакции, терапията с кармустин трябва да бъде прекратена.

Кондициониращо лечение преди HPCT

Кармустин се прилага в доза 300 – 600 mg/m² интравенозно в комбинация с други химиотерапевтични средства при пациенти със злокачествени хематологични заболявания преди HPCT.

Специални популации

Педиатрична популация

Кармустин е противопоказан при деца и юноши на възраст <18 години (вж. точка 4.3).

Старческа възраст

Изборът на дозата при пациент в старческа възраст обикновено трябва да бъде внимателен, като

обикновено започва от ниско ниво на дозовия диапазон, като отразява по-високата честота на понижена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция и взема предвид съпътстващо заболяване или терапия с други лекарствени продукти. Тъй като при пациентите в старческа възраст е по-вероятно да е има намалена бъбречна функция, трябва да се внимава при избора на дозата, а скоростта на гломерулна филтрация трябва да се проследява, като дозата се намалява според нея.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане дозата на Кармустин medac трябва да се намали, ако скоростта на гломерулната филтрация е понижена.

Начин на приложение

Кармустин medac е предназначен за интравенозно приложение след реконституиране и допълнително разреждане.

След реконституиране на праха с предоставения разтворител, трябва да се приготви разтвор, като допълнително се добавят 27 ml вода за инжекции. След реконституиране и разреждане съгласно препоръките, се получава бистър, безцветен до светложълт концентриран разтвор, който трябва да бъде допълнително разреден с 500 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или инжекционен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%).

След това полученият готов за употреба инфузионен разтвор, трябва да се приложи незабавно, интравенозно капково, в продължение на един до два часа, като е защитен от светлина.

Продължителността на инфузията не трябва да бъде по-малка от 1 час, в противен случай води до парене и болка в областта на инжектиране. Мястото на инжектиране трябва да се следи по време на приложението.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Тежка степен на костномозъчна супресия

• Тежко (терминално) бъбречно увреждане

• Деца и юноши

• Кърмене.

Съобщава се за поява на белодробната токсичност, характеризираща се с белодробни инфилтрати и/или фиброза, с честота, варираща до 30%. Това може да настъпи в рамките на 3 години от лечението и изглежда свързано с дозата, като кумулативни дози от 1 200-1 500 mg/m², се свързват с повишена вероятност от белодробна фиброза. Рисковите фактори включват пушене, наличие на респираторно заболяване, предшестващи рентгенографски аномалии, последователно или съпътстващо торакално облъчване и свързване с други средства, които причиняват увреждане на белите дробове. Функционалните белодробни изследвания на изходното ниво и рентгеновите изследвания на гръдния кош трябва да се извършват заедно с чести тестове на белодробната функция по време на лечението. Пациентите с изходна стойност под 70% от предвидения форсиран витален капацитет (FVC) или дифузионен капацитет за въглероден окис (DLCO) са особено изложени на риск.

Съобщава се за повишен риск от белодробна токсичност при жени, лекувани с кондициониращи режими и HPCT. Засега този повишен риск е описан за самото лечение, включително за кондициониращи режими без кармустин (напр. TBI или бусулфан- циклофосфамид) или с кармустин (BEAM: кармустин, етопозид, цитарабин и мелфалан или CBV: циклофосфамид,

кармустин и етопозид).

Доказано е, че високодозовата терапия с кармустин (особено с 600 mg/m²) преди трансплантация на хематопоетични стволови клетки повишава риска от възникване на белодробна токсичност по показателите честота и тежест. Следователно при пациенти с други рискове за белодробна токсичност употребата на кармустин трябва да се претегли спрямо рисковете.

При високодозова терапия с кармустин се повишават рискът от възникване на инфекции, сърдечна, чернодробна, стомашно-чревна и бъбречна токсичност, заболявания на нервната система и електролитни нарушения (хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипофосфатемия), както и тежестта им.

При пациентите със съпътстващи заболявания и по-лош статус на заболяването съществува по- висок риск от нежелани реакции. Този факт трябва да бъде взет под внимание особено при пациенти в старческа възраст.

Чернодробната и бъбречната функция също трябва да се проверяват преди лечението и редовно да се проследяват по време на лечението (вж. точка 4.8).

При лечение с химиотерапевтични средства може да възникне неутропеничен ентероколит като свързана с терапията нежелана реакция.

Кармустин е канцерогенен при плъхове и мишки при дози, по-ниски от препоръчителната доза при хора, базирана на телесната повърхност (вж. точка 5.3).

Токсичността за костния мозък е често срещана и тежка токсична нежелана реакция при кармустин. Пълната кръвна картина трябва да се проследява често в продължение на най-малко шест седмици след прилагането на дозата. В случай на понижен брой циркулиращи тромбоцити, левкоцити или еритроцити от предишна химиотерапия, или по друга причина, дозата трябва да се коригира, вижте Таблица 1, точка 4.2. Функциите на черния дроб, бъбреците и белите дробове трябва да се проверяват и проследява редовно по време на лечението (вж. точка 4.8).

Многократно прилагане на Кармустин medac не трябва да се прилага по-често от на всеки шест седмици. Токсичността на кармустин за костния мозък е кумулативна и поради това адаптирането на дозата трябва да се определя на базата на надира на показателите от кръвната картина при предходни дози (вж. точка 4.2).

Директното приложение на кармустин в каротидната артерия се счита за експериментално и е свързано с очна токсичност.

Доза 600 mg/mg² от това лекарство, приложена на възрастен с тегло 70 kg, ще доведе до експозиция 370 mg/kg етанол, което може да причини повишаване на концентрацията на алкохол в кръвта (blood alcohol concentration, BAC) с около 61,7 mg/100 ml. За сравнение, при възрастен, който изпие чаша вино или 500 ml бира, BAC вероятно ще бъде около 50 mg/100 ml.

Едновременното приложение с лекарства, съдържащи напр. пропиленгликол или етанол, може да доведе до кумулиране на етанол и да предизвика нежелани ефекти. Тъй като това лекарство обикновено се прилага бавно в продължение на 6 часа, ефектите на алкохола могат да бъдат намалени.

Фенитоин и дексаметазон

В комбинация с химиотерапевтични лекарствени продукти трябва да се очаква намалена активност на антиепилептичните лекарствени продукти.

Циметидин

Съпътстващата употреба с циметидин води до късен, значителен, подозиран, повишен токсичен ефект на кармустин (поради инхибиране на метаболизма на кармустин).

Дигоксин

Съпътстващата употреба с дигоксин води до късен, значителен, подозиран понижен ефект на дигоксин (поради намалената абсорбция на дигоксин).

Мелфалан

Съпътстващата употреба с мелфалан води до повишен риск от белодробна токсичност.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Жените трябва да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване по време на лечението и за период от поне 6 месеца след лечението.

Пациентите от мъжки пол трябва да бъдат посъветвани да използват подходящи методи на контрацепция, докато се лекуват с кармустин и за период от поне 6 месеца след лечението.

Бременност

Кармустин не трябва да се прилага при бременни. Безопасната употреба по време на бременност не е установена и следователно ползата трябва да бъде внимателно преценена спрямо риска от токсичност. Кармустин е ембриотоксичен при плъхове и зайци и тератогенен при плъхове, когато се прилага в дози, еквивалентни на дозата при хора (вж. точка 5.3). Ако Кармустин medac се използва по време на бременност или пациентката забременее докато приема Кармустин medac, тя трябва да бъде уведомена за потенциалната опасност за плода.

Кърмене

Не е известно дали кармустин/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кармустин medac е противопоказан по време на кърмене и до седем дни след лечението (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Кармустин може да наруши мъжкия фертилитет. Пациентите от мъжки пол трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск от безплодие и да бъдат насочени за съвет относно фертилитета/семейното планиране преди терапията с кармустин.

Кармустин medac не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това трябва да се има предвид възможността, че количеството алкохол в тези лекарства може да наруши способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Таблицата включва нежеланите реакции, които са възникнали по време на лечението с този лекарствен продукт, но не е задължително да имат причинно-следствена връзка с лекарствения продукт. Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при много специфични условия, наблюдаваната честота на нежеланите реакции може да не отразява честотата, наблюдавана в клиничната практика. Нежеланите реакции обикновено се включват в монографията на продукта или в основните проучвания, ако са съобщени при повече от 1% от пациентите и/или са определени за клинично значими. При плацебо-контролирани проучвания, нежеланите реакции се включват, ако честотата е с ≥ 5% по-висока в терапевтичната група.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са описани по системо-органен клас и честота по MedDRA конвенцията в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност в таблицата по-долу:

Много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки

(≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

• билирубин, обратимо увеличение

• алкална фосфатаза, обратимо увеличение

• SGOT, обратимо увеличение.

*Съобщава се за повишен риск от белодробна токсичност при жени, лекувани с кондициониращи режими и HPCT. Засега този повишен риск е описан за самото лечение, включително за кондициониращи режими без кармустин (напр. TBI или бусулфан- циклофосфамид) или с кармустин (BEAM: кармустин, етопозид, цитарабин и мелфалан или CBV: циклофосфамид,

кармустин и етопозид).

Описание на избрани нежелани реакции

Миелосупресия

Миелосупресията е много честа и започва 7-14 дни след приложението с възстановяване 42- 56 дни след приложението. Миелосупресията е свързана с дозата и кумулативната доза и често е двуфазна.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Белодробна фиброза (с летален изход), белодробна инфилтрация

Белодробна токсичност е наблюдавана при до 30% от пациентите. В случаите, когато белодробната токсичност е започнала рано (в рамките на 3 години от лечението), възникват белодробни инфилтрати и/или белодробна фиброза, някои от които са летални. Пациентите са на възраст между 22 месеца и 72 години. Рисковите фактори включват тютюнопушене, респираторни заболявания, съществуващи рентгенографски аномалии, последващо или съпътстващо торакално облъчване, както и комбинация с други активни вещества, които могат да причинят увреждане на белите дробове. Честотата на нежеланите реакции вероятно е свързана с дозата; кумулативни дози от 1 200-1 500 mg/m² са свързани с повишена вероятност от белодробна фиброза. По време на лечението трябва редовно да се провеждат тестове за белодробна функция (FVC, DLCO). Пациентите, които показват на изходно ниво <70% от предвидения форсиран витален капацитет или дифузионния капацитет за въглероден оксид при тези изследвания, са изложени на особен риск.

При пациенти, приемали кармустин в детска възраст или юношество, са описани случаи на белодробна фиброза с много късно начало (до 17 години след лечението).

Дългосрочно проследяване на 17 пациенти, които са преживели мозъчни тумори в детството, показва, че 8 от тях са починали в следствие на белодробна фиброза. Два от тези 8 смъртни случая са настъпили през първите 3 години от лечението, а 6 от тях са настъпили 8-13 години след лечението. Медианата на възрастта на пациентите, починали по време на лечение, е 2,5 години (1-12 години), медианата на възрастта на пациентите с дълга преживяемост по време лечението е 10 години (5-16 години). Всички пациенти на възраст под 5 години по време на лечението умират от белодробна фиброза; нито дозата на кармустин, нито допълнителна доза на винкристин или облъчване на гръбначния мозък оказват влияние върху леталния изход.

Всички останали преживели, които са могли да бъдат проследени, са диагностицирани с белодробна фиброза. Употребата на кармустин при деца и юноши < 18 години е противопоказана (вж. точка 4.3.).

Белодробната токсичност се проявява и в постмаркетинговата фаза като пневмонит и интерстициална белодробна болест. Пневмонит се наблюдава при дози >450 mg/m², а интерстициална белодробна болест се наблюдава при продължителна терапия и кумулативна доза >1 400 mg/m².

Еметогенен потенциал

Еметогенният потенциал е висок при дози >250 mg/m² и висок до умерен при дози ≤250 mg/m². Гаденето и повръщане са тежки и започват в рамките на 2-4 часа от приложението и продължават 4-6 часа.

Бъбречна токсичност

Бъбречната токсичност настъпва рядко, но възниква при кумулативни дози <1 000 mg/m².

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Основният симптом на интоксикация е миелосупресията. Освен това могат да се появят следните сериозни нежелани реакции: чернодробна некроза, интерстициален пневмонит, енцефаломиелит. Няма специфичен антидот.