Rizmoic 200 µg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rizmoic 200 µg
Rizmoic е показан за лечение на индуциран от опиоиди запек (ИОЗ) при възрастни пациенти, които са лекувани преди това с лаксатив.
Дозировка
Препоръчителната доза налдемедин е 200 микрограма (една таблетка) дневно.
Rizmoic може да се използва със или без лаксатив(и). Може да се приема по всяко време на деня, но се препоръчва да се приема по едно и също време всеки ден.
Не се изисква промяна на схемата на прилаганите аналгетици преди започване на Rizmoic. Rizmoic трябва да се спре, ако бъде спряно лечението с опиоидни аналгетици.
Специални популации Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти над 65-годишна възраст (вж. точка 5.2).
Поради ограничения терапевтичен опит при пациенти на възраст 75 години и по-възрастни, терапията с налдемедин трябва да се започне предпазливо при тази възрастова група.
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Поради ограничения терапевтичен опит пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане трябва да бъдат клинично наблюдавани, когато започват терапия с налдемедин.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане.
Не се препоръчва употребата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на налдемедин при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Rizmoic трябва да се приема веднъж дневно, със или без храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с известна или подозирана стомашно-чревна обструкция или перфорация или пациенти с повишен риск от рекурентна обструкция, поради възможността за стомашно-чревна перфорация (вж. точка 4.4).
Стомашно-чревна перфорация
При постмаркетингови условия се съобщават случаи на стомашно-чревна перфорация (вж. точка 4.8), включително с летален изход, когато налдемедин се използва при пациенти с повишен риск от стомашно-чревна (СЧ) перфорация (напр. дивертикулна болест и подлежащи злокачествени заболявания на стомашно-чревния тракт или перитонеални метастази).
Налдемедин не трябва да се използва при пациенти с известна или подозирана СЧ обструкция или при пациенти с повишен риск от рецидивираща обструкция поради потенциал за развитие на СЧ перфорация (вж. точка 4.3). Трябва да се подхожда с повишено внимание при употребата на налдемедин при пациенти с всякакви заболявания, които могат да доведат до нарушаване на целостта на стената на стомашно-чревния тракт (напр. пептична язвена болест, синдром на Ogilvie, раково заболяване на СЧ тракт, болест на Crohn). Трябва да се вземе предвид общото съотношение полза/риск за всеки пациент. Пациентите трябва да се наблюдават за развитието на тежка, персистираща или влошаваща се коремна болка. Ако има подозрения за обструкция или перфорация, налдемедин трябва да бъде спрян (вж. точка 4.3).
Нежелани реакции, свързани със стомашно-чревния тракт
Нежелани реакции, свързани с корема (напр. коремна болка, повръщане и диария), се съобщават при употребата на Rizmoic. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за тежки, персистиращи или влошаващи се симптоми на своя лекар. При случаи на тежка диария или коремна болка пациентът трябва да се наблюдава и да се лекува за дехидратация, като се прилага рехидратация и подходящо лечение според случая (вж. точка 4.8).
Синдром на опиоидно отнемане
Синдромът на опиоидно отнемане представлява съвкупност от три или повече от следните признаци или симптоми: дисфорично настроение, гадене или повръщане, мускулни болки, лакримация или ринорея, разширение на зениците или пилоерекция, или изпотяване, диария, прозяване, повишена температура, или безсъние. Синдромът на опиоидно отнемане обикновено се развива от минути до няколко дни след приложение на опиоиден антагонист. Трябва да се подхожда с внимание при синдром на опиоидно отнемане. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат приема на налдемедин и да се свържат със своя лекар при поява на синдром на опиоидно отнемане. Случаи на възможен синдром на опиоидно отнемане се съобщават в клиничната програма на налдемедин (вж. точка 4.8).
Пациенти с нарушения на кръвно-мозъчната бариера (напр. първични злокачествени заболявания на мозъка, метастази в централната нервна система (ЦНС) или други възпалителни заболявания, активна множествена склероза и напреднала болест на Alzheimer) могат да са с повишен риск от синдром на опиоидно отнемане или понижена аналгезия. При тези пациенти
трябва да се вземе предвид общото съотношение полза-риск за налдемедин и внимателно да се наблюдава за симптоми на опиоидно отнемане.
Пациенти със сърдечно-съдови заболявания
Налдемедин не е проучван в програмата за клинични изпитвания при пациенти с анамнеза за скорошeн миокарден инфаркт, инсулт или преходна исхемична атака в рамките на 3 месеца от скрининга. Тези пациенти трябва да бъдат клинично наблюдавани, докато приемат Rizmoic.
Проучване на QTc с налдемедин, проведено при здрави доброволци, не показва удължение на QT интервала. Пациенти с рискови фактори за сърдечно-съдово заболяване не са изключени от програмата за клинични изпитвания с налдемедин, като индексът на телесното тегло (BMI)
≥ 30 kg/m2 и медицинската анамнеза за хипертония и/или дислипидемия са най-често съобщаваните рискови фактори.
Тежка степен на бъбречно увреждане
Поради ограничения терапевтичен опит при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане тези пациенти трябва да бъдат клинично наблюдавани, когато започват терапия с налдемедин (вж. точка 4.2).
Тежка степен на чернодробно увреждане
Налдемедин не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Употребата на налдемедин не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.2).
Опиоидни аналгетици
Има ограничен опит при пациенти, лекувани с опиоиден(ни) аналгетик(ци) в дневни дози по-големи от еквивалентната на 400 mg морфин. Липсва опит при пациенти, лекувани за запек, индуциран от частични опиоидни мю-агонисти (напр. бупренорфин).
При лечението на такива пациенти трябва да се подхожда с повишено внимание. Съпътстваща употреба със силни инхибитори и индуктори на CYP3A
Съпътстващата употреба на налдемедин със силни инхибитори на CYP3A (напр. сок от грейпфрут, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин и кларитромицин) води до увеличаване на експозицията на налдемедин и може да повиши риска от нежелани реакции. Съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP3A трябва да се избягва.
Съпътстващата употреба на налдемедин със силни индуктори на CYP3A (напр. жълт кантарион (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) води до намаляване на експозицията на налдемедин и може да намали ефикасността му. Съпътстваща употреба със силни индуктори на CYP3A не се препоръчва (вж. точка 4.5). Съпътстващата употреба на налдемедин с умерени индуктори на CYP3A (напр. ефавиренц) не е установена и трябва да се използва внимателно (вж. точка 4.5).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху налдемедин
Налдемедин се метаболизира предимно от CYP3A с известен принос от UGT1A3 и е субстрат на P-гликопротеин (P-gp) (вж. точка 5.2).
Взаимодействия с инхибитори на CYP3A
Итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, повишава експозицията на налдемедин 2,9 пъти, което може да доведе до повишен риск от нежелани реакции.
Съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP3A като сок от грейпфрут, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин и кларитромицин трябва да се избягва. Ако употребата със силни инхибитори на CYP3A е неизбежна, наблюдавайте за нежелани реакции (вж. точка 4.4).
Съпътстващата употреба с умерени инхибитори на CYP3A като флуконазол може да повиши плазмената концентрация на налдемедин. Ако се използва с умерени инхибитори на CYP3A, наблюдавайте за нежелани реакции.
Няма риск от взаимодействие при съпътстващата употреба със слаби инхибитори на CYP3A.
Взаимодействие със силни и умерени индуктори на CYP3A
Рифампицин, силен индуктор на CYP3A, значително понижава експозицията на налдемедин с
83%.
Съпътстващата употреба със силни индуктори на CYP3A като жълт кантарион (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин не се препоръчва.
Съпътстващата употреба на налдемедин с умерени индуктори (напр. ефавиренц) не е установена и пациентите трябва да се наблюдават (вж. точка 4.4).
Взаимодействие със силни инхибитори на P-gp
Съпътстващата употреба с инхибитори на P-gp като циклоспорин може да повиши плазмените концентрации на налдемедин. Ако налдемедин се използва със силни инхибитори на P-gp, наблюдавайте за нежелани реакции.
Бременност
Липсват данни от употребата на налдемедин при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Употребата на налдемедин по време на бременност може да предизвика опиоидно отнемане при плода поради неговата все още незряла кръвно-мозъчна бариера.
Налдемедин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с налдемедин.
Кърмене
Не е известно дали налдемедин/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните данни при плъхове показват екскреция на налдемедин в млякото (вж. точка 5.3).
При терапевтични дози повечето опиоиди (напр. морфин, меперидин, метадон) се екскретират в минимални количества в кърмата. Има теоретична възможност налдемедин да предизвика опиоидно отнемане при новороденото кърмаче, чиято майка приема агонист на опиоидните рецептори.
Не може да се изключи риск за кърмачето.
Налдемедин не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на налдемедин върху фертилитета при хора. Установено е, че налдемедин няма клинично значими нежелани ефекти върху фертилитета или репродуктивната функция на мъжките и женските плъхове (вж. точка 5.3).
Налдемедин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила за безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ, са коремна болка (7,8%), диария (5,9%), гадене (3,6%) и повръщане (1,1%). По-голямата част от тези стомашно-чревни нежелани реакции са леки до умерени по своята тежест и отшумяват без спиране на лечението с налдемедин. Един сериозен случай на коремна болка и един сериозен случай на гадене се съобщават при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ са диария (24,5%) и коремна болка (3,9%). По-голямата част от тези стомашно-чревни нежелани реакции са леки до умерени по своята тежест и отшумяват с лечението. Два сериозни случая на диария се съобщават при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции с налдемедин 200 микрограма таблетки при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ, и при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ, съобщавани при клиничните проучвания, са представени в таблиците в съответствие със Системо-органната класификация по MedDRA. Категориите по честота са определени според следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляващата им сериозност.
Таблица 1. Нежелани реакции, представени по системо-органен клас и честота, при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване, и индуциран от опиоиди запек
| Системо-органен клас | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на имуннатасистема | Свръхчувствите лностa | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария Коремна болкабГадене Повръщане | Стомашно-чревна перфорация | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Синдром на опиоидно отнемане |
а Има едно съобщение за сериозна реакция на свръхчувствителност при клиничните проучвания с налдемедин. Пациентът се е възстановил след като е прекратил участието си в проучването.
б Предпочитани термини по MedDRA: „коремна болка“, „болка в горната част на корема“, „болка в долната част на корема“ и „коремен дискомфорт“
Таблица 2. Нежелани реакции, представени по системо-органен клас и честота, при пациенти с раково заболяване и индуциран от опиоиди запек
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Коремна болкаa | Стомашно-чревна перфорация | |
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | Синдром на опиоидно отнемане |
aПредпочитани термини по MedDRA: „коремна болка“, „болка в горната част на корема“, „болка в долната част на корема“ и „коремен дискомфорт“
Описание на избрани нежелани реакции
Синдром на опиоидно отнемане
Възможно опиоидно отнемане, дефинирано като най-малко три нежелани реакции, които са потенциално свързани с опиоидно отнемане, проявяват се в същия ден и не са свързани изключително със стомашно-чревната система, възниква при 0,8% (9/1 163) от пациентите с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ, приемащи налдемедин, в сравнение с 0,2% (2/1 165) от пациентите, приемащи плацебо, независимо от поддържащото опиоидно лечение, и при 0,6% (1/155) от пациентите с раково заболяване и с ИОЗ, приемащи налдемедин 200 микрограма, в сравнение с 0% (0/152) от пациентите, приемащи плацебо. Симптомите включват, но не се ограничават до хиперхидроза, студени тръпки, повишена лакримация, горещи вълни/зачервяване, пирексия, кихане, усещане на студ, коремна болка, диария, гадене, повръщане, артралгия, миалгия и тахикардия (вж. точка 4.4).
Стомашно-чревни нарушения
Коремна болка, диария, гадене и повръщане са най-често съобщаваните нежелани реакции в клинични проучвания при пациентите с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ, и при пациентите с раково заболяване и с ИОЗ. По-голямата част от тези стомашно-чревни нежелани реакции са леки до умерени по своята тежест и отшумяват с лечението.
Процентът на прекъсване поради стомашно-чревни нежелани събития, възникнали при лечението с налдемедин 200 микрограма, в сравнение с плацебо е съответно 3,2% и 1% при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ, и съответно 4,5% и 0% при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Здрави доброволци
Единична доза налдемедин до 100 mg и многократни дози до 30 mg/ден за 10 дни са прилагани на здрави доброволци в клинични проучвания. Наблюдавани са зависими от дозата повишения на свързаните със стомашно-чревния тракт нежелани реакции, включително коремна болка, диария и гадене. Те са леки или умерени по своята тежест и отшумяват.
Пациенти с ИОЗ
Единична доза налдемедин (0,01 mg до 3 mg) и многократни дози по 0,4 mg/ден са прилагани при пациенти с ИОЗ в клинични проучвания. Един пациент, приел единична доза налдемедин от 1 mg, получава тежък синдром на лекарствено отнемане на опиоиди, включително гадене и стомашни крампи и са му приложени езомепразол и ондансетрон против гадене и мидазолам хидрохлорид против стомашни крампи. Симптомите отшумяват. В клинични проучвания пациенти с ИОЗ, на които се прилагат 0,4 mg/ден (два пъти препоръчителната доза) в продължение на 4 седмици, имат повишена честота на свързани със стомашно-чревния тракт нежелани лекарствени реакции, включително диария и коремна болка, често в рамките на
1-2 дни след първоначалното приложение. Лечение
Няма специфичен антидот за налдемедин. Налдемедин не се отстранява от организма при хемодиализа. В случай на предозиране пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за потенциални признаци и симптоми на синдрома на опиоидно отнемане (вж. точка 4.4) и да им се осигурят подходящи поддържащи грижи.
Фармакологични свойства - Rizmoic 200 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства против запек, периферни антагонисти на опиоидните рецептори, ATC код: A06 AH05.
Механизъм на действие
Налдемедин е антагонист на опиоидите, свързващ се с опиоидните мю, делта и капа рецептори. Налдемедин действа като антагонист на периферните мю-опиоидни рецептори в тъкани като тези на стомашно-чревния тракт, като по този начин намалява ефектите на опиоидите да предизвикват констипация, без да повлиява опиоид-медиираните аналгетични ефекти върху централната нервна система (ЦНС).
Налдемедин е производно на налтрексон, към който е добавена странична верига, която увеличава молекулното тегло и полярната повърхност, като по този начин намалява способността за преминаване през кръвно-мозъчната бариера (КМБ); очаква се навлизането на налдемедин в ЦНС да бъде пренебрежимо при препоръчителната доза. Освен това налдемедин е субстрат на ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp), който също може да участва в намаляването на степента на навлизане на налдемедин в ЦНС. На тази основа се очаква налдемедин да противодейства на ефекта на констипация, който опиоидите предизвикват, без да обръща техните медиирани от ЦНС аналгетични ефекти.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на налдемедин са установени при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ, и при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ.
Клинични проучвания при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ Безопасността и ефикасността на налдемедин са установени в две идентични, 12-седмични рандомизирани, двойнослепи плацебо-контролирани изпитвания (проучвания V9231 и V9232), в които налдемедин се използва без лаксативи, и в едно трето дългосрочно 52-седмично рандомизирано, двойносляпо плацебо-контролирано изпитване (проучване V9235), в което налдемедин се използва със или без установени лаксативи при пациенти с хронична болка, несвързана с раково заболяване и ИОЗ.
Пациентите, получаващи установена дневна доза морфинов опиоид ≥ 30 mg най-малко
4 седмици преди включването и съобщаван от самите тях ИОЗ, са подходящи за участие.
В проучвания V9231 и V9232 ИОЗ е потвърден през 2-седмичен въвеждащ период и се дефинира като не повече от 4 спонтанни дефекации (СД) общо за 14 последователни дни и
< 3 СД в една седмица, като най-малко 25% от СД се асоциират с едно или повече от следните състояния: (1) напъване при дефекация, (2) твърди или с форма на топчета изпражнения; (3) усещане за непълна евакуация; и (4) усещане за аноректална обструкция/блокаж. В проучване V9235 ИОЗ е потвърден през 2-седмичен въвеждащ период и се дефинира като не повече от
4 СД общо за 14 последователни дни и < 3 СД в една седмица.
СД се дефинира като дефекация без спасително лечение с лаксатив, приет през последните
24 часа.
В проучвания V9231 и V9232 пациентите трябва или да не използват лаксативи, или да са готови да спрат употребата на лаксатива по време на Скрининга и да са готови да използват само предоставените спасителни лаксативи по време на Скрининга и в Периодите на лечение. Всички участници в проучването са приемали преди това лаксативи за лечение на ИОЗ. В проучване V9235 на пациентите с установена схема от лаксативи при Скрининга (52,4%) е позволено да продължат да използват същата схема без промяна през цялото времетраене на проучването. През въвеждащия период и в периодите на лечение и за трите проучвания бизакодил е използван като спасителен лаксатив, ако пациентите не са имали дефекация в продължение на 72 часа, като им се позволява еднократна клизма, ако 24 часа след приемане на бизакодил те все още не са имали дефекация.
Пациентите с данни за значими структурни аномалии на стомашно-чревния тракт не са включени в тези проучвания.
Общо 547 пациенти в проучване V9231, 551 пациенти в проучване V9232 и 1246 пациенти в проучване V9235 са рандомизирани в съотношение 1:1 да приемат 200 микрограма налдемедин или плацебо веднъж дневно в продължение на 12 седмици за проучвания V9231 и V9232 и в продължение на 52 седмици за проучване V9235.
Средната възраст на участниците в трите проучвания V9231, V9232 и V9235 е 53,2 години; 14,8% са на 65 години или по-възрастни; 62,0% са жени; 80,2% са от бялата раса.
В проучване V9231 трите най-чести видове болка са болка в гърба (62,0%); болка във врата (8,3%) и остеоартрит (5,3%). В проучване V9232 те са болка в гърба (53,6%); болка (10,2%) и артралгия (7,8%). В проучване V9235 трите най-чести видове болка са болка в гърба (58,0%); остеоартрит (9,5%) и болка във врата (8,1%).
Преди включването пациентите са използвали настоящия си опиоид в продължение на средно 5 години. Пациентите, участвали в проучвания V9231, V9232 и V9235, са приемали широка гама опиоиди.
Средната дневна доза опиоид в морфинов еквивалент на изходното ниво е 132,42 mg, 120,93 mg и 122,06 mg на ден съответно за проучвания V9231, V9232 и V9235. Средните СД на изходното ниво са 1,31; 1,17 и 1,60 съответно за проучвания V9231, V9232 и V9235.
Първичната крайна точка в проучвания V9231 и V9232 е процентът респондери със СД, дефинирани като: ≥ 3 СД на седмица и промяна от изходното ниво от ≥ 1 СД на седмица за най-малко 9 от общо 12-те седмици на проучването и 3 от последните 4 седмици. Първичната точка за ефикасност в проучване V9235 е промяната в честотата на дефекациите на седмица от изходното ниво до седмици 12, 24, 36 и 52.
Има статистически значима разлика в групата на лечение с налдемедин спрямо плацебо за първичната крайна точка в проучвания V9231 и V9232 (вж. Таблица 3).
В проучвания V9231 и V9232 има 4 вторични крайни точки (вж. Таблица 3).
Таблица 3. Клинични резултати от проучвания V9231 и V9232
| V9231 | V9232 | |||
| Налдемедин(N=273) | Плацебо(N=272) | Налдемедин(N=276) | Плацебо(N=274) | |
| Процент на респондерите със СД | 47,6% | 34,6% | 52,5% | 33,6% |
| Разлика в лечението | 13,0%(95% CI: 4,8%; 21,3%; p=0,0020*) | 18,9%(95% CI: 10,8%; 27,0%; p < 0,0001*) | ||
| Промяна в честотата на СД на седмица (средна стойност по метода на най-малките квадрати) | ||||
| От изходното ниво до последните2 седмици от лечението** | 3,42 | 2,12 | 3,56 | 2,16 |
| От изходното ниво до седмица 1** | 3,48 | 1,36 | 3,86 | 1,69 |
| Промяна в честотата на ПСД на седмица (средна стойност по метода на най-малките квадрати) | ||||
| От изходното ниво до последните2 седмици от лечението** | 2,58 | 1,57 | 2,77 | 1,62 |
| Промяна в честотата на СД без напъване на седмица (средна стойност по метода на най-малките квадрати) | ||||
| От изходното ниво до последните2 седмици от лечението** | 1,46 | 0,73 | 1,85 | 1,10 |
CI=доверителен интервал
*Статистически значим: p-стойности въз основа на теста Cochran-Mantel-Haenszel.
** p < 0,0001
*** p=0,0003 за проучване V9231 и p=0,0011 за проучване V9232
В проучване V9235 ефикасността на налдемедин спрямо плацебо е оценена като вторични крайни точки според честотата на дефекациите, както е представено в Таблица 4.
Таблица 4. Промяна в честотата на дефекациите на седмица от изходното ниво до всяка визита (средна стойност по метода на най-малките квадрати) Популация с намерение за лечение (ITT) в Проучване V9235
| Налдемедин(N=621) | Плацебо(N=620) | |
| Средна честота на дефекациите на изходнотониво | 2,02 | 2,02 |
| Промяна в честотата на дефекациите на седмица | ||
| Седмица 12* | 3,70 | 2,42 |
| Седмица 24* | 3,77 | 2,77 |
| Седмица 36* | 3,88 | 2,88 |
| Седмица 52* | 3,92 | 2,92 |
*номинално p≤0,0001
Ефикасността и безопасността също са оценени при подгрупите недостатъчно повлияни от лаксативи (НПЛ) и не-НПЛ.
В проучвания V9231 и V9232 пациентите, които въз основа на съпътстващата медицинска документация са били на терапия с лаксатив преди влизане в проучването и които спират употребата му в рамките на 30 дни преди Скрининга и сами съобщават за ИОЗ, се считат за НПЛ.
Освен това, пациенти, които не са получавали лаксативи в рамките на 30 дни преди скрининга или са получавали единствено спасителен лаксатив по време на или след скрининга, се считат за не-НПЛ. Броят на пациентите в подгрупите НПЛ и не-НПЛ е 629 (налдемедин: 317 и плацебо: 312) и 451 (налдемедин: 223 и плацебо: 228) сборно за проучвания V9231 и V9232.
Всички участници в проучването са приемали лаксативи по някое време за лечение на ИОЗ преди включване в клиничните изпитвания V9231 или V9232.
В подгрупата с НПЛ се наблюдава по-голям процент респондери при налдемедин (46,4%) в сравнение с плацебо (30,2%), а разликата между групите (16,2%) е статистически значима (p < 0,0001).
В подгрупата с не-НПЛ, подобно на резултатите в подгрупата с НПЛ, по-голям процент на респондери се наблюдава при налдемедин (54,3%) в сравнение с плацебо (38,9%), а разликата между групите (15,6%) е статистически значима (p=0,0009).
В проучване V9235 данните за дългосрочна ефикасност, дефинирана като промяната в честотата на дефекациите на седмица 52 от изходното ниво, оценена като вторична крайна точка, показват, че участниците в групата на налдемедин имат подобрения в честотата на дефекациите в сравнение с участниците в плацебо групата и при двете подгрупи НПЛ (3,10 спрямо 1,90; p=0,0210) и не-НПЛ (4,26 спрямо 3,39; p=0,1349).
Клинични проучвания при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ
Безопасността и ефикасността на налдемедин също са оценени в 2 рандомизирани, двойнослепи и плацебо-контролирани проучвания (V9222 и V9236) при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ.
От участниците се изисква да са били лекувани с опиоиди в продължение на ≥ 14 дни преди крининга и да са получавали установена доза. Проучванията включват 2-седмичен период на скрининг, 2-седмичен период на лечение и 4-седмичен период на проследяване. При пациентите, получаващи лаксативна терапия на визитата за скрининг, тя трябва да се продължи с установена доза до края на периода на лечение. На пациентите е позволено да получават спасителен(ни) лаксатив(и), когато е необходимо, независимо че са били на установена схема с лаксатив на изходното ниво (освен в рамките на 24 часа от началото на периода на лечение).
В проучвания V9222 и V9236 ИОЗ е потвърден през 2-седмичен въвеждащ период и се дефинира като ≤ 5 СД по време на 14-те последователни дни преди рандомизирането и ≥ 1 от следните симптоми от страна на дебелото черво при ≥ 25% от всички дефекации, независимо от употребата на спасителни лаксативи: наличие на напъване по време на дефекация, усещане за непълна евакуация, изхождане на твърди или с форма на топчета изпражнения.
В проучвания V9222 и V9236 средната възраст на участниците е 64,3 години; 51,8% са на
65 години или по-възрастни; 39,4% са жени и 97,1% са японци.
Налдемедин 200 микрограма или плацебо се прилага в продължение на 2 седмици на пациенти с ИОЗ, които имат рак. Първичната крайна точка за проучване V9236 и вторичната крайна точка за проучване V9222, без корекция за множественост, са процентът респондери на СД по време на 2-седмичния период на лечение. Респондер се дефинира като пациент с честота на СД
≥ 3 на седмица и увеличение от изходното ниво ≥ 1 СД на седмица по време на 2-седмичния период на лечение.
Таблица 5. Процент респондери със СД при пациенти с раково заболяване и с ИОЗ по време на 2-седмичния период на лечение (Проучвания V9222 и V9236)
| V9222 | V9236 | |||||
| Налдемедин(N=58) | Плацебо(N=56) | Разлика в лечението [95% Cl] | Налдемедин(N=97) | Плацебо(N=96) | Разлика в лечението [95% Cl] | |
| Повлияни | 40,1% | 36,8% | ||||
| пациенти, | 45 (77,6%) | 21 (37,5%) | [23,5%; | 69 (71,1%) | 33 (34,4%) | [23,7; |
| n (%) | 56,7%] | 49,9%] | ||||
| p-стойност* | < 0,0001 | < 0,0001 | ||||
*Статистически значим: p-стойности въз основа на теста Chi квадрат.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rizmoic в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на индуциран от опиоиди запек (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Налдемедин се абсорбира с време до постигане на пикова плазмена концентрация приблизително 0,75 часа на гладно. Абсолютната бионаличност на налдемедин не е установена. Абсолютната бионаличност на налдемедин се изчислява в диапазона от 20% до 56%.
Няма клинично значим ефект на храната. Пиковата плазмената концентрация се намалява с 35% и времето до достигане на пикова плазмена концентрация е забавено от 0,75 часа на гладно до 2,5 часа след хранене, но не се наблюдава значима разлика поради приема на храна в площта под кривата плазмена концентрация-време. Въз основа на тези данни налдемедин може да се приема със или без храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Налдемедин се свързва в голяма степен със серумните протеини, предимно с човешки серумен албумин, и в по-малка степен с α1-кисел-гликопротеин и γ-глобулин, със средно съотношение на свързване с протеините при хората 93,2%. Привидният обем на разпределение е приблизително 155 литра.
Биотрансформация
Налдемедин се метаболизира основно от CYP3A до нор-налдемедин със слабо участие на
UGT1A3, при което се образува налдемедин 3-G.
След перорално приложение на [14C]-белязан налдемедин, първичният метаболит в плазмата е нор-налдемедин с относителна експозиция в сравнение с налдемедин приблизително 9 до 13%. Налдемедин 3-G е второстепенен метаболит в плазмата с относителна експозиция на налдемедин под 3%.
Налдемедин също се разцепва в стомашно-чревния тракт, образувайки бензамидин и налдемедин карбоксилова киселина.
В in vitro проучвания при клинично значими концентрации налдемедин не инхибира основните CYP ензими (включително изозимите CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или CYP4A11) и не е инхибитор на OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K или BSEP транспортерите.
Налдемедин не предизвиква значителна индукция на изозимите CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Следователно, не се очаква лечението с налдемедин да промени фармакокинетиката на едновременно прилаганите лекарства, които са субстрати на тези ензими и транспортери.
Елиминиране
Привидният терминален елиминационен полуживот на налдемедин е приблизително 11 часа, а привидният общ клирънс (CL/F) на налдемедин е 8,4 l/h. След перорално приложение на радио-белязан налдемедин 57,3% и 34,8% от дозата се екскретира в урината и фецеса за
[оксадиазол-14C]-налдемедин, а 20,4% и 64,3% от дозата се екскретира като [карбонил-14C]-налдемедин съответно в урината и фецеса. Приблизително 20% от дозата налдемедин се екскретира непроменена в урината.
Линейност/нелинейност
Пиковата плазмена концентрация и площта под кривата плазмена концентрация-време се увеличават почти пропорционално на дозата в рамките на дозовия диапазон от 0,1 до 100 mg. Леко кумулиране (1 до 1,3 пъти) при пиковата плазмена концентрация и площта под кривата плазмена концентрация-време се наблюдава след многократно приложение веднъж дневно на дози на гладно в продължение на 10 дни.
Фармакокинетика при субпопулациите
Възраст, пол, телесно тегло и расова принадлежност
Популационен фармакокинетичен анализ при клиничните проучвания с налдемедин не установява клинично значим ефект на възрастта, пола, телесното тегло или расовата принадлежност върху фармакокинетиката на налдемедин.
Фармакокинетиката на налдемедин в педиатричната популация не е проучван (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на налдемедин след приложение на единична доза 200 микрограма налдемедин е проучена при участници с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане или с терминален стадий на бъбречна болест (ТСББ), при която се налага хемодиализа и в сравнение със здрави участници с нормална бъбречна функция.
Фармакокинетиката на налдемедин при участници с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане, или участници с ТСББ, при която се налага хемодиализа, и здрави участници с нормална бъбречна функция е подобна.
Плазмените концентрации на налдемедин при участници с ТСББ, при които се налага хемодиализа, са подобни, когато налдемедин се прилага или преди, или след хемодиализата, което показва, че налдемедин не се отстранява от кръвта посредством хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на единична доза
200 микрограма налдемедин е проучен при участници с чернодробно увреждане, определено като лека степен (клас A по Child-Pugh) или умерена степен (клас B по Child-Pugh) и в сравнение със здрави участници с нормална чернодробна функция. Фармакокинетиката на налдемедин при участници с лека или умерена степен на чернодробно увреждане и здрави участници с нормална чернодробна функция е подобна. Ефектът на тежката степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) върху фармакокинетиката на налдемедин не е проучван.
Фармацевтични данни - Rizmoic 200 µg
Ядро на таблетката
Манитол Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза Талк
Жълт железен оксид (E172)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Алуминий/алуминиев блистер, съдържащ 7, 10 или 14 филмирани таблетки.
Опаковки по 7, 10, 28, 30, 84 или 100 филмирани таблетки.
Лекарството е налично в еднодозови алуминиеви блистери, съдържащи 10 таблетки. Опаковки по 30 x 1 таблeтки в еднодозови блистери.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.